Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение противоопухолевой активности химических соединений в ряду триазеновы производных бензойной кислоты
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Гладкова, Ирина Викторовна :: 2005 :: Москва
Список сокращений.
Введение.5
Глава 1. Биология процесса метастазирования и современные противоопухолевые средства в профилактике и лечении диссеминированных форм злокачественных опухолей (обзор литературы).10
1.1. Патогенетические аспекты метастазирования злокачественных опухолей .10
1.2. Современные методы лечения и профилактики метастатической болезни.20
1.3. Биологические свойства производных триазенов и их применение в медицине.33
Глава 2. Материалы и методы исследования.40
2.1. Материалы и реактивы.40
2.2. Экспериментальные методы оценки противоопухолевой и антиметастатической активности химических соединений.41
2.3. Методы изучения механизма действия потенциального противоопухолевого средства.42
2.4. Статистическая обработка результатов
Результаты собственных исследований
Глава 3. Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности химических соединений в ряду триазеновых производных аминобензойной кислоты.49
3.1. Изучение связи между структурой производных триазенов и проявлением противоопухолевых и антиметастатических свойств.49
Глава 4. Исследование противоопухолевой активности ДМТФ-1 на моделях перевивных опухолей экспериментальных животных.57
4.1. Изучение противоопухолевой активности ДМТФ-1 на расширенном спектре опухолевых штаммов.57
4.2. Изучение противоопухолевой активности ДМТФ-1 в зависимости от дозы и режима введения.60
Глава 5. Изучение антиметастатической активности
ДМТФ-1.64
5.1. Оценка антиметастатической активности ДМТФ-1 в зависимости от дозы и способа и схемы введения на модельных системах спонтанного метастазирования опухолей.64
5.2. Оценка антиметастатической активности ДМТФ-1 в условиях хирургического удаления первичного опухолевого узла.65
5.3. Изучение антиметастатической активности ДМТФ-1 ТНБ -1 при совместном применении с циклофосфаном.66
Глава 6. Экспериментальное изучение отдельных механизмов противоопухолевого действия ДМТФ-1.71
6.1. Изучение цитотоксических свойств ДМТФв условиях in vitro.71
6.2. Изучение влияния ДМТФ-1 на систему ДНК ферментов.73
6.3. Изучение влияния ДМТФ-1 на агрегационную способность тромбоцитов.75
6.4. Изучение связывания отдельных простаноидов в сыворотке крови экспериментальных животных, получавших ДМТФ-1.76
Глав 7. Обсуяедение полученных результатов.80
Выводы
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Гладкова, Ирина Викторовна, автореферат
Актуальность проблемы: В настоящее время химиотерапевтический метод лечения злокачественных опухолей в отдельных случаях является самостоятельным и перспективным направлением в современной онкологии (Гарин A.M., 1998, Переводчикова Н.И., 2001, Chabner В.А., Collins J.V., 1993, De Vito V.I., Helman S. et al., 1993). Основная цель применения противоопухолевых средств заключается в уменьшении частоты местных рецидивов, снижении частоты отдаленного метастазирования и сохранении функции пораженного органа, а следовательно, повышении качества жизни больных после проведенного лечения (Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998). Внедрение в онкологическую практику новых противоопухолевых препаратов в значительной степени позволило расширить возможности успешного лечения многих форм солидных опухолей, а также опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной тканей. Тем не менее, химиотерапия опухолей обеспечивает скорее паллиативное, чем радикальное лечение в отношении большинства диссеминированных форм неоплазм, поскольку к моменту обнаружения опухоли, в организме больного имеются скрытые метастазы и только системная терапия может адекватно воздействовать на них (Тюляндин С.А., 1999, Семиглазов В.Ф., 2000, Fidler I.J., 2002).
Имеющиеся в арсенале онкологов современные антибластомные средства, обладающие прямым цитостатическим и цитотоксическим действиями, являются достаточно агрессивными фармакологическими агентами в отношении быстро пролиферирующих тканей и, при отсутствии высокой избирательности к опухолевым клеткам, обладают целым рядом краткосрочных и отдаленных побочных эффектов (Сыркин А.Б., Зайцева JI.A., 1974, Гершанович МЛ., 1982, Семиглазов В.Ф., 1997, Clarysse A., Kenis G., Mathe G. 1976, Haskell С., Cline M., 1980)
В связи с этим исследования в области экспериментальной онкофармакологии в настоящее время направлены на получение улучшенных вариантов известных противоопухолевых препаратов, а также на поиски новых соединений с иными механизмами действия: модификаторов биологических реакций, индукторов дифференцировки, антиметастатиков, средств, увеличивающих радиочувствительность опухолевых клеток (Филов В.А., Германович M.JL, и др., 1998, Тюляндин С.А., 1999, Якубовская Р.И., 2001).
