Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Изучение роли микоплазменной и хламидийной инфекций в течении бронхиальной астмы и формировании респираторной аллергии

На правах рукописи

РУКУЙЖА МАРИЯ СЕРГЕЕВНА

ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИЙ В ТЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ФОРМИРОВАНИИ РЕСПИРАТОРНОЙ АЛЛЕРГИИ

14.01.08 - педиатрия 14.01.25 — пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 НОЯ 2014

Санкт-Петербург 2014

005554600

005554600

Работа выполнена на кафедре аллергологии и клинической фармакологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Коростовиев Дмитрий Сергеевич доктор медицинских наук, профессор Незабудкин Севир Николаевич

Официальные оппоненты: Эрман Михаил Владимирович - доктор медицинских наук, профессор Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет», кафедра педиатрии, заведующий Мизерницкий Юрий Леонидович - доктор медицинских наук, профессор Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии» государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отделение хронических воспалительных и аллергических болезней лёгких, заведующий

Ведущая организация Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации

Защита диссертации состоится « 8 » декабря 2014 г. в 10.00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени кандидата наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПб ГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПб ГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д.

Автореферат разослан -/О 2014 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.087.03 доктор медицинских наук, профессор

Чухловина Мария Лазаревна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Болезни органов дыхания занимают первое место в структуре общей заболеваемости детей и подростков, их удельный вес составляет около 60% [Мизерницкий Ю.Л. и соавт., 2003; Ильина Е.С., 2004; Баранов А.А., 2008; Кравченко И.А., 2013]. Нередко воспалительные заболевания респираторного тракта, протекают с длительным кашлем (более 3 недель) и характеризуются торпидностью к стандартным терапевтическим мероприятиям [Даниляк И.Г., 2001; Борискина И.Е., 2005; Овчаренко И.С., 2006; Ревякина В.А., 2006]. Несмотря на то, что кашель часто ассоциируется с патологией бронхолегочной системы, длительный кашель характеризует целый ряд заболеваний, разнообразных по своему патогенезу и месту поражения, требует многопрофильного обследования пациентов [Ревякина В.А., 2006; Нисевич Л.Л., 2008; Khoshoo V. et al., 2009]. Наиболее частыми этиологическими причинами затяжного кашля являются: гастроэзофагальная рефлюксная болезнь [Таточенко В.К., 2008; Khoshoo V. et al., 2009], патология ЛОР органов [Намазова Л.С. и соавт., 2007; Терещенко С.Ю., 2010; Нисевич Л.Л., 2011], инфекционные заболевания, инородное тело дыхательных путей, у детей раннего возраста - врожденные пороки развития, у подростков - психогенный кашель [Нисевич Л.Л., 2008; Khoshoo V. et al., 2009]. При диагностике инфекционной патологии нередко выявляется: стёртое течение коклюша/паракоклюша [Намазова Л.С. и соавт., 2006; Кветная А.С. и соавт., 2007], цитомегаловирусная инфекция [Гусева Л.Н. и соавт., 2003; Блохин Б.М. и соавт., 2012; Smith S. D. et al., 1976], вирус герпеса 1-2, 4 типов [Боковой А.Г., 2007]. Особое внимание привлекают заболевания респираторного тракта, ассоциированные с Chi. pneumoniae, М. pneumoniae [Бобылев В.А., 2005; Савенкова М.С. с соавт., 2004; Хамитов Р.Ф. и соавт., 2002; Blasi F., 2004; Esposito S. et al., 2005].

В 1980-х годах 20 века впервые была отмечена связь между хламидийной и микоплазменной инфекциями и синдромом длительного кашля и бронхообструкции у детей. С этого же периода времени активно начали изучать роль этих "пневмотропных" микроорганизмов при обострении бронхиальной астмы [Esposito S. et al., 2005; Brooks E.G et al., 2007].

По данным литературы, распространенность хламидийной и микоплазменной инфекций у детей с бронхолегочной патологией значительно варьирует - от 6,2 до 50% [Савенкова М.С., 2005; Василевский И.В., 2008]. Первичное инфицирование с острой формой заболевания в виде ОРИ, крупа и острого бронхита чаще регистрируется у детей первых 6 лет жизни [Савенкова М.С., 2004; Петрова С.И., 2004]. С возрастом у пациентов растет число хронических форм инфекций, которые протекают в виде обострения основного заболевания, в том числе и БА.

Существует большое число клинических исследований, которые подтверждают связь обострения БА с выявленной хламидийной и

микоплазменной инфекциями [Emre et al. 1995; Esposito S. et al., 2005; Blasi F., 2004; Patel K.K. et al., 2013]. Исследования в области иммунологии Chi. pneumoniae, M. pneumoniae определили механизмы влияния на утяжеление течения аллергических заболеваний респираторного тракта, которые базируются на преобладании Th2 типа иммунного ответа, снижении содержания Ифу, повышенном синтезе провоспалительных интерлейкинов [Hahn D.L. et al., 2000; Rödel J. et al., 2001; Huittinen T. et al., 2001; Sävykoski T. et al., 2004; Patel K.K. et al., 2013].

Таким образом, несмотря на большое количество работ, посвященное изучению респираторной микоплазменной и хламидийной инфекций у детей имеется значительный круг неразрешённых вопросов. Недостаточно изучено влияние Chi. pneumoniae, М. pneumoniae на формирование неспецифической гиперреактивности бронхов, спорным является влияние Chi. pneumoniae, М. pneumoniae на дебютирование и утяжеление течения БА, а также уровень IgE в плазме крови у пациентов изучаемых групп.

Цель исследования

Изучить роль Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в этиопатогенезе синдрома длительного кашля и обострения бронхиальной астмы у детей и оптимизировать терапию при этих инфекциях.

Задачи исследования

1. Определить частоту инфицирования Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae у детей с синдромами длительного кашля и бронхообструкции, а также с обострением астмы.

