Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроимунную систему

Самотруева, Марина Александровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроимунную систему

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Самотруева, Марина Александровна Волгоград 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроимунную систему

005013466

САМОТРУЕВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ИЗУЧЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ АНАЛОГОВ ГАМК НА НЕЙРОИММУННУІО СИСТЕМУ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 03.03.01 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 5 м<? 2012

ВОЛГОГРАД 2012

005013466

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинским университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет» и ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научные консультанты: член-корреспондент РАМН,

Заслуженный работник высшей школы РФ. доктор медицинских наук, профессор, Тюренков Иван Николаевич Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор биологических наук, профессор Теплый Давид Львович

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор K.M. Резников

Доктор медицинских наук, профессор Д.Ш. Дубина

Доктор медицинских наук, профессор C.B. Клаучек

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится « йлуС£и*Я, 2012 г. в 10.00 на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (Россия, 400131, Волгоградская область, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, 1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России. Автореферат разослан «____»__2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

А.Р. Бабаева

Актуальность. Среди актуальных проблем экспериментальной медицины и биологии большое внимание в настоящее время уделяется вопросам нейроиммунофнзиологии. Нервная и иммунная системы, участвуя в процессах гомеосгаза, характеризуются высокой степенью автономии и при этом тесным и сложным двусторонним взаимодействием. Именно нейроиммунные связи играют важную роль, как при нормальном, так и при патологическом функционировании организма (Ветлугина Т.П., 2003; Черешнев В.А., 2002; Mathews H.L., 2011). Доказано, что стресс, эмоциональные и поведенческие реакции, невротические расстройства и ряд патологических состояний, таких как, нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатии различного генеза, шизофрения, болезнь Паркннсона, эпилепсия, рассеянный склероз и др. имеют причинно-следственную связь с изменениями иммунологического статуса организма (Крыжановский Г.Н. 2010; Bhat R.,2010, Banks W.A., 2010).

Наличие общих нейрохимических, нейрофизиологических и иммунологических аспектов указанных состояний, позволило сформулировать концепцию о взаимообусловленности физиологических и патологических процессов в центральной нервной и иммунной системах (Крыжановский Г.Н. 2009. 2010; Irwin MR., 2008; Tausk F., 2008). Данный подход актуализирует необходимость развития нового научного направления «Нейро-иммунофармакология», направленного на создание новых и поиск среди известных лекарственных препаратов средств регуляции нейроиммуниых взаимодействий, одним из «ключевых» факторов которых является ГАМК-ергическая система, дизрегуляция которой лежит в основе большинства заболеваний нервной системы (Калуев A.B., 2004; Bjurstöm H., 2008; Wang Y., 2009).

Многочисленными исследованиями показана перспективность фармакотерапии патологии ЦНС путем воздействия на систему ГАМК (Бород-кина Л.Е., 2009; Мирзоян P.C., 2003; Тюренков И.Н., 2011). Установлено, что ГАМК-ергические вещества способны восстанавливать кровоснабжение головного мозга за счет улучшения реологических свойств крови и снижения тонуса сосудов мозга (Воронков A.B., 2011; Гаевый M .Д., Ковалев Г.В., 1985); предупреждать разрушительное действие продуктов ПОЛ и повышать активность АОС (Тюренков H.H., 2000; Smith W.S., 2004); способствовать нормализации количественно-качественного состава фос-фолипидов, оказывая протективное влияние на мембранные структуры нервной ткани (Мирзоян P.C., 2003).

ветствующие рецепторы клеток, участвующих в иммунном ответе (Кос-тинская Н.Е.. 1990). Несмотря на наличие данных, свидетельствующих о важном значении ГАМК в жизнедеятельности организма и влиянии на различные его функции (Тюренков H.H., 2011), роль ГАМК-ергической системы в процессах иммуномодуляции и нейроиммуномодуляции изучена недостаточно.

Исследование роли нервной системы в регуляции иммуногенеза с помощью психофармакологических средств из группы производных ГАМК представляет не только теоретический, но и практический интерес. С одной стороны, проведение такого рода работ направлено на решение фун-даментапьных задач, касающихся определения механизмов нейроиммун-ных взаимодействий. С другой стороны, полученные данные могут способствовать отработке новых патогенетически обоснованных способов лечения нейроиммунной патологии с использованием препаратов, обладающих комбинированным воздействием на иммунную и нервную системы.

Цель исследования. Создание на основе аналогов ГАМК нового класса эффективных нейроиммуномодуляторов для коррекции нарушений функциональной активности нервной и иммунной систем. Задачи исследования.

1. Оценить роль ГАМК-ергической системы в процессах иммуномодуляции, изучив влияние веществ, являющихся агонистами или антагонистами различных типов ГАМК рецепторов или изменяющих ее метаболизм, на клеточное и гуморальное звенья иммунного ответа.

2. Провести в ряду структурных анапогов ГАМК, а также их солей и композиций скрининг веществ, обладающих выраженными иммуномоду-лирующимм свойствами на модели экспериментальной иммунологической недостаточности,

3. Изучить зависимость «доза - иммуномодулирующий эффект», «время - иммуномодулирующий эффект» для наиболее активных аналогов ГАМК на модели иммунологической недостаточности.

4. Изучить особенности иммунореактивности и психоэмоционального состояния лабораторных животных при изменении функциональной активности иммунной системы и стрессогенном воздействии на организм под влиянием наиболее активных аналогов ГАМК.

5. Изучить динамику уровня сывороточных ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-6 при изменении иммунологической реактивности и стрессогенном воздействии на организм под влиянием наиболее активных аналогов ГАМК.

6. Изучить механизм иммунотропного действия наиболее активных аналогов ГАМК посредством иммунофармакологического анапиза их взаимодействия с основными нейромедиаторными системами in vivo.

7. Обосновать перспективность разработки нейроиммуномодуляторов на основе структурных аналогов ГАМК.

Научная новизна. Впервые установлены следующие факты:

- структурные аналоги ГАМК под лабораторными шифрами РГПУ-29. РГ'ПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-189, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГТ1У-216 обладают в условиях иммунодепрессии выраженным иммуно-модулируюшим действием с характерным для каждого из них видом профилактической или терапевтической активности;

- структурные аналоги ГАМК: РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГГ1У-147, РГПУ-189, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 - проявляют способность при изменении активности иммунной системы и стрессогснном воздействии на организм восстанавливать показатели специфического и неспецифического звеньев иммунного ответа, а также устранять проявления тревожно-депрессивных состояний, наиболее выраженная психо- и имму-номодулирующая активность характерна для РГПУ-138 и РГПУ-147;

- структурные аналоги ГАМК: РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-189. РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216, проявляя нейроимму-номодулирующую активность, регулируют уровень окислительно-восстановительных процессов как непосредственно в иммунокомпетент-ных органах, так и в гипоталамнческой области головного мозга.

- определен нейрохимический механизм иммунотропного действия фе-нотропила. фенибута и их производных РГПУ-138 и РГПУ-147;

- аналоги ГАМК оказывают модулирующее влияние на концентрацию «ключевых» пейроим.мунных цитокинов ИЛ-ф, ИЛ-4 и ИЛ-6, что очевидно объясняет механизм их нейроиммуномодулируюшего действия.

Теоретическая и практическая значимость работы. Представленная работа вносит важный вклад в развитие новых научных направлений «им-мунофизиология» и «нейроиммунофармакология». Участие ГАМК-ергической системы в регуляции нейроиммунных взаимодействий, доказанное в процессе исследования, имеет важное значение для понимания нейромедиаторного контроля иммунологических функций организма. Результаты, отражающие особенности психоэмоционального состояния, лабораторных животных при различных вариантах изменения иммунологической реактивности, послужат основой для дальнейших углубленных исследований регуляторных влияний иммуннс.Г; системы на функциональную активность нервной.

Теоретически и экспериментально обосновано создание нового класса лекарственных средств «Нейроиммуномодуляторы», одними из представителей которого являются аналоги ГАМК. Разработан алгоритм комплексной оценки нейроиммуномодулирующих свойств фармакологических веществ.

Выявлен ряд перспективных аналогов ГАМК: РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 для создания на их основе нейроиммуномодуляторов, эффективных при различных формах иммунопатологии, а также и в качестве средств протекции при стрессо-генных воздействиях разного характера.

Реализация результатов. На основании данных диссертационного исследования разработана дальнейшая программа целенаправленного поиска веществ с нейроиммуномодулируюшими свойствами среди структурных аналогов ГАМК (кафедра органической химии Российского Государственного Педагогического Университета им. А.И.Герцена). Полученные результаты о нейроиммуномодулирующих свойствах аналогов ГАМК включены в раздел учебных программ курса фармакологии на кафедрах фармакологии и биофармации ФУВ, фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, кафедре органической химии Пятигорской государственной фармацевтической академии, кафедрах фармакологии Воронежской государственной медицинской академии, Ростовского государственного медицинского университета, Астраханской государственной медицинской академии. По материалам настоящей работы получено 3 патента Российской Федерации на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Участие ГАМК-ергической системы в процессах нейроиммуномодуля-ции объясняет перспективность поиска среди аналогов ГАМК средств фармакологической коррекции состояний, определяющую патогенетическую роль в которых играют нарушения нейроиммунных взаимодействий.

2. Способность фенибута, фенотрогтла, баклофена устранять иммунологические нарушения (независимо от их направленности) является фактом, свидетельствующим о возможности расширения показаний к применению указанных средств, при таких состояниях как вторичные иммунодефици-ты, осложнения цитостатической терапии, аутоиммунная патология, стресс-индуцированные нарушения и др.

3. Модификация структуры активных аналогов ГАМК (фенибута, фено-тропила, баклофена и др.) путем химического связывания с органическими кислотами (лимонной, янтарной, яблочной, глутаминовой, никотиновой и др.) является перспективным направлением в плане создания новых ней-роиммуномодуляторов.

4. Особенности изменений психоэмоционального состояния и иммуноре-активности организма зависят от характера, продолжительности и интенсивности стрессогенного воздействия, что, в свою очередь, определяет направленность модулирующего действия фармакологических аналогов ГАМК.

5. Производные ГАМК, проявляя нейроиммуномодулирующую активность. регулируют уровень окислительно-восстановительных процессов как непосредственно в иммунокомпетентных органах, так и в гипоталами-ческой области головного мозга.

6. В основе нейроиммуномодулирующего действия аналогов ГАМК лежит способность веществ восстанавливать уровень цигокинов ИЛ-ф, ИЛ-4 и ИЛ-6, играющих роль «ключевых» регуляторов нейроиммунных взаимодействий.

7. Среди производных ГАМК наиболее перспективны соединения РГПУ-138 и РГГ1У-147, которые могут послужить основой для создания эффективных нейрон,ммуномодуляторов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009); XV! Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009; 2011); V Международном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Украина, 2009); III Международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Беларусь, 2009); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); Межрегиональной научно-практической конференции «Фармацевтическая наука и практика: достижения и перспективы» (Кемерово, 2009); Международной научной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Урал, 2010); VI Российской конференции по нейроиммунопатологии (с международным участием) (Москва, 2010); Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы стресса» (Витебск, 2010); XXI Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга 2010). По материалам диссертации опубликована 61 работа, из них: 24 публикации в рецензируемых ВАК журналах, а также глава в зарубежной монографии. Получено 3 патента на изобретение.

Структура п объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», собственных экспериментальных данных, обсуждения результатов, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 18 схемами, 96 рисунками, 70 таблицами. Список литературы содержит 474 источника: 205 отечественных и 269 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проведены на лабораторных животных: 4680 мышах линии СВА обоего пола 3-4 мес, возраста и 912 крысах-самцах линии Wis-tar 6-7 мес. возраста, содержавшихся в условиях вивария при естественном освещении на стандартном режиме питания (ГОСТ Р 50258-92). Все манипуляции с животными проводились с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях.

В настоящей работе было проведено скрининговое исследование им-муномодулирующих свойств 45 аналогов ГАМК: производных фенибута, фенотрошша. баклофена, мефебута, глутаминовой кислоты и 4-оксо-1.4-дигнлропиримпдина с остатком ГАМК, по результатам которого проводилось углубленное изучение психоиммуномодулирующих свойств наиболее активных соединений при цитостатическом и стрессогенном воздействии.

На этапе скрининга вещества вводили в дозах, составляющих 1/10 от ММ (мг/'кг), исключение составили производные баклофена - 1/60 от ММ

(таблица I). Соединения растворяли в 0,89% растворе NaCl ex tempore и вводили в эквимолярных концентрациях. Во всех сериях животные контрольных групп получали в качестве «плацебо» - эквивалентный объем 0,89% раствора NaCI.

Таблица 1. Аналоги ГАМК

№ | Химическое соединение | Доза № j Химическое соединение | Доза

ФЕНИЕУТ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ* МЕФЕЕУТ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ*

1. Фетюут (амтю-Р-феннчмасляная кислота) 25 ш/кг 25 Мефебут (РГПУ-29) 25 мг/кг

2. РПГУ-147 73 мг/кг 26 РГ'ПУ-177 50 мг/кг

3. РГГ1У-147 + Mg"' 75 мг/кг 27 РГПУ-178 51 мг/кг

4 РИГУ-144 48 мг/кг 28 РГПУ-1 79 50 мг/кг

5. РИГУ-150 49 мг/кг 29 РП1У-180 53 mi/кг

6. 1*1 II V-15 Г 48 мг/кг 30 РГПУ-181 58 мг/кг

7. РП1У-152 60 мг/кг 30 РГПУ-191 54 мг/кг

8. I'll ГУ-180 50 мг/кг БАЮЮФЕП И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ*

9. 1'1'МУ-145 22 мг/кг 32 Еаклофсн {¡З-пирахлорфешп ГАМК) 10 мг/кг

10. Гаммоксин 25 мг/кг 33 РПГ'У-1 84 14 мг/кг

ФЕИОГРОПИЛ И El О ПРОИЗВОДНЫЕ* 34 РПГУ-1 85 9 mi/кг

II. Фенотроппл (¡\-кар6й.\юил-мети:1-4-фепт-2-гшрролн()он) 25 мг/кг 35 РПГУ-1 86 9 мг/кг

12. РГПУ-87 25 мг/кг 36 РПГУ-1 88 9 мг/кг

13. РГ1ГУ-138 55 мг/кг 37 РПГУ-190 10 Mi/Ki

14. РГПУ-140 45 мг/кг 38 РГПУ-193 10 мг/кг

15. РПГУ-154 63 мг/кг ПРЕДШЕСТВЕННИК ГАМК /"А" И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫЕ*

16. РНГУ-155 57 мг/кг 39 ГК 30 мг/кг

17. РГПУ-156 50 мг/кг 40 PI ПУ-135 31 мг/кг

18. РП1У-158 47 мг/кг 41 РГПУ-146 30 мг/кг

19. Р ГПУ-206 30 мг/кг 42 РГПУ-217 33 мг/кг

20. РГПУ-207 31 мг/кг 43 РГПУ-202 29 мг/кг

21. РП1У-215 35 мг/кг ПРОИЗВОДНЫЕ ХИПОЗОЛИНОНА-4 С ОСТАТКОМ ГАМК*"

22 PI ПУ-216 35 мг/кг 44 N eyel QPh (JABA 37 мг/кг

ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ОКСО- 1. 4- дш тидопнримидинi /:iш** 45 Qph-GABA 40 мг/кг

23. POM-GABA I 35 мг/кг

24. PDP-GABA 1 35 мг/кг

* Выражаем искреннюю благодарность ив.кафедрой органической химии 14"НУ им. А.И. Герцена, з.д.н.. д.х.н., проф. В.М. Ксрестовицкой, к.х.н., доц. О.С. Васильевой и всем сотрудникам кафедры за предост авленные для исследования вещества

** Выражаем искреннюю благодарность завкафедрой органической химии ПятГФА. д.х.м., проф. ТУ. Оганесяну и всем сотрудникам кафедры та предоставленные для исследования вешесг ва

Таблица 2. Экспериментальные модели нарушений функциональной актипности нервной и иммунной систем

Экспериментальная модель \;іраклер шпдейетння

Иммуподспрессня ( Аркаді,en [І.Г.. 2(103) НИИ 11ик-'і(н|юсфамііл 1150 мг/'кг. в/6) (производитель Саранский комонна і «Ііиохимнк», Россия)

Иммунный стресс (Лкмаев И.Г., 2003) ЛИС Лнпополисахарпд Pscudomonas aeruginosa (100 мкг/кг, в/б) (производитель НИИЭМ им.ІІ.Ф.І 'амадеп/Мсдга-мал. Россия)

Осі рий иммобнлпзапи- OHIIO-ÔO.TCBOH сі росс (Коломейцева И.Д.. 1088; Hcchl cl. al.. 1971 (в аиіорской модификании) OllbC 1 Иммобилизация в пеналах - 1 час 2. Черсі 1 час ілекіроболевое раздражение іадішх лап (напряжение 4В. чаетоіа - 50 Гц. продолжительность 1 с. сила тока - 0.3-0.6 мЛ, ииіервал - ЗО с, количество - 6 пмп/мин) Для хсидснии етрсссогснноіо зффекта ілскгроболевого воздействия в первый день 'эксперимент в камеру пометали но две крысы. В момент подачи тока каждый и ; самцов болевое раздражение воспринимал как нападение со стороны второй особи, чю приводило к конфронтации. 3. Продолжительность стрсссирования -3 дня.

Хронический информационно-физический cipccc (Никольская К.Д.. 2005: Усик С.В.. 1 OS 1 (в авторской модификации) ХИФС 1. Формирование нищедобьіваїельного поведения в многоальтернативном лабиринте. 2. Перед сірессированием - пищевая депривакия (23 часа) при свободном доступе к воде. 3. Для усложнения задачи, поставленной перед крысами, структура лабиринта менялась каждые 3 дня. 4. Через 1 час после информационной наїрузки - cipccc физических нагрузок (плавание при t воды + 30''С с іруюм 10% оі массы і ела живо гною, время «до предела») 5. Продолжительность стрсссирования - 20 дней

; Депрессия S разной степени 1 ІЯЖССТИ. ; сформированная : вреіуімаїе хроническою «.социальиоі о» стресса (Лінустшювнч Д.Ф.. 2008) хс с і і і і 1. Перед 'экспериментом помещение самцов в одиночные клетки для снятия групповых влияний на 3 дня. 2. Попарное рассаживание самцов в металлические клетки размером 28.xl4.xH) см, разделенные на два отсека прозрачной перегородкой с отверстиями. 3. После двухдневного сенсорного кон гак і а - ежедневное тсс і ировапие конфронтации самцов. 4. Тестирование: животные адаптировались 5 минут к новому освещению после смены крышки клетки на прозрачное оргстекло. Затем перегородка, разделявшая мышей, убиралась на 10 минут, что обычно приводило к агопистическому взаимодействию самцов. 5. Параметры подчиненного поведения: проявления поз вертикальной и боковой зашиты, бегство от нападающего противника, наличие поз пассивной защиты (позы «замирание» и <ша спине»). Параметры агрессивного повеления: атаки. 6. Время суток для проведения конфронтации - 15.00-17.00 7. 1 Іродолжительї гость стрсссирования - 20 дней 8. ХСС в течение 10-ти конфронтации (N10) - депрессия легкой степени іяжести. 20-ти (N20) - средней степени тяжести

Таблица 3. Дизайн исслслонания

Условии | Тепы | Вещества

/. Изучение роли 1 'ЛМК-ергическоіі системы в нейроиммуномодуняиии

РГЗТиРПГА . Мусцимол. оикукуллин. пикротоксин, бакло-фен, факлофсн. флюмазенил. нагрия вальпро-ат, ГК, ди юциллин

2. ('криттг веществ с иммуномодулируюіцей активностью

ЦИД І'СЗ Г и ІМІГА. масса тимуса и селезенки. КОЛ И ЧЄСІ ВО 'ГИ моцигов и епленоцитов, лейкоцитарная формула 45 производных ГАМК (таблица 1)

3. Изучение зависимости «доза-шщ'номодулирующее действие» «время-иммуномодулирующее действие» для наиболее активных аналогов Г/ШК

ЦИД РГЗТ п РПГА, фагоцитарная активності, нейтрофилов в латекс-ном тссте 1. «Доза-эффект»: фенибут, баклофеи, фенотропил. ГК. РГГІУ-29, РГПУ-147. РГПУ-189, РГПУ-195, РГПУ-138. РГПУ-216. РГПУ-135. РГПУ-1К6

2. «Врсмя-чффсет»: фенибут. баклофеи. фенотропил, ГК, РГПУ-29, РГПУ-147. РГПУ-189. РГПУ-195, РГПУ-138. РГПУ-216. РГПУ-135. РГІ1У-186 с профилактической (за 3 дня до индукции иммуноденресеии), терапевтической (через 3 дня после индукции иммуноде-прессии) целью и одновременно с индукцией патологии

3. Курсовое введение: фенибут, баклофеи. фенотропил, ГК. РГПУ-29. РГПУ-147. РІТІУ-189. РГПУ-195. РГПУ-138. РП1У-216. РПІУ-135, РГ ПУ-186

4. Изучение иммуиомодулирукпцего действия аналогов 1 'АМК в условиях стрессом того воздействия

ЛИС РІ ЗІ" и РИГА, фагоцитарная активность нейтрофилов в латекс-ном тесте, лейкоцитарная формула Фенибут, баклофеи, фенотроиил. ГК. РГПУ-29, РГПУ-147, РГПУ-189, РГПУ-195. РГПУ-138, РГПУ-216, РГПУ-135, РІТ1У-186

ОИБС Фенотропил и РГПУ-138

ХИФС

ХСС Фенибут и РГПУ-147

5. Изучение психомодулирующего действия аналогов ГАМК в условиях стрессогешюго воздействия

ЦИД «Суок-тест». «Вынужденное плавание» («1 Іореолт»), «О і крытое поле». «Приподнятый крестообразный лабиринта Фенибут. баклофеи. фенотроиил. ГК. РГПУ-29. РГПУ-147, РГПУ-189. РГПУ-195. РГПУ-138. РГПУ-216. РГПУ-135, РП1У-186

ЛИС

ОН НС Фенотропил и РГПУ-138

ХИФС

ХСС Фенибут и РГПУ-147

6. И¡учение аитиоисиданптого действия аналогов ГАМК

ПИЛ ЛИ с 1. Содержание МДД. церу.юилазмина, ак-nmiiocib ка! алачы в сыворотке крови. 2. Содержанке МДА, скорости аскорбатзави-симого и спонтанного ПОЛ, активность каталась! в гомогенате шмуеа и селезенки 3. Содержание МДА. скорост и аскорбанави-симою и спонтанного ПОЛ. активность катализы в гомогенате ГТ и ПФК Фенибуг, баклофен. фенотроиил, ГК. РГ11У- ! 29. РГПУ-147, РГЛУ-189. РГНУ-195, РГПУ- j 138, РГПУ-216, РГПУ-135. РГПУ-186 |

ОИЬС Фенотроиил и РГГ1У-138 |

Х11ФС Фенотроиил и РГПУ-138 |

хсс Фенибут и РГПУ-147

7. Изучение возможных механтмое пейроимлтюмоду.чирующего действия аналогов ГАМК

пил лис Уровень плазменных ИЛ-lfS. ИЛ-4 и ИЛ-6 Феннбут, фенотронил. РГПУ-138. РГПУ-147

ош;с Феиотроиил и РГПУ-138

хсс Фепибугм РГПУ-147

РПТ и РИГА, масса niMvca и селезенки, количество 1 нмоаитов и енленоцитов Фенотроиил и РГПУ-138, фенибут и РГПУ-147 при взаимодействии с антагонистами рецепторов основных нейромедиаторов Ц11С in vivo

Иммупореактивность животных оценивали на основании стандартных иммунофармакологических тестов: РГЗТ, РПГА, латексного теста по изучению фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, определения массы и клеточности иммунокомпетентных органов, изучения лейкоцитарной формулы (Хаитов P.M., 2005). При постановке РГЗТ иммунизацию мышей проводили однократно подкожно 1х107 эритроцитов барана Г)Б). крыс ■ внутрибрюшинно (в/б) 2x10s ЭБ. Разрешающая доза антигена составляла 1x10s ЭБ. При постановке РГ1ГА иммунизацию мышей проводили однократным в/б введением ЭБ в дозе 5х10\ крыс - 2x10 . Уровень плазменных ИЛ-lß, ИЛ-4 и ИЛ-6 определяли с использованием твердофазного иммуноферментного метода «сэндвича» (наборы фирмы «Bender Mcdsystems»),

Для функциональной оценки психоэмоционального статуса животных применяли психофармакологические тесты в стандартной модификации: «Открытое поле» (Oil), «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «Суок-тест» (CT), «Вынужденное плавание» (ВП, «Порсолт») (Воронина T.Ä., 1982; 2000; Калуев A.B., 2002; 2005; Porsolt R.D., 1978).

Интенсивность окислительно-восстановительных процессов иммунокомпетентных органов тимуса и селезенки, а также гипоталамнческой области и префронтальной коры головного мозга оценивали по ПОЛ (ис-

ходное, спонтанное н аскорбатзависимое) и амивности каталазы в гомогенатах органов. Кроме того, интенсивность антиоксидантной защиты всего организма оценивали по уровню активности каталазы, содержанию МДА и церулоплазмина в сыворотке крови (Гончаренко М.С., 1985; Коро-люк М.А., 1988; Стальная И.-Д., 1977; Тен Э.В., 1981).

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью пакетов программ: Microsoft Office Excel 2007, BIOSTAT 2008 Professional 5.1.3.1, а также «БИОСТАТИКА». В зависимости от характера полученных результатов использовали параметрический метод с определением t-критерия Стыодента с поправкой Бонферрони и Ныомена-Кейлса для множественных сравнений, однофакторный дисперсионный анализ с определением критерия Тьюки-Крамера, а также метод рангового одно-факторного анализа Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений.

РЕЗУЛЬТАТЫ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение роли ГАМК-ергической системы в процессах нейроиммуно-модуляции проводили с применением иммунофизиологического подхода с использованием веществ, являющихся агонистами или антагонистами ГАМК рецепторов или изменяющих ее метаболизм. Применяли анализаторы: мусцимол 2 мг/кг (Sigma, США) - селективный агонист ГАМК\ рецепторов; бпкукуллин 1,5 мг/кг (Fluka, Швейцария) - селективный антагонист ГАМКЛ рецепторов; пикротоксин 2 мг/кг (Sigma, CUJA) - неконкурентный антагонист пресинаптическнх ГАМКД рецепторов, блокатор хлорных каналов ГАМКЛ-БД ионофорного комплекса; баклофен 10 мг/кг (1,EIRAS, Финляндия) - агонист ГАМК1Ч рецепторов; факлофен 10 мг/кг (Sigma, США) - антагонист ГАМКН рецепторов; флюмазенил 0,01 мг/кг (Hoffman La Roche Со, Швейцария) - антагонист БД сайта ГАМКд-БД ионофорного комплекса; натрия вальпроат 0,15 мг/кг ("SANOF1-AVENT1S", Франция) - ингибитор ГАМК-трансаминазы и активатор глу-таматдекарбоксилазы; l.-глутаминовая кислота 10 мг/кг (Sigma, США); дизоциллнн 0,15 мг/кг (Sigma. США) - антагонист NMDA-рецєпторов. Полученные результаты показали, что активация ГАМК-ергической системы, независимо от того, каким путем она достигнута: применением аго-нистов ГАМКд рецепторов, антагонистов ГАМКЕ рецепторов или средств, повышающих концентрацию ГАМК в синаптическом пространстве - приводит к повышению иммунологической реактивности (рисунок I). Это указывает на важное значение нейромедиаторной системы в регуляции нейроиммунных взаимодействий и делает очевидной перспективность разработки нейроиммуномодуляторов на основе аналогов ГАМК.