В этом отношении появившиеся в литературе сообщения об ароматических триазеновых производных, обладающих противоопухолевыми и антиметастатическими свойствами (Кравченко А.И., Чернов В.А., Воронин В.Г., и др., 1976, Sava G., Zorret., et al., 1988), открывают перспективы для поиска и создания в этом ряду нового поколения противоопухолевых препаратов с антиметастатическим типом действия.
Эта задача представляется особенно важной, если учесть, что лекарственные средства для борьбы с метастатической болезнью практически отсутствуют. Необходимость разработки лекарственных средств и методов фармакологической защиты организма от метастазирования опредилила выбор научных исследований.
Настоящая работа выполнялась в рамах комплексных научно-технических программ 0.74.06.08.Н7 «Разработка эффективных методов диагностики злокачественных новообразований. Поиск новых природных и синтетических средств для профилактики и терапии опухолей».
Тема диссертации утверждена на заседании Ученого Совета ИФАВ РАН (2002 г.).
Цель работы; поиск противоопухолевого средства с антиметастатическим типом действия в ряду триазеновых производных бензойной кислоты и изучение его специфической фармакологической активности.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи;
1. Провести скрининг 24 новых триазеновых производных бензойной кислоты на выявление противоопухолевой и антиметастатической активности.
2. Установить элементы зависимости фармакологических эффектов исследуемых соединений от химической структуры молекулы.
3. Отобрать на этапе скрининга соединение, обладающее выраженной антиметастатической активностью, определить его эффективную дозу.
4. Оценить антиметастатическую активность выбранного соединения на различных моделях экспериментального метастазирования.
5. Изучить возможные механизмы антиметастатической активности отобранного соединения.
Научная новизна исследования. Впервые в сравнительном аспекте изучена противоопухолевая и антиметастатическая активность 24-х новых триазеновых производных бензойной кислоты. Установлены некоторые закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры. Выявлены активные соединения, обладающие выраженной антиметастатической активностью. Результаты углубленного фармакологического изучения позволили отобрать соединение ДМТФ-1 для разработки на его основе нового попенциального противоопухолевого препарата с антиметастатическим типом действия. Изучены отдельные механизмы антиметастатического действия соединения ДМТФ-1.
Практическая значимость. Результаты работы позволяют рекомендовать химический ряд триазеновых производных бензойной кислоты как перспективный для дальнейшего синтеза новых соединений с высокой антиметастатической активностью, а выявленное соединение ДМТФ-1 сможет служить основой для разработки нового противоопухолевого препарата.
Полученные результаты изучения специфической фармакологической активности ДМТФ-1 представляют основу для составления нормативно-технической документации на новое потенциальное лекарственное средство.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Зависимость фармакологической активности от структуры в ряду триазеновых производных бензойной кислоты.
2. ДМТФ-1 - потенциальное фармакологическое средство, обладающее выраженной антиметастатической активностью.
Внедрение в практику:
Установленная зависимость выявляемой противоопухолевой активности от структуры в ряду триазеновых производных бензойной кислоты учитывается химиками ИФАВ РАН для синтеза новых химических соединений с целью разработки новых потенциальных лекарственных средств. Раздел изучения специфической фармакологической активности ДМТФ-1 включен в НТД на разрабатываемое средство.
Апробация диссертации. Результаты работы были представлены на: VIII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2002), республиканской конференции «Лекарства-человеку» (Харьков, 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), заседании отдела биологических исследований ИФАВ РАН (Черноголовка, 2003).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 научных публикациях.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 100 страницах машинописного текста, включает 15 таблиц, 8 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования и 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, списка
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение противоопухолевой активности химических соединений в ряду триазеновы производных бензойной кислоты"
ВЫВОДЫ
1. Результаты фармакологического скрининга в ряду триазеновых производных бензойной кислоты позволили выявить соединения с выраженной противоопухолевой и антиместатической активностью. Установлены закономерности «структура-активность» для ряда соединений с выявленными видами активности.
2. Углубленное изучение отдельных соединений позволило отобрать одно соединение - - моноэтаноламиновая соль этилового эфира N-[4-(3,3-диметилтриазено)фенилсульфонил] карбаминовой кислоты (ДМТФ-1), обладающее противоопухолевой активностью в отношении первичной опухоли и выраженной способностью ингибировать процесс спонтанного метастазирования.
3. ДМТФ-1 относится к классу малотоксичных соединений (IV класс токсичности). Терапевтическая доза соответствует 75 мг/кг. Максимальный терапевтический эффект установлен при в/ж введении на ранних стадиях развития новообразований.
4. ДМТФ-1 повышает терапевтическую эффективность цитостатических препаратов при совместном использовании.