2. Изучить влияние Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae на развитие синдрома бронхообструкции и дебютирование бронхиальной астмы у детей.

3. Изучить влияние Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae на формирование неспецифической гиперреактивности бронхов у детей.

4. Изучить влияние Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae на уровень в плазме крови IgE у детей с синдромами длительного кашля, бронхиальной обструкции и обострением бронхиальной астмы.

5. Оценить эффективность комплексного медикаментозного и немедикаментозного восстановительного лечения по клиническим критериям и изменению показателя гиперреактивности бронхов у пациентов перенёсших изучаемые инфекции при сроке катамнеза не менее 1 года.

Научная новизна

1. Впервые изучено влияние носительства и инфицирования Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae на неспецифическую гиперреактивность бронхов у детей.

2. Доказана значимая связь Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae инфекции с синдромом длительного кашля и дебютом бронхиальной астмы у детей.

3. Впервые определена роль комплексного (медикаментозного и немедикаментозного восстановительного) лечения в снижении неспецифической гиперреактивности бронхов у детей с Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Положения, выносимые на защиту

1. Дети с синдромом длительного кашля представляют собой гетерогенную группу пациентов, часть из которых переносит: стёртые формы коклюша или паракоклюша (19,9%), цитомегаловирусной инфекции (11,2%), герпес-вирусной иннфекции 1-2 и 4 типов (7,5%); аденоидит (23,6%), респираторный тик (0,6%), заболевания нижних дыхательных путей: трахеобронхит (10%), бронхит с обструктивным синдромом (5,6%), обострение бронхиальной астмы (21,6%). У 48% пациентов доказана роль Chi. pneumoniae, М. pneumoniae.

2. У 47,3% пациентов с диагностированными Chlamydophila pneumoniae и/или Mycoplasma pneumoniae выявлен бронхообструктивный синдром, из которых у 18,3% впервые доказано наличие бронхиальной астмы.

3. Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae инфекции существенно повышают неспецифическую гиперреактивность бронхов, приводя к развитию синдрома бронхообструкции у детей.

4. Ингаляционный проверочный тест в возрастающих концентрациях с NaCl позволяет не только выявить неспецифическую гиперреактивность бронхов, но и определить степень выраженности и динамику этого показателя на фоне лечения у детей с диагностированной хламидийной и микоплазменной инфекциями.

5. При инфицировании Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae повышается уровень IgE в сыворотке крови.

6. Предложенная схема обследования и лечения позволяет существенно снизить гиперреактивность бронхов и частоту обострений бронхиальной астмы.

Практическая значимость

Проведённое исследование продемонстрировало роль Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae в возникновении синдромов длительного кашля, бронхообструкции, дебюте и обострении бронхиальной астмы у детей. Предложенная схема лечения позволила значительно снизить неспецифическую

гиперреактивность бронхов и частоту рецидивов заболеваний.

Продемонстрирована важная роль ингаляционного проверочного теста с возрастающими концентрациями ЫаС1 для выявления неспецифической гиперреактивности бронхов и для оценки её динамики, как критерия эффективности лечения детей с хламидийной и микоплазменной инфекциями.

Личный вклад автора в получении результатов. Автором произведены: планирование диссертации, разработка формализованных информационных бланков (ФИБ), для изучения различных аспектов диагностики и лечения БА. Доля участия автора в сборе информации - 80%, а в анализе и обобщении материала - 100%. Отдельные исследования выполнены совместно со специалистами Центра восстановительного лечения для детей с аллергическими заболеваниями Московского административного района Санкт-Петербурга. Самостоятельно выполнены все проверочные тесты.

Апробация работы. Основные материалы исследования доложены и обсуждены на заседании кафедры аллергологии и клинической фармакологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской федерации". Материалы диссертации доложены на конгрессах: Всероссийская неделя науки, Саратов, 2012; VII российский форум «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург 2013»; V Российская Научно-практическая конференция «Аллергические и иммунопатологические заболевания - проблема XXI века. Санкт-Петербург-2013».

Внедрение в практику. Представленные в работе материалы внедрены в повседневную работу в детской аллергологической и пульмонологической службах города Санкт-Петербурга. Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику Центра восстановительного лечения для детей с аллергическими заболеваниями Московского административного района, СПб ГБУЗ ДГП№35, аллергологического отделения СПб ГБУЗ ДГП№45. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре аллергологии и клинической фармакологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской федерации".

Объем и струюура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и

приложений. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 20 таблицами. Список литературы содержит 148 источников, в том числе, 106 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работу проводили на базе Центра восстановительного лечения для детей с аллергическими заболеваниями Московского административного района Санкт-Петербурга (далее - Центр). Центр входит в состав СПб ГБУЗ ДГП№35, при которой работает кабинет инфекциониста. Часть детей наблюдалась совместно Центром и врачом-инфекционистом ДГП№35.

Клинико-анамнестические и лабораторные критерии отбора пациентов, включённых в исследование

Общие критерии включения:

1. Длительность кашлевого синдрома более 3 недель;

2. Возраст больных от 2 до 17лет 11 месяцев 29 дней;

3. Отсутствие органических и воспалительных изменений на рентгенограмме органов грудной клетки;

4. Пациенты с обострением БА наблюдались у пульмонолога/аллерголога в Центре.

Общие критерии исключения:

1. Тяжёлая бронхиальная астма;

2. Наличие показаний к госпитализации в момент обращения: тяжёлый приступ БА, сопутствующие инфекционные заболевания.

В исследование включено 311 детей с затяжным течением кашля и обострением БА. По итогам лабораторного обследования на носительство Chi. pneumoniae и М. pneumoniae выделена группа пациентов - 150 человек (48%) с положительными результатами серологической и молекулярно-генетической диагностики. У 161 ребёнка (52%) выявлены другие этиологические причины длительного кашля.

Для анализа и решения поставленных задач исследования для каждой из групп (основной и сравнения) был разработан формализованный информационный бланк (ФИБ), содержащий 90 признаков - для пациентов с БА, 45 — для детей с затяжным течением кашля. Признаки сгруппированы в следующие блоки: анамнестический, клинический, аллергологический, функциональный.