Волгоградскими и астраханскими фармакологами и физиологами в тесном сотрудничестве с химиками Российского государственного педагогического университет им. А.И. Герцена (г.Санкт-Петербург) и Пятигорской государственной фармацевтической академии ведутся активные фар-

тропил и баклофен. Перечисленные аналоги ГАМК в большей степени проявляли способность уменьшать выраженность нарушений иммунного гомеостаза, восстанавливая активность клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа, а также пролиферативные процессы в иммунокомпе-тентных органов у животных, что можно расценивать как проявление им-мупокорригируюших свойств.

Для детализации направленности иммунотропного действия перечисленных выше веществ было выполнено изучение зависимости их активности от лозы, выбор которых проводился с учетом: 1) результатов проведенного ранее на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ и лаборатории токсикологии НИИ фармакологии ВолГМУ изучения токсичности (для РГПУ-147 ЛД50 при в/б введении составляет 1709 мг/кг для крыс самцов и 1491 мг/кг для крыс-самок); 2) результатов проведенного нами скрининга с последующим двукратным увеличением и снижением изучаемой дозы (РГПУ-29; РГГ1У-135; РГПуЛз8; РГПУ-186; РГПУ-189; РГПУ-195; РГПУ-216); 3) терапевтической дозы также с последующим двукратным ее изменением (для исходных веществ). Согласно требованиям Фармакологического Комитета МЗ РФ, изложенным в Руководстве по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ (под ред. Р.У. Хабриева) изучение зависимости «доза-эффект» для РГПУ-147 проведено в дозах: 1/10 ЛД^() (150 мг/кг), 1/30 ЛД50 (50 мг/кг), 1/100 ЛД50 (15 мг/кг) и 1/150 ЛД5„ (10 мг/кг). Для изучения иммунотропной активности других новых производных ГАМК были выбраны следующие дозы: 1/5, 1/10, 1/20 и 1/40 ММ, за исключением РГПУ-186, для которого выбраны дозы 1/30, 1/60, 1/120 и 1/240 ММ.

Анализируя степень выраженности корригирующего действия аналогов ГАМК на иммунореактивность животных, получавших ЦФА. мы определили для каждого из веществ наиболее активные дозы (таблица 4). Наиболее выраженное действие аналоги ГАМК проявляли в дозах, составляющих 1/10 и 1/20 ММ. Исключением явилось соединение РГПУ-186, которое наиболее эффективно было в дозе 1/240 ММ. В минимальных (1/40 ММ) и максимальных (1/5 ММ) из применяемых доз вещества оказывали незначительное иммуногропное действие. Фенибут и фенотронил наиболее значимое иммунокорригнрующее действие проявляют в дозах 25 мг/кг и 50 мг/кг, тогда как двухкратное увеличение и снижение дозы сопровождается менее интенсивной восстанавливающей способностью. Интерес представляют результаты, полученные при оценке иммунотропной активности баклофена: увеличение дозы (от 2 мг/кг до 20 мг/кг) сопровождалось «угасанием» корригирующей активности вещества.

Изучение активности аналогов ГАМК в аспекте «время-эффект» показало, что для каждого из изучаемых веществ характерен определенный тип (профилактический и/или терапевтический) направленности иммунотропного действия (рисунок 2). Аналоги ГАМК были разделены на следующие группы: 1) вещества преимущественно

потребность в средствах, проявляющих иммуномодулирующие свойства, эффективность которых определяется исходным состоянием иммунитета. В связи с этим целостное заключение об эффективности иммунотропных веществ невозможно без оценки их активности на модели гипериммунизации. В качестве экспериментальной модели был выбран ЛПС-индуцированный иммунный стресс, сопровождающийся активацией всех звеньев иммуногенеза (рисунок 3). Было установлено, что наиболее выраженной способностью устранять развивающиеся при остром иммунном стрессе явления гиперреактивности клеточного звена иммунного ответа, а также процессов фагоцитоза обладали РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147 и Р! ПУ-189. В отношении гуморальной иммунореактивности корригирующее действие проявил лишь РГПУ-138 (рисунок 3).

: с; > = >.

100 5 80

I, 60

| 40 £ 20

А... £

О ИР ГЗТ. %

■ ТА и РГ1ГЛ. 1е

аг: г; с

□ ФИ.%

¿с; >: ;

о!

1ФЧ

Рисунок 3. I (оказатели Р13 Г и РИГА в условиях ЛПС-индуцированного иммунного стресса под влиянием аналогов ГАМ К Примечание-. А и * - р<0.05 - достоверность различий по сравнению с контролем I и 2 соответственно ^-критерий Стыодента с поправкой Ьонфсррони и Ныомена-Кейлса для ■■.тожественных сравнении)

Принимая во внимание тог факт, что иммунная и кроветворная системы тесно взаимосвязаны и оценка лейкопоэзмодулирующей активности фармакологических средств является подтверждением наличия иммуно-тропного действия, мы посчитали актуальным изучить способность анало-

гов ГАМК уменьшать или полностью устранять нарушения в процессе лейкопоэза. Было установлено, что ЦФА вызывает лейкопению за счет уменьшения числа лимфоцитов, сегментоядерных нейтрофилов на фоне увеличения числа палочкоядерных форм нейтрофилов. Применение ЛГ1С сопровождалось явлениями лейкоцитоза за счет нарастания относительно-

ИПНФ ОСНФ 0ЛФ

Рисунок 4. Показатели лейкограммы на фоне применения ЦФА и ЛПС под влиянием аналогов ГАМК Примечание: Д и * - р<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем I и 2 соответственно (1-критерий Сгьюден га с поправкой Бонферрони и Ныомена-Кейлса для множественных сравнений): ПНФ- палочкоядерные нейтрофилы. СНФ - сегментоялер-чил нейтрофилы, ЛФ-лимфоциш

Изучение влияния аналогов ГАМК налейкопоэз при воздействии ЦФА показано, что фенотропнл, РП1У-29. РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-189, РГ ПУ-195 и РГПУ-216 оказывают выраженное стимулирующее действие на процессы восстановления костномозгового кроветворения, «заблокированного» цитостатиком (рисунок 4). При иммунном стрессе аналоги ГАМК также устраняют нарушения лейкопоэза. При этом, восстановление количества лейкоцитов до контрольных параметров отмечается у животных, получавших фенибут, фенотропнл, баклофен и соединения РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-189, а коррекция лейкоцитарного профиля наблюдается под влиянием фенотропила, фенибута. РГПУ-135, РГПУ-138,

РГПУ-147, РГПУ-186. Восстановление соотношения нентрофи-лы/лимфоциты в сторону увеличения доли последних, свидетельствует о способности аналогов ГАМ К устранять ингибирующее влияние иммунного стресса на лимфоидный росток и уменьшать явления гранулоцитарной гиперплазии клеток крови (рисунок 4).

В литературе часто поднимается вопрос о том, имеют ли нарушения иммунореактивности при нервно-психической патологии патогенетическое значение или же они являются не более чем вторичными признаками процесса. До настоящего времени этот вопрос однозначно не решен, хотя в ряде экспериментальных и клинических исследований отмечена выраженная связь между развитием иммунных и психоэмоциональных нарушений (Крыжановский Г.Н. и др., 2010; Таизк Р. е1 а!., 2008). В связи с этим, актуально изучение возможных причинно-следственных связей между формированием иммунного дисбаланса и изменением поведенческих реакций и психоиммунокорригирующего действия аналогов ГАМК.

Установлено, что любое воздействие на иммунитет сопровождается изменением психоэмоционального статуса. При тестировании животных в ОП, ПКЛ, СТ и ВП получены данные, указывающие на формирование, как в условиях иммунной недостаточности, так и при иммунном стрессе изменений поведения животных тревожно-депрессивного характера. Показано, что наиболее выраженное психомодулирующее действие проявляют фено-тропил. фенибут, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, устраняя 1ДФА- и ЛПС-спровоцированные вторичные нарушения поведения (таблицы 5-10).

На одном из этапов выполняемого исследования мы изучили особенности изменения психоэмоционального статуса у лабораторных животных, подвергнутых влиянию различных видов стресса (острый иммобили-зационно-болевой - ОИБС), хронические информационно-физический (ХИФС) и «социальный» (ХСС)) с последующим изучением психотропного действия аналогов ГАМК.

При ОИБС, ХИФС и ХСС у животных в СТ (что также нашло подтверждение в ОП и ПКЛ) выявлены изменения локомоторной активности (движения крыс носили либо хаотичный характер, либо наблюдалось их угнетение), подавление исследовательского компонента, чаще регистрировали вегетативные признаки тревожности (кратковременный груминг, болюсы) и «мозговой дезинтеграции» (соскальзывание задних лап) (таблица 11-13). В тесте ВП наблюдали увеличение времени иммобильности, пассивного плавания, что подтверждает тревожно-депрессивный характер нарушений психоэмоционального статуса. Выраженность нарушений находилась в прямой зависимости от продолжительности стрессирующего воздействия.

В качестве препаратов изучения на модели ОИБС и ХИФС были выбраны фенотропил и его аналог РГПУ-138 в связи с наличием у исходного вещества выраженной стресс-протекторной активности (Ахапкина В.И., 2004). Для изучения способности производных ГАМК устранять наруше-

имя, сформированные при ХСС, были выбраны фснибут и его аналог РГПУ-147, что объясняется спектром фармакологической активности исходного вещества, в структуре которого присутствуют антндепрессивные свойства.

Таблица 5. Влияние фенотропила и его производных на поведение животных в СТ и условиях 1 (ФА-индуиировашюй нм.муподепреесин

Океисримсш 11ЛЫ1МС 1 руппы (11 X) 1кжеденчеекме пока>а'|Слн (М • 111) К он фоль (фич. р-р) Кошроль 2 (ЦФЛ) Фстпропнд (25 чт/кг)-ИФЛ РГПУ-138 (50 мг'к!) 1 1 (ФЛ РП1У-216 (35 чг.'кг) + ЦФЛ

( V;ет 1ын отсек СТ

Время, проведенное в отеске, с 75,1 t 9,9 21,9 + 2.7 ЛЛЛ 52,4 Д 3,9 *** 55.9 х 7,3 *** 38,3 ± .3,9 *

! ¡оссшеппыс сс! меты 17,3 )■ 3,6 3,3 х 0,75 ЛЛЛ 21,1 ± 2,6 *** 22,6 ^ 4.0 24,3 д 3,8 * + *

()ст;пк)ы:и о отсеке .1,3 -г. 0.22 2,0 ± 0.22Л 2,4 ± 0.32 1,4 1 0,22 2,5 ±0,32

«Заглядьшания» вниз 6.0 1 0,7 2,0 :1- 0,22 ллл 6,9 1 0.65 * ** 6,0 + 0.65 * 6,5 ± 0,65

11;]МрЙЕ!ЛС!1МЬ(0 ДШГА'СПИЯ 1 0Л0110Й 9,3 ± 0.97 2,1 ¿0,1 ЛЛЛ 9,5 1 0,97 *** 9,0 1 0,76 9,5 Д 0,65 ** *

Темный ошеек С 'Т

ВрСМЯ, Про^СДСННОС И отсеке, с 218,0 1 9,3 264,4 4- 5.9Л 250,9 .1- 9.3 237,9 ^ 7,1 260,9 д 3,8

11оСС1ИеПНЫе ССГМСИ"! ы 45,8 -1- 5,8 24,6 д 2,1 ЛЛ 48,4 -г 2,6 * #* 45,8 Д 2,3 *** 30,5 ± 1,6

Остановки и(нсске 5.9 ■ 0,65 8.5 1- 0,76 Л 3.3 ! 0,32 ** * 5,1 1 0,43 4,1 х 0,32 #* *

«Затлядыг-апто' ими 1 10.8 , 1,2 5.5 ■ 0,54Л \ 1 1,0 д 0,43 10,1 1 1,4 9,6 .1 0,<>5 **

Направленные движения толокой ¡6.0 .1 2,9 8,1 0,54 ЛЛЛ 17,6x0,86 *** 14,3.; 1,7 14.5 Л 1,3 **

Средняя скорое 1 ь движения, посещенные сетменты/ЗООс 0,24 1 0,01 0.04 = 0,01 ЛЛЛ 0.16 Д 0,01 0,18::. 0,01 *** 0,17 -т 0,01 ** *

Л!1 выхода И) центра, с 6.9 1,2 13,8 т. 2,7 Л 5,4 ± 1,2 *** 6,4 Д 1,1 * ** 6.4 Д 0,76 *

(■Соскальзывания» чадних лап 0,87 1 0,1 5,1 ±0,5 ЛЛЛ 0*** О*** 0**»

Число фекальных полюсов 0,75 1.0,22 1,8 ь 0,4.3 ЛЛЛ 0,5 ±0,1 *** 0,37 т 0.1 *** 0,37 Ю,1 ***

Фри^инт, с 0 47,4 * 3,78 ЛЛЛ 0"* 0»»» о»»*

Краг (современный грумим!' 0,62 1 0,1 2,4 = 0,22 ЛЛЛ 0,82 1 0.1 0,57 Д 0,1 *** 1,6 1 0,1

Переходы черел центр 2,8 х 0,43 0,87 ! 0,1 ЛЛЛ 1,8 1.0,2 *** 2,4 0,3 1,9 + 0,2 *

И »то /ш/ах 5-10.

Примечание: \ н * - р«\05 достоверность различий по сравнению с контролем I и с контролем 2 с<мггвс~|с1№шк> (рашовыП одиофакторныП анализ Крускапа-Уоллиса. критерии Дана ;ая множественных сравнении)

Таблица 6. Влияние фенибута и его производных на поведение животных » CT _в условиях I (ФА-индуцированной иммунодепрессни_

[ Экспериментальные группы (п-8) Поселенческие показатели (М г т) Контроль (физ р-р) Контроль 2 (ЦФА) Фенибуг 1 РГПУ-29 (25 м г/кг)- (25мг/кг) + ЦФА ЦФЛ РГПУ-147 (50 мг'кг) -ЦФА РГПУ-189 (50 мг/кг) -ЦФА РГГ1У-195 (25 ли кг) - ЦФА

С 'печн ihn'/ отсек CT

Время, проведенное в огсеке. с 75,1 =9,9 21.9 -2.?.\.\Л 47.5 = 4.9*" 43,6= 7.5* 52.6 = 8.6** 45.9= 3.9* 45.3 ± 7.8*

Посещенные сегменты 1 7,3 ± 3.6 J.J t0.75.V4i 19,3= 1.5**« 15.6 = 2.9*** 17.3 ±3.2*** 16.5 ± 2,3*»* 16.6 = 2,9***

Остановки в отсеке 3.3 = 0,22 2.0 - 0.22Д 2.3 0,32 2,0 ±0,32 2,3 0,32 3.8 = 0.52* 3.4 ± 0.51*

«Зат лядырания» вниз 6,0 ±0.7 2.0 = 0.22 \А\ 7| =о,76*'» 4.0 ± 0.65** 5,0 = 0.05*** 4.9 = 0.22*** 5.1 ± 0.65***

Направленные движения головой 9,3 ± 0,97 2,1 0.1 \ДЛ 8,5 а 0.43"* 5.5 = 0,S** 5,6 ± 0,65*** 6,5 = 0.32*** 7,1 ±0.54***

Те ипый апн ек ('Т

Время, проведенное в отсеке, с 218.0 = 9,3 264,4 = 5,9Л 251.0 ■• 5,0 250,9 i 9,3 239 i 10.9 244.3 = 3,99 246,6 = 5.7

Поселенные сегменты 45,8± 5,8 24,6 2.1 \Д 36,4 = 2,3* 40,9 .t 4.4** -H C; ** 35.9 = 4.1 37,1 ±4,4*

Остановки в отсеке 5,9 = 0.65 8,5 0.76 \ 4,4 = 0 4л* 5.1 =0.65** 5.1 =0,65** 5,1 = 0.65* 4.3 ±0.32*

«Заглядывапия» вниз 1 0.8 ± 1.2 5.5 -0.51 ДА 9,1 0,76" 10.) ± 1,1*** 6,9 i 0.2 8,8 = 0.43* 9,9 ±0.76***

Направленные движения головой 16,0 -- 2.9 8,1 - 0.54 \Л\ 12,8 = 0,97" 10.9 J 0,76*** 12.1 = 1,1* 11,0 = 0,76** 11,9= 1.5*

Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с 0,211 0,01 0.04 0.0 ! ЛАД 0,19 : 0,01*** 0,22 ± 0.01*** 0,27 t 0,02*** 0,24 ±0.01*** 0.22 = 0,02***

ЛП выхода из ионтра, с 6,9 - 1,2 13.8 -г 2.7Л 7,5 = 1,1*** 5,5 = 0,86*** 6,9 = 0,55*** 9,9 = 1,6* S,l =0,76**

«Соскальзывания» ;адних лап 0,87 ; 0,1 5.1 = 0.5ЛЛЛ 2,0 = 0,22*** 1 3-0 ?-)*** 14 = 0 22*** 3,1 t 0,22* 2,0 = 0,22***

Фекальные Полюсы 0,75 ± 0,22 1,8 0.43ЛЛД 0,37-- 0,1*** 0,37 = 0,1*** 0,62 = 0.1*** 0*** 0,37 = 0,1***

Фри'ишг, с 0 47,4 - 3.7.8ЛЛЛ 6,9 = 0,54*** 8.6 i 1,7*** 7,5 = 1,1*** 9.1 ± 1,2*** 10,9 = 0.76***

Кратковременный груминг 0,62 ±0,1 2,4 0.22ЛЛЛ Q*#* (j*** 0,5 ±0,43*** 0,37 = 0,1*** 0,25 ±0,22***

Переходы через ueHip 2,8 ■■. 0,43 0.87 = 0.1 ЛЛЛ 1,4 = 0,1* 2.4 =0.3*** 1,6 ±0,22* 1,9 =0.22* 1,4 ± 005*

Остановка па границе 5.6 ± 1,3 14.4 I 2.7ЛАА 0.75 = 0.22*** 5,3 = 1,8*** 3,6 = 0,02*** 1.1 =0,1*** 0,37 ±0,1*«

Падения вниз 0 0.3" .-- 0,002.\ДА 0*** 0*** 0*** 0,12 = 0,1* 0,12 = 0,1*

Таблица 7. Влияние баклофена, ГК и их производных на поведение животных

в СТ в условиях ЦФА-индуцированной иммунодепрессии

Экспериментальные группы (п = 8) Поведенческие показатели (М ± 111) Кошроль (фи.), р-р) Контролі, (ЦФА) Гіпклофеї (2 мг/кг) ЦФА РГПУ-18 (2,3 мг/кг + ЦФА. ГК (30 мг/кг) ЦФА РГПУ-135 (30 мг/кг) + ЦФА

('штлыи отсек ( "Г

Время.проведенное 0 отсеке, с 44,9 ±9,2 4,5 ±0,86 ДДД 36,9 ± 5,7 «» + 43,1 ± 5,9 26,7 ± 5,3 *** 44,2 ± 5,4 ***

Посещенные сегменты 9,8 ±1,2 .3,9 ±0,1 ДДД 11,9 ± 1,7 *** 10,1 ±0,76 *** 6,9 ± 1,6 * 12,3 ±0,5 ***

Остановки в отсеке 1,1 ±0,21 0,25 ±0,1 ■Лдд 3,9 ±0,54 2,6 ± 0,4.3 *** 1,7 ± 0,54 *** 1,6 ±0,43 *»

«Заглядывания» вниз 4,5 ±0,86 0,25 ±0,1 ДДД 5,6 ±0,76 *** 6,9 ± 0,43 *** 3,6 ±0,76 *** 6,8 ± 0,43 ***

Направленные движения головой 7,4 ± 1,5 0,37 ±0,1 ДДД 7,8 ± 0,54 *** 8,6 ±0,65 *** 5,8 ±0,54 *** 9,6 ±0,65 ♦ * *

Темный отсскС. Г

Время, проведенное в отсеке, с 242,1 ± 11,0 270,8 ± 3,2 Д 257,1 ±6,6 251,4 ± 6,8 267,1 ±6,6 261,4 ±6,8

Посещенные сегменты 35,8 ± 4,2 12,5 ± 7,1 ДДД 28,6 : 2.« * 27,1 ±2,4 29,6 ± 2,5 * 39,1 ±2,4 * *»

Остановки в отсеке 3,1 ± 0,22 7,6 ± 0,43 ДД 5,4 ±0,32* 4,1 ±0,54 *♦ 5,4 ± 0,32 * 4,1 ±0,54

«Заглядывания» вниз 8,9 ± 0,43 4,5 ± 0,76 ДД 8,3 ± 0,54 ** 9,6 ± 0,65 М 8,3 ± 0,54 9,6 і 0,65 **

Направленные движения головой 12,0 ±0,97 8,3 ± 0,86 ДД 12,6 ± 1,3 * 13,5 ±0,76 ** 10,6 ± 1,3 12,5 ±0,67 *

Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с 0,35 ±0,01 0,1 ±0,02 ДД 0,29 ± 0,02 ** 0,34 ±0,01 0,30 ± 0,02 * 0,35 ±0,01 ** *

ЛП выхода из центра, с 13,0± 1,8 25,8 ± 8,и 6,0 ± 0,86 5,0 ± 1,1 *** 12,0 ±0,86 * 5,4 ± 1,1 ***

«Соскальзывания» задних лап 0,87 ±0,1 5,1 ±0,54 ДДД 2,6 ±0,32 *** 1,8 ±0,32 *** 3,6 ± 0,32 * 0***

Фризинг, с 0 47,4 ± 3,8 ДДД 10,9 ±2,7 *** 0*»* 21,7 ± 2,6 ** 0***

Фекальные болюсы 0,37 ±0,1 1,4 ± 0,22 ДД 0,37 ±0,1 ** 0,37 ±0,1 0,37 ±0,1 *** 0,37 ±0,1 ***

Кратковременный груминг 0,62 ±0,1 1,4 ±0,22 Д 0,12 ± 0,1»** 0*»* 0,12 ±0,1 *** 0***

Переходы через центр 1,3 ±0,1 0,37 ±0,1 ДД 1,4 ± 0,1*** 2,0 ± 0,22 1,4 ±0,1 2,0 ± 0,22

Падения вниз 0 3,4 ±0,001 ДДД 0*** 0*'* 0*** 0***

Анализируя влияние фенотропила и РГПУ-138 на поведение животных, подверженных воздействию ОИБС и ХИФС, выявили восстановление двигательной и ориентировочно-исследовательской активности (таблица 10). В тесте ВП сократилась продолжительность иммобильности и увеличилось время до 1-го ее эпизода, что свидетельствует о проявлении

изучаемыми веществами при данных видах стресса анксиолитических свойств. Наиболее выраженное психомодулиругощее действие на модели острого стресса проявил фенотропил (по результатам тестирования во^всех поведенческих моделях), тогда как РГПУ-138 был более активен5,при стрессе, вызванном продолжительным сочетанным воздействием информационной и физической нагрузок. Изучение психомодулирующей активности аналогов ГАМК на фоне ХСС показало, что фенибут и РГПУ-147 устранили формирующиеся психоэмоциональные нарушения. Оценка поведения агрессоров и жертв, подверженных 10-ти и 20-ти дневным кон-фронтациям показала, что наиболее выраженную психомодулирующую активность проявило вещество РГПУ-147 (таблица 12, 13).