5. В основе механизма антиместатического действия ДМТФ-1 лежит способность ингибировать реакцию агрегации, высвобождении плотных гранул тромбоцитов и синтез некоторых видов простагландинов - ТхВ2, ПГЕ2.
6. Соединение ДМТФ-1 является перспективным для дальнейшей разработки в качестве потенциального противоопухолевого средства с антиметастатическим типом действия.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гладкова, Ирина Викторовна
1. Акимов, А.А. Пути развития онкологической фармакологии/ А.А. Акимов, МЛ. Гершанович, А.Н. Стуков. М.: Изд-во ВМА, 1997.- 76 с.
2. Балицкий, К.П. Метастазирование опухолей: патогенетические аспекты / К.П. Балицкий, A.JI. Воронцова, И.А. Лиспяк; Под ред. К.П. Балицко-го .-Киев: Наук. Думка, 1991.- 200 с.
3. Балуда, В.П. Лекарственная коррекция системы гемостаза пятый вид оружия в борьбе за жизнь онкологических больных / В.П. Балуда, М.В. Балуда //Паллиативная медицина и реабилитация.-1996.-№1.-С.35-39.
4. Барабой,В.А. Проблема перекисного окисления в радиобиологии / В.А. Барабой, Е.Е. Чеботарев // Радиобиология,-1986.-Т. 26. С. 591-597.
5. Баркаган, З.С. Патогенез и терапия нарушений гемостаза у онкологических больных / З.С. Баркаган //Терапевт. арх.-1997.-№ 7.- С. 65-67.
6. Ботенко, В.К. Исследование возможности применение гематологических показателей для построения объективной шкалы оценки общего состояния онкологических больных / В.К. Ботенко, A.M. Шишкин, А.Б. Беридзе // Клинич. лаб. диагностика.-1997.-№5.- С.20-21.
7. Булкина, З.П. Противоопухолевые препараты / З.П. Булкина. Киев: Наук. Думка, 1991.-301 с.
8. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький. Л.: Медицина, 1963.- 81 с.
9. Гарин, A.M. Рак желудка: режимы комбинированной химиотерапии девяностых годов, новые препараты / A.M. Гарин //II Ежегод. Рос. онколог. конф. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М.,1998. - С.92-94.
10. Гершанович, Л.М. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / Л.М. Гершанович.- М.: Медицина, 1982.- С. 117149.
11. Гершанович, М.Л. Новые метаболиты в химиотерапии злокачественных опухолей / М.Л. Гершанович //II Ежегод. Рос. онколог, конф. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»ю -М., 1998.-С.9-12.
12. Герштейн, Е.С. Система активации плазминогена как показатель метастатической активности опухолей и потенциальная мишень противоопухолевой терапию / Е.С. Герштейн //. Матер. IV Рос. онколог, конф.-М., 2000. С. 57-63.
13. Голдобенко, Г.В. Проблемы лучевой терапии больных злокачественными опухолями и современные пути их решения / Г.В. Голдобенко, С.И. Ткачев, М.И. Нечушкин //Вестн. Рос. АМН.-2001.-№9.-С. 38-41.
14. Горбачева, Л.Б. Химиотерапия злокачественных новообразований / Л.Б. Горбачева, В.А. Горьков, В.А. Чернов// Итоги науки и техники.-М.: ВИНИТИ,1982.- Т.12.-318 с. Сер. Онкология.
15. Данилова, М.А. Новое в понимании компенсаторных гематологических реакций и их исходов при локальном фракционированным терапевтическим у-облучением / М.А. Данилова, А.И. Колесникова, В.В. Павлов// Терапевт. арх.-1997.-№7.-С.42-46.
16. Данилова, А.Б. Нарушения системы свертывания крови у онкологических больных / А.Б. Данилова, В.Б. Окулов, Л.П. Папаян //Вопр. онкологии.-^.- Т. 44,№1.-С. 12-18
17. Дейчман, Г.И. Опухолевые антигены и противоопухолевый иммунитете / Г.И. Дейчман // Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. М., 2000.-С.310-332.
18. Зяблицкий, В.М. Усиление антиметастатического действия лучевой и химиотерапии ингибиторами системы гемостаза / В.М. Зяблицкий, Л.В. Любина, Г.Ю. Михальская // Радиац. биология.-2000.-№3.-С. 14-17.
19. Ижогин, Д.Г. Тиофосфамид в режимах высокодозной химиотерапии у детей / Д.Г. Ижонин, В.К. Бояршинов, И.С. Долгополов // Вопр. онко-логии.-2000.-Т. 46,№4- С. 401-404.
20. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров. -М., 1977.-С. 240.