При разработке критериев определения степени тяжести БА для ФИБ учтены критерии оценки степени тяжести БА у детей Российской Национальной программы 2012 [Национальная программа. "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика", 2012].

При анализе возможных причин затяжного кашля, обострения БА, бронхиальной обструкции акцентировали внимание на выявление контакта с кашляющими детьми и взрослыми, наличие или отсутствие лихорадки,

лимфаденопатии, рецидивирующих герпетических высыпаний и др.

Выраженность кашлевого синдрома оценивали по совокупности симптомов в баллах согласно, таблице 1.

Таблица 1. Характеристика кашлевого синдрома в баллах

Баллы Кашель Характер кашля Ночные симптомы Дневные симптомы

1 отсутствие кашля - - -

2 при физ. нагрузке или спонтанно сухой эпизодический (покашливание) - +

3 при физ. нагрузке, изменении температуры воздуха или спонтанно сухой редкий приступообразный - +

4 в покое частый приступообразный + +

Лабораторная диагностика

Серологический метод диагностики. Для определения специфических IgE антител в сыворотке крови использовали тест-систему НПО-ООО "ИммуноТЭКС", Ставрополь; общего IgE - тест система "Алкор-био". Нормы значений IgE определяли в соответствии со стандартами, предложенными НПО-ООО "ИммуноТЭКС", Ставрополь.

В настоящем исследовании использовали иммуноферментные тест-системы для определения иммуноглобулинов классов G и М к антигенам Chi. pneumoniae - "Chlamydophila pneumoniae - IgG - ИФА - Бест" и "Chlamydophila pneumoniae - IgM - ИФА - Бест" (ЗАО "Вектор-Бест", Новосибирск); М. pneumoniae - "Mycoplasma pneumoniae - IgM - ИФА - Бест" и "Mycoplasma pneumoniae - IgG - ИФА - Бест" ("ЗАО "Вектор-Бест", Новосибирск).

ИФА диагностику Cytomegalovirus, коклюша и паракоклюша осуществляли тест системами ЗАО "Вектор-Бест", Новосибирск.

Методики осуществлялись по прилагаемым инструкциям.

Результаты ИФА регистрировали с помощью спектрофотометра, измеряя оптическую плотность в двухволновом режиме. Положительным для обеих инфекций считали титр антител IgM> 1:400, IgG>l:20. Обследование проводили во время заболевания и через 1-1,5 месяца после терапии, что связано со скоростью полураспада антител.

Малекулярно-генетическая диагностика. Для выявления генетического материала Chi. pneumoniae, М. pneumoniae в эпителии дыхательных путей использовали метод ПЦР браш-биоптатов слизистой ротоглотки и носа обследуемых пациентов. Для выделения ДНК из клинического образца использованы наборы "АмплиСенс сорбАМ", "АмплиСенс сорбБ", Россия. Амплификация проводилась наборами "ДНК-технология", Россия.

Функциональные методы исследования

Спирометрия и проба на обратимость бронхиальной обструкции. Использовали спирограф Micro Medical Limitid, England. Спирометрию проводили с соблюдением стандартных правил. Перед исследованием отменяли бронхолитические препараты на срок, превышающий длительность их действия. Для анализа из трех технически удовлетворительных попыток отбирали попытку с наибольшим ОФВ1. При этом второй по величине ОФВ1 отличался от наилучшего не более, чем на 5%. При анализе спирограммы определяли степень бронхиальной обструкции: "Норма" (обструкция не выявлена) - все показатели превышают 80% от должного значения; легкие нарушения (легкая обструкция) - есть признаки нарушения бронхиальной проходимости по показателям кривой поток-объем, при этом ОФВ1 более 70% от должного; умеренные нарушения (умеренная обструкция) - ОФВ1 60-69% от должного; выраженные нарушения (тяжелая обструкция) - ОФВ1 менее 60% от должного.

После исходной спирометрии пациент ингалировал Беродуал Н ("Boehringer Ingelheim Pharma") 1 дозу (дети до 6 лет) или 2 дозы (дети старше 6 лет) из дозирующего ингалятора через спейсер "Волюматик". Спирометрию повторяли через 15 минут. Реакцию на бронходилататор оценивали по ОФВ1, так как этот показатель является наиболее воспроизводимым. Бронходилатационный ответ является положительным, если после ингаляции бронходилитика прирост ОФВ1 > 12%.

Ингаляционный проверочный тест (ИПТ, по Незабудкину С.Н.) с возрастающими концентрациями гипертонических растворов NaCl (%,мг). ИПТ проводили в период стойкой ремиссии заболевания на аппарате PARI Провотест II. Для ингаляций использовали свежеприготовленные 0,9% (18мг), 1,8% (36 мг), 3,6% (72 мг), 7,2% (144 мг), 14,4% (288 мг), 28,8% (566 мг) растворы NaCl. Концентрацию 28,8% считали сверхпороговой и не использовали. Ингаляции проводили с интервалом в 3 мин. При возникновении на фоне ингаляции кашля, свистящего дыхания, снижения ОФВ1 на 12% и ПСВ на 20% данную концентрацию NaCl считали пороговой. Спровоцированный бронхоспазм купировали ингаляцией через спейсер препаратом сальбутамол в возрастной дозе.

Методы проводимой терапии

Медикаментозное лечение

Схема терапии у детей с выявленной Chi. pneumoniae или М. pneumoniae.

1. Антибактериальная "пульс-терапия": азитромицин по схеме 10 мг/кг 1 раз в сутки 7 дней, затем 10 мг/кг 1 раз в сутки на 14, 21, 28 дни.