Таблица 8. Влияние фенотропила и его производных на поведение животных _в СТ в условиях ЛПС-индуцированного иммунного стресса_

Экспериментальные группь (п = 8) Поведенческие показатели (М±т) Контроль (физ. р-р) Контроль 2 (Л ПС) Фенотропил (25 мг/кг) + ЛПС РГПУ-138 (50 мг/кг) + ЛПС РГПУ-216 (35 мг/кг) + ЛПС

Светлый отсск ( "/'

Время, проведенное в отсеке. 47,8 ±5,1 26,5 ± 1,8 ДДД 32,9 ± 3,4 73,5 ± 5,2 *'*ДД 35.5 ± 3,9

Посещенные сегменты 15,8 ±2,2 4,1 ± 1,5 ДД 10,8 ± 1,4 * 26,1 ±2,4 18,3 ±2,4 **

Остановки в отсеке 2,6 ±0,32 1,8 ±0,65 2,5 ± 0,32 4,1 ±0,54 * 2,5 ± 0,43

«Заглядывания» вниз 5,8 ± 0,86 1,9 ±0,43 ДД 5,8 ±0,54 ** 8,6 ± 0,65 •**д 4,3 ± 0,43 * *

Направленные движения головой 9,9 ±0,76 3,5 ± 0,22 ДДД 9,3 ±0,97 ** 12,4 ±0,43 5,9 ± 1,2 *

Темный отсск СТ

Время, нроиеденное в отсеке, с 244,4 ± 9,1 267,5 ±4,3 Д 258,0 ± 3,4 233,8 ±5,1 * 228,1 ±28,7

Посещенные сегменты 48,3 ±3,6 ЗЙ,1 ±2,4 Д 48,4 ± 2,6 * 57,5 ± 1,9 ** 39,1 ± 4,4

Остановки в отсеке 5,8 ±0,65 8,6 ± 1.1 Д 3,3 ±0,32 ** 5,1 ±0,43 * 4,3 ± 0,54

«Заглядывания» вниз 11,4 ± 1,1 6,0 ± 1,1 д 11,3 ±0,22 ** 14,8 ±0,86 ** 10,1 ± 0,54 *

Направленные движения головой 19,6 ± 2,1 9,4 ± 1,7 ДД 12,1 ± 0,86 16,9 ± 1,7 * 15,0 ± 1,3

Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с 0,4 5 ±0,01 0,14 ± 0,02 Д 0,44 ± 0,02 4 0,47 ±0,01 * 0,41 ±0,01 *

ЛП выхода из центра, с 7.9 ± 1,3 13,4 ± 3,2 Д 9,1 ±0,9 5,3 ± 1,0 ** 7,6 ± 1,1 *

«Соскальзывания» задних лап 0,87 ±0,1 4,6 ±0,43 ДДД 0,12 ±0,32 *** 0,37 ±0,1 *** 2,0 ± 0,32 **

Фекальные болюсы 0,5 ±0,1 0,75 ±0,1 Д 0,5 ±0,1 0*** 0,37 ±0,1 *

Кратковременный грумннг 3,8 ±0,97 4,9 ± 0,76 0*»* 0««» 3,8 ± 1,1

Переходы через центр 1,6±0,1 0,87 ±0,1 Д 1,8 ±0,22 * * 2,5 ± 0,32 ** 1,37 ± 0,22

Остановки на границе 0,37 ±0,001 1,0 ±0,22 Д 0,87 ±0,1 0,37 ±0,1 * 0,87 ±0,1

Таблица 9. Влияние фенибуга и его производных на поведение животных в СТ __в условиях ЛПС-индуцированного иммунного стресса___

Экспериментальные группы Поведенческие показатели (М ± ш) Контроль (физ. р-р) Контроль 2 (ЛПС) Фенибуг (25 мг/кг) + ЛПС РГПУ-29 (25 мг/кг) + ЛИС РГПУ-147 (50 мг/кг) + ЛПС РГПУ-189 (50 мг/кг) + ЛПС РШУ-195 (25 мг/кг) +■ ЛПС

Светлый отсек СТ

Время, проведенное в отсеке, с 47,8 ±5,1 26,5 ± 1,8ДДД 47,0 ±4,6**» 42,8 ± 5,9*** 61,9 ± 7,1*** 47,9 ±3.0*** 45,0 ±7,3***

Посещенные сегменты 15,8 ±2,2 4,1 ± 1,5ДД 17,6 ±1,8*** И,9 ± 2,7*** 23,8±3,5***Д 15,1 ±1,6*** 20,9 ±2,7***

Остановки в отсеке 2,6 ± 0,32Д 1,8 ±0,65 2,1 ±0,22 3,0 ± 0,22* 4,8 ±0,64*** 3,8 ^ 0,32* 2,5 ± 0,32

«Заглядывания» вниз 5,8 ± 0,86 1,9 ± 0.43ДД 5,6 ±0,43*** 3,9 ± 0,54** 6,3 ±0,56*** 5,4 ± 0,32*** 6,5 ±0,97**

Направленные движения головой 9,9 ± 0,76 3,5 ± 0,22ЛДД 9,1 ±0,76*** 7,5 ± 1,5** 6,0 ± 0,56* 6,9 ±0,22** 7,6 ±0,56**

Темный отсек СТ

Время, проведенное в отсеке, с 244,4 ±9,1 267,5 ± 4,ЗД 247,5 ±3,9* 220,5 ± 25,0 231,0 ±2,8** 244,5 ± 2,8* 246,6 ± 7,6

Посещенные сегменты 48,3 ± 3,6 30,1 ± 2,4Д 43,4 ± 2,3 44,5 ±3,8 50,4 ±3,2**.-, 41,0 ±4,2 43,9 ± 3.8'

Остановки в отсеке 5,8 ±0,65 8,6 ± 1,1А 5,5 ±0,54* 5,6 ± 0,65* 5,5 ± 0,32* 5,5 ±0,76* 4.1 ±0,32**

«Заглядывания» вниз 11,4 ± 1,1 6,0 ± 1.1Д 14,1 ± 1,4* 10,8 ±0,86* 12,9 ± 1,2* 11,4 ± 1,3* 10,4 ±0,76*

Направленные движения головой 19,6 ±2,1 9,4 ± 1,7ЛД 14,4 ± 1,3* 17,0 ± 1,1** 14,0 ±0,86* 15,3 ± 1,2* 15,1 ± 1,7*

Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с 0,45 ±0,01 0,14 ±0,02Д 0,24 ± 0,02* 0,27 ±0,01* 0,28 ±0,01* 0,24 ± 0,01 * 0,27 ±0,01*

Л П выхода из центра, с 7,9 ± 1,3 13,4 ± 3,2Д 5,5 ±1,1** 5,8 ± 1,1** 7,1 ±0,76** 9,6 ± 1,6* 7,', ± 0,76*

«Соскальзывания» задних лап 0,87 ± 0,1 4,6 ± 0.43ДДД 0,87 ± 0,2*** 2,4 ±0,22*«* 1,3 ±0,32*** 1,1 ±0,32*** 1,0 к 0.2***

Фекальные болюсы 0,5 ± 0,1 0,75 ± О.ОЗД 0,5 ±0,1* 0,37 ±0,1* 0*** 0*** 0,37 ±0,1*

Кратковременный груминг 3,8 ±0,97 4,9 ±0,76 5,8 ± 1,9 0,87 ±0,1*** 0*** 0*** 0***

Переходы через центр 1,6 ±0,1 0,87 ±0,1 Д 2,1 ±0,22** 2,6 ±0,2** 1,5 ±0,22* 1,8 ±0,22* 1,9 ±0,22*

Остановки на границе 0,37 ± 0,001 1,0 ± 0,22Д 0,5 ±0,1* 1,3 ±0,22 0,87 ±0,1 1,6 ±0,22 0,75 ± 0,22

Таблица 10. Влияние баклофена, ГК и их производных на поведение животных

в СТ в условиях -ПЛС-индуцированного иммунного стресса

• Экспериментальные группы (п = 8; Поведенческие показателк ;м ± т) Контроль (физ. р-р) Контроль 2 (ЛПС) Баклофа (2 мг/кг) ЛПС РГПУ-186 (2,3 мг/кг) + ЛПС гк (30 мг/кг) ЛПС РГПУ-135 (30 мг/кг)® ЛПС

Светлый отсек СТ

Время, проведенное в отсеке, с 47,8 ±5,1 16,5 ± 1,8 ддд 40,3 ± 3,9 *** 55,1 ±8,6 * + * 30,3 ± 5,8 * 45,2 ± 9,6 **

Посещенные сегменты 15,8 ± 2,2 5,1 ± 1,5 дд 19,8 ±2,2 *** 17,3 ± 3,2 ** 16,8 ±2,2 ** 19,3 ±3,2 ***

Остановки в отсеке 2,6 ± 0.32Д 1,8 ±0,65 3,0 ± 0,22 2,3 ±0,32 2,5 ± 0,2 2,3 ± 0,32

«Заглядыванияп вниз 5,8 ± 0,86 1,9 ± 0,43 ДД 5,6 ± 0,86 *** 5,0 ±0,64 *** 4,6 ± 0,34 6,0 ± 0,4

Направленные движения головой 9,9 ± 0,76 3,5 ± 0,22 ДДД 7,3 ± и./ь ** 5,6 ± 0,64 * 7,4 ± 0,6 * 8,6 ± 0,6 **

Темный отсек СТ

Время, проведенное в отсеке, с 244,4 ± 9,1 267,5 ±4,3 Д 25.3,0 ±8,1 238,9 ± 10,9 251,7 ±5,1 238,7 ±9,9

Посещенные сегменты .48,3 :■: 3,6 30,1 ± 2,4 Д 45,9 ±3,2 * 41,9 ±2,3 45,9 ±2,2 * 49,9 ± 2,3 *

Остановки е отсеке 5,8 ± 0,65 8,6 ± 1,1 Д 4,1 ±0,32 »* 5,1 ±0,43 * 6,1 ±0,32 * 4,1 ±0,43

«Заглядывания» вдиз 11,4 * 1,1 6,0 ± 1,1 д 9,6 ± 0,54 ** 6,9 ± 0,22 8,6 ± 0,54 9,9 ± 0,2 *

Направленные движения головой 19,6 ±2,1 9,4 ± 1,7 ДД 11,5 ± 1,2 12,1 ±0,97 12,5 ±0,9 * 17,1 ±0,7 **

Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с 0,45 ±0,01 0,14 ±0,02 Д 0,29 ±0,02 ♦ 0,34 ± 0,01 ** 0,27 ±0,02 # 0,37 ±0,01 **

ЛП выхода из центра, с 7,9 ± 1,3 13,4 ± 3,2Д 8,0 ± 0,97 '9 < 6,0 ±0,64 ** 8,0 ± 0,67 * 6,0 ± 0,4 и

«Соскальзывания» задних лап 0,87 ±0,1 4,6 ± 0,43 ДДД 0,8 ± 0,2 *** 2,5 ± 0,4 0,88 ± 0,2 0*»*

Фекальные болюсы 0,5 ± 0,1 0,75 ±0,1 Д 0«»» 0"» 0*** О"«»

Кратковременный груминг 3,8 ± 0,97 4,9 ±0,76 Д 4,6 ± 0,4 2,1 ± 0,9 * 0*** 0«**

Переходы через центр 1,6 ±0,1 0,87 ±0,1 Д 1,4 ±0,1 * 1,6 ±0,22 * 1,4 ±0,1 1,6 ±0,22 »

< Остановки на границе 0,37 ±0,001 1,0 ±0,22 Д 0,62 ±0,1 0,5 ± 0,1 * 0,62 ±0,1 0,5 ±0,1

Таблица 11. Влияние фенотропила и РГПУ-138 на поведение животных в СТ в условиях острого иммобилизационно-болевого и хронического информационно-физического видов стресса_

Экспериментальные группы (п-8) Поведенческие показатели (М±т) Острый иммобилизщионно-болевой стресс Хронический информационно-физический стресс

Контроль (физ. р-р) Стресс Фенотропил (25 мг/кг) + стресс РГПУ-138 (50 мг/кг) + стресс Контроль (физ. р-р) Стресс Фенотропил (25 мг/кг) + стресс РГПУ-138 (50 мг/кг) + стресс

Светлый отсек СТ

Время, проведенное в отсеке, с 49,0 ± 7,5 36,4 ± 0.8Д 77,1 ±4,2 * 61,2 ±5,2 * 109,5 ±4,4 71,0 ±9,9Д 100,5 ±8,6* 98,9 ± 5,7*

Посещенные сегменты 7,0 ± 1,9 6,1 ±1,1 9,8 ± 1,3 * 7,0 ± 3,0 20,0 ± 0,6 16,3 ±3,5 22,2 ± 4,3* 22,1 ±2,8*

Остановки в отсеке 1,9 ±0,03 0,4 ±0.01 ДД 2,8 ±0,8"* 2,2 ±0,6" 2,3 ± 0,3 1,3 ± 0,3 Д 2,3 ±0,3» 2,1 ±0,1*

«Заглядывания» вниз 3,5 ± 0,3 2,0 ± 0.3Д 8,1 ± 1,3' 5,1 ± 1,0- 7,3 ± 0,5 3,4 ± 0,6ДД 2,5 ±0,3 4,6 ± 1.0»

Направленные движения головой 0,8 ± 0,04 0,7 ± 0,04 3,0 ±0,4'" 2,8 ± 0,2"* 1,8 ±0,4 0,4 ± 0,1 ДД 0,3 ±0,1 1,3 ±0,1«

Темный отсек СТ *

Посещенные сегменты 18,3 ±1,8 7,1 ±0,9ДД 19,7 ± 2,3"* 5,8 ±2,2 28,3 ±5,7 49,0 ± 5,4Д 35,0 ± 1,0 49,4 ± 2,8

Остановки в отсеке 5,1 ±0,8 2.6 ± 0,5Д 3,2 ± 0,3 2,6 ± 0,6 4,8 ±0,5 5,8 ± 1,0 6,7 ±0,8 6,1 ± 0.4

«Заглядывания» вниз 7,0 ± 0,4 5,1 ±0,5 Д 10,7 ± 1,3" 4.6 ±0,3 10,0 ± 1,2 5,5±0,8Д 8,0 ± 0,9* 14,0 ± 1,0*"

Направленные движения головой 8,4 ±1,1" 4,0 ± 0.6Д 7,6 ± 1,1* 2,9 ± 0,2 15,2 ±0,8 8,8 ± 0.6ДД 12,2 ±0,6** 13,9 ±0,8"

Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с 0,2 ±0,01 0,14±0,02Д 0,11 ±0,02 0,1 ±0,01 0,15 ±0,02 0,14 ±0,03 0,14 ±0,004 0,24 ± 0,02"

ЛП выхода из центра, с 4,1 ± 1,1 10,7 ±2,4Д 5,6 ±0,5* 4,0 = 0,9' 8,1 ±0,9 14,6±2,2Д 9,6 ± 0,5* 7,7 ± 0.9*

Фекальные болюсы 0,4 ±0,1 1,2 ±0,1д 0,3 ±0,1* 0,6 ±0,2» 0,5 ±0.2 1,8 ± 0,3ДДД 1,0 ±0,1' 0,9 ±0,2*

«Соскальзывания» задних лап 0,5 ± 0,02 1,5 ± 0.03ДДД 0,3 ±0,1"* 0,5 ±0,1*" - 1,2±0,1ДДД 0,3 ±0,1'*» 0.5 ±0,1"*

Кратковременный груминг 0,5 ± 0,05 2,1 ± 0.06ДДД 0,8 ±0,03" - 0,2 ±0,05 1,8 ± 0,09ДД 0,7 ±0,05", 0,6 і 0,08"*

Примечание". Д и * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Таблица 12. Влияние фенибута и РГПУ-147 на поведение в СТ животных, подверженных действию «социального» стресса в виде 10-ти дневных конфронтации (депрессия легкой степени тяжести)

Экспериментальные группы (п = 8) Поведенческие показатели (М±т) Агрессивный тип поведения Су&миссивный тип поведения

Контроль (физ. р-р) «Социальный» стресс Фенибут (25 мг/кг) + «социальный» стресс РГПУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс Контроль (физ. р-р) «Социальный» стресс Фенибут (25 мг/кг) + «социальный» стресс РГПУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс

Светлый отсек СТ

Время, проведенное в отсеке, с 39,3 ±3,5 26,4 ± 2,8Д 42,1 ±2,2»* 51,2 ±5,3*** 49,3 ± 3,4 28,4 ± 2.8ДДД 54,1 ±2,7*** 61,2 ±4,3***

Посещенные сегменты 12,0 ± 1,6 7,1 ± 1,1 ДД 11,8 ± 1,3 * 18 ±3,3*** 9,7 ± 1,5 4,2 ± 1,2ДДД 9,8± 1,1*** 13,2 ±3,4***

Остановки в отсеке 1,9 ±0,3 3,4 ± 0,1 ДДД 1,8 ±0,8* . 2,2 ± 0,6* 1,9 ±0,3 5,4 ± 0.2ДДД 2,2 ±0,9*** 2,2 ±0,9***

«Заглядывания» вниз 6,5 ± 0,3 2,6 ± 0,ЗДДД 9,1 ± 1,3*** 12,1 ± 1,2*** 7,3 ± 0,3 4,6 ± 0,4ДД 10,1 ± 1,2*** 11,1 ± 1,2**

Направленные движения головой 4,8 ± 0,4 1,7 ±0,4ддд 3,4 ±0,4** 4,8 ±0,2*** 6,8 1 0,4 2,3 ± 0,4ДДД 5,4 ±0,4*** 6,5 ±0,2***

Темный отсек СТ

Посещенные сегменты 19,4 ±2,1 9,1 ± 0.8ДДД 16,7 ±2,3** 25,8 ±2,2*** 14,3 ± 2,0 8,4 ± 0,7ДД 16,7 ±2,3** 12,0 ±1,2**»

Остановки в отсеке 2,6 ±0,5 5,1 ±0,8ДД 3,2 ±0,3* 3,6 ± 0,6* 2,6 ± 0,5 5,1 ±0,8М 3,2 ±0,3»* 3,6 ±0,6»*

«Заглядывания» вниз 10,7 ±0,4 5,1 ± 0,5ДД 10,7 = 1,3« 9,6 ± 0,3* 9,7 ± 0,4 5,5± 0,5ДД 11,7 ± 1,3*»* 9,9 ±0,3"

Направленные движения головой 7,3 ± 1,1 4,2 ± 0.6ДД 7,6 ± 1,1** 9,9 ±0,2*** 9,3 ± 1,1 4,2 ± 0.6ДД 8,6 ± 1,1*** 10,9 ±0,2***

Средняя скорость движения, посещенные сегменты/300 с 0,4 ± 0,01 0,14 ±0,о; Д 0,24 ±0,02* 0,37 ±0,01*** 0,5 ±0,01 0,24 ± 0.02ДД 0,44 ± 0,02* 0,57 ±0,01***

ЛП выхода из центра, с 4,1 ± 1,1 12,7 ±2,4ДДД 5,6 ±0,5*** 4,0 ±0,9*** 4,1 ±0,9 22,7 ± 2.2ДДД 10,1 ±0,5*** 9,0± 1,1***

Примечание'. Д и * - р<0,05 достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

* Таблица 13. Влияние фенибута и РГПУ-147 на поведение в СТ животных,

подверженных действию «социального» стресса в виде 20-ти дневных конфронтаций (депрессия средней степени тяжести)

Экспериментальные группы Агрессивный тип поведения Субмиссивный тип поведения

Поведенческие показатели (М ± щ) Контролі (физ. р-р) «Социальный» стресс Фенибуг (25 мг/кг) + «социальный» стресс РГПУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс Контроль (физ. р-р) «Социальный» стресс Фенибут (25 мг/кг) + «социальный» стресс РГПУ-147 (50 мг/кг) + «социальный» стресс

Светлый отсек СТ

Бремя, проведенное в отсеке, с 79,5 ± 6,4 34,3 ±2,9ддд 90,5 і-18,6«** 94,9 ±6Л*** 77.5 ± 4,7 10,1 ± 1,2ддд 83,5 ±8,8**' 74,9 ±6,3***

Посещенные сегменты 10,0 ±0,6 5,3±3,5Д 12,2 ±4,3* 15,1 ±2,8** 11,0 ±0,6 2,3 ± 3,5ддд 11,2 ±4,0"* 10,1 ± 1,8'"

Остановки е отсеке 2.3 і 0,3 7,3 ± О.ЗДДД 2,3 ±0,3»'* 2,1 ±0,1"* 3,1 ± 0,3 6,3 ± О.ЗДД 2,3 ±0,3*** 2,1 ±0,1***

«Заглядывания» вниз 12,3 ±0,5 3,4 ± 0.6ДДД 10,5 ± 0,3*"» 9,6 ± 1,0*** 11,3 ±0,5 1,4 ±0,6ДДД 7,5 ±0,3"* 8,6 ± 1,0***

Направленные движения головой 11,8 ±0,4 4,4 ±0,1ДДД 5,3 ±0,1 8,3 ±0,1" 10,8 ±0,3 5,2 ± 7,3 ±0,1* П,3±0,1***

Темный отсек СТ

Посещенные сегменты . 39,3 ± 5.7 19,0 ± 5,4ДД 45,0 ± 1,0*" 54,4 ±2,8"* 37,1 ±3,2 14,3 ±3,4ДДД 26,0 ± 1,0"' 29,4 ± 2,6***

Остановки в отсеке 3,8 ± 0,5 10,8 ± 1,0ДД 6,7 ± 0,8« ■5,1 ±0,4*** 4,7± 0,5 12,3 ± 1,2Д 7,7 ±0.7* 5,6 ±0,5***

«Заглядывания» вниз 10,0 ± 1,2 5,5 ± 0,6ДД 8,7 ±0,9* 11,0 ± 1,0*** 10,4 ± 1,2 5,6 ± 0,6Д 9,7 ± 0,8** 12,1 ± 1,3"»

Направленные движения головой 12,2 ±0,8 • 6,8 ± 0.6ДД 11,2 ±0,6** 15,9 Ю,8"» 12,4 ± 0,8 '6,8 ±0,6Д 10.2 ±0,5* 14,6 ±0,6**"

Средняя скорость движения, посешенные сегменты/300 с 0,35 ± 0,02 0,14 ± 0,03ДД 0,44 ±0,004**' 0,54 ±0,02*** 0,37± 0,02 0,16± 0,03Л 0,41 ±0,004*** 0,43 ±0,02*

ЛП выхода из центра, с 5,7 ±0,9 19,7 ± 2.0ДДД 10,1 ±0,5** 9,0 ± 1,1** 5,7 ± 0,9 19,7 ± 2.0ДДД 10,1 ±0,5** 9,0 ± 1,1"

«Соскальзывания» задних лап 0 1,8 ± О.ЗДДД 0,9 ±0,1* 0 0 1,8 ± О.ЗДДД 1,1 ±0,1* 0,4 ±0,01*

Примечание: Ли*- р<0,05 достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Агрессивный тип поведения

-е 6 .....ч

Д . ¡*]Д

Субмиссивный тип поведения

К .............-......................—.........................

ш д. -эь * у Г^:

Д ■Жг........- 8 ш

< ¡_

110

А........ # * .............

щ Н"1 * -— * |||| ......Г'

1 3 4

100 Т"

# 80 {■

1- 60 :

6 40 ' го

о !-■

* 1йг

.... я

100 - Ж)

£60 © 40 20

-з Д ...... 1*1 д

к - Я В Р..... щ. Иг

...... «И Щ

1 -ЭЕ-| 3& * •ЗГ

В ц .щ......

В .... Щ...... .......... щ ши...

———" ф ---- * *

IV" Д,........... г* в

§..... 1: ...

□ 10 конфронтации 20 конфронтация

□ 10 конфронтации

! 20 конфронтации

Рисунок 6. Влияние фенибу га и РГПУ-147 на показатели иммунореактивности при «социальном» стрессе Группы: 1 - контроль 1 (физ. раствор); 2 - «социальный» стресс; 3 - Фенибут + «социальный» стресс; 4 - РГПУ-147 + «социальный» стресс

Примечание: 4 и * - р<0,05 - достоверность различий но сравнению с контролем и с группой етрессированных животных соответственно (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сравнений)

Учитывая тесную взаимосвязь между состоянием иммунной системы и оксидантным статусом организма один из этапов исследования мы посвятили изучению уровня ПОЛ и активности кат&чазы в иммунокомпетентных органах (тимусе и селезенке) в условиях цитостатического и стрессогенного воздействия на организм. Установлено, что при иммунодепрессии происходила активация ПОЛ в тимусе и селезенке наряду с угнетением активности ката-лазы. При иммунном стрессе также была отмечена активация процессов перок-

действиях (Корнева Е.А., 2003: Магаева C.B. и др., 2005; Priftis K.N. et al.. 2009). В связи с этим с целью изучения регуляторного механизма действия аналогов ГАМК на нейроиммунную систему мы провели оценку интенсивности ПОЛ и активности каталазы в ГТ в условиях цитостатического и стрессогенного воздействия на организм.

Анализ полученных данных показал, что под воздействием ЦФА в ГТ происходит угнетение активности каталазы и усиление ПОЛ, тогда как в условиях иммунного стресса наряду с усилением ПОЛ, наоборот, отмечается резкая активация антиокислительного фермента. Производные ГАМК снижали интенсивность Г10Л и способствовали восстановлению активности катапазы в ГТ у животных, получавших и ЦФА и ЛПС. При этом наибольшую активность по сравнению с исходными веществами проявили РГПУ-138 и РГПУ-147 (рисунок 10).

па фоне иммунопатологии

па фоне иммунопатоло! ии

□ ЦФА »JI1IC

Рисунок 10. Влияние аналогов I АМК на ПОЛ и активность каталазы гипоталамической области головного мозга при изменении функции иммунной системы Примечание : \ и * - р<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем 1 и контролем 2 соответственно (l-кригерий Стьюдснта с поправкой Бонферрони и Пьюмена-Кейлса для множественных сравнений)

У особей, подверженных действию ОИБС, в ГТ отмечалось усиление ПОЛ и активности каталазы, что, вероятно, свидетельствует о формировании в данной зоне головного мозга состояния функционального напряже-

ния. Применение фенотропила и РГПУ-138 сопровождалось снижением показателей. При ХИФС в ГТ отмечалось снижение интенсивности ПОЛ при усилении активности каталазы; при этом применение фенотропила и РГПУ-138 не сопровождалось выраженными изменениями ПОЛ (показате-

ли оставались на столь же низких значениях зы достигала исходного уровня (рисунок 11).

7,1 і—.....................Г......................

..........*.............

Г6" К

Яа* 1;

Ц'

тогда как активность катала-

4? 40 : .45 і

і------------------------(,------------------------------

.40 1 ---------й......................

20 ■ ...........д-В.......................И- ГІ "г® ГІ

! 0 0 -і п

ООИБС »ХИФС

ООИБС «ХИФС

Рисунок 1 Г Влияние аналогов Г'АМК на ПОЛ и активность каталазы гипоталамической области головного мозга при остром иммобидизанионпо-болсвом и хроническом информационно-физическом видах стресса Примечание: \ и * - р<0.05 -достовсрность различий по сравнению с контролем I и контролем 2 соответственно ((-критерий Стыодента с поправкой Ьонферрони и Иыомсна-Кейлса для множественных сравнений)

< 50

§ 40

; ..... __г 20

...... О 10

д ....... ....."""

X Ці- - і

............. " * -Зк

1.......ж Д""""" ¡111 з: | -

ш . "7 В "

□ Агрессия ^ Субмиссия

о о о

* 6

Агрессия ~ Субмиссия

> гс: о

Рисунок 12. Влияние аналогов ГАМК на ПОЛ и активность каталазы гипоталамической области головного мозга при «социальном» стрессе Примечание: А и * - р<0,05 - достоверность различий по сравнению с контролем и с группой стрессированных животных соответственно (ранговый одиофакторный анализ Кру-скала-Уоллиса, критерий Дана для множественных сря?"слий)

У особей, подверженных действию «социального» стресса в результате межеамцовых конфронтации, отмечалось достоверное увеличение процессов липидной пероксидации на фоне снижения активности каталазы, что указывает на негативное действие ХСС на данную зону мозга. Фенибут и

У животных с агрессивным типом поведения на фоне «социального)) стресса происходило незначительное снижение уровня ИЛ-1 р, тогда как у жертв - данный показатель, наоборот, увеличился. И у агрессоров и жертв наблюдалось повышение концентрации ИЛ-6 на фоне подавления продукции противовоспалительного ИЛ-4. Наиболее выраженные изменения уровня изучаемых ИЛ отмечались у субмиссивных животных, Фенибут и РГПУ-147 способствовали восстановлению концентрации изучаемых цитокинов (рисунок 13).

Возможные аспекты механизма действия аналогов ГАМК позволили выявить результаты, полученные при изучении степени выраженности им-мунотропной активности фенотронила, фенибута и их производных РГПУ-138 и РГПУ-147 в условиях блокады основных нейромедиаторных систем (таблица 14).

Таблица 14. Антагонисты основных неґіромедиаторньїх систем

Фармакологический аніїїіи-зачор І Іроизводитель Характеристика Доэа

І ІИКрОЮКОІН Ькіш.аИЛ Ьлокаюр хлорных каналов ГАМК'д-Г>Д иоіюформоіо комплекта 2 чтг'кг

Ф.ч^мфоі Ч^іш, СПІД Аніаіонист І'АМКі: ргцепторок Г\5 мі кг

Ьнк\ К\ЛЛИІі 1-ІІІЬ, ¡1 Івеґщария Сслсктиннын постсинамшческиЙ антагонист І'ЛМЬСд рецептороь 1,5 мікг

ФлюМіВенил 1 іоП'тап І,а Косіїе Со, Шиеішармя Ані агопис і КД сай га І 'ЛМКл-5зД ионофориого комплекса 0,0! мг'кг

1 'алоперилол Ьаке СІїстікаІ* ІЧ'Т. ІТИ. Міа АіППІ ОНИСТ центральных IV реца поров с центральным а-алреноблокируіоіним дсйсткиєм 5 чи к г

Ди «ІЦИЛЛИІІ .Чі^іпа, США Дн гаї онист ионных к.шалои ММІДЛ-реиепшров ОД 5 мі/к»

1 (ппрогсіпалин Г орманпч Діпагопист 5-І П'2а-ссрої0нинові»іч и Мі-гисіаминовьіх и М-холинсргн-меских роиеггшрон 30 мі/'кт

Установлено, что влияние фенотропила на Т-зависимые звенья иммуногенеза реализуется, вероятно, через ГАМКЛ-БД ионофорнын комплекс, что объясняется снижением иммунотропной активности фенотропила на фоне применения бикукуллина и флюмазенила. Что касается интенсивности процесса антителообразования под влиянием фенотропила, введенного на фоне блокады различных типов ГАМК рецепторов, то выявлено, что наиболее чувствительными рецепторами на эффекторных антнтелообразующих клетках являются ГАМКп-рецепторы, т.к. именно в условиях применения фак-лофена достоверно значимо снижается стимулирующее влияние фенотропила на гуморальное звено иммуногенеза. Оценка влияния аналога фенотропила РГПУ-138 на 1 -клеточные реакции позволила выявить снижение степени выраженности иммунотропного действия вещества, применяемого на фоне введения флюмазенила, бикукуллина и пикротоксина, что свидетельствует о вовлечении ГАМК\-БД комплекса в реализацию данного вида активности. Результаты изучения влияния РГПУ-138 на гуморальное звено иммунитета позволили установить, что на фоне блокады факлофеном

ГЛМК)Грецепторов применение вещества не сопровождается иммуностимулирующим действием по сравнению с активностью в фоновых условиях.