21. Кадагидзе, З.Г. Иммуномодуляторы в онкологии / З.Г. Кадагидзе // Матер. V рос. онколог. конф.(27 29 ноября 2001, г. Москва).- М., 2001. -С.123-129.
22. Карабанов, Г.Н. Микроциркуляция у больных раком желудочно-кишечного тракта и некоторые возможности коррекции её нарушений / Г.Н. Карабанов, И.И. Огий, JI.A. Решетова //Вопр. онкологии.-1998.-Т. 44.-№6.-С. 672-675.
23. Кинзирский, А.С. Влияние противоопухолевого препарата проспидина нба развитие легочных колоний опухоли Льюис на фоне изменения уровня внеклеточного кальция / А.С. Кинзирский, В.А. Чернов, Л.М. Шаповалова //Вопр. онкологии.-1989.-Т. 35, № 8.-С. 961-967.
24. Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор)/ Б.П. Копнин // Биохимия . 2000. - № 65. - С. 5-33.
25. Копнин, Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения / Б.П. Копнин // Практ. онкология. 2002.- ТЗ, №4. -С.299-335.
26. Кравченко, А.И. Синтез и антибластическая активность некоторых производных 1-фенил-3,3 диметил-триазена / А.И. Кравченко, В.А. Чернов, В.Г. Воронин // Хим.-фармацевт. журн. 1976. - N 1. - С. 7275.
27. Лейбов, А.И. Автоматическое кодирование химических структур кодом ФКСП / А.И. Лейбов //Итоги науки и техники М.: ВИНИТИ, 1991.- Т. 15. - С. 141-158. - Сер. Информатика.
28. Маджуга, А.В. Патогенез, диагностика и профилактика нарушений системы гемостаза у больных злокачественными новобразованиями /
29. A.В. Маджуга, О.В. Сомонова, A.JI. Елизарова // Матер. V Рос. онколог. конф. (27-29 ноября 2001 г.; г. Москва).- М., 2001.- С. 124-130.
30. Матякин, Е.Г. Химиотерапия опухолей головы и шеи / Е.Г. Матягин,
31. B.C. Алферов // II Ежегод. Рос. онколог, конф. «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей». М., 1998. -С.54-56.
32. Методические рекомендации по изучению специфической активности противоопухолевых препаратов, предлагаемых для испытания в клинике.- М., 1986.-167с.
33. Методические рекомендации по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность терапии злокачественных опухолей. М., 1992.-189 с.
34. Оборотова, Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов / Н.А. Оборотова //Хим.-фармацевт. журн.-2001.-№4.-С.32-37.
35. Переводчикова, Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики/ Н.И. Переводчикова// Соврем, химиотерапия.- 2001 .- Т.З, №2. С. 15-25.
36. Пинчук, В.Г. Некоторые механизмы метастазирования и факторы антиметастатической резистентности / В.Г. Пинчук, К.П. Балицкий //Эксперим. онкология.-1988.-Т. 10, № З.-С. 22-24.
37. Полевая, О.Ю. Конкурентный иммуноферментный метод количественного определения простагландина F2a / О.Ю. Полевая, Е.А. Перфильева, Л.А. Селезнева // Иммунология. 1988.-Т.4.- С.76-79.
38. Поллард, Д. Справочник по вычислительным методам статистики / Д. Поллард.- М., 1982.- 344 с.
39. Починок, В.Я. Триазены / В.Я. Починок. Киев: Изд-во Киев, ун-та, 1968.- 228 с.
40. Саноцинская, Е.Б. Влияние препаратов, выделенных из стекловидного тела крупного рогатого скота, на метастазирование экспериментальныхопухолей / Е.Б. Саноцинская, И.А. Лисняк, К.П. Балицкий //Эксперим. онкология.-1987.-Т. 9, № З.-С. 55-57.
41. Семиглазов, В.Ф. Предупреждение кардиотоксического действия ан-трациклинов с помощью кардиоксана / В.Ф. Семиглазов // Вопр. онкологии. 1997. - №6. -С.569-574.
42. Семиглазов, В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы / В.Ф. Семиглазов // Практ. онкология.- 2000. № 2. - С. 26-30.
43. Софьина, З.П. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / З.П. Софьина, А.Б. Сыркин, А. Голдин. -М.: Медицина, 1988. 195 с.
44. Суколинский, В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей / В.Н. Суколинский //Вопр. онкологии.-1990.-Т. 36,№ 2.- С. 138-148.
45. Сыркин, А.Б. Клиническое и экспериментальное изучение побочного действия противоопухолевых препаратов / А.Б. Сыркин, Л.А. Зайцева // Побочное действие лекарственных средств.- М., 1974. С. 81-134.
46. Тюляндин, С.А. Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей / С.А. Тюляндин, М.Б. Стенина. -М., 1998.-118 с.