2. Прсггивомикробную терапию назначали в сочетании с иммуномодулирующими препаратами: до 4 лет включительно -суппозитории виферон 150000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сутки в течение 10 суток, повторный семидневный курс проводили через 10 дней. С 5 лет - циклоферон (таблетки 150 мг) по базовой схеме: 5-6 лет - по 150 мг (1 таб), в возрасте 7-11 лет - по 300 мг (2 таб), старше 12

лет - 450 мг (3 таб) на прием 1 раз/сутки на 1, 2, 4, 6, 8 дни, затем каждые 3 дня (8 раз).

3. Бронхообструктивный синдром купировали по следующей схеме: Беродуал Н: дети < 6 лет - 0,5 мл (10 капель), 6-12 лет - 0,5-1 мл (10-20 капель), дети > 12 лет - 1 мл (20 капель), ингаляции проводили до 4 раза/сутки. Будесонид раствор - 0,25 мг, 0,5 мг/1 мл; порошковый ингалятор 100 мкг, 200 мкг. Дозу препарата подбирали индивидуально.

Детям с затяжным и рецидивирующим течением бронхообструктивного синдрома, с клинически выявленной высокой степенью НГРБ назначали противовоспалительную (противорецидивную) терапию. Терапию проводили будесонидом и/или антилейкотриеновым препаратом - монтелукаст в возрастных дозах (2-6 лет-4 мг/сут, 6-15-5 мг/сут, 15 лет и старше-10 мг/сут).

Немедикаментознная терапия

Таблица 2. Комплексная программа немедикаментозного лечения детей с длительным кашлевым синдромом_

Ост рый период Период реконвалесценции

до 6 лет старше 6 лет до 6 лет старше 6 лет

лазеротерапия иглорефлексотерапия лазеротерапия иглорефлексотерапия

дренажный массаж грудной клетки классический лечебный массаж грудной клетки и воротниковой зоны, точечный массаж при сопутствующем аллергическом рините

галотерапия галотерапия

лечебная физкультура

лечебное плавание

гипоксигенотерапия

психотерапия

Статистические методы

Для хранения и обработки информации была создана компьютерная база данных Microsoft Excel пакета MS Office 2007. Статистическая обработка результатов проведена с использованием параметрических методов (t -критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок), непараметрических методов (Хи-квадрат К. Пирсона для таблиц сопряжённости, двухвыборочного теста Колмогорова-Смирнова).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование включено 311 детей с затяжным течением кашля и обострением БА. По результатам лабораторного обследования на носительство Chi. pneumoniae и M. pneumoniae выделена группа пациентов - 150 человек (48%) с положительными результатами серологической и молекулярно-

генетической диагностики. У 161 ребёнка (52%) выявлены другие этиологические причины длительного кашля.

31,5%

4,8®о

2.9°о

1,3-ь

■ Паракоктпош Герпес-вирус 1-2

■ Аденондит

■ Трахеоброкхш | Бронхггг с обструкгпвным синдромом ■ Обострение БА

■ Коклюш

■ Цшомегаловпрус Вирус эпнггепн-барра

■ Респираторный тик

| Olli, рпешшшае

ИМ. рпешпошае

причины длительного кашля у всех

Рисунок 1. Этиологические обследованных детей (n=311).

150 детей с диагностированной хламидийной и/или микоплазменной инфекциями разделены на две группы:

I группа (основная) - 105 детей, которые наблюдались у пульмонолога/аллерголога, получали терапию хламидийной и микоплазменной инфекций по описанной выше схеме.

II группа (сравнения) - 45 детей, которые наблюдались в кабинете инфекциониста ДГП №35, получали терапию хламидийной и микоплазменной инфекций по решению врача инфекциониста.

I группа состояла из 45 детей с БА (длительно наблюдающихся в Центре) и 60 детей, впервые проконсультированных пульмонологом/аллергологом. Последние, а также пациенты II группы были направлены педиатром для выявления причины затяжного кашлевого синдрома.

При изучении частоты инфицирования М. pneumoniae и Chi. pneumoniae инфекциями в различных возрастных группах не выявлено различия распределений вероятностей между выборками (р>0,05), данные представлены в таблице 3.

Таблица 3. Сопоставление больных с Chi. pneumoniae и М.pneumoniae по возрасту и полу в I и II группах

Возраст* 1 группа (п= 105) II группа (п=45)

Мальчики ** (п,%) Девочки*** (п,%) Мальчики** (п,%) Девочки*** (п,%)

2-3 года 8 (7,6) 12(11,4) 3 (6,7) 6(13)

4-7 лет 16(15,2) 18(17,1) 5(11) 9(20)

8-11 лет 14(13,3) 6(5,7) 8(17,8) 3(6,7)

12-15 лет 7 (6,7) 10(9,5) 2(4) 3 (6,7)

Старше 15 лет 9(8,6) 5 (4,8) 4 (8,9) 2(4)

Итого 54 (51,4) 51 (48,6) 22 (48,9) 23 (51,1)

Примечание: р*-**>0,05; р*-***>0,05.

Для повышения достоверности диагностики принято использовать не менее двух методов исследования из-за возможности получения ложноотрицательных или ложноположительных результатов. При этом, оптимальным является сочетание иммунологического метода с ПЦР. Однако результаты молекулярно-генетической диагностики не позволяют дифференцировать острое инфицирование и персистенцию. Иммунологические методы позволяют установить стадию заболевания.

Результаты сопоставления иммунологического обследования и ПЦР у больных представлены на рисунках 2, 3.

3%

| IgG*

| IgG*+IgA*

4%

IgG*+IgM* ИФА+ПЦР

Рисунок 2. Результаты положительных серологического и молекулярно-генетического методов исследования к Chi. pneumoniae (п=98) ^специфические IgM, A, G выявленные методом ИФА).

3,8%

■ IgG* «IgM* ■ IgG*+IgM*

■ IgG*+IgA* "ПЦР ■ ИФА+ПЦР

Рисунок 3. Результаты положительных серологического и молекулярно-генетического методов исследований к М. pneumoniae (п=52) (*специфические IgM, A, G выявленны методом ИФА).