Применение феиибута на фоне блокады пикротоксином и бикукуллином ГАМКд-рецепторов сопровождается менее выраженным проявлением мест-но-клеточной Т-зависимой иммунной реакции по сравнению с животными, получавшими только фенибут, что свидетельствует о вовлечении в реализацию иммунотропного действия ГАМКЛ-БД комплекса. В отношении лим-фопролиферативных процессов в тимусе, фенибут оказывал стимулирующее влияние через ГАМКа-БД ионофорный комплекс и ГАМКВ рецепторы, т.к. в группах животных, получавших фенибут на фоне введения бикукул-лина, флюмазенила, пикротоксииа и факлофена, отмечено достоверно значимое снижение числа тимоцитов. Анализ влияния фенибута на показатели гуморального звена иммуногенеза в условиях применения антагонистов различных типов ГАМК рецепторов позволил сделать вывод о том, что основной «точкой приложения» на селезенке и В-лимфоцитах являются ГАМКв-рецепторы, т.к. именно на фоне введения факлофена активность фенибута подавляется, что проявляется снижением титра антител в РПГА, а также массы и клеточного состава селезенки по сравнению с группой животных, получавших только фенибут. Снижение активности аналога фенибута РГПУ-147 в отношении лимфопролиферативных процессов в селезенке и процесса антителообразования на фоне применения пикротоксина, факлофена, бикукуллина и флюмазенила объясняет возможное взаимодействие с ГАМКЛ-БД рецепторным комплексом, а также с ГАМКП рецепторами. Результаты, отражающие влияние РГПУ-147 на процессы в тимусе, показали снижение активности вещества при его применении на фоне введения флюмазенила, являющегося антагонистом БД рецепторов. Оценка активности РГПУ-147 в отношении РГЗТ позволяет предположить, что на эффекторных Т-лимфоцитах чувствительны к веществу помимо БД рецепторов еще и хлорные каналы ионофорного комплекса, что подтверждается снижением по сравнению с группой животных, получавших вещество в фоновых условиях, индекса РГЗТ при введении его на фоне применения флюмазенила и пикротоксина. Полученные результаты указывают на то, что реализация действия РГПУ-147 на В-зависимые иммунные реакции, вероятно, осуществляется через взаимодействие с ГАМКЛ-БД ионофорным комплексом и ГАМКв-рецепторами; на Т-зависимые реакции - ГАМКЛ-БД ионофорным комплексом.

Таким образом, в ходе проведенного диссертационного исследования было установлено, что ГАМК-ергическая система играет важную роль в процессах нейроиммуномодуляции, а структурные аналоги ГАМК могут быть отнесены к средствам нейроиммуномодулирующего действия. РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147," РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 могут рассматриваться как перспективные вещества для создания на их основе эффективных лекарственных средств с нейроиммуномодулирующей активностью.

выводы

1. Иммунный дисбаланс (иммунная недостаточность и гиперреактивность иммунной системы) сопровождается нарушением психоэмоционального статуса, проявляющимся дефицитом локомоторного и исследовательского поведения, а также появлением тревожно-депрессивных изменений (фри-зинг, кратковременный груминг, признаки мотосенсорной дезинтеграции и др.), что свидетельствует о наличии тесной причинно-следственной связи между изменениями иммунных и поведенческих реакций.

2. Активация ГАМК-ергической системы, вызванная введением агонистов ГАМКЛ рецепторов, антагонистов ГАМКЕ рецепторов или средств, повышающих концентрацию ГАМК в синаптическом пространстве, сопровождается повышением клеточного и гуморального звеньев иммуногенеза.

3. Ряд структурных аналогов ГАМК: фенотропил, фенибут, баклофен, РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-189 и РГПУ-216 оказывают выраженное корригирующее действие при изменении функциональной активности имму нной и нервной систем, что подчеркивает перспективность разработки на их основе эффективных нейроиммуномодуля-торов.

4. Фенотропил, фенибут, баклофен, РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-189, РГПУ-195 и РГПУ-216 обладают психо-модулируюшим действием, уменьшая выраженность поведенческих нарушений, формирующихся при экспериментальной иммунопатологии. Наиболее выраженное действие проявляют фенотропил, фенибут и некоторые их композиции с органическими кислотами.

5. При остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационно-физическом видах стресса наряду с изменением локомоторной активности угнетается исследовательский компонент, появляются невротические изменения в поведении (фризинг, кратковременный груминг, признаки мотосенсорной дезинтеграции и др.), что свидетельствует о нарушении психоэмоционального статуса тревожно-депрессивного характера. Фенотропил и РГПУ-138 оказывают при остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационно-физическом видах стресса психомодулирующее действие. В условиях острого иммобилизационно-болевого стресса активность в большей степени проявляет фенотропил; тогда как в условиях хронической информационно-физической нагрузки - РГПУ-138.

6. У животных с агрессивным и с субмиссивным типами поведения после межеамцовых «социальных» конфронтации наблюдается появление депрессивных поведенческих реакций (снижение двигательной активности, ориентировочно-исследовательского поведения, изменение соотношения времени активного/пассивного плавания в сторону увеличения последнего, а также нарастание суммарного времени иммобилыюсти). При этом выраженность нарушений поведения находится в прямой зависимости от продолжительности стрессирующего воздействия. Фенибут и РГПУ-147 устраняют фор-

мирующиеся на фоне депрессии психоэмоциональные нарушения. Наиболее выраженную психомодулирующую активность у агрессоров с депрессией легкой степени тяжести проявляет РГПУ-147, при депрессии средней степени тяжести - фенибут. У субмиссивных животных при депрессии и легкой и средней степени тяжести наиболее эффективным является РГПУ-147.

7. Под влиянием острого иммобилнзационно-болевого стресса происходит активация фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, клеточного звена иммунитета (РГЗТ) и на фоне угнетения гуморального (РПГА). При комбинированном действии информационной и физической нагрузок - активация неспецифического при одновременном угнетении специфических звеньев (РГЗТ и РПГА) иммунного ответа. В условиях острого иммобилизационно-болевого воздействия фенотропил и РГПУ-138 способствуют восстановлению показателей клеточного иммунитета, процессов антителообразования, фагоцитарной активности нейтрофилов. Применение фенотропила и РГПУ-138 на фоне хронического информационно-физического стресса сопровождается восстановлением фагоцитарной активности нейтрофилов; на показатели клеточной иммунореактивности влияние оказывает лишь РГПУ-138, проявляя стимулирующее действие.

8. У животных при депрессии легкой степени тяжести, сформированной в результате 10-ти дневных «социальных» конфронтации, отмечена активация клеточного звена иммунитета, тогда как при депрессии средней степени тяжести как результата 20-ти дневных конфронтации - его подавление. При любом типе депрессии отмечено угнетение процессов антителообразования, интенсивность которых находится в обратной зависимости от продолжительности «социального» стресса. «Социальный» стресс оказывает стимулирующее воздействие на активность фагоцитоза. Фенибут и РГПУ-147 обладают иммуномодулирующими свойствами, устраняя при депрессии все проявления иммунного дисбаланса.

9. В основе регулирующего влияния аналогов ГАМК (фенотропила, фени-бута и их производных РГПУ-138 и РГПУ-147) на процессы нейроиммуно-модуляции лежит восстановление продукции нейроиммунных цитокинов ИЛ-1 Р, ИЛ-4 и ИЛ-6.

10. Влияние фенотропила и РГПУ-138 на Т-зависимые звенья иммуногенеза реализуется, вероятно, через ГАМКд-БД ионофорный комплекс, тогда как на В-зависимые иммунные реакции - ГАМЬС,грецепторы.

11. Действие фенибута на Т-зависимые иммунные реакции опосредовано влиянием на ГАМКЛ-БД комплекс и ГАМКВ рецепторы, тогда как на В-зависимые реакции - на ГАМКВ рецепторы. Реализация действия РГПУ-147 на В-лимфоцитарные процессы, вероятно, осуществляется через взаимодействие с ГАМКЛ-БД ионофорным комплексом и ГАМКВ рецепторами; на Т-зависимые реакции - ГАМК,,-БД ионофорным комплексом.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные алгоритмы комплексной оценки нейроиммуномодули-рующих свойств фармакологических веществ, отраженные в структуре диссертационного исследования, рекомендуется использовать при проведении доклинических исследований новых соединений, а также зарегистрированных средств с целью расширения их применения

2. Доказанная в работе способность фснибута, фенотропила и баклофена устранять иммунологические нарушения (независимо от их направленности) позволяем рекомендовать их при таких состояниях как вторичные им-мунодефициты, осложнения цитостатической терапии, аутоиммунная патология, стресс-индуцированные нарушения.

3. Новые соединения под лабораторными шифрами РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 (новые производные ГАМ К и пирролидона-2) являются перспективными в качестве основы для разработки на их основе эффективных нейроиммуномодуляторов.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Самотруева, М.А. Оценка иммунокорригирующей активности фенибута / М.А. Самотруева, А.Н. Овчарова, И.Н. Тюренков // Вестник новых медицинских технологий. -2008. -№ З.-С. 168-169.

2. Тюренков, И.Н. Влияние баклофена на показатели клеточного звена иммунного ответа/ И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, А.Н. Овчарова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - № 3. - С. 43-45.

3. Самотруева. М.А. Изучение иммунокорригирующей активности производных агониста ГАМК,, рецепторов - баклофена при иммунодефиците, вызванном циклофосфамидом / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. 4. - С. 166-167.

4. Тюренков, И.Н. Сравнительное изучение иммунокорригирующей активности фенибута и его органических солей при экспериментальном иммунодефиците / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева // Бюллетень экспериментальной биологии и медишшы. - 2009. - № 5. - С. 536-539.

5. Самотруева, М.А. Экспериментальные модели поведения / М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. -- 2009. - № 2. -С. 140-152

6. Тюренков, И.Н. Экспериментальное изучение иммунокорригирующих свойств фенотропила в аспекте «доза-эффект» / И.Н. Тюренков, Х.М. Га-лимзянов. Д.Л. Теплый, М.А. Самотруева, С.А. Лужкова // Иммунология. -2009.5.-С. 302-305.

7. Самотруева, М.А. Выраженность иммунокорригирующих свойств фенотропила при применении в различные сроки относительно индукции имму-носупрессии / М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, С.А. Лужно-

ва, M.M. Магомедов ZZ Медицинская иммунология. - 2009. - Н° б - С 567570.

8. Самотруева, М.А. Пути реализации нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий Z М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков // Естественные науки. - 2009. 4. - С. 112-130.

9. Самотруева, М.А. Изменения психоэмоционального состояния в условиях подавления иммуногенеза у мышей и крыс. Коррекция нарушений ГАМК-позитивными препаратами Z М.А. Самотруева. Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков, С.А. Лужнова // Российский физиологический журнал - 2010 -№2.-С. 115-220.

10. Самотруева, М.А. Иммунорегуляторное действие фенибута в условиях липополисахарид-индуцированного иммунного стресса Z М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Н.Р. Кулешевская, Е.Б. Хлебцова ZZ Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. -№ 5. -С.30-32.

11. Тюренков, И.Н. Экспериментальное обоснование применения фенибута как модулятора иммунного ответа Z И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева. Н.Р. Кулешевская, Т.К. Сережникова ZZ Фармация. - 2010. - № 4. - С.42-44. '

12. Тюренков, И.Н. Сравнительное изучение иммуномодулирующих свойств фенибута и гаммоксина Z И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева. Н.Р. Кулешевская, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева ZZ Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - № ! 2. - С. 25-27.

13.1 ражданцева, H.H. Иммунотропная активность фенотропила и его композиции с глутаминовой кислотой Z H.H. Гражданцева, М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков. Е.Б. Хлебцова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева// Фармация. - 2010. - № 8. - С. 38-40.

14. Тюренков, И.Н. Коррекция иммунных нарушений структурным аналогом ГА M К - РГПУ-147 Z И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева. Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, Н.Р. Кулешевская ZZ Вестник ВопГМУ - 2010 - №4 -С. 52-55.

15. Самотруева, М.А. Иммуномодулирующие свойства производных фенотропила Z MA. Самотруева, И.Н. Тюренков, Т.К. Сережникова, H.H. Граж-данцева, Е.Б. Хлебцова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева ZZ Фармация -2011.1.-С. 28-30.

16. Самотруева, М.А. Психоиммуномодулирующее действие фенотропила у иммунострессированных животных Z М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, Е.Б. Хлебцова ZZ Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. 1. - С. 59-62.

17. Самотруева, М.А. Иммуномодулирующие эффекты фенотропила и его органических солей / М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова. MAI. Магомедов, C.B. Прилучный ZZ Астраханский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 100-103.

18. Сережникова, Т.К. Изучение иммуномодулирующих свойств фенотропила на модели информационного стресса / Т.К. Сережникова, М.А. Само-

труева. И.H. Тюренков, Д.Л. Теплый, Е.Б. Хлебцова, Е.С. Насунова // Астраханский медицинский журнал. - 2011.-№ 1.-С. 110-113.

19. Самотруева, М.А. Изучение психоиммуномодулирующего действия сукцината фснотронила в эксперименте / М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, М.М. Магомедов, В.М. Берестовицкая,

0.С. Васильева // Медицинская иммунология. - 2011. - №1. - С. 55-60.

20. Самотруева, М.А. Влияние производных ГАМК на некоторые показатели лерекисного окисления липидов в иммунокомпетентиых органах в условиях моделирования иммунопатологии / М.А. Самотруева, М.М. Магомедов, Е.Б. Хлебцова, И.Н. Тюренков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. -№ 8. - С. 32-36.

21. Самотруева, М.А. Психоиммуномодулируюшие свойства баклофена / М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, А.Н. Овчарова, М.М. Магомедов, Е.Б. Хлебцова /./ Экспериментальная и клиническая фармакология. -- 2011. -№9.-С. 16-20.

22. Самотруева, М.А. Сукцинат фенотропила как средство коррекции ней-роиммунных нарушений в условиях информационно-физического стресса / М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Т.К. Сережникова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, С.А. Лужпова // Российский физиологический журнал. - 2011. - № 5. - С. 492-497.

23. Тюренков, И.Н. Иммуномодулирующие свойства композиции фенотропила и глутаминовой кислоты / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева, Н.Н. Гражданцева, Е.Б. Хлебцова, В.М. Берестовицкая, О.С.Васильева // Биомедицина. - 2011. - № 3. - С. 63-69.

24. Тюренков, И.Н. ГАМК-ергическая система и препараты ГАМК в регуляции иммуногенеза / И.Н. Тюренков, М.А. Самотруева. Т.К. Сережникова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 11. -С. 36-42.

Монография

25.Tyurenkov I.N., Samotnieva М.А. Immunotropic properties of GABA-ergic agents in suppression // Immunosuppression // Book edited by dr. Maristela Barbosa Portela. - Croatia: INTECH, 2011. ISBN 978-953-308-19-8

Статьи, опубликованные в научных сборниках и журналах

26. Самотруева. М.А. Перспективы применения баклофена и его производных в качестве иммунокорректоров / М.А. Самотруева. А.Н. Овчарова, И.Н. Тюренков /У Успехи современного естествознания. - 2008. - № 8. - С. 108109.

27. Samotrueya, M. A. Phenibut and its derivares influence to the cell section of the immune response in the immunodeficit / M.A. Samotrueya, A.N. Ovcharova,

1.N. Tyurenkov // European journal of natural history. - 2008. - № 5. - P. 40-41.

28. Самозруева, М.А. Иммунные нарушения при некоторых нервно-психических заболеваниях / М.А. Самотруева// Астраханский медицинский журнал. - 2008. 3. - С. 14-24.

29. Самотруева, М.А. Изучение иммуномодулирующей активности фенибу-та и его органических солей / М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, С.А. Луж-нова, А.Н. Овчарова, М.М. Магомедов // Сб. материалов XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство»,- С. 557

30. Т юренков, И.Н. Влияние фенибута и мефебута на поведение крыс с цнк-лофосфамидной иммуносупрессией в тесте «открытое поле» / И.Н. Тюренков. М.А. Самотруева. С.А. Лужнова, А.Н. Овчарова, М.М. Магомедов // Сб. материалов XVI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». - С. 752.

31. Samotrueva, М.А. Influence of phenibute on immune status and behavior reaction of rats with immune insufficiency / M.A. Samotrueva. I.N. Tyurenkov, D.L. Teply, S.A. Luzhnova, A.N. Ovcharova // European journal of natural history. - 2009.3. - P. 61.

32. Samotrueva, M.A. Influence of phenotropil and baclophen on behavior of rats with immune insufficiency in the test "Open field" /' M.A. Samotrueva, A.N. Ovcharova, M.M. Magomedov, S.A. Luzhnova, I.N. Tyurenkov // 5-th International Interdisciplinary Congress "Neuroscience for medicine and psychology". -2009. - P. 195-196.

33. Самотруева, M.A. Влияние фенибута и фенотропила на уровень анти-эритроцитарных антител на модели циклофосфамидной иммуносулрессии / М.А. Самотруева // Материалы 3-й международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология», 2009. - С. 96-98.

34. Самотруева, М.А. Влияние нового гетероциклического производного ГАМК на гематологические показатели /' М.А. Самотруева П Российский аллергологический журнал. - 2009. -№ 3 (Вып\'Ск 1). - С. 259

35. С 'амогруева, М.А. Влияние баклофена на формирование реакции гинер-чувсгвителыюсти замедленного типа в условиях нормы и при иммуносу-прессии / М.А. Самотруева, А.Н. Овчарова, С.А. Лужнова, М.М. Магомедов // Российский аллергологический журнал. - 2009. - № 3 (Выпуск 1). •- С. 453

36. Самотруева, М.А. Иммунокорригируюшие свойства янтарной кислоты фенотропила в условиях снижения активности иммунной системы / М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый // Российский аллергологический журнал. -- 2009. № 3 (Выпуск I). - С. 260.

37. Самотруева, М.А. Сравнительное изучение иммуномодулирующей активности фенибута и мефебута / М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, С.А. Лужнова. А.Н. Овчарова, М.М. Магомедов// Аллергология и иммунология. - 2009. - № 2. - С.305.

38. Самотруева, М.А. Влияние фенибута и мефебута на поведение крыс с ■экспериментальной иммунодепрессией в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» / М.А. Самотруева. М.М. Магомедов, Н.Р. Кулешевская, Т.К. Сережникова, И.Н. Тюренков // Материалы III Междун. научно-практ. конф. «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины», 2009.-С. 113-114.

39. Кулешевская, Н.Р. Влияние фенотропила на клеточное звено иммунного ответа мышей линии СВА с экспериментальной иммунопатологией / Н.Р.

Кулешевская, М.М. Магомедов, Т.К. Сережникова, М.Д. Самотруева, С.А. Лужкова. H.H. Тюрем ков /7 Медицина в Кузбассе. - 2009. - № 7. - С. 51-52.

40. Самотруева, М.А. Психоиммуномодулирующее действие фенибута на модели иммунного стресса / VI.А. Самотруева // Патогенез. - 2010. - № I. -С. 57.

41. Кулешевская, Н.Р. Фенибуз как нейроиммуномодулятор при экспериментальной депрессии / Н.Р. Кулешевская, М.А. Самотруева, H.H. Тюрен-ков. Д.Л. Теплый, Е.А. Кушниреико // Патогенез. - 2010. - № 1. - С. 46-47.

42. Гражданцева. H.H. Изучение иммунотропной активности нового производного ГАМ К - PDM-GABA / H.H. Гражданцева, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Е.Б. Хлебцова, Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди // Патогенез. -2010. - № 1. -С. 36-37.

43. Сережникова, Т.К. Изучением иммуномодулирующего действия фено-тропила на модели информационно-физического стресса / Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Е.С. Насунова, С.В. Прилучный // Патогенез. - 2010. - № 1. - С. 58.

44. Самотруева. М.А. Иммунотропная активнее; в нового производного глу-таминовой кислоты / М.А. Самотруева, H.H. Гражданцева, И.Н. Тюренков, F..Б. Хлебцова, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, A.A. Цибизова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2010. -№ 5. - С.79-80.

45. Сережникова, Т.К. Влияние фенотропила на клеточную и гуморальную иммунореактивность в условиях липополисахаридного стресса / Т.К. Сережникова, М.М. Магомедов, Е.С. Насунова, М.А. Самотруева, Е.Б. Хлебцова // Сб.тр. «Фармация и общественное здоровье», УГМА. -- 2010. - С. 119-121.

46. Сережникова, Т.К. Влияние информационного стресса на показатели неспецифической резистентности и поведение крыс / Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, Е.С. Насунова, Е.А. Кушниреико // Материалы междун. научно-практ. конф. «Фундаментальные и прикладные проблемы стресса». - 2010. - С. 113-115.

47. Кулешевская, Н.Р. Влияние фенибута на клеточное звено иммунного ответа крыс линии Wistar при социальном стрессе / Н.Р. Кулешевская, М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Е.Б. Хлебцова, Е.А. Кушниреико '! Сб.тез. XXI съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. -- 2010. - С. 329.

48. Сережникова, Т.К. Влияние информационного и физического стресса на клеточное звено иммуногенеза ! Т.К. Сережникова, М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый. Е.С. Насунова, Е.А. Кушниреико // Сб.тез. XXI съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. - 2010. - С.555-556.

49. Samotrueva. М.А. Experimental learning of dose-related influence of pheno-tropil on humoral link of imniunogenesis / M.A. Samotrueva, l.N. Tyurenkov, S.A. Luzhnova, M.M. Magomedov, N.R Kuleshevskaya, Т.К. Screzhnikova // European Journal of Natural History. - 2010. - № 3. - P.61-62.

50. Гережникова, Т.К. Психомодулируюшее действие сукцината фенотро-пила в условиях информационно-физического стресса / Т.К. С'ережникова, М-А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Е.С. Насунова// Современные наукоемкие технологии. - 2010. - № 9. - С.212.

51: Samotrueva, М.А. Citrocard influence on neutrophil phagocytosis of peripheral blodd / M.A. Samotrueva. I.N. Tyurenkov, D.L. Teply, Т.К. Serezhnikova, N.R. Kuleshevskaya, S.F. Bakhtiyarova // European journal of natural history. -2010.-№3.~ P. 66-67.

52. Кулешевская, H.P. Влияние нового производного ГАМК на поведение животных с экспериментальной депрессией / Н.Р. Кулешевская, М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков// Сб. тр. междун.конгресса «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни». - 2010. - С. 609-610.

53. Овчарова, А.Н. Изучение иммуномодулирующих свойств никотината баклофена / А.Н. Овчарова, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков // Сб. тр. междун.конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». - 2010. -С.616.

54. Samotrueva, M.A.The plienibut influence on the phagocytosis induces under the immune stress conditions / M.A. Samotrueva. I.N. Tyurenkov, N.R. Kuleshevskaya, Т.К. Serezhnikova, E.B. Kchlebzova // International journal of applied and fundamental research. - 2011. - № 1. - P. 67.

55. Магомедов, M.M. Влияние фенотропи.па на свободнорадикальное окисление липидов гипоталамической области головного мозга в условиях иммунного стресса / М.М. Магомедов, М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Е.Б. Хлебцова, Н.Г. Игейсинов // Тез.докл. XVIII Росс, нац.конгресса «Человек и лекарство». - 2011. - С. 459.

56. Магомедов, М.М. Влияние фенотропила на активность каталазы в различных отделах коры головного мозга крыс линии VVistar в условиях экспериментального иммунного стресса / М.М. Магомедов, М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Е.Б. Хлебцова, Н.Г. Игейсинов // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2011. - № 5. - С. 77-78.

57. Самотруева, М.А. Дптиоксидантная активность сукцината фенотропила в условиях острого иммобилизационно-болевого стресса / М.А. Самотруева, Т.К. Сережникова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2011. -№ 3. - С.145.

58. Кулешевская, Н.Р. Влияние фенибута на показатели фагоцитоза крыс линии Wistar на модели экспериментальной депрессии / Н.Р. Кулешевская, М.А. Самотруева, И.Н. Тюренков, Е.Б. Хлебцова // European Journal Of Natural History. - 2011. - № I. - C. 35

59. Кулешевская. Н.Р. Влияние фенибута на клеточное и гуморальное звенья иммуногенеза в условиях социального стресса / Н.Р. Кулешевская, М.А. Самотруева. И.Н. Тюренков, Д.Л. Теплый, Е.А. Кушниренко, С.А. Бахтия-рова//Успехи современного естествознания - 2011.-№ 1.-С. 134

60. Овчарова, Л.Н. Влияние баклофена на поведение крыс с иммунопатологией / А.Н. Овчарова, М.А. Самотруева, H.H. Тюренков // Успехи современного естествознания. • 2011. - №1. - С. 140.

61. Самотруева М.А. Влияние сукцината фенотропила на клеточное и гуморальное звенья иммуногенеза на модели иммунного стресса / М.А. Само-груева, H.H. Тюренков, Т.К. Сережникова, A.A. Доронцева// Междунарол-ный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2011. - № 11.

С. 46.