47. Тюляндин, С.А. Мишени лекарственной терапии будущего/ С.А. Тюляндин //Матер. III Рос. онколог, конф. СПб., 1999. - С. 37-43.
48. Филов, В.А. Проблемы онкологической фармакологии / В.А. Филов, М.Л. Германович, М.А. Акимов // Вопр. онкологии.-1998.-Т. 44,№ 6.-С. 651-671.
49. Финн, В.К. Правдоподобные рассуждения в экспериментальных системах типа ДСМ/ В.К. Финн //Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1991.- Т. 15. - С. 54-101. - Сер. Информатика.
50. Хазановский, К.П. Графический редактор химических структур CHAR как средство создания новых программных систем по химии / К.П. Хазановский //Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1991,- Т. 15. - С. 136-140. - Сер. Информатика.
51. Ходарев, Н.Н. Обнаружение эндонуклеазной активности и некоторые особенности аутолиза хроматинав клеточных ядрах мозга / Н.Н. Хода-рев, И.И. Вотрин, А.Г. Басиакьян // Биохимия.-1979.-Т. 44, N 4. С.620-628.
52. Якубовская, Р.И. Современные подходы к биотерапии рака / Р.И. Якубовский // Рос. биотерапевт, журн.- 2001. Т.1, №3. - С.5-14.
53. Agostino, D. Decrease of pulmonary metastases: potentiation of nitrigen mustard effect by heparin and fibrinolysin / D. Agostino, E. Cliffton //Ann. Surg.-1963.-Vol 57.-P. 400-408
54. Barrett, A.J. The cellular proteinases: a broad view / A.J. Barrett // Proteinases and Tumor Invasion.- N.-Y.: Raven Press, 1980.-P. 4-59.
55. Bertolinin, F. Thalidomide in multiple myeloma, myelodysplastic syndromes and histiocytosis. Analysis of clinical results and of surrogate angio-genesis markers / F. Bertolinin, W. Mingrone, A. Alietti // Ann. Oncology. -2001.-Vol. 12.-P. 987-990.
56. Bevacizumab, R. Anti-VEGF monoclonal antibody, avastin, rhumab-VEGF/ R. Bevacizumab, R.D. Drugs // Oncology. 2002. - Vol. 28. - P. 30.
57. Bicknell, R. New targets for cancer treatment vessels / R. Bicknell // Educational book, 23 ESMO Congress. Athens, 1998. - P.61-63.
58. Butter, T.P. Quantitation of cell ahedding into efferent blood of mammary adenocarcinoma / T.P. Gullino //Cancer Res.-1975. -Vol. 35. P.512-516;
59. Casic, G. Role of plasma plateletes fnd endothelial cell on tumor metastasis / G. Casic // Cancer Metastasis Res.-1984.-№ 3.-P.99-116.
60. Cavanaugh, P. Role of the coagulation system in tumor cell-inducea platelet aggregation and metastasis / P. Cavanaugh, B. Sloane, K. Honn // Haemostssis.-1998.-Vol.-18.-P.-37-46.
61. Chabner, B.A. Cancer Chemotherapy / B.A. Chabner, J.V. Collins // Principles and Practice of Oncology. Lippincott, 1993. - 388 p.
62. Chistofalli, M. Angiogenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches / M. Chistofalli, C. Chamsangavej, G.N. Hortobagyi // Nature Reviews. 2002. - Vol. 1. - P. 415-426.
63. Ciardiello, F. Inhibition of growth factor production and angiogenesis in human cancer cells by ZD 1839 (Iressa), a selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor / F. Ciardiello // Clin. Cancer Res. 2001. -Vol. 7.-P. 1459-1465.
64. Cifone, M.A. Increasing metastasis potential is assorine increasing genetic instability of clones isolated from murine neoplasms / MA. Cifone, I.J. Fidler //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1982. -Vol. 78. -P. 6949-6949.
65. Clarysse, A. Cancer chemotherapy / A. Clarysse, G. Kenis, G. Mathe.- Berlin: Springer- Verlag, 1976.- P. 432.
66. Coussens, L.M. Matrix Metalloproteinase Inhibitors and Cancer: Trials and Tribulations / L.M. Coussens, B. Fingleton, L.M. Matrisian // Science. -2002. Vol. 295, N 29. - P. 2387-2392.
67. De Vito, V.I. Cancer / V.I. De Vito, S. Helman // Principles and practice of Oncology. -N.-Y., 1993.- 345p.
68. Dudar, Т.Е. Microcirculatory flow changes during tissue growth / ТЕ. Dudar, R.K. Jain // Microvasc.Res.-1993.-Vol.25.-P.l-21.