При оценке полученных результатов, не выявлено статистически значимого различия распределений вероятностей показателей между частотой определения методом ИФА какого-либо из видов специфических Ig к Chi. pneumoniae, М. pneumoniae.

При отрицательных результатах ПЦР и положительных титрах специфических антител к Chi. pneumoniae, М. pneumoniae, оценивали динамику нарастания IgG. Если титр антител нарастал, то инфицирование считали доказанным. Отрицательные результаты ПЦР можно объяснить редкой колонизацией Chi. pneumoniae, М. pneumoniae слизистой ротоглотки и преимущественным поражением эпителия нижних дыхательных путей.

Положительные результаты ПЦР при отсутствии диагностических титров специфических антител к Chi. pneumoniae, М. pneumoniae объясняются длительным персистированием микроорганизмов в слизистой носоглотки и проведением серологической диагностики до формирования полноценного иммунного ответа.

У данных пациентов наличие одного положительного метода обследования, в совокупности с анамнестическими данными, клинической картиной было расценено - как подтверждение хламидийной или микоплазменной инфекций. Эффективность этиотропной антибактериальной и иммуномодулирующей терапии, подтвердила сделанное заключение. Результаты проводимой терапии рассмотрены в соответствующем разделе.

Для определения роли хламидийной и микоплазменной инфекции в формировании и утяжелении аллергических заболеваний, у 68 детей основной группы, на момент включения в исследование, определяли содержание IgE в плазме крови. Обследованные пациенты распределены в группы по основному заболеванию: БА - дети с бронхиальной астмой (п=21), БОС - дети с клинически диагностированным синдромом бронхообструкции (п=22), ИБ - дети с инфекционным бронхитом, у которых синдром бронхообструкции не выявлен

(п=25).Общее содержание 1§Е оценивали в баллах: 1 балл - норма, 2 - выше верхнего значения нормы в 2 раза, 3 - в 3 раза, 4 - в 4 раза, 5 - в 5 раз, 6-6 раз. Данные представлены на рисунке 4.

i *

р»

1 1,5—

БА БОС ИБ

Рисунок 4. Содержание общего IgE в сыворотке крови (в баллах) у детей с Chi. pneumoniae, М. pneumoniae. Примечание: *, **, *** - средние значения в группах, р БА - БОСО,01, р БА - ИБО,01, р БОС - ИБО,01.

На фоне хламидийной и микоплазменной инфекций определяется увеличение содержания IgE в плазме крови не только в группе пациентов с БА и бронхообструктивным синдромом, но и у детей с инфекционным бронхитом. Повышенное содержание общего IgE у детей, объясняется выработкой специфических IgE только к инфекционным агентам (Chi. pneumoniae, М. pneumoniae), а также со стимулированием Th2 типа иммунного ответа. В данном исследовании специфические IgE к Chi. pneumoniae, М. pneumoniae не определялись. Однако, по данным литературы, у инфицированных детей в крови определяются не только lg класса А, М, Q но и Ig Е к Chi. pneumoniae, М. pneumoniae [Woolard J. et al., 2004; Patel K.K., 2013].

В таблице 4 представлены характеристики кашля и аускультативных данных, характеризующих клиническую картину изучаемых инфекций. Для характеристики кашлевого синдрома и аускультативных данных использованы данные Г.А. Самсыгиной (2006), М.С. Савенковой (2005, 2007).

Таблица 4. Характеристика кашлевого синдрома при Chi. pneumoniae, М. pneumoniae

Характеристика кашлевого синдрома М. pneumoniae Chi. pneumoniae Итого

п=52 % n=98 % n=l 50 %

Вид кашля приступообразный 4 7,7 23 23,5* 27 18

приступообразный с рвотой ("стаккато") - - 37 37,8* 37 24,7

лающий 2 3,8 5 5,1 7 4,7

сухой 16 30,8* 16 16,3 32 21,3

влажный 2 3,8 4 4,1 6 4

малопродуктивный, навязчивый 28 53,9* 13 13,2 41 27,3

Характер хрипов сухие жужжащие 7 13,5 26 26,5** 33 22

сухие свистящие 13 25 31 31,6** 44 29,3

влажные 3 5,8 6 6,1 9 6

влажные+свистящие 12 23,1** 15 15,3 27 18

влажные+жужжащие 17 32,7 20 20,4 37 24,7

Примечание: р*<0,01; р**<0,01; р***<0,05.

Представленные результаты выявили различия в течении кашлевого синдрома. Течение Chi. pneumoniae достоверно чаще определяется кашлем по типу "стаккато", иногда сопровождающегося рвотой, при аускультации — чаще выслушиваются сухие свистящие хрипы, характерные для бронхообструктивного синдрома. При микоплазменной инфекции - чаще выявляется сухой навязчивый малопродуктивный кашель, с аускультативной картиной инфекционного бронхита (сухие жужжащие, влажные разнокалиберные или их сочетание). Кашлевой синдром беспокоит больных круглосуточно, с одинаковой частотой (ночью с нарушением сна).

Острый период инфекционного процесса также имеет существенные различия (рисунок 5).

Микоплазменная инфекция характеризуется фебрильной лихорадкой в течение первых дней заболевания, выраженным синдром интоксикации, реже сопровождается поражением ЛОР органов. Для хламидийной инфекции более характерен субфебрилитет, сопровождающийся гнойным аденоидитом, синуситом, острым ларингитом с нарушением фонации.

Нарушение фонации

Патология верхних дыхательных путей

Интоксикация Субфебрильная лихорадка Фебрильная лихорадка

15,8

9,2

Р 35

.3

169,2*

40 %

60

SO

IM. pneumoniae(n=52) ■ Chi pneumoniae(n=98)

Рисунок 5. Сравнительная характеристика основных синдромов при Chi. pneumoniae и М. pneumoniae (р*<0,01; р**<0,01; р***<0,01; р****<0,01 р*****<0,01).