Патенты и изобретении

1. RU 24298.14 «Средство, обладающее антидепрессивным, анкснолитиче-ским, нейропротекторным и иммуностимулирующим действием» о> 27.09.2011

2. RU 2429835 «Способ коррекции нейроиммунных нарушений при экспе риментальной иммунопатологии» от 27.09.2011

3. RU 2432949 «Способ коррекции нарушений иммунного и психоэмоционального статуса организма при экспериментальном информационном стрессе» от 10.11.2011

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А ОС, АО'З Ані иоксидантная система, антиоксидантная защита ГЛМК у-аминомасляная кислота

Бенюдиазепин Г К I лутаминовая кислота

п Гипоталамус, ипоталамичсская область \юзі а ВП «Вынужденное плавание» («Порсо.т г»)

U/Ó HllV IpIlÓpiOIll ИI1HOC ¡ШСДЄИИО ИР Индекс реакции

ил Иніерлеикин ЛИС Липонолисахаридмый иммунный стресс

лис Липоімлисачарид О ИБС Острый иммобилнзационно-болевой стресс

он «Oí кры roe ноле» ПКЛ «11рмподнятый крестообразный лабиринт»

1 юл І ІСРСКИСИОС ОКИСЛЄННО лииидов ИФК 11рефринтпльная кора

PI "ЗТ Реакция гиперчувсишіедм-икли замедленного ч ииа Pill л Реакция прямой гемагглютннакии

CT «Суок-тееп» ТА Титр антител

ФИ Фагоцитарный индекс ФЧ Фагоцитарное число

ХИФС Хронический информацнонно-фичичеекий стресс ХСС Хронический «социальный» стресс

пил 1 [иклофосфамидная им мунодс-прсссич ЦФА Циклофосфам ид

Г)Ь "Эритроциты барана

САМОТРУЕВА МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ИЗУЧЕНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ АНАЛОГОВ ГАМК НА НЕЙРОИММУННУЮ СИСТЕМУ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано к печати 07.02.2012 г. Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага кн.-журнальная. Печать ротапринтная. Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 414000, г.Астрахань, ул.Бакинская, 121 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 150 экз. Заказ № 3186

Оглавление диссертации Самотруева, Марина Александровна :: 2012 :: Волгоград

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Обоснование перспективности развития научных направлений

Иммунофизиология» и «Нейроиммунофармакология»

1.1. Физиологические и патофизиологические механизмы нейроиммунных взаимодействий

1.1.1. Пути реализации нейроиммунных взаимодействий

1.1.2. Роль нейроиммунного дисбаланса в формировании патологии

1.2. ГАМК-ергическая система и препараты ГАМК в регуляции иммуногенеза и нейроиммунных взаимодействий

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Аналоги ГАМК

2.3. Методы исследования

2.3. Дизайн исследования

2.4. Статистическая обработка 77 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ

В НЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ

Глава 4. СКРИНИНГОВОЕ ИЗУЧЕНИЕ

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ АНАЛОГОВ ГАМК

4.1. Фенибут и его производные

4.2. Фенотропил и его производные

4.3. Баклофен и его производные

4.4. Мефебут и его производные

4.5. Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина и хинозолинонас остатком ГАМК

4.6. Предшественник ГАМК - ГК и ее производные

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Самотруева, Марина Александровна, автореферат

Актуальность. Среди актуальных проблем экспериментальной медицины и биологии большое внимание в настоящее время уделяется вопросам нейроимму-нофизиологии. Нервная и иммунная системы, участвуя в процессах гомеостаза, характеризуются высокой степенью автономии и при этом тесным и сложным двусторонним взаимодействием. Именно нейроиммунные связи играют важную роль, как при нормальном, так и при патологическом функционировании организма (Абрамов В.В., 1991; Ветлугина Т.П., Семке В.Я., 2003; Девойно J1.B. Ильюченок Р.Ю., 1993; Идова Г.В., 1993; Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г. 2002). Доказано, что стресс, эмоциональные и поведенческие реакции, невротические расстройства и ряд патологических состояний, таких как, нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатии различного генеза, шизофрения, болезнь Паркинсона, эпилепсия, рассеянный склероз и др. имеют причинно-следственную связь с изменениями иммунологического статуса организма (Ветлугина Т.П., Семке В.Я., 2003; Герасимова М.М., Чичановская A.B., Слезкина A.A., 2005; Грудень М.А., Шерст-нев В.В., Ефремова Н.М. и др., 2001; Идова Г.В., Чейдо М.А., Жукова E.H. 1999; Калуев A.B., 2006; Коляскина Т.И., Секирина Т.П., Андросова С.Г. и др., 2003; Крыжановский Т.Н. 2003, 2009, 2010; Bhat R., Axtell R., Mitra A. et al., 2010, Banks W.A., 2009; 2010; Bansal A.S., Bradley A.S., Bishop K.N. et al., 2010; Wang Y., Feng

D., Liu G. Et al., 2008).

E.А., 2000; Крыжановский Т.Н. 2003, 2009, 2010; Fleshner M., Laudenslager M.L., 2004; Mausch К., 2000; Sali А., 1997). Данный подход актуализирует необходимость развития нового научного направления «Нейроиммунофармакология», направленного на создание новых и поиск среди известных лекарственных препаратов средств регуляции нейроиммунных взаимодействий, одним из «ключевых» факторов которых является ГАМК-ергическая система, дизрегуляция которой лежит в основе большинства заболеваний нервной системы (Калуев A.B., Д.Дж.Натт, 2004; Bjurstöm H., Wang J., Ericsson I. et al., 2008; Wang Y., Feng D„ Liu G., et al., 2009; Wong C.G., Bottiglieri T., Snead O.C., 2003).

Многочисленными исследованиями показана перспективность фармакотерапии патологии ЦНС путем воздействия на систему ГАМК (Бородкина JI.E. 2009; Гаевый М.Д., Ковалев Г.В., 1985; Мирзоян P.C., 2003). Установлено, что ГАМК-ергические вещества способны восстанавливать кровоснабжение головного мозга за счет улучшения реологических свойств крови и снижения тонуса сосудов мозга (Воронков A.B., 2011; Гаевый М.Д., Ковалев Г.В., 1985); предупреждать разрушительное действие продуктов ПОЛ и повышать активность АОС (Тюренков И.Н., 2000; Smith W.S., 2004); способствовать нормализации количественно-качественного состава фосфолипидов, оказывая протективное влияние на мембранные структуры нервной ткани (Мирзоян P.C., 2003).

В литературе имеются сведения о модулирующем влиянии производных ГАМК на иммунную систему, проявляющемся в восстановлении фагоцитарной и метаболической функций лейкоцитов, кооперативных взаимодействии между Т- и B-клеточными звеньями иммунного ответа (Беляева С.С., 2004; Идова Г.В., 1993; Bjurstöm H., 2008). При этом доказано, что реализация иммуноактивных свойств ГАМК-ергических веществ опосредуется и через центральные механизмы, и через прямое влияние на соответствующие рецепторы клеток, участвующих в иммунном ответе (Костинская Н.Е., 1990). Несмотря на наличие данных, свидетельствующих о важном значении ГАМК в жизнедеятельности организма и влиянии на различные его функции (Тюренков И.Н., 2011), роль ГАМК-ергической системы в процессах иммуномодуляции и нейроиммуномодуляции изучена недостаточно.

Повсеместность ГАМК рецепторов в организме и взаимодействие ГАМК-ергической системы с другими нейромедиаторными системами делает ее точкой приложения возможной фармакологической коррекции для направленного влияния на различные физиологические и патофизиологические процессы. Волгоградскими и астраханскими учеными в тесном сотрудничестве с химиками Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена (г.Санкт-Петербург) ведутся активные фармакологические разработки в плане создания средств нейро-иммуномодулирующего действия химических соединений, являющихся структурными аналогами ГАМК.

Изучение роли нервной системы в регуляции иммуногенеза с помощью психофармакологических средств из группы производных ГАМК имеет не только теоретический, но и практический интерес. С одной стороны, проведение такого рода исследований направлено на решение фундаментальной задачи, касающейся вскрытия механизмов нейроиммунных взаимодействий. С другой стороны, полученные данные могут способствовать отработке новых патогенетически обоснованных способов лечения нейроиммунной патологии с использованием препаратов, обладающих комбинированным воздействием на функции иммунной и нервной системы.

Задачи исследования.

2. Провести в ряду структурных аналогов ГАМК, а также их солей и композиций скрининг веществ, обладающих выраженными иммуномодулирующими свойствами на модели экспериментальной иммунологической недостаточности.

3. Изучить зависимость «доза - иммуномодулирующий эффект», «время - имму-номодулирующий эффект» для наиболее активных аналогов ГАМК на модели иммунологической недостаточности.

5. Изучить динамику уровня сывороточных ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 при изменении иммунологической реактивности и стрессогенном воздействии на организм под влиянием наиболее активных аналогов ГАМК.

6. Изучить механизм иммунотропного действия наиболее активных аналогов ГАМК посредством иммунофармакологического анализа их взаимодействия с основными нейромедиаторными системами in vivo.

7. Обосновать перспективность разработки нейроиммуномодуляторов на основе структурных аналогов ГАМК.

Научная новизна. Впервые установлены следующие факты:

- структурные аналоги ГАМК под лабораторными шифрами РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-189, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 обладают в условиях иммунодепрессии выраженным иммуномодулирующим действием с характерным для каждого из них видом профилактической или терапевтической активности;

- структурные аналоги ГАМК: РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-189, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 - проявляют способность при изменении активности иммунной системы и стрессогенном воздействии на организм восстанавливать показатели специфического и неспецифического звеньев иммунного ответа, а также устранять проявления тревожно-депрессивных состояний, наиболее выраженная психо- и иммуномодулирующая активность характерна для РГПУ-138 и РГПУ-147;

- структурные аналоги ГАМК: РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-189, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216, проявляя нейроиммуномодулирующую активность, регулируют уровень окислительно-восстановительных процессов как непосредственно в иммунокомпетентных органах, гак и в гипоталамической области головного мозга.

- определен нейрохимический механизм иммунотропного действия фенотропила, фенибута и их производных РГПУ-138 и РГПУ-147;

- аналоги ГАМК оказывают модулирующее влияние на концентрацию «ключевых» нейроиммунных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-4 и ИЛ-6, что очевидно объясняет механизм их нейроиммуномодулирующего действия.

Теоретическая и практическая значимость работы. Представленная работа вносит важный вклад в развитие новых научных направлений «иммунофизиоло-гия» и «нейроиммунофармакология». Участие ГАМК-ергической системы в регуляции нейроиммунных взаимодействий, доказанное в процессе исследования, имеет важное значение для понимания нейромедиаторного контроля иммунологических функций организма. Результаты, отражающие особенности психоэмоционального состояния лабораторных животных при различных вариантах изменения иммунологической реактивности, послужат основой для дальнейших углубленных исследований регуляторных влияний иммунной системы на функциональную активность нервной.

Теоретически и экспериментально обосновано создание нового класса лекарственных средств «Нейроиммуномодуляторы», одними из представителей которого являются аналоги ГАМК. Разработан алгоритм комплексной оценки нейроимму-номодулирующих свойств фармакологических веществ.

Выявлен ряд перспективных аналогов ГАМК: РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 для создания на их основе ней-роиммуномодуляторов, эффективных при различных формах иммунопатологии, а также и в качестве средств протекции при стрессогенных воздействиях разного характера.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Участие ГАМК-ергической системы в процессах нейроиммуномодуляции объясняет перспективность поиска среди аналогов ГАМК средств фармакологической коррекции состояний, определяющую патогенетическую роль в которых играют нарушения нейроиммунных взаимодействий.

2. Способность фенибута, фенотропила, баклофена устранять иммунологические нарушения (независимо от их направленности) является фактом, свидетельствующим о возможности расширения показаний к применению указанных средств, при таких состояниях как вторичные иммунодефициты, осложнения ци-тостатической терапии, аутоиммунная патология, стресс-индуцированные нарушения и др.

3. Модификация структуры активных аналогов ГАМК (фенибута, фенотропила, баклофена и др.) путем химического связывания с органическими кислотами (лимонной, янтарной, яблочной, глутаминовой, никотиновой и др.) является перспективным направлением в плане создания новых нейроиммуномодулято-ров.

4. Особенности изменений психоэмоционального состояния и иммунореактивно-сти организма зависят от характера, продолжительности и интенсивности стрес-согенного воздействия, что, в свою очередь, определяет направленность модулирующего действия фармакологических аналогов ГАМК.

5. Производные ГАМК, проявляя нейроиммуномодулирующую активность, регулируют уровень окислительно-восстановительных процессов как непосредственно в иммунокомпетентных органах, так и в гипоталамической области головного мозга.

6. В основе нейроиммуномодулирующего действия аналогов ГАМК лежит способность веществ восстанавливать уровень цитокинов ИЛ-1 р, ИЛ-4 и ИЛ-6, играющих роль «ключевых» регуляторов нейроиммунных взаимодействий.

7. Среди производных ГАМК наиболее перспективны соединения РГПУ-138 и РГПУ-147, которые могут послужить основой для создания эффективных ней-роиммуномодуляторов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены на VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009; 2011); V Международном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Украина, 2009); III Международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (Беларусь, 2009); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармаколо-гии» (Казань, 2009); Межрегиональной научно-практической конференции «Фармацевтическая наука и практика: достижения и перспективы» (Кемерово, 2009); Международной научной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Урал, 2010); VI Российской конференции по нейроиммунопатологии (с международным участием) (Москва, 2010); Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы стресса» (Витебск, 2010); XXI Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 61 работа, из них: 24 публикации в рецензируемых ВАК журналах, а также глава в зарубежной монографии. Получено 3 патента на изобретение.

Структура и объем диссертации. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», собственных экспериментальных данных, обсуждения результатов, выводов, списка литературы. Материалы диссертации изложены на 373 стр. машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 18 схемами, 96 рисунками, 70 таблицами. Список литературы содержит 474 источника: 205 отечественных и 269 зарубежных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроимунную систему"

выводы

1. Иммунный дисбаланс (иммунная недостаточность и гиперреактивность иммунной системы) сопровождается нарушением психоэмоционального статуса, проявляющимся дефицитом локомоторного и исследовательского поведения, а также появлением тревожно-депрессивных изменений (фризинг, кратковременный груминг, признаки мотосенсорной дезинтеграции и др.), что свидетельствует о наличии тесной причинно-следственной связи между изменениями иммунных и поведенческих реакций.

2. Активация ГАМК-ергической системы, вызванная введением агонистов ГАМ-Кд-рецепторов, антагонистов ГАМКв-рецепторов или средств, повышающих концентрацию ГАМК в синаптическом пространстве, сопровождается повышением клеточного и гуморального звеньев иммуногенеза.

3. Ряд структурных аналогов ГАМК: фенотропил, фенибут, баклофен, РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-189 и РГПУ-216 оказывают выраженное корригирующее действие при изменении функциональной активности иммунной и нервной систем, что подчеркивает перспективность разработки на их основе эффективных нейроиммуномодуляторов.

4. Фенотропил, фенибут, баклофен, РГПУ-29, РГПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-189, РГПУ-195 и РГПУ-216 обладают психомодулирующим действием, уменьшая выраженность поведенческих нарушений, формирующихся при экспериментальной иммунопатологии. Наиболее выраженное действие проявляют фенотропил, фенибут и некоторые их композиции с органическими кислотами.

5. При остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационно-физическом видах стресса наряду с изменением локомоторной активности угнетается исследовательский компонент, появляются невротические изменения в поведении (фризинг, кратковременный груминг, признаки мотосенсорной дезинтеграции и др.), что свидетельствует о нарушении психоэмоционального статуса тревожно-депрессивного характера. Фенотропил и РГПУ-138 оказывают при остром иммобилизационно-болевом и хроническом информационнофизическом видах стресса психомодулирующее действие. В условиях острого иммобилизационно-болевого стресса активность в большей степени проявляет фенотропил; тогда как в условиях хронической информационно-физической нагрузки-РГПУ-138.

6. У животных с агрессивным и с субмиссивным типами поведения после меж-самцовых «социальных» конфронтаций наблюдается появление депрессивных поведенческих реакций (снижение двигательной активности, ориентировочно-исследовательского поведения, изменение соотношения времени активного/пассивного плавания в сторону увеличения последнего, а также нарастание суммарного времени иммобильности). При этом выраженность нарушений поведения находится в прямой зависимости от продолжительности стрессирую-щего воздействия. Фенибут и РГПУ-147 устраняют формирующиеся на фоне депрессии психоэмоциональные нарушения. Наиболее выраженную психомодул ирующую активность у агрессоров с депрессией легкой степени тяжести проявляет РГПУ-147, при депрессии средней степени тяжести - фенибут. У субмиссивных животных при депрессии и легкой и средней степени тяжести наиболее эффективным является РГПУ-147.

7. Под влиянием острого иммобилизационно-болевого стресса происходит активация фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, клеточного звена иммунитета (РГЗТ) и на фоне угнетения гуморального (РПГА). При комбинированном действии информационной и физической нагрузок - активация неспецифического при одновременном угнетении специфических звеньев (РГЗТ и РПГА) иммунного ответа. В условиях острого иммобилизационно-болевого воздействия фенотропил и РГПУ-138 способствуют восстановлению показателей клеточного иммунитета, процессов антителообразования, фагоцитарной активности нейтрофилов. Применение фенотропила и РГПУ-138 на фоне хронического информационно-физического стресса сопровождается восстановлением фагоцитарной активности нейтрофилов; на показатели клеточной иммунореактивности влияние оказывает лишь РГПУ-138. проявляя стимулирующее действие.

8. У животных при депрессии легкой степени тяжести, сформированной в результате 10-ти дневных «социальных» конфронтации, отмечена активация клеточного звена иммунитета, тогда как при депрессии средней степени тяжести как результата 20-ти дневных конфронтаций - его подавление. При любом типе депрессии отмечено угнетение процессов антителообразования, интенсивность которых находится в обратной зависимости от продолжительности «социального» стресса. «Социальный» стресс оказывает стимулирующее воздействие на активность фагоцитоза. Фенибут и РГПУ-147 обладают иммуномодули-рующими свойствами, устраняя при депрессии все проявления иммунного дисбаланса.

9. В основе регулирующего влияния аналогов ГАМК (фенотропила, фенибута и их производных РГПУ-138 и РГПУ-147) на процессы нейроиммуномодуляции лежит восстановление продукции нейроиммунных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-4 и ИЛ-6.

11. Действие фенибута на Т-зависимые иммунные реакции опосредовано влиянием на ГАМКа-БД комплекс и ГАМКВ рецепторы, тогда как на В-зависимые реакции - на ГАМКВ рецепторы. Реализация действия РГПУ-147 на В-лимфоцитарные процессы, вероятно, осуществляется через взаимодействие с ГАМКд-БД ионофорным комплексом и Г АМКВ рецепторами; на Т-зависимые реакции - ГАМКд-БД ионофорным комплексом.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные алгоритмы комплексной оценки нейроиммуномодулирующих свойств фармакологических веществ, отраженные в структуре диссертационного исследования, рекомендуется использовать при проведении доклинических исследований новых соединений, а также зарегистрированных средств с целью расширения их применения.

2. Доказанная в работе способность фенибута, фенотропила и баклофена устранять иммунологические нарушения (независимо от их направленности) позволяет рекомендовать их при таких состояниях как вторичные иммунодефипиты, осложнения цитостатической терапии, аутоиммунная патология, стресс-индуцированные нарушения.

3. Новые соединения под лабораторными шифрами РГПУ-29, РГ.ПУ-135, РГПУ-138, РГПУ-147, РГПУ-186, РГПУ-195 и РГПУ-216 (новые производные ГАМК и пирролидона-2) являются перспективными в качестве основы для разработки эффективных нейроиммуномодуляторов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Самотруева, Марина Александровна

1. Абрамов, В.В. Взаимодействие иммунной и нервной систем Текст. / В.В. Абрамов. Новосибирск, 1988. - 167 с.

2. Абрамов, В.В. Иммунологические параметры у здоровых людей с разными «общими способностями Текст. / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, В.А. Козлов // Нейроиммуно-логия. 2003. - Т. 1.-№3.с. 12-14.

3. Абрамов, В.В. Интеграция иммунной и нервной систем Текст. / В.В. Абрамов. -Новосибирск. Наука. - 1991. - 166 с.

4. Абрамов, В.В. Принципы вегетативной регуляции функций иммунокомпетентных клеток: фундаментальное и прикладное значение Текст. / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, В.А. Козлов // Успехи современной биологии. 2006. - Т. 126. - № 4. - С. 379387.

5. Абрамова, Т.Я. Особенности мышления и иммунологические параметры у здоровых людей Текст. / Т.Я. Абрамова, В.В. Абрамов, B.C. Кожевников // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2003. - Т. 27. - № 1. - С. 109-111.

6. Августинович, Д.Ф. Экспериментальная тревожная депрессия и серотонинергиче-ская система мозга Текст. / Д.Ф. Августинович: авгореф. . д-ра биол.наук. Новосибирск, 2008. - 35 с.

7. Аведисова, A.C. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах Текст. / A.C. Аведисова // Российский медицинский журнал. 2004. - № 12. - С. 22-26.

8. Авруцкий, Г.Я. Руководство по психиатрии Текст. / Г.Я. Авруцкий, С.Н. Мосолов // Под ред. А.С.Тиганова. М., 1999. - С. 202-206.

9. Адо, А.Д. О взаимодействиях нервной и иммунокомпетентной систем Текст. / А.Д. Адо // Вестник Российской академии медицинских наук. 1993. - № 7. - С.48-51.

10. Морфофункциональные сдвиги в органах иммунитета под влиянием ГАМК-ергических веществ Текст. / А.В. Азнаурян, В.А. Шекоян, JI.A. Франгулян и др. // Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза: Тез. докл. IV Всесоюз.симпоз. -Л., 1986.-С. 93-94.

11. Акмаев, И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга Текст. / И.Г. Акмаев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -1998.-Т. 98. -№ 3. С. 54-56.

12. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология гипоталамуса Текст. / И.Г. Акмаев, В.В. Гриневич. М.: Медицина, 2003. - 168 с.

13. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология: истоки и перспективы развития Текст. / И.Г. Акмаев // Успехи физиологических наук. 2003. - Т. 34. - № 4. - С. 4-15.

14. Александров, В.Н. Иммунная система в этиологии и патогенезе травматической болезни Текст. / В.Н. Александров // Патофизиология экстремальных состояний. -СПб., 1993.-С. 32-36.

15. Александровский, Ю.А. Клиническая иммунология пограничных психических расстройств Текст. / Ю.А. Александровский, В.П. Чехонин. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2005.-256 с.

16. Алехин, Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств Текст. / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева, C.B. Сибиряк. Уфа, 1993. - 208 с.

17. Алехин, Е.К. Проблема фармакологической стимуляции иммунитета Текст. / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. -№ 4. - С. 3-6.

18. Альперина, Е.Л. Роль гипофиза в модулирующем влиянии на иммунный ответ допа-минергической и сротонинергической систем Текст. / Е.Л. Альперина, Г.В. Идова, Л.В. Девойно // Физиологический журнал СССР. 1985. - № 11. - С. 1428-1432.

19. Андреев, Б.В. Антистрессорная роль ГАМК-эргической системы мозга Текст. / Б.В. Андреев, Ю.Д. Игнатов, З.С. Никитина // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1982. - Т. 32. - Вып. 3. - С. 511-519.

20. Андрух, П. Г. Этиология, нейрохимия и клиника современных форм тревожно-депрессивных расстройств Текст. / П.Г. Андрук // Медицинские исследования. -2001, —Т. 1. Вып. 1. —С. 109-110.

21. Экспериментальное воспроизведение средней и тяжкой степени иммунодепрессии при использовании циклофосфана Текст. / В.Г. Аркадьев, А.Н. Макаренко, Ю.М. Миронюк, Н.Г. Герасимова // Вестник КНУ. Серия: Биол. 2003. - Т. 39. - С. 51-52.

22. Арушанян, Э.Б. Хронобиология депрессии: роль супрахиазматических ядер гипоталамуса и часовых генов Текст. / Э.Б. Арушанян // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011. - Т. 111, № 5. - С. 96-103.

23. Ахапкина, В.И. Адаптогенное действие ноотропных лекарственных средств при экспериментальном стрессе у животных Текст. / В.И. Ахапкина // Фарматека. 2004. -№ 14. - С. 121-125.

24. Ахапкина, В.И. Спектр фармакологических эффектов фенотропила Текст. / В.И. Ахапкина, Т.А. Воронина// Фарматека. -2005. -№ 13. С. 19-25.

25. Барабой, В.А. Перекисное окисление и стресс Текст. / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Голожин. М.: Наука, 2004. - 148 с.

26. Белецкая, И.О. Влияние веществ, активирующих и блокирующих ГАМК-рецептор, на иммунную систему Текст. / И.О. Белецкая, J1.B. Девойно // Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза: Тез. докл. IV Всесоюз.симпоз. JL, 1986. - С. 9697.

27. Белокрылов, Г.А. Иммуностимулирующее свойство ГАМК Текст. / Г.А. Белокрылов, И.В. Молчанов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1987. - Т. 104. - № 9. - С. 345-346.

28. Белоусов, Ю.Б. Фенотропил ноотропный препарат нового поколения Текст. / Ю.Б. Белоусов, М.А. Мухина // Качественная клиническая практика. - 2005. - № 3. - С. 112.

29. Беляева, С.С. Иммунотропные эффекты некоторых производных гамма-аминомасляной кислоты Текст.: автореф. . канд. мед. наук / С.С. Беляева. Курск. 2004. - 22 с.

30. Болдырев, A.A. Нейрональные рецепторы в клетках иммунной системы Текст. / A.A. Болдырев // Природа. 2005. -№ 7. - С. 178-187.

31. Новые возможности ноотропной терапии астенических расстройств Текст. / В.И. Бородин, Т.Ю. Куликова, В.К. Бочкарев и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. -2006.-Т. 8, №6. -С. 35-39.

32. Бородкина, JI.E. Нейропротекторные свойства и механизм действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты Текст.: автореф. д-ра мед. наук / JI.E. Бородкина. Волгоград, 2009. - 49 с.

33. Церебропротекторное действие новых производных баклофена при судорожном повреждении мозга Текст. / JI.E. Бородкина, A.B. Воронков, В.М. Берестовицкая и др. // Вестник Волгоградской Медицинской Академии. 2002. - №8. - С. 24-27.

34. Булгакова, О.С. Иммунитет и различные стадии стрессорного воздействия Текст. / О.С. Булгакова // Успехи современного естествознания. 2011. - № 4. - С. 31-35.

35. Вальдман, A.B. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса Текст. / A.B. Вальдман, М.М. Козловская, О.С. Медведев. М., 1979. - 358 с.

36. Васильева, O.A. Интеграция нервной и иммунной систем при основных нервно-психических заболеваниях Текст. / O.A. Васильева, В.Я. Семке // Бюллетень СО РАМН. 1994. - № 4. - С. 26-30.

37. Ветлугина. Т.П. Иммунная система при шизофрении Текст. / Ветлугина Т.П. -Томск: Раско, 2000. с.112.

38. Ветлугина, Т.П. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе Текст. / Т.П. Ветлугина, В.Я. Семке // Сибирской вестник психиатрии и наркологии. 2003. - № 1.-С. 34-36.

39. Ветлугина, Т.П. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем Текст. / Т.П. Ветлугина, С.А. Иванова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 129. - С. 47-50.

40. Феназепам Текст. / Т.А. Воронина, Ю.И. Вихляев, JI.H. Неробокова и др. / под ред.

41. A.B. Богатского Киев: «Наукова Думка», 1982. - 288 с.

42. Влияние миелопептидов на пролиферацию лимфоцитов и продукцию ИЛ-1 и TNF мононуклеарами, моноцитами и нейтрофилами Текст. / C.B. Гейн, Т.В. Гаврилова,

43. B.А. Черешнев, М.В. Черешнева // Цитокины и воспаление. 2008. - № 1. - С. 24-28.

44. Гейн, C.B. Роль ß-эндорфина в нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы Текст.: автореф. . д-ра мед. наук /' C.B. Гейн. Пермь, 2007. - 45 с.

45. Герасимова, М.М. Клинико-иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта Текст. / М.М. Герасимова, A.B. Чичановская, A.A. Слезкина // Журнал неврологии и психиатрии. 2005. - № 5. - С. 63-64

46. Головко, А.И. Субъединицы ГАМКд-рецепторов и реакции на нейрофармакологиче-ские вещества Текст. / А.И. Головко // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т.62, №4. - С.67-71.

47. Гончаренко, M.С. Метод оценки перекисного окисления липидов Текст. / М.С. Гон-чаренко // Лабораторное дело. 1985. № 1. - С. 60—61.

48. Гордон, Д.С. Нейромедиаторы лимфоидных органов (функциональная морфология) Текст. / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, И.Г. Зеленова. Л.: Наука, 1982, - 128 с.

49. Горячева, Е.В. К вопросу о нарушении клинико-иммунологических корреляций при эпилепсии Текст. / Е.В. Горячева, В.Ф. Кузнецов, Б.Н. Бейн // Сборн. тр. X конф. "Нейроиммунология". -2001. Т.2. - С. 112.

50. Нейротрофические факторы и антитела к ним: участие в развитии нейроиммунных реакций при различных нарушениях нервной системы Текст. / М.А. Грудень, В.В. Шерстнев, Н.М. Ефремова и др. // Сборн. тр. X Конференция "Нейроиммунология". 2001. - Т.2. - С.

51. Цитотоксическая активность натуральных киллерных клеток селезенки крыс при стрессе и ее коррекция короткими иммуномодулирующими пептидами Текст. / А.В. Гумен, С.Н. Шанин, И.А. Козинец и др. // Цитокины и воспаление. 2006. - Т. 5. -№2.-С. 37-41.