69. Ellis, L.M. Tumor Angiogenesis / L.M. Ellis // Horizons in Cancer Res. -2002. Vol.3, N1.-P. 4-22.
70. Endrich, B. Hemodynamic characteristics in microcirculatory blood channels during early tumor growth / B. Endrich, M. Intaglietta, H.S. Reinhold //Cancer Res.-1999.-Vol.39.-P. 17-23.
71. Ezekowitz, R.A. Interferon a2A therapy for 'life-threatening' hemangiomas in infancy / R.A. Ezekowith, J.B. Mulliken, J. Folkman // N. Engl. J. Med. -1992.-Vol. 326. P. 1456-1463.
72. Fidler, I.J. Biological diversity in metastatic neoplasms: origins and implications / I.J. Fidler, I.R. Hart // Science. -1982. -Vol.217, N 4564 -P. 9981003.
73. Fidler, I.J. The heterogeneity of metastatic properties in malignant tumor cells and regilation of the metastatic phenotype / I.J. Fidler, G. Poste // Tumor Heterogeneity. N-Y.: Academic Press, 1982. -127 p.
74. Fidler, I.J. The Biology of cancer metastasis / I.J. Fidler // Int. J. Cancer. -2002.-Vol. 13.-P.l.
75. Fisher, B. Comparison of radical mastetomy with alternative treatments for primary breast cancer, a first report of results from a prospective randomized clinical treal / B. Fisher, E. Montague //Cancer. -1977. -Vol.39. -P. 28272832.
76. Fondls, L. The experimental study of tumor progression: a review / L. Fondls //Cancer. Res.-1954.-Vol. 14. -P. 327-339.
77. Frost, P. Immunology of metastasis: can the immune response cope with disseminated tumor? / P. Frost, R.S. Kerbel //Cancer Metastasis Rev. -1954. -Vol. 14. -P. 327-339.
78. Gastpar, H. Inhibition of cancer cell stickness by anticoagulants fibrinolytic drugs and pyrimidine compounds / H. Gastpar //Hemat. Rev.-1972.-Vol. 3.-P. 1-51.
79. Genentech: Press releases 2002. www.genentech.com/gene/news/press-releases.
80. Gillham, H. New targets for cancer treatment: signals / H. Gillham, W.J. Gullik // Educational book, 23 ESMO Congress. Athens, 1998. - P. 69-84.
81. Gray, J. W. Genome changes and gene expression in human solid tumors / J.W. Gray, C. Collins // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21. - P.443-452.
82. Gutheil, J.C. Targeted antiangiogenic therapy for cancer using vitaxin: a humanized monoclonal antibody to the integrin oup3 / J.C. Gutheil // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol. 6. - P. 3056-3061.
83. Hanahan, D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis / D. Hanahan, J. Folkman // Cell. 1996. - Vol. 86. -P.353-364.
84. Haskell, C. Cancer chemotherapy / C. Haskell, M. Cline.- N.-Y.: Saunders со, 1980.- P.471.
85. Helgard, P. Mechanism of lung tumor colony reduction caused by coumarin anticoagalation / P. Helgard, B. Maat //Eur.J.Cancer.-1975.-Vol. 15.-P. 183187.
86. Hellman, K. Control of malignant metastases by JCRF 159 / K. Hellman, K. Burrage // Nature.-1968.-Vol.242, N 18.-P. 273-275.
87. Hellmann, К. Effect of razoxone on metastases from coloractal cancer / K. Hellmann, J. Gilbert, M. Evans // Clin. And Exp. Metastas.-1987.-Vol. 5, N l.-P. 3-8.
88. Heppner, G. Tumor heterogeneity / G. Heppner //Cancer Res. -1984. -Vol. 214.-P. 2259-2265.
89. Hilgard, P. The influence of platelet aggregation inhibitors of metastasis formation in mice / P. Hilgard, H. Heller, C. Schmidt IIZ. Krebsforsh.-1976.-Vol. 86.-P. 243-350
90. Honn, K.V. Interaction of plateletes and tumor cells / KV. Honn, J. Meyer, G. Neagos; Ed.G.A.Jamieson. N.-Y.: Academic Press, 1982.-P. 295.
91. Honn, K.V. Inhibition by dihidropyridine cell interactions in vitro and metastasis in vivo / K.V. Honn, J.M. Onoda, K. Pampalona //Biochem. Pharmacol.-1985.-Vol. 34, N 2.-P. 235-241.
92. Howell, P.S. The clonal evolution of tumor cell subpopulations / P.S. Howell//Science.-1976.-Vol. 194.-P. 23-28.
93. Humphries, M.S. Investigation of the biological effects of cell adhesive synthetic peptides that inhibit experimental metastasis of В 16-F-10 murine melanoma cells / M.S. Humphries, K.M. Yamada //J. Clin. Invest. -1988.-Vol. 8l.-P. 782-790.