Функцию внешнего дыхания оценивали у 68 детей 1 группы, с 7 летнего возраста. По результатам клинического осмотра сформировали 2 группы: 43 (63,2%) ребёнка с бронхитом в сочетании с обструктивным синдромом (БОС), 25 (36,8%) детей с данными острого бронхита (ОБ). Результаты спирографического исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5. Результаты спирографического исследования у пациентов с Chi, pneumoniae, М. pneumoniae (данные представлены в %) _

Показатели спирографии БОС (п=43) ОБ (п=25) Р

Стандартное отклонение? Стандартное отклонение

ОФВ1 80,4±6,57 86,3±8,00 р<0,01

Прирост ОФВ1 после ингаляции беродуала 16,8±7,1 7,3±2,3 р<0,01

пев 77,3± 11,39 80,4± 11,42 р>0,05

мое 75 72,4± 13,30 80,4± 16,96 р<0,02

МОС 50 57,6±Ю,89 64,4± 13,01 р<0,02

МОС 25 54,4± 13,71 57,8±19,15 р>0,05

На основании полученных результатов исследования функции внешнего

дыхания бронхит с обструктивным синдромом подтверждён снижением показателей ОФВ1 и положительной пробой на обратимость бронхиальной обструкции. У детей с острым бронхитом отмечается тенденция к понижению минутной объёмной скорости 75-50, пиковой скорости выдоха. Для определения особенностей течения БА на фоне хламидийной и микоплазменной инфекций (БА [инфекция "+"], п=45) в качестве группы сравнения, выбраны дети с БА, у которых Chi. pneumoniae, М. pneumoniae по результатам диагностики не выявлены (БА [инфекция "-"], п=35).

Детальный анализ степени тяжести заболевания, наследственности по аллергическим заболеваниям, сопутствующей аллергопатологии, спектре сенсибилизации к бытовым и пыльцевым аллергенам, не выявил статистической достоверности между группами.

У 66,6% детей с БА [инфекция "+"] на момент включения в исследование выявлена следующая патология ЛОР органов: отит - 11%, синусит - 28,9%, аденоидит - 26,7%. В группе БА [инфекция "-"] у 54% пациентов диагностированы заболевания верхних дыхательных путей: синусит - 11,4%, аденоидит - 43%.

У детей с обострением БА с 7 лет проводили спирометрию с оценкой пробы на обратимость бронхиальной обструкции. Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6. Сравнение показателей функции внещнего дыхания у детей с бронхиальной астмой (данные представлены в %)__

Показатели спирографии БА [инфекция "+"] (п=21) БА [инфекция "-"] (п= 14) Р

Стандартное отклонение Стандартное отклонение

ОФВ1 81,81 ± 10,57 89,29 ± 13,85 р<0,05

Прирост ОФВ1 после ингаляции беродуала 15,62 ±6,20 13,57 ±3,65 р>0,05

пев 71,95 ± 14,33 77,14 ± 14,27 р>0,05

МОС 75 69,71 ± 17,86 82,14± 22,23 р<0,05

МОС 50 55,3 8± 12,22 67,43± 15,30 р<0,01

МОС 25 53,19 ± 17,85 62,93 ± 20,65 р>0,05

Представленные данные демонстрируют достоверное снижение объёмных скоростных показателей (ОФВ1, МОС 75-50) у детей с Chi. pneumoniae, М. pneumoniae. Проба с бронхорасширяющим препаратом в обеих группах положительная, степень прироста по ОФВ1 не различается.

Среди патогенетических механизмов, характеризующих течение респираторных Chi. pneumoniae, М. pneumoniae, важное место занимает

формирование НГРБ [Перельман Ю.М., 2000] и, как следствие, синдрома бронхообструкции.

Вентиляционные нарушения подтверждаются объёмом бронхолитической и противовоспалительной терапии у детей сравниваемых групп (описание медикаментозной терапии представлено в главе "Материалы и методы").

Сравнение длительности и объёма терапии двух групп пациентов с БА [инфекция"+"], БА [инфекция "-"] представлены в таблице 7.

Таблица 7. Объём противовоспалительной и бронхоспазмолитической

Длительность терапии Объём терапии 7 дней 14 дней 21 день 28 дней

БА [инфекция"+"] п (%) Средние дозы ИГКС (>250-500) 1 - - 12 (26,7) 8(17,8)

Высокие дозы ИГКС (>500-1000) 2 - - 25 (55,6) -

[32 агонист з - - 37 (82,2) 8(17,8)

БА [инфекция"-"] п(%) Средние дозы ИГКС (>250-500) 1 12 (34,3) 9 (25,7) - -

Высокие дозы ИГКС (>500-1000)2 14 (40) - - -

Р2 агонист з 19 (54,3) 14 (40) 2(5,7)

Примечание: БА [+] 1-2 - БА [-] 1-2 р<0,05; БА [+] з - БА [-] з р<0,01

Средние и высокие дозы представлены в соответствии с рекомендациями GINA 2011.

В вертикальных столбцах указано число детей, завершивших применение ß2 агонистов быстрого начала действия и переведённых на более низкие дозы ИГКС.

Основываясь на полученных данных, инфицирование Chi. pneumoniae, М. pneumoniae при бронхиальной астме приводит к неконтролируемому течению заболевания и существенно более продолжительному использованию бронхорасширяющих препаратов, что требует более частого и длительного использования ингаляционных глюкокортикостероидов в качестве базисной терапии. При не диагностированных инфекциях, купирование обострения БА, достигается более низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов и коротким курсом бронхораширяющих препаратов.

Оценка результата терапии в I и II группах базировалась на анализе динамики кашлевого синдрома, ИПТ с NaCI (в баллах), главных показателей спирографии, сборе катамнеза по количеству ОРИ. Дети в основной группе получали медикаментозную терапию, по предложенной стандартной схеме, в

течение 6 месяцев.

При анализе медицинской документации, выявлены различия в частоте регистрации острых респираторных инфекций у наблюдаемых групп детей.