52. Гусев, Е.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта Текст. / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова // Нервные болезни. 2002. - № 1. - С. 3-7

53. Гущин, Г.В. К вопросу участия холинергических систем в механизмах обеспечения иммунологических процессов Текст.: автореф. . канд. мед. наук / Гущин Г.В. Л., 1977.- 17 с.

54. Изменение иммунной реакции у животных в условиях активации и блокады Д| дофаминовых рецепторов Текст. / Л.В. Девойно, Е.Л. Альперина, М.А. Чейдо, М.М. Геворгян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - 'Г. 67. - № 3. -С. 48-50.

55. Девойно, Л.В. Моноаминергические системы в регуляции иммунных реакций (серо-тонин, дофамин) Текст. / Л.В. Девойно, Р.Ю. Ильюченок. Новосибирск: Наука, 1983.-232 с.

56. Девойно, Л.В. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции: дофамин, серотонин, ГАМК, нейропептиды Текст. / Л.В. Девойно, Р.Ю. Ильюченок. -Новосибирск, ЦЭ РИС, 1993. 237 с.

57. Девойно, JT.В. Психонейроиммуномодуляция физиологический экстраиммунный механизм регуляции (методологические аспекты) Текст. / Л.В. Девойно., Г.В. Идова // Здоровье человека в условиях НТР: Методологические аспекты. -Новосибирск, 1989. - С.141-147.

58. Девойно, Л.В. Роль гипофиза в иммуномидулируюгцем влиянии ГАМК-ергической системы Текст. / Л.В. Девойно, Г.В. Идова, И.О. Белецкая // Физиологический журнал им. М.И. Сеченова. 1990.-№6.-808-812.

59. Дейл, М.М. Руководство по иммунофармакологии Текст. / Под ред. М.М. Дейла, Дж. К. Формена. М.: Медицина, 1998. - 332 с.

60. Егоренкова, Е.В. Индивидуальные психологические особенности больных церебро-васкулярной болезнью на фоне цитокиновой терапии Текст. / Е.В. Егоренкова. А.Ш. Розентул, А.Б. Смолянинов // Нейроиммунопатология. 2003. - № i. - С. 49-50.

61. Жарковский, A.M. Место фенибута среди психотропных препаратов / A.M. Жарков-ский, Л.Х. Алликметс, Л.С. Мехилане Текст. // Механизм действия и клиника производных гамма-аминомаслянной кислоты: Труды по медицине ТГУ. Вып. 687. -Тарту, 1984.-С. 5-16.

62. Забродский, П.Ф. Иммунотропные свойства феназепама Текст. / П.Ф. Забродский // Фармакология и токсикология. 1991. - Т.54. - № 2. - С. 59-61.

63. Зенков, Н.К. Окислительный стресс Текст. / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. М.: Майк «наука/интерпериодика». - 2001. - 343 с.

64. Зимин, Ю.И. Стресс: иммунологические аспекты Текст. / Зимин Ю.И. // Актуальные проблемы молекулярной, клеточной и клинической иммунологии / Под ред. акад. Г.И. Марчука и акад. Р.В. Петрова. М., 1983. - С. 41-63.

65. Иванова, С.А. Психоиммуномодуляция в клинике и терапии неврозов и аффективных расстройств Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.А. Иванова. Томск, 2000.-c.45.

66. Игнатьева, Г.А. Современные представления об иммунитете Текст. / Г.А. Игнатьева // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2003. - № 2. - С. 2-7.

67. Идова, Г.В. Влияние иммобилизационного стресса на иммунный ответ у мышей с различным стереотипом поведения Текст. / Г.В. Идова, М.А. Чейдо, E.H. Жукова // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 1999. - Т.49. - Вып.5. -С. 847-852.

68. Идова, Г.В. Механизмы нейроиммуномодулядии серотонинергической, допаминер-гичеекой и ГАМК-ергической системами Текст.: автореф. дисс. . д-ра биол.наук / Г.В. Идова. Новосибирск, 1993. - 35 с.

69. Стимуляция иммунного ответа при активации дофаминергической системы у мышей с оппозитными формами поведения Текст. / Г.В. Идова, М.А. Чейдо, E.H. Жукова, JI.B. Девойно // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2002. -Т. 88.-С. 1394-1400.

70. Исмагилов, М.Ф. Роль вегетативной нервной системы в регуляции неспецифических иммунных реакций организма Текст. / М.Ф. Исмагилов, Ю.В. Коршун // Казанский медицинский журнал. 1991. -№ 1. - С. 69-71.

71. Особенности субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных рассеянным склерозом Текст. / A.A. Калашникова. Н.М. Калинина, Г.Н. Бисага. Н.И. Давыдова // Сборн. тр. X конф. "Нейроиммунология". 2001. - Т.2. - С.92

72. Калуев, A.B. Анализа груминга в нейробиологических исследованиях: нейрогенети-ка, нейрофармакология и экспериментальные модели стресса Текст. / A.B. Калуев // Нейронауки. 2006. - № 4. - С. 14-18.

73. Калуев, A.B. Как организован хлорный ионофор ГАМК-А рецептора? Текст. / A.B. Калуев // Нейронауки. 2006. - №3. - С.31 -43.

74. Калуев, A.B. Нейротропные эффекты бензилпенициллина в экспериментальных моделях стресса у крыс Текст.: автореф. . канд. биол. наук / A.B. Калуев. Киев. 2002.-20 с.

75. Калуев, A.B. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии Текст. / A.A. Калуев. Д.Дж.Натт // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Т. 67. - № 4.-С. 71-76.

76. Калуев, A.B. Принципы экспериментального моделирования тревожно-депрессивного патогенеза Текст. / A.B. Калуев // Нейронауки. 2006. - №1. - С. 4656.

77. Калуев, A.B. Соук -тест новая поведенческая модель тревоги Текст. / A.B. Калуев, П. Туохимаа // Нейронауки. - 2005. - № 1. - С. 17-22.

78. Караулов, A.B. Успехи клинической иммунологии и аллергологии Текст. / Под ред. A.B. Караулова М: Региональное отделение РАЕН. - 2002. - T.III. - 409 с.

79. Каркищенко, H.H. Лабораторные животные (положение и руководство) Текст. / Под ред.H.H. Каркищенко. М.: Межакадемическое изд-во «ВПК», 2003. - 138 с.

80. Кветной, И.М. Гормональная функция нейроэндокринных клеток. Роль нового биологического феномена в регуляции гомеостаза Текст. / И.М. Кветной, И.Э. Генгель // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000. - Т. 130. - № 11. - С. 483-487.

81. Нейроиммуноэндокринология тимуса Текст. / И.М. Кветной, A.A. Ярилин, В.О. Полякова, И.В. Князькин. СПб.: Издательство ДЕАН, 2005. - 160 с.

82. Клименко, В.М. Цитокины и нейробиология поведения больного Текст. / В.М. Клименко // Основы нейроэндокринологии / Под ред. Шаляпина В.Г., Шабанов П.Д.- СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005 С. 249-306.

83. Корреляция между уровнем аутоантител к фактору роста нервов и клиническими особенностями шизофрении у детей Текст. / Т.П. Клюшник, И.Л. Туркова, Е.В. Даниловская и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. - Т. 99-№ 1.- С. 49-52.

84. Ковалев, Г.И. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропереда-чи Текст. / Г.И. Ковалев // Атмосфера. Нервные болезни. 2007. - № 4. - С. 22-26.

85. Кожевников, В.Н. Нейроиммуногормональный спектр у больных с психосоматической патологией Текст. / В.Н. Кожевников, Т.А. Кожевникова // Сборн. тр. X конф. "Нейроиммунология". 2001. - Т.2. - С. 102.

86. Предварительные результаты применения нового иммуномодулятора ронколейкина в комплексной терапии детей, больных шизофренией Текст. / Г.В. Козловская, Т.П. Клюшник, М.А. Калинина и др. // Психиатрия и психофармактерапия. 2005. - Т. 7, №5.-С. 35-39.

87. Иммунная система при шизофрении Текст. / Г.И. Коляскина, Т.П. Секирина. С.Г. Андросова, Г.П. Пантелеева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2003.- № 1.-С. 21-24.

88. Корнева, Е. А. Введение в иммунофизиологию Текст. / Е.А. Корнева. СПб.: ЭЛ-БИ, 2003.-48 с.

89. Корнева, Е.А. Иммунофизиология истоки и современные аспекты развития Текст. / Е.А. Корнева // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - № 8. - С.36-44.

90. Корнева, Е.А. Иммунофизиология Текст. / Под. ред. Е.А. Корнева. СПб.:Наука, 1993.-684 с.

91. Корнева, Е.А. Интерлейкин-1 в реализации стресс-индуцированиых изменений функций иммунной системы Текст. / Е.А. Корнева, Н.С. Шанин, Е.Г. Рыбакина // Росс, физиол. журнал. 2000. - Т. 86. - № 3. - С. 292-302.

92. Корнева, Е.А. Основные этапы и тенденции развития иммунофизиологии (к 20-летию основания Международного научного общества по нейроиммуномодуляции) Текст. / Е.А. Корнева // Медицина XXI век. 2007. - № 5. - С. 16-23.

93. Корнева, Е.А. Пролактин в нейроэндокриноиммунном взаимодействии Текст. / Е.А. Корнева, Е.Е. Фомичева, Е.А. Немирович-Данченко // Патогенез. 2004. - Т. 2. - № 1.-С. 61-70.

94. Корнеев, А.Я. Бензодиазепиновые рецепторы и постсинаптические ГАМК-рецепторы: свойства и взаимодействие Текст. / А.Я. Корнеев. Г.Р. Лидеман // Успехи соврем, биологии. 1985. - Т. 100. - Вып. 1. - С. 51-67.

95. Метод определения активности каталазы Текст. / М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майрова, В.Е. Токарев//Лабораторное дело. 1988. - № 1.-С. 16-19.

96. Костинская, Н.Е. Иммунофармакологическое исследование роль ГАМК-ергических механизмов в нейрогуморальной регуляции иммунной системы Текст.: автореф. дисс. д-ра мед.наук / Н.Е. Костинская. Киев, 1990. - 35 с.

97. Кржечковская, В.В.'Лекарственные средства и иммунная система Текст. / В.В. Кржечковская. Ростов/Дон: Феникс. - 2006. - 285 с.

98. Нейроиммунопатология Текст. / Г.Н. Крыжановский. C.B. Магаева, C.B. Макаров, Р.И. Сепиашвили. М.: Медицина, 2003. - 438 с.

99. Крыжановский, Г.Н. Общая дизрегуляционная патология нервной системы. Диз-регуляционная патология нервной системы Текст. / Под ред. Е.И. Гусева. H.H. Крыжановского. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009. -С. 19-194.

100. Крыжановский, Г.Н. Патофизиология нейроиммунных взаимодействий Текст. / Г.Н. Крыжановский, C.B. Магаева. Патогенез. - 2010. - № 1. - С.4-9.

101. Кудрявцева, H.H. Агонистическое поведение: модель, эксперимент, перспективы Текст. / H.H. Кудрявцева // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 1999. - Т. 85. - № 1. - С. 67-83.

102. Кудрявцева, H.H. Социобиология агрессии: мыши и люди Текст. / H.H. Кудрявцева // Химия и жизнь. 2004. -№ 5. - С. 13-17.

103. Кудрявцева, H.H. Формирование депрессивноподобных состояний у субмиссивных самцов мышей линии C57BL/6J Текст. / H.H. Кудрявцева, И.В. Бакштановская. -Новосибирск: Институт цитологии и генетики, 1988. 39 с.

104. Экспериментальный подход к скринингу психотропных препаратов в условиях, приближенных к клиническим Текст. / H.H. Кудрявцева, Д.Ф. Августинович, Н.П. Бондарь и др. // Нейронауки. 2007. - № 1. - С. 5-18.

105. Куликова, Т.Ю., Применение иммуномодулятора «Галавит» у больных с невротическими и соматоформными расстройствами Текст. / Т.Ю. Куликова, О.И. Турина // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - № 2. - Т. 6. - С.

106. Кульберг, А .Я. Природа неспецифических иммуноглобулинов Текст. / А.Я. Куль-берг // Иммунология. 1983. - № 6. - С. 82-83.

107. Лазарева, Д.Н. Стимуляторы иммунитета Текст. / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

108. Влияние циклофосфана на уровень противовоспалительных цитокинов Текст. / Е.А. Лебединская, Л.Ф. Лосева, О.В. Лебединская и др. // Ци гокины и воспаление. 2010.- № 4. С. 94-95.

109. Эффект влияния циклофосфана на уровень провоспалительных цитокинов в эксперименте у мышей Текст. / Е.А. Лебединская, Л.Ф. Лосева. О.В. Лебединская и др. // Цитокины и воспаление. 2010. - № 4. - С. 96-97.

110. Магаева, C.B. Иммунодефицитное состояние при экспериментальной патологии гиппокамп Текст.: автореф. дисс.д-ра биол. наук / C.B. Магаева. М., 1979. - 17 с.

111. Магаева, C.B. Нейроиммунофизиология Текст. / C.B. Магаева, С.Г. Морозов. М.: Изд-во ГУ НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН. 2005. - 160 с

112. Модуляция исследовательского поведения у мышей при активации клеточного звена иммунитета Текст. / Е.В. Маркова, H.A. Короткова, И.А. Гольдина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 132. - № 10. - С. 424426.

113. Маркова, Е.В. Основы нейроиммунологии Текст. / Е.В. Маркова. Новосибирск: НГПУ, НГМА, НГУЭУ, - 2004. - 276 с.

114. Маркова, Е.В. Структурная архитектоника нейроиммунной системы Текст. / Е.В. Маркова, О.В. Сорокин, В.В. Абрамов // Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике. Новосибирск, 2006. - С. 7880.

115. Масная, Н.В. Реакции иммунной и кроветворной систем у мышей разных линий после антигенного и цитостатического воздействия Текст.: автореф. дисс. д-рамед.наук / Н.В. Масная. Томск, 2004. - 38 с.

116. Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам Текст. / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М: Медицина, 1988 - 253 с.

117. Меерсон, Ф.З. Защитные эффекты адаптации и некоторые перспективы развития адаптационной медицины Текст. / Ф.З. Меерсон // Успехи физиологических наук. -1991.-Т. 22,-№2.-С 52-89.

118. Меерсон, Ф.З. Роль стресса в механизме долговременной адаптации и профилактика стрессорных повреждений Текст. / Ф.З. Меерсон // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1980. -№ 5. — С. 3-16.

119. Мельник, Б.Е. Медико-биологические формы стресса Текст. / Б.Е. Мельник. М.С. Кахана. Издательство: Штиинца, 1981. - 176 с.

120. Мирзоян, P.C. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков Текст. / P.C. Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66. - № 2. - С.53-56.

121. Мирзоян, P.C. Фармакологический анализ разнонаправленных нейромедиаторных систем регуляции мозгового кровообращения Текст. / P.C. Мирзоян // Медицинская наука Армении. 2005. - Т.45, № 3. - С. 35-39.

122. Михайлова, A.A. Миелопептиды и их роль функционировании иммунной системы Текст. / A.A. Михайлова // Сборн. тр. 1 -го Всеросс. симп. «Физиология иммунной системы». Москва, 2000. - С. 99.

123. Михайлова, A.A. Участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии Текст. / A.A. Михайлова // Иммунология. 1992. - №4. - С. 4-8.

124. Мухамбетов, Д.Д. Фармакологическая регуляция иммуногенеза при экстремальных и терминальных состояниях Текст.: автореф. дисс. . д-ра мед. наук / Д.Д. Мухамбетов. Казань, 1990. - 32 с.

125. Никольская, К.А. Эволюционные аспекты интеллекта позвоночных: может ли интеллект быть фактором, ограничивающим выбор среды обитания? Текст. / К.А. Никольская // Журнал «Исследовано в России». 2005. - С. 1442-1500.

126. Оковитый, C.B. Клиническая фармакология иммуностимуляторов Текст. / C.B. Оковитый // ФАРМиндекс: ПРАКТИК. 2003. - Вып.4. - С. 104-149.

127. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии Текст. / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. М.: Медицина, 2006. - 384 с.

128. Перфилова, В.Н. Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК Текст.: автореф.д-ра биол.нак / В.Н. Перфилова. Волгоград, 2008. - 46 с.

129. Перцов, С.С. Язвенные поражения желудка у крыс Август и Вистар при остром эмоциональном стрессе Текст. / С.С. Перцов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - № 11 . - С.469-470.

130. Першин, С.Б. Стресс и иммунитет Текст. / С.Б. Першин, Т.В. Кончугова. М.: Крон-пресс, 1996. - 160 с.

131. Иммуиофармакологические подходы к оценке иммуномодуляторов Текст. / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, А.Н. Чердеев и др. // Иммуномодуляторы. М.: Ин-т иммунологии, 1987.-С. 3-25.

132. Роль глюкокортикоидных гормонов в трансдукции сигнала ИЛ-1 по сфингомиели-новому пути Текст. / И.Ю. Пиванович, Е.Г. Рыбакина, Е.Е. Фомичева, Е.А. Корнева // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2004. - Т. 90. - № 6. -С. 781-789.

133. Полетаев, А.Б. Регуляторная метасистема (нейроиммуноэндокринная регуляция го-меостаза) Текст. / А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев. М.: Медицина, 2002.- 168 с.

134. Нейроиммунные взаимодействия при нормальном старении и болезни Альцгеймера Текст. / Н.В. Пономарева, В.Ф. Фокин, Л.В. Андросова и др. // Вестник РАМН. -1995.-№ 12.-С. 27-32.

135. Пшенникова, М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии Текст. / М.Г. Пшенникова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000. - № 2. - С. 24-31.

136. Ратников, В.И. Влияние ГАМК-ергических веществ на гуморальный иммунный ответ Текст. / В.И. Ратников, Н.Е. Рябинина, Р.У. Островская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. - № 10. - С. 56-58.

137. Влияние производных пирацетама на антителообразование Текст. / В.И. Ратников, Р.У. Островская, З.П. Важенина, А.П. Схолдинов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985. - Т. 100.-№ 11.-С. 578-581.

138. Ратников, В.И. Роль гамма-аминомасляной кислоты в регуляции иммунного гомео-стаза Текст. / В.И. Ратников, Н.Е. Рябинина // Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза: Тез. докл. IV Всесоюз.симпоз. Л., 1986. - С. 117-118.

139. Состояние иммунной системы у больных с острым инсультом Текст. / Н.М. Ребен-ко, B.C. Кожевников, Т.Ф. Попова и др. // Инсульт. 2005. - № 14. - С.46-49.

140. Рейковский, Я. Экспериментальная психология эмоций Текст. / Я. Рейковский. -М.: Прогресс, 1979. 392 с.

141. Розанов, В.А. Метаболическая роль ГАМК-шунта в центральной нервной системе при экспериментальных состояниях Текст. / В.А. Розанов // Успехи современной биологии. 1989. - Т. 107. -№ 3. - С. 375-390.

142. Рыбакина, Е.Г. Трансдукция сигнала интерлейкина-1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма Текст. / Е.Г. Рыбакина, Е.А. Корнева // Вестник РАМН. 2005. - № 7. - С. 3-8.

143. Рябинина, Н.Е. ГАМК-ергические вещества как средства иммуномодуляционной терапии Текст. / Н.Е. Рябинина, Р.У. Островская // У Всесоюз. симпоз. по целенаправленному изысканию фармакологически активных веществ: Тез. докл. Рига, 1983.-С. 139-140.

144. Семьянов, А.В: ГАМК-ергическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия Текст. / A.B. Семьянов // Нейрофизиология. 2002. - Т. 34. - № 1. - С.82-92.

145. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически; активных веществТекст.: монография / П.В. Сергеев, H.JI. Шимановский, В.И. Петров. 2-е изд; - Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999;- 640с.

146. Скворцова, В.И. Влияние гормонов стрессреализующей системы на течение острого периода ишемического инсульта Текст. / В.И. Скворцова, И.А. Платонова, И.В. Островцев // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - № 4. - С. 22-27.

147. Скурихин, Е.Г. Механизмы регуляции кроветворения при экспериментальных неврозах Текст.: автореф. дисс. . д.м.н / Е.Г. Скурихин. Томск, 2004. - 400 с.

148. Стальная, И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбиту-ровой кислоты Текст. / И.Д. Стальная, Г.Т. Еоришвили // Современные методы в биохимии. М.: Медицина, 1977. - С. 66-68.

149. Симонов П.В. Созидающий мозг Текст. / П.В. Симонов М.: «Наука». 1993. - 112 с.

150. Судаков, К.В. Иммунные механизмы системной деятельности организма: факты и гипотезы Текст. / К.В. Судаков // Иммунология. 2003. - № 6. - С. 372-381.

151. Судаков, К.В. Новые акценты классической концепции стресса Текст. / К.В. Судаков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - № 2. - С. 124130.

152. Телегин, Л.Ю. Экспериментальная фармакогенетика циклофосфамида Текст.: автореф. . д-ра мед.наук. Москва, 2010. - С. 48.

153. Тен, Э.В. Экспресс-метод определения активности церулоплазмина в сыворотке крови Текст. / Э.В. Тен // Лабораторное дело. 1981. - № 6. - С. 334-335.

154. Антиоксиданты и лазерное излучение в терапии ран и трофических язв Текст. / П.И. Толстых, Г.И. Клебанов, А.Б. Шехтер и др. 2002. - М.: Издательский дом «ЭКО». -238 с.

155. Тотолян, А.А Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции Текст. / A.A. Тотолян // Сборн. тр. 1-го Всеросс. симп. «Физиология иммунной системы». Москва, 2000.-С. 225.

156. Тотолян, A.A. Клетки иммунной систем Текст. / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. -СПб.: Наука, 1999.-231 с.

157. Труфакин, В.А. Проблемы центральной регуляции биоритмов иммунной системы. Роль мелатонина Текст. / В.А. Труфакин, A.B. Шурлыгина // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2006. — №9. — С. 121-127.

158. Труфакин. В.А. Функциональная морфология клеток иммунной системы в эксперименте и клинике Текст. / В. А. Труфакин, А. В. Шурлыгина, М. В. Робинсон // Морфология. — 2005. — Т. 127. — № 4 . — С. 20-24.

159. Тутельян, A.B. Разработка системы оценки иммунотропных препаратов природного и синтетического происхождения на основе анализа взаимосвязи иммунной и анти-оксидантной защиты Текст.: автореф. дисс. . д-ра мед.наук / В.А. Тутельян. Москва, 2004. - 30 с.

160. Спектр психотропного действия некоторых солей и комбинаций фенибута с органическими кислотами Текст. / И.Н. Тюренков, В.В. Багметова, А.Н. Кривицкая и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. - № 2. - С. 3-7.

161. Тюренков, И.Н. ГАМКс рецепторы: структура и функции Текст. / И.Н. Тюренков.

162. B.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. - № 1.1. C. 45-49.

163. Тюренков, И.Н. Роль ГАМК-рецепторов в развитии патологических процессов / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2011.-№2.-С. 47-50.

164. Постстрессовая модуляция органов иммуногенеза Текст. / О.В. Федорова, Н.Г. Краюшкина, Е.Г. Шефер и др. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2010. - № 3. - С. 8-12.

165. Филиппова, JI.B. Интерорецепция и нейроиммунные взаимодействия Текст. / JI.B. Филиппова, А.Д. Ноздрачев. СПб.: Наука, 2007. - 295 с.

166. Влияние нейроактивных аминокислот на некоторые показатели естественного иммунитета Текст. / JI.A. Франгулян, P.A. Манулян, Н.П. Бабаян и др. // Нейрогумо-ральная регуляция иммунного гомеостаза: Тез. докл. IV Всесоюз.симпоз. Л., 1986. -С. 122-123.

167. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегу-ляции Текст. / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. - № 5. - С. 4-7

168. Фрейдлин, И.С. Регуляторные клетки: происхождение и функции Текст. / И.С. Фрейдлин // Медицинская Иммунология. 2005. - Т.7. - № 4. - С. 347-354

169. Фрейдлин, И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы Текст. / И.С. Фрейдлин // Иммунодефицитные состояния" / Под ред. В.С.Смирнова, И.С.Фрейдлин. СПб.: Фолиант, 2000. - С. 17-90.

170. Хананашвили М.М. Психогенный стресс: теория, эксперимент, практика / М.М. Ха-нанашвили // Вестник РАМН. 1998. - № 8. - С. 13-16.

171. Хананашвили, Я.А. Апоптоз: морфогенетические и физиологические аспекты Текст. / Я.А. Хананашвили, П.А. Хлопонин, Д.П. Хлопонин. Ростов-на-Дону, 2001.-51 с.

172. Хаунина, P.A. Фенибут новый транквилизатор Текст. / P.A. Хаунина, ИЛ. Лапин // Хим.-фарм. журнал - 1976. - № 12. - С. 125-127.

173. Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации: рекомендации для врачей по проведению биомедицинских исследований на людях. Хельсинки. 1964, дополнения 1975, 1983,1996, 2000.

174. Иммунофизиология Текст. / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин, Е.В. Лебедева. Екатеринбург, УрО РАН, 2002. - 259 с.

175. Черешнев, В.А. Иммунофизиология: проблемы и перспективы развития Текст. / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, В.Г. Климин // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2003. - № 1. - С. 47-54.

176. Шилов, Ю.И. Роль адренергических механизмов в реализации иммуномодулирую-щих эффектов глюкокортикоидов при стрессе Текст. / Ю.И. Шилов, Е.Г. Орлова, Д.В. Ланин // Вестник Уральской медицинской, академической науки. 2004. - № 4. -С. 87-93.

177. Ширинский, B.C. Проблемы иммуностимулирующей терапии Текст. / B.C. Ширин-ский, Е.А. Жук // Иммунология. 1991. -№ 3. - С. 7-10.

178. Щербакова, И.В. Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при высоком риске возникновения шизофрении и в процессе ее развития (клинико-иммунологические аспекты) Текст.: автореф. . докт. мед.наук / И.В. Щербакова. -М., 2006.-30 с.

179. Этическая экспертиза биомедицинских исследований. Практические рекомендации. Второе издание (дополненное) Под общей редакцией член-корр. РАМН, проф. Ю.Б. Белоусова Россия, Москва, апрель 2006 г.

180. Юшков, Б.Г. От иммунофизиологии к иммунопатофизиологии Текст. / Б.Г. Юшков, В.Г. Климин // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2004. - №4. С. 101-104.

181. Ярилин, АЛ. Система цитокинов и принципы ее функционирования Текст. / А.Л. Ярилин // Иммунология. 1997. -№ 5. - С. 7-14.

182. Abraham, Е. Physiologic stress and cellular ischemia: relationship to immunosuppression and susceptibility to sepsis Text. / E. Abraham // Crit. Care Med. 1991 - Vol. 19, № 5. -P. 613-618.

183. The interdependence of behavior and immunity: possible mechanisms and significance Text. / V.V. Abramov, E.V. Markova, A.F. Poveshenko et al. // Russ. J. of Immunology. -2001.-Vol. 6, №2.-P. 215-220

184. Adamo, S.A. Comparative-'psychoneuroimmunology: evidence from the insects Text. /

185. A. Adamo // Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 2006. - Vol. 5, № 3. - P. 128-140.

186. Population differences in fever and sickness behaviors in a wild passerine: a role for cytokines Text. / J.S. Adelman. G.E. Bentley, J.C. Wingfield et al. // J. Exp. Biol. 2010. - № 12.-P. 4099-4109.