94. Humphries, M.J. Augmentation of murine natual killer cell activity by swainsonine, a new antimetastatic immunomodulator / M.J. Humphries, K. Matsumoto, S.I. White.// Cancer Res. 1988. - Vol. 15, N 48. - P. 14101415.
95. Izumi, Y. Tumor biology: Herceptin acts as an anti-angiogenic cocktail / Y. Izumi, L. Xu, E. di Tomaso // Nature. 2002. -Vol.416. - P. 279-280.
96. Jackson, A.M. Thrombotic microangiopathy and renol failure associated with antineoplastic chemotherapy / А/М/ Jacson, B.D. Rose, C.G. Graff // Ann.Intern.Med.-1984.-Vol.l0.-P.41-44.
97. Julliard, V. Less triazenes antitumoraux / V. Julliard, G. Veznin // Bull/de la Sociele Chimicyue de France.-1981.- №3-4.-P.150-159.
98. Kaban, L.B. Antiangiogenic Therapy of a Recurrent Giant Cell Tumor of the Mandible With Interferon Alfa-2a / L.B. Kaban, J.B. Mulliken, R. A. Ezekowitz // Pediatrics. 1999. - Vol. 103, N 6. - P. 1145-1149.
99. Kerbel, R.S. Possible epigenetic mechanisms of tumor progression / R.S. Kerbel, P. Frost, R. Liteplo //J. Cell Physiol. -1984. -Vol. 3 -P. 87-97.
100. Kerbel, R.S. Clinical translation of angiogenesis inhibitors / R.S. Kerbel, J. Folkman // Nature. Rev. 2002. - Vol. 2. - P. 727-739.
101. Kleintrman, Y. Cancer imasion and metastasis: biological mechanisms and therapy / Y. Kleuntman, L. Liotta. -N.-Y.: Baven,1977.-P.135-143.
102. Kuettner, U.B. Tumor cell collagenase and its inhibition by cartilage derived protease inhibitor / U.B. Kuettner, R.L. Soble // Science.-1977.-Vol. 196, N4008.-P. 653-654.
103. Lengauer, C. Genetic instabilities in human cancers / C. Lengauer, K.W. Kinzler, B. Vogelstein // Nature. 1998. - Vol. 396. - P. 643-649.
104. Levine, M.N. The trombogenic effect of anticancer drug therapy in women uith stage II bseast cancer / M.N. Levine, M. Gent, J. Hirth // New.Enge. I. Med.-1998.-Vol.318.-P.404-407.
105. Ling, V. Dynamic heterogeneity and metastases / V. Ling, A.F. Chamders //J. Cell. Physiol. -1984. -N 3. -P.99-103.
106. Liotta, L.A. Quantatative relationships of intrasascilar timor cells, tumor vessels and pulmonary metastases following tumor implantation / L/A/ Liotta, J. Kleinerman //Cancer Res.-1974. -Vol. 34. -P.997-1004.
107. Liotta, L.A. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen / L.A. Liotta, K. Tryggvason, S. Carbisa //Nature. -1980. -Vol. 284. -P. 67.
108. Mammen, E.F. Pathogenesis of venous thrombosis / E.F. Mammen // Chest.-1992.-Vol. 102.-P.640-644.
109. Mamytbecova, A. Antimetastatic effect of flurbiprofen and other plateler aggregation inhibitors / A. Mamytbecova, K. Rezabee, H. Kacarovaka //Neoplasma.-1986.-Vol. 33, N 4.-P. 417-421.
110. Marsolini, С. Pharmacokinetiks of temozolomide in association with fo-temustine in malignant glioma patient / C. Marsolini, L.A. Decosterd, F. Shen // Cancer Chemooother Pharvocol. 1998. - Vol.42, N 6. - P. 433440.
111. Masayuki Oda. Effects of toptal body hypertermia on metastases from experimental mouse tumors / Masayuki Oda, Shigemasa Koda //Cancer Res. -1985. -Vol.45, N 4. -P. 1532-1535.
112. Mullins, D.E. Experimental approaches to problem of invasion and metastasis / D.E. Mullins, S.T. Rokrlich //Biocem. Biophys. Acta.-1983.-Vol. 665.-P. 177-214.
113. Nowell, P.C. Tumor cell heterogenecity: origins and implication / P.C. Nowell. -N.-Y.: Academic Press,1982. -Vol. 2. -P. 1296-1302.
114. Owens, A.H. Tumor cell heterogeneity. Origins and implications / A.H. Owes, D.S. Coffey, S.B. Baylin. -N.-Y.: Academic Press,1982. -141 p.