12 месяцев до терапии

Среднее число ОРИ

12 месяцев после комплексной терапии

11 группа | II группа

Рисунок 6. Частота ОРИ у детей до и после проведённой терапии Chi. pneumoniae, М. pneumoniae инфекций. Примечание: р 1до - после<0,01; р Идо -после<0,01; р I-II после<0,05.

Из рисунка следует, что после комплекса лечебно-реабилитационных мероприятий у детей I группы среднее количество острых респираторных инфекций в течение года значительно меньше, чем в группе сравнения (р 1—11 после<0,01), хотя до выявления и лечения Chi. pneumoniae, М. pneumoniae существенных различий не выявлено.

Динамику кашлевого синдрома характеризовали по параметрам, описанным в главе материалы и методы в баллах. Данные представлены на рисунке 7.

средний оалл

Рисунок 7. Динамика кашлевого синдрома на фоне терапии у детей с Chi. pneumoniae, М. pneumoniae I и II групп. Примечание: р I до-12 нед. <0,01 р II до -12 нед. <0,01; р I-II 4-12 нед.<0,01.

Представленные на рисунке данные показывают, что на фоне терапии в обеих группах на протяжении 12 недель отмечена положительная динамика основных характеристик кашля (р<0,01 для каждой группы), но у части детей длительно сохраняется сухое эпизодическое покашливание. При сравнении двух групп обнаружено, что при использовании терапевтического комплекса у детей I группы кашлевой синдром купирован в более короткие сроки, чем во II группе (р 1-П<0,01, на 4 и 12 неделе). При этом различий в динамике кашля у детей в зависимости от инфицирования Chi. pneumoniae или М. pneumoniae не выявлено.

Для выявления и оценки динамики НГРБ на фон терапии использовали ингаляционный проверочный тест с возрастающими концентрациями растворов NaCl (по Незабудкину С.Н.). Степень НГРБ определяли по концентрации NaCI (мг), при ингаляции которой возникали кашель, свистящее дыхание или снижение показателей ОФВ1 на 12% и более. Степень НГРБ оценивали в баллах: 1 -1152 мг (не ингалировали), 2 - 576 мг, 3 - 288 мг, 4 - 144 мг, 5 - 72 мг, 6-36 мг, 7 - 18 мг. Тестирование проводили после завершения антибактериальной и иммуномодулируюгцей терапии, на фоне положительной клинико-функциональной динамики на 4 неделе и через 6 месяцев от начала терапии. Реактивность бронхов оценивали в баллах в зависимости от результатов ИПТ.

ИПТ проводили у 68 детей с выявленной Chi. pneumoniae или М. pneumoniae. Пациенты разделены на следующие подгруппы: БА - дети с атопической бронхиальной астмой (п=21), БОС - дети с синдромом бронхообструкции (п=22, из которых у 9 в дальнейшем диагностирована БА),

ИБ - дети с инфекционным бронхитом, у которых бронхообструктивный синдром не выявлен (п=25).

Результаты обследования на 4 неделе терапии представлены рисунке 8.

i к 3,14

im

--1-1-1

БА БОС IIB

Рисунок 8. Реактивность бронхов по результатам ИПТ (в баллах: средние и крайние значения) у детей с Chi. pneumoniae, М. pneumoniae на 4 неделе терапии. Примечание: р БА - БОС <0,05; р БА - ИБ<0,01; р БОС - ИБ<0,01.

Из данных представленных на рисунке следует, что после перенесённой Chi. pneumoniae, М. pneumoniae более высокая НГРБ выявляется у детей с БА - 3,14 (I-5) балла и БОС - 2,4 (1-4) балла (рА1-2 Б<0,01), однако и у 12 детей из 25 с инфекционным бронхитом (вызванным Chi. pneumoniae, М. pneumoniae) НГРБ также была достоверно повышена.

Результаты обследования через 6 месяцев комплексной терапии представлены рисунке 9.

1 V

4 м 1 L 1JL

БА БОС ИБ

Рисунок 9. Динамика НГРБ через 6 месяцев от начала терапии по результатам ИПТ у детей с Chi. pneumoniae, М. pneumoniae. Примечание р БА 4-8 недель <0,01; р БОС 4-6 месяцев<0,01; р ИБ 4-6 месяцев <0,01.

Из представленных на графике результатов следует, что на фоне комплексного лечения в группе детей с бронхиальной астмой и обструктивным синдромом сохраняется низкая степень НГРБ более длительный срок по сравнению с пациентами без обструктивного синдрома. Изменения НГРБ у пациентов по результатам ИПТ подтверждают влияние Chi. pneumoniae, М. pneumoniae на формирование длительного кашлевого синдрома у инфицированных детей. Угасание воспалительных процессов в тканях респираторного тракта на фоне комплексной терапии происходит в более короткие сроки.

Выводы

1. При синдроме длительного кашля и бронхообструктивном синдроме Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae диагностируются у 150(48%) из 311 детей.

2. Подтверждённое инфицирование Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae у 47,3% детей клинически проявляется синдромом бронхообструкции, из них у 18,3% детей диагностирована бронхиальная астма.

3. Неспецифическая гиперреактивность бронхов при диагностированных респираторных хламидийной и микоплазменной инфекциях выявлена не только у детей с бронхообструктивным синдромом, но и при остром инфекционном бронхите.

4. У пациентов с диагностированной острой Chlamydophila pneumoniae инфекцией типичным признаком является кашель по типу "стаккато", иногда сопровождающийся рвотой, а при Mycoplasma pneumoniae чаще выявляется сухой навязчивый малопродуктивный кашель.

5. Течение респираторной микоплазменной инфекции характеризуется фебрильной лихорадкой, выраженным синдром интоксикации, реже сопровождается поражением ЛОР органов. Для хламидийной инфекции более характерен субфебрилитет, сопровождающийся гнойным аденоидитом, синуситом, острым ларингитом с нарушением фонации.