187. Blockade of adrenoreceptors inhibits the splenic response to stroke Text. / C.T. Ajmo, L.A. Collier, C.C. Leonardo et al. // Exp Neurol. 2009 - Vol. 218, № 1. - P. 47-55.

188. Alford, L. Findings of interest from immunology and psychoneuroimmunology Text. / L. Alford // Man. Ther. 2007. - Vol. 12, № 2. - P. 176-80.

189. Alves, G.J. Neuroimmunomodulation: the cross-talk between nervous and immune systems Text. / G.J. Alves, J. Palermo-Neto // Rev. Bras. Psiquiatr. 2007. - Vol. 29, № 4. - P. 363-369.

190. A study on stress, depression and NK cytotoxic potential in women with recurrent spontaneous abortion Text. / A. Andalib, A. Rezaie, F. Oreizy et al. // Iran. J. Allergy Asthma Immunol.-2006.-Vol. 5, № l.-P. 9-16.

191. Endocrine and cytokine correlates of major depression and dysthvmia with typical or atypical features Text. / H. Anisman, A.V. Ravindran, J. Griffiths et al. // J. Mol. Psychiatry. -1999.-Vol. 4, №2.-P. 182-188.

192. Anisman, H. Stress, depression, and anhedonia: caveats concerning animal models Text. / H. Anisman, K. Matheson // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - Vol. 29, № 4. - P. 525546.

193. Immunological research in clinical psychiatry: report on the consensus debate during the 7th Expert Meeting on Psychiatry and Immunology Text. / V. Arolt, M. Rothermundt. M. Peters et al. // Mol. Psychiatry. 2002. - Vol.7. № 8. - P. 822-826.

194. Effects of IL-1(3 on the rat thymus microenvironment Text. / M. Artico, C. Cavallotti, G.D. Janetti, D. Cavallotti // Eur.J.Histochem. 2001. - Vol.45. - P.357-366.

195. Aslanyan, S. Pneumonia and urinary tract infection after acute ischaemic stroke: a tertiary analysis of the GAIN International trial Text. / S. Aslanyan. C.J. Weir. H.C. Diener // Eur. J.Neurol.-2004.-№ 1,-P. 49-53.

196. Avgustinovich, D.F. A model of anxious depression: persistence of behavioral pathology Text. / D.F. Avgustinovich, I.L. Kovalenko, N.N. Kudryavtseva // Neurosci. Behav. Physiol. 2005. - Vol.35, № 9. - P. 917-924.

197. Baciu, I. Hypothalamic mechanisms of immunity Text. /1. Baciu. M. Hriscu, G. Saulea // Int. J. Neurosci. 2003. - Vol. 113. № 2. - P. 259-277.

198. Social stress enhances allergen-induced airway inflammation in mice and inhibits corticosteroid responsiveness of cytokine production Text. / M. Bailey, S. Kierstein, S. Sharma et al. // J. Immunol. 2009. - Vol. 182, № 12. - P. 7888-7896.

199. Ban, E.M. Interleukin-1 binding sites on astrocytes Text. / E.M. Ban, L.L. Sarlieve, F.G. Haour // Neuroscience. 1993. - Vol. 52.-P. 725-733.

200. Banks, W.A. Immunotherapy and neuroimmunology in Alzheimer's disease: a perspective from the blood-brain barrier Text. / W.A. Banks // Immunotherapy. 2010. - Vol.2, № 1. -P. 1-3.

201. Banks, W.A. The blood-brain barrier in psychoneuroimmunology Text. / W.A. Banks // Immunol Allergy Clin North Am. 2009. - Vol.29, № 2. - P. 223-228.

202. Bansal, A.S. Chronic fatigue syndrome, the immune system and viral infection Text. / A.S. Bansal, A.S. Bradley, K.N. Bishop // Brain Behav Immun. 2011 - № 7. - P. 2.

203. Barabanova, S.V. // Interleukin-2 concentration in hypothalamic structures of rats receiving peptides during mild stress Text. / S.V. Barabanova, Z.E. Artyukhina, T.B. Kazakova //Bull. Exp. Biol. Med.-2006.-Vol. 141, №4.-P. 390-393.

204. Bauer-Wu, S.M. Psychoneuroimmunology. Part I: Physiology Text. / S.M. Bauer-Wu // Clin. J. Oncol. Nurs. 2002. - Vol. 6, № 3. - P. 167-170.

205. Bauer-Wu, S.M. Psychoneuroimmunology. Part II: Mind-body interventions Text. / S.M. Bauer-Wu // Clin. J. Oncol. Nurs. 2002. - Vol. 6, № 4. - P. 243-246.

206. Baumann, N. Neurochemistry of stress. An overview Text. / N. Baumann, J.C. Turpin // Neurochem Res. 2010 - Vol.35, № 12.-P. 1875-1879.

207. Ben-Horin, S. Neuroimmunology of the gut: physiology, pathology, and pharmacology Text. / S. Ben-Horin, Y. Chowers // Curr Opin Pharmacol. 2008. - Vol.8, № 4. - P. 490-495.

208. Besedovsky, H.O. Physiology of psychoneuroimmunology: a personal view Text. / H.O. Besedovsky, A.D. Rey // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, № 1. - P. 34-44.

209. Inhibitory role for GABA in autoimmune inflammation Text. / R. Bhat, R. Axtell, A. Mitra et al. // Proc Natl Acad Sei USA.- 2010. Vol. 107, № 6. - P. 2580-2585.

210. GABA, a natural immunomodulator of T lymphocytes Text. / H. Bjurstöm, J. Wang, I. Ericsson et al. // J. Neuroimmunol. 2008. - Vol.205, № 1. - P. 44-50.

211. Blume, J. Immune suppression and immune activation in depression Text. / J. Blume, S.D. Douglas, D.L. Evans // Brain Behav. Immun. 2011. - Vol.25, № 2. - P. 221-229.

212. Bonneau, R.H. Twenty years of psychoneuroimmunology and viral infections in Brain. Behavior, and Immunity Text. / R.H. Bonneau, D.A. Padgett, J.F. Sheridan // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, № 3. - P. 273-280.

213. Boranic, M. Psychoneuroimmunology regulation of immunity at the systemic level Text. / M. Boranic, M. Gabrilovac // Lijec Vjesn. - 2008 - Vol.130, № 3. - P. 62-67.

214. Bormann, J. The 'ABC' of GABA receptors Text. / J. Bormann // Trends Pharmacol Sei. -2000.-Vol.21, №1,-P. 16-19.

215. Immunologic diseases, anti-inflammatory drugs, and Parkinson disease: a case-control study Text. / J.H. Bower, D.M. Maraganore, B.J. Peterson et al. // Neurology. 2006. -Vol. 67, №3,-P. 494-496.

216. Stressor-specific alterations in corticosterone and immune responses in mice Text. / S.L. Bowers, S.D. Bilbo, F.S. Dhabhar, R.J. Nelson // Brain Behav. Immun. 2008. - Vol. 22, № 1. - P.105-113

217. GABA-ergic dysfunction in mood disorders Text. / P. Brambilla, J. Perez, F. Barale et al. //Mol Psychiatry.-2003.-Vol. 8, №8.-P. 721-737.

218. Immune and hemorheological changes in chronic fatigue syndrome Text. / E.W. Brenu, D.R. Staines, O.K. Baskurt et al. // J. Transl. Med. 2010. - Vol.11, № 8. - P.l-3.

219. Brewer, J.K. Behavioral genetics of the depression/cancer correlation: a look at the ras oncogene family and the cerebral diabetes paradigm Text. / J.K. Brewer // J. Mol. Neurosci. 2008. - Vol. 35, № 3. - P. 307-322.

220. Briones, T.L. Psychoneuroimmunology and related mechanisms in understanding health disparities in vulnerable populations Text. / T.L. Briones // Annu. Rev. Nurs. Res. 2007. -Vol. 25.-P. 219-256.

221. Butts, C.L. Neuroendocrine factors alter host defense by modulating immune function Lext. / C.L. Butts, E.M. Sternberg // Cell. Immunol. 2008. - Vol. 252, № 1. - P. 7-15.

222. Caine, R.M. Psychological influences in critical care: perspectives from psychoneuroimmunology Text. / R.M. Caine // Crit. Care Nurse. 2003. - Vol. 23, № 2. - P. 60-70.

223. Cao, J.J. Activated immune cells in Parkinson's disease Text. / Cao J.J., Li K.S. Shen Y.Q. // J. Neuroimmune Pharmacol. 2011. - Vol. 6, № 3. - P. 323-329.

224. Capuron, L. Cytokines in clinical psychiatry Text. / L. Capuron, R.M. Bluthe, R. Dantzer // Am. J. Psychiatry. 2001. - Vol. 158, № 7. - P. 1163-1164.

225. Prolactin differentially modulates the macrophage activity of lactating rats: possible role of reproductive experience Text. / M.I. Carvalho-Freitas, J.A. Anselmo-Franci, P.C. Maiorka et al.//J Reprod Immunol. 2011. - Vol. 89, № l.-P. 38-45.

226. Catalano, A. The neuroimmune semaphorin-3A reduces inflammation and progression of experimental autoimmune arthritis Text. / A. Catalano // J. Immunol. 2010. - Vol.185, № 10.-P. 6373-6383.

227. Chadda, R. Differential effects of mild repeated restraint stress on behaviors and GA-BA(A) receptors in male and female rats Text. / R. Chadda, L.L. Devaud // Pharmacol Biochem Behav. 2005. - Vol. 81, № 4. -P. 854-863.

228. Chaldakov, G. The metabotrophic NGF and BDNF: an emerging concept Text. / G. Chal-dakov // Arch Ital Biol. 2011. - Vol.149, № 2. - P. 257-263.

229. Acclimation to decompression: stress and cytokine gene expression in rat lungs Text. / Y. Chen, E. Montcalm-Smith. C. Schlaerth et al. // J. Appl. Physiol. 2011 - № 7. - p. 14.

230. Chen, Y.E. Neuroimmune Pharmacology as a Component of Pharmacology in Medical School Curriculum Text. / Y.E. Chen // J. Neuroimmune Pharmacol. 2010. - № 11. - P. 13-15.

231. Endogenous substance P inhibits the expression of corticotropin-releasing hormone during a chronic inflammatory stress Text. / H.S. Chowdrey, P.J. Larsen, M.S. Harbuz et al. // Life Sei. 1995.-Vol. 57, № 22. - P. 2021-2029.

232. Cohen, N. Norman Cousins Lecture. The uses and abuses of psychoneuroimmunology: a global overview Text. / N. Cohen // Brain Behav. Immun. 2006. - Vol. 20, № 2. - P. 99-112.

233. Conti, C.M. Interlationship between psychology and cytokines Text. / C.M. Conti, M. Fulcheri Hi Biol Regul Homeost Agents. 2010. - Vol.24, № 4. - P. 485-490.

234. Unravelling dopamine (and catecholamine) physiopharmacology in lymphocytes: open questions Text. / M. Cosentino, F. Marino, R Bombelli et al. // Trends Immunol. 2003. -Vol. 24, № 11.-P. 581-583.

235. Costa-Pinto, F.A. Neuroimmune interactions in stress Text. / F.A. Costa-Pinto. J. Paler-mo-Neto //Neuroimmunomodulation. 2010. - Vol., №3. - P. 196-199.

236. Couve, A. GABAb receptors: a new paradigm in G protein signaling Text. / A. Couve, S.J. Moss, M.N. Pangalos // Mol Cell Neurosci. 2000. - Vol. 16, № 4. - P. 296-312.

237. Cryan, J.F. GABAB receptors and depression Text. / J.F. Cryan, D.A. Slattery // Current status. Adv Pharmacol. 2010. - Vol. 58. - P. 427-451.

238. Csaba, G. Influence of perinatal stress on the hormone content in immune cells of adult rats: dominance of ACTH Text. / G. Csaba, K. Tekes, E. Pällinger // Horm. Metab. Res. -2009. Vol. 41, № 8. - P. 617-620.

239. Czapski, G.A. Systemic administration of lipopolysaccharide induces molecular and morphological alterations in the hippocampus Text. / G.A. Czapski, B. Gajkowska, J.B. Strosznajder // Brain Res. 2010. - № 10. - P. 85-94.

240. Dai, H. Immune modulation and antioxidant effects of wheat peptide on immunosup-pressed mice Text. / H. Dai, G. Le, J. Sun et al. // Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao. -2009. Vol. 25, № 4. - P. 549-553.

241. Dantzer, R. Neural and humoral pathways of communication from the immune system to the brain: parallel or convergent? Text. / R. Dantzer, J.P. Konsman // J. Auton. Neurosci. 2000. - № 1. - P.60-65.

242. Dantzer, R. Somatization: a psychoneuroimmune perspective Text. / R. Dantzer // Psy-choneuroendocrinology. 2005. - Vol. 30, № 10. - P. 947-952.

243. Behavioral coping strategies in response to social stress are associated with distinct neuroendocrine, monoaminergic and immune response profiles in mice Text. / Z. De Miguel,

244. Vegas, L. Garmendia et al. //Behav Brain Res. -2011. -№ 8. P. 12.

245. Thyroid hormones as modulators of immune activities at the cellular level Text. / P. De Vito, S. Incerpi, J.Z. Pedersen et al. // Thyroid. 2011. - Vol.21, № 8. - P. 879-890.

246. De Voogt, T.J. Gonadal hormones induce dendrite growth in the adult brain Text. / T.J. De Voogt, F. Nottebohm//Science. 1981. -Vol. 211.-P. 202-204.

247. Descotes, I. Different effect of psychotropic drugs on delayed hypersensitivity responses in mice Text. /1. Descotes, R. Jedone, J.C. Evreux // J. Neuroimmunol. 1985. - Vol. 9, №1.-P. 81-85.

248. Descotes, I. Effect of chlorpromazine on contact hypersensitivity to DNCB in the guinea-pig Text. / I. Descotes, J.C. Evreux // J. Neuroimmunol. 1982. - Vol. 2, № l.-P. 21-25.

249. Devi, R.S. Regional specificity seen within hypothalamus in neuroimmunomodulation Text. / R.S. Devi, A. Namasivayam // Indian J Physiol Pharmacol. 1996. - Vol.40, № 1.- P. 70-74.

250. Immune responses in male mice with aggressive and submissive behavior patterns: strain differences Text. / L. Devoino, E. Alperina, N.N. Kudryavtseva, N. Popova // Brain. Ba-hav. Immun. 1993. - Vol.7. - P. 91-96.

251. Devoino, L. Immunological consequences of the reversal of social status in C57BL/6J mice Text. / L. Devoino, E. Alperina, T. Pavina // Brain, Behavior, and Immunity. 2003.- Vol. 17. P. 28-34.

252. Devoino, L. Participation of GABAergic system in the process of neuroimmunomodulation Text. / L. Devoino, G. Idova, 1. Beletskaya // Intern. J. Neurosci. 1992. - Vol. 67, № 3. -P. 215-227.

253. Involvement of brain dopaminergic structures in neuroimmunomodulation Text. / L.V. Devoino, E. Alperina, O. Galkina, R. Ilyutchenok // Intern. J. Neurosci. 1997. - Vol.91, №3.-P. 213-228.

254. Involvement of dopamine D1 and D2 receptors in the rat nucleus accumbens in immunostimulation Text. / L.V. Devoino, E.L. Al'perina, M.M. Gevorgyan, M.A. Cheido // Neurosci Behav Physiol. 2007. - Vol.37, №2. - P. 147-151.

255. Dhabhar, F.S. Enhancing versus suppressive effects of stress on immune function: implications for immunoprotection and immunopathology Text. / F.S. Dhabhar // Neuroimmunomodulation. 2009. - Vol. 16, № 5. - P. 300-317.

256. Dietert, R.R. Possible role for early-life immune insult including developmental immuno-toxicity in chronic fatigue syndrome (CFS) or myalgic encephalomyelitis (ME) Text. / R.R. Dietert, J.M. Dietert // Toxicology. 2008 - Vol. 247, № 1. - P. 61-72.

257. Dix, T.A. Mechanisms and biological significance of lipid peroxidation initiation Text. / T.A. Dix, J. Aikens // Chem. Res. Toxicol. 2005. - Vol. 6. - P. 2-18.

258. Doherty, M. Differential involvement of ventral tegmental GABA(A) and GABA(B) receptors in the regulation of the nucleus accumbens dopamine response to stress Text. / M. Doherty, A. Gratton // Brain Res. 2007. - Vol. 1150. - P. 62-68.

259. Duenen, M.A. Effects of experimental panic on neuroimmunological functioning Text. / M.A. Duenen, K.R. Schruers, G.R. Kenis // J. Psychosom. Res. 2008. - Vol. 6, № 3. - P. 305-310.

260. Eghbali, M. Pentobarbital modulates gamma-aminobutyric acid-activated single-channel conductance in rat cultured hippocampal neurons Text. / M. Eghbali, P.W. Gage, B. Bir-nir // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol.58, № 3. - 463-469.

261. Elenkov, I.J. Neurohormonal-cytokine interactions: implications for inflammation, common human diseases and well-being Text. / I.J. Elenkov // Neurochem. Int. 2008. - Vol. 52, № 1. - P. 40-51.

262. Stress, corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids, and the immune/inflammatory response: acute and chronic effects Text. / I.J. Elenkov, E.L. Webster, D.J. Torpy et al. // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1999. - Vol. 22. - P. 1-11

263. Emack, J. Effects of chronic maternal stress on hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) function and behavior: No reversal by environmental enrichment Text. / J. Emack, S.G. Matthews // Horm. Behav. 2011. - № 8. - P. 31

264. Enz, R. Identification of 70 amino acids important for GABA(C) receptor rhol subunit assembly Text. / Enz R, Cutting G.R. // Brain Res. 1999. - Vol. 846, № 2. - P. 177-185.

265. Serotonin transporter is differentially localized in subpopulations of lymphocytes of major depression patients. Effect of fluoxetine on proliferation Text. / F. Fazzino, C. Montes, M. Urbina et al. // J. Neuroimmunol. 2008. - Vol. 196,№1.-P. 173-180.

266. Fleshner, M. Psychoneuroimmunology: then and now / M. Fleshner, M.L. Laudenslager Text. // Behav. Cogn. Neurosci Rev. 2004. - № 3. - P. 114-130.

267. Neuroendocrine-immune interactions and responses to exercise Text. / M.S. Fragala. W.J. Kraemer C.R. Denegar et al. // Sports Med. 2011. - Vol.41, № 8. - P. 621-639.

268. Freund, G.G. Psychoneuroimmunology Text. / G.G. Freund // Preface Immunol Allergy Clin North Am. 2009. - Vol.29, № 2. - P. 15-16.

269. Fride, E. Immunoenhancing effects of alprazolam in mice Text. / E. Fride, P. Skolnick, P.K. Arora // Life Sei. 1990. - Vol. 47. - P. 2409-2420.

270. Gaillard, R.C. Interaction between the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and the immunological system Text. / R.C. Gaillard // J. Ann. Endocrinol. (Paris). 2001. - Vol.62, №2.-P. 155-163.

271. The hypothalamo-pituitary-adrenal axis of athymic Swiss nude mice. The implications of T lymphocytes in the ACTH release from immune cells Text. / R.C. Gaillard, T. Daneva, R. Hadid et al. // Ann N Y Acad Sei. 1998. - Vol. 840, № 1. - P. 480-490.

272. Galinowski, A. Neuro-psycho-immunology: the influence of aging on the biological mechanisms of stress, anxiety and depression Text. / A. Galinowski // Encephale. 2006. -Vol. 32.-P. 1112-1114.

273. Galoyan, A. Neurochemistry of brain neuroendocrine immune system: signal molecules Text. / A. Galoyan // J. Neurochem. Res. 2000. - Vol.25, № 9. - P. 1343-1355.

274. German, D.C. Parkinson's Disease: A Role for the Immune System Text. / D.C. German. T. Eagar, P.K. Sonsalla // Curr. Mol. Pharmacol. 2011 - № 6. - P. 15.

275. The GABAb; receptor as a target for antidepressant drug action Text. / S. Ghose, M.K. Winter, K.E. McCarson et al. // Br. J. Pharmacol. 2011. - Vol.162, № 1. - P. 5-17.

276. Glaser, R. Stress-associated immune dysregulation and its importance for human health: a personal history of psychoneuroimmunology Text. / R. Glaser // Brain Behav. Immun. -2005.-Vol. 19, № 1.-P. 3-11.

277. Godbout, J.P. Stress-induced immune dysregulation: implications for wound healing, infectious disease and cancer Text. / J.P. Godbout, R. Glaser // J. Neuroimmune Pharmacol. 2006. - Vol. 1, № 4. - P.421 -427.

278. Gold, S.M. Depression and immunity: inflammation and depressive symptoms in multiple sclerosis Text. / S.M. Gold, M.R. Irwin // Neurol. Clin. 2006. - Vol. 24, № 3. - P. 507519.

279. Goldstein, J.A. Famale Patient Text. /J.A.Goldstein. -1991. -Vol. 16, № 1,- P. 39-50.

280. IL-1 is expressed in human adrenal gland in vivo. Possible role in a local immune-adrenal axis Text. / J.A. González-Hernández, S.R. Bornstein, M. Ehrhart-Bornstein et al. // Clin. Exp. Immunol. 1995.-Vol.99, № 1.-P. 137-141.

281. Groote, L. Exposure to novelty and forced swimming evoke stressordependent changes in extracellular GABA in the rat hippocampus Text. / L. Groote, A.C. Linthorst // Neuroscience. 2007. - Vol. 148, № 3. - P. 794-805.

282. Changes in various measures of immune status in mice subject to chronic social conflict Text. / N.I. Gryazeva, A.V. Shurlygina, L.V. Verbitskaya et al. // Neurosci. Behav. Physiol. 2001Vol.31, № l.-P. 75-81.

283. Gu, C.Y. Rat orbital frontal (orbital frontal cortex, OFC) GABA B receptor mechanisms in stress and depression Text. / C.Y. Gu, S.C. An // Dongwuxue Yanjiu. 2011. - Vol. 32, №3,-P. 329-336.

284. Stress response and humoral immune system alterations related to chronic hypergravity in mice Text. / N. Gueguinou, M. Bojados. M Jamon et al. // Psychoneuroendocrinology. -2011. № 7.-P. 2.

285. Hall, K.T. Human CD100, a novel leukocyte semaphorin that promotes B-cell aggregation and differentiation Text. / K.T-. Hall, L. Boumsell, J.L. Schultze et al. // Proc. Natl. Acad. Sei USA. 1996.-Vol. 15.-P. 11780-11785.

286. Hänsel, A. The ventro-medial prefrontal cortex: a major link between the autonomic nervous system, regulation of emotion, and stress reactivity? Text. / A. Hänsel, von R. Känel // Biopsychosoc. Med. 2008. - № 11. - P. 21.

287. Stress-restress evokes sustained iNOS activity and altered GABA levels and NMD A receptors in rat hippocampus Text. / B.H. Harvey, F. Oosthuizen, L. Brand et al. // Psycho-pharmacology. 2004. - Vol. 175, № 4. - P. 494-502.

288. Hassig, A. Stress-induced suppression of the cellular immune reactions: on the neuroendocrine control of the immune system Text. / A. Hassig, L. Wen-Xi, K. Stampfli // J. Med. Hypotheses. 1996.-Vol. 46, № 6. - P.551-555.

289. Neurohormones regulate T-cell function Text. / W. Heagy, M. Laurance. E. Cohen, R. Finberg//J. Exp. Med. 1990. -Vol. 171, №5. -P. 1622-1633.

290. Heijnen, C.J. Neuro-immune, behavioral and molecular aspects of brain damage Text. / C.J. Heijnen, A. Kavelaars // Brain Behav. Immun. 2010. - Vol.24, № 5. - P. 705-707.

291. Houdenhove, B. Chronic fatigue syndrome: a psychoneuroimmunological perspective Text. / B. Houdenhove, C.J. Heijnen // Tijdschr Psychiatr. 2009. - Vol.51. № 8. - P. 603-610.

292. Janus head: the dual role of HLA-G in CNS immunity Text. / Y.H. Huang, L. Airas, N. Schwab, H. Wiendl//Cell. Mol. Life Sei. 2010. - № 11. - P. 13-16.

293. Iadecola, C. The immunology of stroke: from mechanisms to translation Text. / C. Iadeco-la, J. Anrather //Nat. Med. 2011. - Vol.17, № 7. - P. 796-808.

294. Ihne, J.L. Pharmacological modulation of stress-induced behavioral changes in the light/dark exploration test in male C57BL/6J mice Text. / J.L. Ihne, P.J. Fitzgerald. K.R. Hefner // Neuropharmacology. 2011. - № 9. - P. 2.

295. Role of immune response to M3 muscarinic acetylcholine receptor in the pathogenesis of Sjogren's syndrome Text. / M. lizuka, E. Wakamatsu, I. Matsumoto et al. // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2010. - Vol.33, № 2. - P. 87-91.

296. Irwin, M.R. Human psychoneuroimmunology: 20 years of discovery Text. / M.R. Irwin // Brain Behav. Immun. 2008. - Vol. 22, № 2. - P. 129-139.

297. Effect of immune stress on body weight regulation is altered by ovariectomy in female rats Text. / T. Iwasa, T. Matsuzaki, R. Kinouchi et al. // J. Reprod Immunol. 2011. - № 8. -P.l 8.

298. Effect of L-glutamine on immune response in rabbit—a preliminary report Text. / P. Jain, A.P. Dadhich, N.K. Khanna, N.S. Sisodia // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1985. -Vol.29, № l.-P. 55-56.

299. Hypothalamic modulation of splenic natural killer cell activity in rats Text. / T. Katafuchi. T. Ichijo, S. Take, T. Hori // J. Physiol. 1993 - Vol. 471. - P. 209-221.

300. Immune factors or depression? Fatigue correlates in Parkinson's disease Text. / Z. Katsa-rou, S. Bostantjopoulou, O. Hatzizisi et al. // Rev. Neurol. 2007. - Vol. 45, № 12. - P. 725-728.

301. Kavelaars, A. Stress, genetics, and immunity Text. / A. Kavelaars, C.J. Heijnen // Brain Behav. Immun. 2006. - Vol. 20, № 4. - P. 313-316.

302. Kelley, K.W. Protein hormones and immunity Text. / K.W. Kelley, D.A. Weigent, R. Kooijman // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, № 4. - P. 384-392.

303. Kemeny, M.E. Understanding the interaction between psychosocial stress and immune-related diseases: a stepwise progression Text. / M.E. Kemeny, M. Schedlowski // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol.21, № 8. - P.l 009-1018.

304. Kenakin, T.P. Definition of pharmacological receptors Text. / T.P. Kenakin, RA. Bond, T.I. Bonner// Pharmacol. Rev. 1992. - Vol. 44, № 3. - P. 351-362.

305. Kern, S. Brain-immune communication psychoneuroimmunology of multiple sclerosis Text. / S. Kern, T. Ziemssen // Mult. Scler. 2008. - Vol. 14, № 1. - P. 6-21.

306. The immune system and neuropsychiatric diseases Text. / D. Kerr, C. krishnan, M.L. Pu-cak et al. // Int. Rev. Psychiatry. 2005. - Vol. 17, № 6. - P. 443-449.

307. Khisti, R.T. GABA-ergic involvement in motor effects of an adenosine A(2A) receptor agonist in mice Text. / R.T. Khisti, C.T. Chopde, E. Abraham // Neuropharmacology. -2000.-Vol. 3.-P. 1004-15.