115. Paweletz, H. P. Experimental approaches to problem of invasion and metastasis / H.P. Paweletz, H.-O. Werling //Anticancer Res. -1986. -Vol. 6, N l.-P. 119-127.
116. Reid, J.M. Pharmacokinetiks of 3-methyl- (triazen-l-yl)imidazol-4-carboximide following administration of temozolomide to patient with advanced cancer / J.M. Reid, D.C. Stevens, J. Rubin //Clin.Cancer Res.- 1997.-Vol.3.-P. 2393-2398.
117. Peterson, N.J. Experimental studies of fibrinolysis in growth and spread of tumor/N.J. Peterson//Acta Clin. Scand. -1968.-Vol. 134.-P. 394-396.
118. Poggi, A. Warfarin enantiomers anticoagulation and experimental tumor metastasis / A. Poggi, L. Muscomi, L. Kornblit //Lancet.-1978.-Vol. l.-P. 163-164.
119. Ponder, B.A.J. Cancer genetics / B.A.J. Ponder // Nature. 2001. - Vol. 411.-P. 336-341.
120. Poste, G. The pathogenesis of cancer metastases / G. Post, I.J. Fidler //Nature. -1980. -Vol. 283. -P. 139-146.
121. Poste, G. Evolution of tumor cell heterogeneity during progressive growth of individual eung metastases / G. Poste, J. Tzeng, J. Dole // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1982. -Vol. 79. -P. 6574-6578.
122. Poste, G. Cancer invasion and metastasis Biological and Therapeutic Aspects / G. Poste, R. Greic, J. Tzeng. -N.-Y.: Raven Press, 1984. -P. 223.
123. Regato, J. Pulmpnary metastases / J. Regato; Eds. L. Weiss, H.A.O. Gilbert.-Boston: Hall, 1978.-P. 104-113.
124. Sausville, E.A. Cyclyn-dependent kinases: novel targets for cancer treatment / E.A. Sausville. Boston: ESMO Educational book, 1999. -P. 22-28.
125. Sava, G. Prophilactic antimetastatic treatment with aryldimethyltriazenes as adjuvant by surgical tumor remowal in mice Lewis lung carcinoma / G. Sava, N. Giraldi, C. Nisi // Cancer Treatment. -1982.-Vol. 66.-P.115-120.
126. Sava, G. Effect of antimetastatic dimethyltriazenes in mice bearing Lewis lung carcinoma lines with different metastatic potential / G. Sava, N. Giraldi, G. Zupi // Invasion Metastasis.-1984.-Vol. 4.- P. 171-178.
127. Sava, G. Mechanism of the antimetastatic action of dimethyltriazenes / G. Sava, N. Giraldi, L. Lassiani //Cancer Treatment Reports -1979.-Vol. 63,№ 1.- P.93-98.
128. Sava, G. Effect of an inducer of hehatic metabolism on the antitumor action of dimethyltriazenes / G. Sava, A. Zorret // Cancer Treatment Pharmo-col. 1988. - Vol. 26. - P. 241-245.
129. Schirner, V. Antiangiogenic chemotherapeutic agents/ V. Schirner// Cancer and Metastasis Rev.- 2000. Vol. 19. - P. 67-73.
130. Sedmark, J.J. A rapid, sensitive and versatile for protein using Coomassie brilliant blue G250 / J.J. Sedmark // Anal.Biochem.- 1977.-Vol. 79, N.l-2.-P.544-552.
131. Singh, R.K. Interferons alpha and beta downregulate the expression of basic fibroblast growth factor in human carcinomas / R.K. Singh, M. Gut-man, C.D. Bucana // Proc Nat. Acad. Sci USA. -1995. Vol. 92. - P. 45624566.
132. Singhal, S. Antitumour activity of thalidomide in refractory multiple myeloma /. Singhal // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 341. -P. 1565-1571.
133. Stahl, K.W. Decrease of metasagenic potential by pregraft treatment of Lewis lung carcinoma cells with proteinase and proteine-kinase affinity labels / K.W. Stahl, C. Mathe //Cancer Res.-1985.-Vol. 45, N l.-P. 5335-5340.
134. Tadaro, G.J. Transforming growth factors produced by certain human tumor cells polypeptides that interact with epidermal growth factor receptors / G.J. Tadaro, C. Fryling //Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1980.-Vol. 77.-P. 5258-5262.
135. Van der Elst, J. Quantitative study of liver metastases from colon cancer in rats after treatment with cyclosporine A /J. Van der Elst, J. De Greve, F. Greerts //J. Nat. Cancer Inst. -1986. -Vol. 77, N 1- P. 227-232.
136. Weiss, L. Random and nonrandom processes in metastasis and metastatic inefficiency / L. Weiss //Invasion Metastasis. -1983. -Vol. 3. -P193-207.