6. При хламидийной и микоплазменной инфекциях повышается содержание IgE в плазме крови у детей с бронхиальной астмой, бронхообструктивным синдромом, острым инфекционным бронхитом.

7. Разработанная комплексная медикаментозная и немедикаментозная терапия у детей с доказанной инфекцией, вызванной Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, существенно снижает неспецифическую гиперреактивность бронхов и приводит к клинико-функциональной ремиссии в более ранние сроки, чем при стандартной антибактериальной терапии. Эти характеристики сохраняются при оценке катамнеза, проведённого через 1 год.

Практические рекомендации

1. При длительном кашле необходимо многопрофильное обследование (отоларинголога, гастроэнтеролога, инфекциониста, невролога).

2. При затяжном обострении и неконтролируемом течении бронхиальной астмы следует исключить наличие Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

3. Антибактериальную терапию хламидийной и микоплазменной инфекций необходимо проводить пролонгированным курсом в сочетании с иммуномодулирующими препаратами.

4. Для достижения более ранней клинической ремиссии кащлевого синдрома у детей с доказанными острыми Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae инфекциями следует сочетать медикаментозную терапию с немедикаментозным восстановительным лечением.

Список опубликованных работ по материалам диссертации

1. Незабудкин, С.Н. Неотложная терапия приступа бронхиальной астмы средней степени тяжести в условиях дневного стационара центра восстановительного лечения для детей с аллергическими заболеваниями / С.Н. Незабудкин, Т.Н. Антонова, М.С. Рукуйжа, А.В. Ростова, А.С. Березовский // Эфферентная терапия.-2009.-Т. 15, №1-2.-С. 138-139.

2. Рукуйжа, М.С. Изучение роли хламидийной и микоплазменной инфекции в течении бронхиальной астмы и формировании респираторной аллергии / М.С. Рукуйжа, С.Н. Незабудкин, Т.И Антонова, В.Г. Морозова// В сб.: Труды V Российского форума "Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург2011".-СПб: 2011.-С. 170-171.

3. Рукуйжа, М.С. Специфическая иммунотерапия аллергоидами в условиях центра восстановительного лечения / М.С. Рукуйжа, С.Н. Незабудкин, Т.И. Антонова // В сб.: Труды "Воронцовские чтения. Санкт-Петербург 2012". - СПб: 2012. - С. 18-19.

4. Рукуйжа, М.С. Изучение роли хламидийной и микоплазменной инфекции в течении бронхиальной астмы у детей / М.С. Рукуйжа, С.Н. Незабудкин, Д.С. Коростовцев // Сборник аспирантские и докторантские чтения. Всероссийская неделя науки. - Саратов 2012. - С. 90-91.

5. Незабудкин, С.Н. Особенности течения бронхиальной астмы у детей с хламидийной и микоплазменной инфекциями / С.Н. Незабудкин, М.С. Рукуйжа, Д.С. Коростовцев // В сб.: Труды XIX Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М.: 2012,- С. 193.

6. Незабудкин, С.Н. Хламидийная и микоплазменная инфекции у детей с бронхиальной астмой / С.Н. Незабудкин, М.С. Рукуйжа, Д.С. Коростовцев // В сб.: Труды VI российского форума "Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург 2012". - СПб.: 2012. - С. 145-146.

7. Рукуйжа, М.С. Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae в формировании Th2 иммунного ответа и неспецифической гиперреактивности бронхов / М.С. Рукуйжа, С.Н. Незабудкин, Д.С. Коростовцев, А.С. Незабудкина // Bulletin of Medical Internet Conferences. - 2013. - Vol. 3, №2 -P. 322-325.

8. Рукуйжа, М.С. Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae в формировании Th2 иммунного ответа / М.С. Рукуйжа, С.Н. Незабудкин, Д.С. Коростовцев, А.С. Незабудкина, Т.И. Антонова // Российский аллергологический журнал. - 2013. -№2. - С. 253-254.

9. Рукуйжа М.С. Лечение и реабилитация детей с респираторной хламидофильной и микоплазменной инфекциями при обструктивном синдроме / М.С. Рукуйжа, Д.С. Коростовцев, С.Н. Незабудкин, Т.И. Антонова // В сб.: Труды V научно-практической конференции "Аллергические и иммунопатологические заболевания - проблема XXI века". Санкт-Петербург -2013". - СПб.: 2013. -С. 40-41.

10. Незабудкин С.Н. Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в

формировании обструктивного синдрома у детей / С.Н. Незабудкин, Д.С. Коростовцев, М.С. Рукуйжа, Т.И. Антонова // В сб.: Труды XVII съезда педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". - М.: 2013. - С. 236.

11.Рукуйжа, М.С. Клинико - функциональные и иммунологические особенности бронхообструктивного синдрома у детей с Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae / М.С. Рукуйжа, Д.С. Коростовцев, С.Н. Незабудкин // Естественные и технические науки. - 2013. -№3. - С. 113-120.

12.Рукуйжа М.С. Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae: диагностика, роль в формировании бронхообструктивного синдрома и обострении бронхиальной астмы // М.С. Рукуйжа, С.Н. Незабудкин, Д.С. Коростовцев, Д.С. Медведев / Фундаментальные исследования. - 2014. - Т. 7,-№5.-С. 1020-1024.

Список сокращений

БА - бронхиальная астма БОС - бронхообструктивный синдром ИПТ - ингаляционный проверочный тест ИГКС - ингаляционные глкжокортикостероиды ИФА - иммуноферментный анализ

НГРБ - неспецифическая гиперреактивность бронхиального дерева

ОФВ1 - объём форсированного выдоха за первую секунду

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

Chi. Pneumoniae - Chlamydophila pneumonia

Ig - иммуноглобулин

М. pneumoniae - Mycoplasma pneumoniae

Подписано в печать 08.09.2014. Усл. п. л. 1,0. Тираж 100 экз.

Копицентр «Московские ворота», Санкт-Петербург, Московский пр. 107 лит Б.