308. Psychoneuroimmunology: psychological influences on immune function and health Text. / J.K. Kiecolt-Glaser, L. McGuire, T.F. Robles et al. // J. Consult. Clin. Psychol. 2002. -Vol. 70, №3,-p. 537-547.

309. Komaroff, A.L. Chronic fatigue syndrome: an update Text. / A.L. Komaroff, D.S. Buchwald // Ann. Rev. Med. 1998. - Vol. 49. - P. 1-13.

310. Effects of learned helplessness on brain GABA receptors Text. / M.L. Kram. G.L. Kramer, M. Steciuk et al. // Neurosci Res. 2000. - Vol.38, № 2. - P. 193-198.

311. Kubo, C. Stress and depression Text. / C. Kubo // Nihon Rinsho. 2007. - Vol.65, № 9. -P. 1706-1709.

312. Kudryavtseva, N.N. Association between experience of aggression and anxiety in male mice Text. / N.N. Kudryavtseva, N.P. Bondar, D.F. Avgustinovich // Behavioural Brain Research. 2002. - Vol. 133, № 1. - P. 83-93.

313. Kudryavtseva, N.N. The psychopathology of repeated aggression: a neurobiological aspect Text. / N.N. Kudryavtseva / In "Perspectives on the Psychology of Aggression" // Ed. JP Morgan. NY: Nova Science Publichers, Inc. Chapter 2. 2006. - P.35-64.

314. Lalor, S.J. Lymphoid chemokines in the CNS Text. / S.J. Lalor, B.M. Segal // J. Neu-roimmunol.-2010.-Vol. 27, № l.-P. 56-61.

315. Lambert, J.V. Conditioned inhibition of cyclophosphamide-induced taste aversion Lext. / J.V. Lambert, W.G. Whitehouse // J. Gen. Psychol. 2002. - Vol. 129, № 1. - P. 68-75.

316. Langley, P. Psychoneuroimmunology and health from a nursing perspective Text. / P. Langley, J. Fonseca, R. Iphofen // Br. J. Nurs. 2006. - Vol. 15. - P. 1126-1129.

317. Leonard, B.E. The concept of depression as a dysfunction of the immune system Text. / B.E. Leonard // Curr. Immunol. Rev. 2010. - Vol. 6, № 3. - P. 205-212.

318. Leonard, B.E. Stress, norepinephrine and depression Text. / B.E. Leonard // J. Psychiatry Neurosci. 2001. -Vol.26 -P. 11-16.

319. Leonard, B.E. The psychoneuroimmunology of depression Text. / B.E. Leonard, A. Myint // Hum. Psychopharmacol. 2009. - Vol.24, № 3. - P. 165-175.

320. Ley, S. Neuromediators in inflammation—a macrophage/nerve connection Text. / S. Ley, A. Weigert, B. Brüne // Immunobiology. 2010 - Vol.215, № 10. - P. 674-684.

321. Role of muscarinic receptor activation in regulating immune cell activity in nasal mucosa Text. / T. Liu, C. Xie, X. Chen et al. // Allergy. 2010. - Vol.65, № 8. - P. 969-977.

322. Lombardero, M. Erythropoietin: a hormone with multiple functions Text. / M. Lombarde-ro, K. Kovacs, B.W. Scheithauer//Pathobiology. 2011. - Vol.78, № l.-P. 41-53.

323. Human immune cells mediate catecholamine secretion from adrenal chromaffin cells Text. / H.J. Lujan, H.L. Mathews, R.L. Gameiii, S.B. Jones // Crit. Care Med. 1998. -Vol.26, №7.-P. 1218-1224.

324. Lunin, S.M. Thymus hormones as prospective anti-inflammatory agents Text. / S.M. Lu-nin, E.G. Novoselova // Expert. Opin Ther Targets. 2010. - Vol.14, № 8. - P. 775-786.

325. Lyte, M. Examination of the neuroendocrine basis for the social conflict-induced enhancement of immunity in mice Text. / M. Lyte, S.G. Nelson, B. Baissa // Physiol. Behav. 1990. - Vol.48, № 5. - P. 685-691.

326. Maas, D.W. Immune activation and depression in the elderly Text. / D.W. Maas, R.G. Westendorp, R.C. van der Mast // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2008. - Vol. 152. - P.1413-1417.

327. Macdonald, R.L. GABAa receptor channels Text. / R.L. Macdonald, R.W. Olsen // Annu Rev Neurosci.- 1994.-Vol.17.-P. 569-602.

328. Maes, M. The cytokine hypothesis of depression: inflammation, oxidative and nitrosative stress and leaky gut as new targets for adjunctive treatments in depression Text. / M. Maes // Neuro. Endocrinol Lett. 2008. - Vol. 29, № 3. - P.287-291.

329. Structure and function of the thymic microenvironment Text. / N.R. Manley, E.R. Richie, C.C. Blackburn et al. // Front Biosci. 2011. - Vol.17. - P. 2461-2477.

330. Markova, E.V. Role of the Autonomic Nervous System in Immune Regulate Process at Children Text. / E.V. Markova // Clinical and Investigative Medicine. 2004. - Vol.27, № 4. - P.

331. The peculiarities of the immune status in mice with different level of behavioral reactions Text. / E.V. Markova, N.Yu. Gromikhina, V.V. Abramov, V.A. Kozlov // Russ. J. of Immunology. 2000. - Vol.5, № 1. - P. 90-95.

332. Martens, H. The thymic repertoire of neuroendocrine self-antigens: physiological implications in T-cell life and death Text. / H. Martens, B. Göxe, V. Geenen // Immunol Today. -1996.-Vol.17, №7.-P. 312-317.

333. NMDA receptors are expressed in lymphocytes activated both in vitro and in vivo Text. / A.P. Mashkina, D. Cizkova, I. Vanicky, A.A. Boldyrev // Cell Mol Neurobiol. 2010. -Vol.30, №6.-P. 901-907.

334. Mathews, H.L. Epigenetics and psychoneuroimmunologv: mechanisms and models (Text. / H.L. Mathews, L.W. Janusek // Brain Behav. Immun. 2011. - Vol. 25, № 1. - P. 25-39.

335. Matsui, N. Development of the thymus and immune system Text. / N. Matsui, T. Nitta, Y. Takahama // Brain Nerve. 2011. - Vol.63, № 7. - P. 679-684.

336. Mausch, K. Main issues of psychoneuroimmunology Text. / K. Mausch // Psychiatr. Pol. 2000. - Vol. 34, № 3. - P. 381-388.

337. McEwen, B.S. Central effects of stress hormones in health and disease: Understanding the protective and damaging effects of stress and stress mediators Text. / B.S. McEwen // Eur. J. Pharmacol. 2008. - Vol.583, № 2. - P. 174-185.

338. McEwen, B.S. Central role of the brain in stress and adaptation: links to socioeconomic status, health, and disease Text. / B.S. McEwen, P.J. Gianaros // Ann. NY Acad. Sei. -2010.-V. 1186.-P. 190-222.

339. Mehta, A.K. An update on GABAA receptors Text. / A.K. Mehta, M.K. Ticku // Brain Res Brain Res Rev. 1999. - Vol.29, № 2. - P. 196-217.

340. Melov, S. Animal models of oxidative stress, aging and therapeutic antioxidant interventions Text. / S. Melov // Int. J. Biochem. Cell Biol. -2003. Vol. 34. - P. 1395-1400.

341. Mercado, J. GABA and Pentobarbital Induce Different Conformational Rearrangements in the GABAA Receptor ol and (32 Pre-Ml Regions Text. / J. Mercado, C. Czajkowski // J. Biol. Chem. 2008. - V.283. - P. 15250-15257.

342. Micera, A. The role of neuromediators in ocular allergy Text. / A. Micera, A. Lambiase, S. Bonini //Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2008. - Vol.8, № 5. - P. 466-471.

343. GABA regulates the rat hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis via different GABA-A receptor alpha-subtypes Text. / J.D. Mikkelsen, J. Bundzikova, M.H. Larsen et al. // Ann N Y Acad Sei. 2008. - Vol.1148. - P. 384-92.

344. Miller, A.H. Mechanisms of cytokine-induced behavioral changes: Psychoneuroimmunology at the translational interface Text. / A.H. Miller // Brain Behav. Immun. 2008. - № 9. - P.31-38.

345. Miller, A.H. Neuroendocrine and immune system interactions in stress and depression Text. / A.H. Miller // Psychiatr. Clin. North Am. 1998. - Vol. 21, №2. - P. 443-463.

346. Miller, A.H. Inflammation and Its Discontents: The Role of Cytokines in the Pathophysiology of Major Depression Text. / A.H. Miller, V. Maletic, C.L. Raison // Biol Psychiatry. -2009.-Vol.65, №9.-P. 732-741.

347. Miüller, N. The immunological basis of glutamatergic disturbance in schizophrenia: towards an integrated view Text. / N. Miüller, M.J. Schwarz // J. Neural. Transm. 2007. -Vol.72.-P. 269-280.

348. Mix, E. Immunology and neurology Text. / E. Mix, R. Goertsehes, U.K. Zettl // J. Neurol. -2007.-Vol. 2,-P.l 12-117.

349. Modlin, T. Psychoneuroimmunology mind-brain-immune interactions Text. / T. Modlin // S. Afr. Med. J. - 2004. - Vol. 94, № 10. - P. 797-798.

350. Cues to sex- and stress-hormones in the human male face: Functions of glucocorticoids in the immunocompetence handicap hypothesis Text. / F.R. Moore, E.A. AI Dujaili, R.E. Cornwell et al. // Horm Behav. 2011. - Vol.60, № 3. - P. 269-274.

351. Sympathetic nervous system regulation of immunity Text. / J. Moynihan, B. Kruszewska, K. Madden et al. // J. Neuroimmunol. 2004. - Vol. 147, № 1. - P. 87-90.

352. Moynihan, J.A. Mechanisms of stress-induced modulation of immunity Text. / JA. Moynihan // Brain Behav. Immun. 2003. - Vol. 1. - P. 11-16.

353. Müller, N. A Psychoneuroimmunological perspective to Emil Kraepelins dichotomy: schizophrenia and major depression as inflammatory CNS disorders Text. / N. Müller, M.J. Schwarz // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2008. - Vol. 12. - P. 97-106.

354. Müller, N. The role of psychoneuroimmunology in psychiatry Text. / N. Müller // World J. Biol. Psychiatry. 2002. - Vol. 3, № 4. - P. 168-169.

355. Acetylcholine-induced, calcium-dependent norepinephrine outflow from peripheral human lymphocytes Text. / N.R. Musso, S. Brenci, F. Indiveri, G. Lotti // J. Neuroimmunol. -1998,-Vol.87, № l.-P. 82-87.

356. Neuropsychiatric disorders related to interferon and interleukins treatment Text. / A.M. Myint, M.J. Schwarz, H.W. Steinbusch, B.E. Leonard // Metab. Brain Dis. 2009. -Vol.24, № l.-P. 55-68.

357. Nolan, A.M. IL-lß inhibits axonal growth of developing sympathetic neurons Text. / A.M. Nolan, Y.M. Nolan, G.W. O'Keeffe // Mol Cell Neurosci. 2011. - Vol.48, № 2. -P. 142-150.

358. RNA from Borna disease virus in patients with schizophrenia, schizoaffective patients, and in their biological relatives Text. / S.O. Nunes, E.N. Itano, M.K. Amarante et al. // J. Clin. Lab. Anal.-2008.-Vol. 22, № 4. P. 314-320.

359. Otero, G.C. Response of human oligodendrocytes to interleukin-2 Text. / G.C. Otero, J.E. Merrill // Brain Behav. Immun. 1997. - Vol.11, № 1. - P. 24-38.

360. Neuroimmune interaction in inflammatory diseases Text. / P. Otmishi, J. Gordon, S. El-Oshar et al. // Clin Med Circ Respirat Pulm Med. 2008. - № 2. - P. 35-44.

361. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease Text. / W. Ouyang, S. Rutz, N.K. Crellin et al. // Annu Rev Immunol. 2011. - Vol. 29. -P. 71-109.

362. Pace, T.W. A short review on the psychoneuroimmunology of posttraumatic stress disorder: From risk factors to medical comorbidities Text. / T.W. Pace, C.M. Heim // Brain Behav. Immun.-2011,-№ l.-P. 6-13.

363. Pal, R. Pharmacological and biochemical studies on the role of free radicals during stress-induced immunomodulation in rats Text. / R. Pal, K. Gulati, B. Banerjee, A. Ray // Int. Immunopharmacol. 2011. - № 6. - P. 24.

364. Cytokine Signaling Modulates Blood-Brain Barrier Function Text. / W. Pan, K.P. Stone, H. Hsuchou et al. // Curr Pharm Des. 2011 № 8. - P. 12.

365. Impaired inflammatory response and increased oxidative stress and neurodegeneration after brain injury in interleukin-6-deficient mice Text. / M. Penkowa, M. Giralt, J. Carrasco et al. // Glia. 2000. - Vol.32, № 3. - P. 271-285.

366. Pervanidou, P. Stress and behavior: the role of nutrients with emphasis on omega-3 fatty acids Text. / P. Pervanidou, G.P. Chrousos // World Rev. Nutr. Diet. 2011. - Vol. 102. -P. 44-52.

367. Phillips, L.M. Site-specific control of T cell traffic in the brain: T cell entry to brainstem vs. hippocampus after local injection of IFN-gamma Text. / L.M. Phillips. L.A. Lampson //J. Neuroimmunol. 1999. -Vol.96, №2. -P. 218-227.

368. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatment Text. / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet, M. Jalfre // European Journal of Pharmacology. -1978. -Vol. 47. P. 379-391.

369. Rat strain differences in restraint stress-induced brain cytokines Text. / V.M. Porterfield, Z.R. Zimomra, E.A. Caldwell et al. //Neuroscience. 2011 - Vol.188. - P. 48-54.

370. Priftis, K.N. Neuroimmunomodulation in asthma: focus on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Introduction Text. / K.N. Priftis, G.P. Chrousos //Neuroimmunomodulation. -2009.-Vol.16, №5.-P. 263-264.

371. Psychoneuroimmunology: new avenues of research for the twenty-first century Text. / P. Prolo, F. Chiappelli, A. Fiorucci et al. // Ann. N. Y. Acad. Sei. 2002. - Vol. 6. - P. 400408.

372. Pruett, S.B. Quantitative aspects of stress-induced immunomodulation Text. / S.B. Pruett // J. Int. Immunopharmacol. 2001. - Vol. 3, № 1. - P.507-520.

373. Qian, H. Response kinetics and pharmacological properties of heteromeric receptors formed by coassembly of GABA rho- and gamma 2-subunits Text. / H. Qian, H. Ripps // Proc Biol Sei. 1999. - Vol.266. - P. 2419-2425.

374. Quan, N. Brain-immune communication pathways Text. / N. Quan, W.A. Banks // Brain Behav. Immun. 2007. - Vol. 21, № 6. - P. 727-735.

375. Dendritic Assembly of Heteromeric 1-Aminobutyric Acid Type B Receptor Subunits in Hippocampal Neurons Text. / O. A. Ramirez, R.L. Vidal, J.A. Tello et al. // J. Biol. Chem. 2009. - Vol. 284. - P. 13077-13085.

376. Erythropoietin enhances immunostimulatory properties of immature dendritic cells Text. / F. Rocchetta, S. Solini, M. Mister et al. // Clin Exp Immunol. 2011. - Vol.165, № 2. - P. 202-210.

377. Rodgers, R.J. Anxiolytic-like effect of (S)-WAY 100135, a 5-HT1A receptor antagonist, in the murine elevated plus-maze test Text. / R.J. Rodgers, J.C. Cole // Eur. J. Pharmacol. -1994. Vol.261, №3,-P. 321-325.

378. Lipopolysaccharide-induced tau phosphorylation and kinase activity modulation, but not mediation, by corticotropin-releasing factor receptors Text. / A.D. Roe, M.A. Staup, J. Serrats et al. // Eur J Neurosci. - 2011. - Vol.34, № 3. - P. 448-456.

379. Rook, GA. Glucocorticoids and immune function Text. / GA. Rook // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 13, № 4. - P. 567-581.

380. Rosenkranz, M.A. Substance P at the nexus of mind and body in chronic inflammation and affective disorders Text. / M.A. Rosenkranz // Psychol. Bull. 2007. - Vol. 133, № 6. -P. 1007-1037.

381. Rossington, M. Intravenous anesthesia using phentanyl and benzodiazepine decreases functional activity of polymorphonucleare leukocytes in man Text. / M. Rossington, D. Khayat, R. Guesde // Anesthesiology. 1984. - Vol.69, № 3. - P. 595.

382. Activation of metabotropic GABA receptors increases the energy barrier for vesicle fusion Text. / B.R. Rost, P. Nicholson, G. Ahnert-Hilger et al. // J. Cell Sei. 2011. - № 8. - P. 18.

383. Benzodiazepine receptor-mediated Chemotaxis of human monocytes Text. / M.R. Ruff. C.B. Pert, R.J. Weber et al. // Science. 1985. - Vol. 20. - P. 1281-1283.

384. Russell, J.A. Vasopressin and its immune effects in septic shock Text. / J.A. Russell, K.R. Walley // J. Innate Immun. 2010. - № 5. - P. 446-460.

385. Sahay, A. Adult hippocampal neurogenesis in depression Text. / A. Sahay, R. Hen / Nat. Neurosci. 2007. - Vol. 10, № 9. - P. 1110-1115.

386. Sali, A. Psychoneuroimmunology. Fact or fiction? Text. / A. Sali // Aust. Fam. Physician. 1997. - Vol. 26, № 11. - P. 1291-1294.

387. Santos, M. Immunomodulatory role of thymulin in lung diseases / M. Santos. T. Henri-ques-Coelho, A. Leite-Moreira // Expert. Opin. Ther. Targets. 2010. - Vol.14, № 2. - P. 131-141.

388. Immunodepression After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Textl / A. Sarrafzadeh, F. Schlenk, A. Meisel et al. // Stroke. 2011. - № 1. - P. 53-58.

389. Satoh, E. Acute restraint stress enhances calcium mobilization and proliferative response in splenic lymphocytes from mice Text. / E. Satoh, H. Edamatsu, Y. Omata // Stress. 2006. -Vol. 9, №4.-P. 223-230.

390. Scanziani, M. GABA spillover activates postsynaptic GABA(B) receptors to control rhythmic hippocampal activity Text. / M. Scanziani // Neuron. 2000. - Vol.25. № 3. -P. 673-681.

391. Schaalan M.F. Effects of octreotide in chronically mild stressed rats: possible role of immune and oxidative stress pathways Text. / M.F. Schaalan, N.N. Nassar // Neurochem Res.-2011.-Vol. 36, № 10.-P. 1717-1723.

392. Prenatal benzodiazepine immunosuppression: possible involvement of peripheral benzodiazepine site Text. / M. Schlumpf, R. Parmar, H.R. Ramseier, W. Lichtensteiger // Dev. Pharmacol. Ther. -1990. Vol. 15, № 3. - P. 178-185.

393. Schneiderman, N. Stress and health: psychological, behavioral, and biological determinants Text. / N. Schneiderman, G. Ironson, S.D. Siegel // Annu Rev. Clin. Psychol. -2005.-Vol. l.-P. 607-628.

394. Schubert, C. Psychoneuroimmunology: an update Text. / C. Schubert, G. Schüssler // Z. Psychosom. Med. Psychother. 2009. - Vol. 55, № 1. - P.3-26.

395. Sergeeva, V.E. Neurotransmitter bioamine supply of thymic and lymph node structures during treatment with somatotropic hormone Text. /V.E. Sergeeva, A.T. Smorodchenko, I.V. Spirin // Bull. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol.129, № 5. - P. 502-503.

396. Shaftel, S.S. The role of interleukin-1 in neuroinflammation and Alzheimer disease: an evolving perspective Text. / S.S. Shaftel, W.S. Griffin, M.K. O'Banion // J. Neuroinflammation. 2008. - Vol. 26. - P. 5-7.

397. Sharma, A. Immune response also connects autism and epilepsy Text. / A. Sharma // Nat. Med.-2011.-Vol. 17, №8.-P. 922.

398. Metabolism and Disposition of a 7-Aminobutyric Acid Type A Receptor Partial Agonist in Humans Text. / C.L. Shaffer, M.Gunduz, A.D. Vaz et al. // Drug Metab. Dispos. 2008. -Vol. 36.-P. 655 - 662.

399. Substance P alters the in vitro LPS responsiveness of bovine monocytes and blood-derived macrophages Text. / A. Sipka, K. Langner, H.M. Seyfert, H.J. Schuberth // Vet. Immunol. Immunopathol. 2010. - Vol. 136, № 3. - P. 219-226.

400. Lymphocytes upregulate signal sequence-encoding proopiomelanocortin mRNA and beta-endorphin during painful inflammation in vivo Text. / N. Sitte, M. Busch, S.A. Mousa et al.//J. Neuroimmunol.-2007.-Vol. 183, № l.-P. 133-145.

401. Psychoneuroimmunology of stroke Text. / R. Skinner, R. Georgiou, P. Thornton. N. Rothwell // Neurol. Clin. 2006. - Vol. 24, № 3. - P. 561-583.

402. Skurlovä, M. Non-specific symptoms of inflammation in its experimental models: influence of interleukin-1 Text. / M. Skurlovä//Cesk Fysiol. 2011. - Vol. 60, № 1. - P. 2024.

403. Smith, E.M. IL-10 as a mediator in the HPA axis and brain Text. / E.M. Smith, P. Cadet, G.B. Stefano//J. Neuroimmunol.- 1999.-Vol.100, № l.-P. 140-148.

404. Smith, K.S. Anxiety and depression: Mouse genetics and pharmacological approaches to the role of GABA(A) receptor subtypes Text. / K.S. Smith, U. Rudolph // Neuropharmacology. 2011. -№ 7. - P. 27.

405. Smith, W.S. Pathophysiology of Focal Cerebral Ischemia: a Therapeutic Perspective Text. / W.S. Smith//J. Vase. Interv. Radiol. 2004. - Vol.15. - P. 3-12.

406. Stockhorst, U. Conditioning mechanisms and psychoneuroimmunology / U. Stockhorst, S. Klosterhalfen //Psychother. Psychosom. Med. Psychol. 2005. - Vol. 55, № 1. - P. 5-19.

407. The effects of examination stress on salivary Cortisol, immunoglobulin A, and chromogra-nin A in nursing students Text. / K. Takatsuji, Y. Sugimoto, S. Ishizaki et al. // Biomed. Res. 2008. - Vol. 29, № 4. - P. 221 -224.

408. Tan, H. Corticotropin-Releasing Factor and Acute Stress Prolongs Serotonergic Regulation of GAB A Transmission in Prefrontal Cortical Pyramidal Neurons Text. / H. Tan. P. Zhong, Z. Yan // J. Neurosci. 2004. - Vol.24. - P. 5000-5008.

409. Tausk, F. Psychoneuroimmunology Text. / F. Tausk, I. Elenkov, J. Moynihan // Dermatol. Ther. 2008. - Vol. 21, № 1. - P. 22-31.

410. Terauchi, M. Role of the immune system in the pathophysiology of postmenopausal osteoporosis Text. / M. Terauchi // Nihon Rinsho. 2011. - Vol.69, № 7. - P. 1215-1219.

411. Uhlig, T. The brain: a psychoneuroimmunological approach Text. / T. Uhlig, K.W. Kallus //Curr. Opin. Anaesthesiol.-2005.-Vol. 18, №2.-P. 147-150.

412. Vanitallie, T.B. Stress: a risk factor for serious illness Text. / T.B. Vanitallie // Metabolism. 2002. - Vol.51, № 6. - P. 40-45.

413. B2-adrenoreceptors of regulatory lymphocytes are essential for vagal neuromodulation of the innate immune system Text. / G. Vida, G. Pena, A. Kanashiro et al. //FASEB J. -2011.-№ 8.-P. 12.

414. Brain self-stimulation and immunity: effect on humoral and cell-mediated immune responses Text. / S. Vlajkovic, S. Dugandzija-Novakovic, S. Milanovic, B.D. Jankovic // Int. J. Neurosci. 1993. - Vol.69, № 1. - P. 235-250.

415. Gamma-aminobutyric acid transporter 1 negatively regulates T cell-mediated immune responses and ameliorates autoimmune inflammation in the CNS Text. / Y. Wang, D. Feng. G. Liu et al. // J. Immunol. 2008. - Vol. 181, № 12. - P. 8226-8236.

416. Gamma-aminobutyric acid transporter 1 negatively regulates T cell activation and survival through protein kinase C-dependent signaling pathways Text. / Y. Wang, Q. Luo, Y. Xu et al. // J. Immunol. 2009. - Vol.183, № 5. - P. 3488-3495.

417. Weigent, D.A. High molecular weight isoforms of growth hormone in cells of the immune system Text. / D.A. Weigent // Cell Immunol. 2011. - № 6. - P. 12.

418. Acute electrical stimulation of lateral hypothalamus increases natural killer cell activity in rats Text. / M. Wenner, N. Kawamura, H. Miyazawa et al. // J. Neuroimmunol. 1996. -Vol.67, № l.-P. 67-70.

419. Wessler, I.K. The Non-neuronal cholinergic system: an emerging drug target in the airways Text. / I.K. Wessler, C.J. Kirkpatrick // Pulm. Pharmacol. Ther. 2001. - Vol.14. № 6.-P. 423-434.

420. Whitesman, S. Psychoneuroimmunology mind-brain-immune interactions Text. / S. Whitesman, R. Booth // S. Afr. Med. J. - 2004. - Vol. 94, № 4. - P. 259-261.

421. Wong, C.G. GABA, gamma-hydroxybutyric acid, and neurological disease Text. / C.G. Wong, T. Bottiglieri, O.C. Snead // Ann Neurol. 2003. - № 6. - P. 3-12.

422. Immunosuppressive effect of progesterone on dendritic cells in mice Text. / Y. Xu, H. He, C. Li et al. // J. Reprod. Immunol. 2011 - № 8. - P. 17.

423. Yirmiya R. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis Text. / R. Yirmiya, I. Goshen // Brain Behav. Immun. 2011. - № 2. - P. 181 -213.

424. Zavala F. Peripheral benzodiazepines enhance the respiratory burst of macrophage-like P388D1 cells stimulated by arachidonic acid Text. / F. Zavala, M. Lenfant // Int. J. Immu-nopharmacol. 1987. - Vol. 9, № 3. - P. 269-274.

425. Effect of sodium dimercaptopropanesulfonate on antagonism of tetramethylenedisulphote-tramine to GABA receptor Text. / C.Y. Zhang, T.J. Zhu, G.X. Hu et al. // Acta Pharmacol Sin. 2001. - Vol.22, № 5. - P. 435-439.

426. Zheng K.C. Modulations of immune functions and oxidative status induced by noise stress Text. / K.C. Zheng, M. Ariizumi // J. Occup. Health. 2007. - Vol.49, № 1. - P.32-38.

427. Ziemssen T. Psychoneuroimmunology cross-talk between the immune and nervous systems Text. / T. Ziemssen, S. Kern // J. Neurol. - 2007. - Vol. 12. - P. 98-111.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроимунную систему

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроимунную систему

Оглавление диссертации Самотруева, Марина Александровна :: 2012 :: Волгоград

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Самотруева, Марина Александровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение регуляторных механизмов действия аналогов ГАМК на нейроимунную систему"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Самотруева, Марина Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций