"Изучение нейропротекторных свойств пептидного фрагмента аполипопротеина Е ""COG1410"""

Туховская, Елена Александровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:"Изучение нейропротекторных свойств пептидного фрагмента аполипопротеина Е ""COG1410"""

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Туховская, Елена Александровна 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему "Изучение нейропротекторных свойств пептидного фрагмента аполипопротеина Е ""COG1410"""

на правах рукописи

ТУХОВСКАЯ ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ПЕПТИДНОГО ФРАГМЕНТА АПОЛИПОПРОТЕИНА Е «СОС 1410»

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

го\

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

ии^ив1483

ПЯТИГОРСК-2007

003061483

Работа выполнена в Государственном учреждении «Институт биоорганнческой химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю.А. Овчиппикова Российской Академии Наук» (Филиал ИБХ), Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образованш1 «Пущинский Государственный Университет Федерального агентства по образованию»

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

кандидат биологических наук,

доцент Мурашев Аркадий Николаевич, заведующий лабораторией биологических испытаний ГУ ФИБХ РАН

доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович, заведующий кафедрой клинической фармакологии ГОУ ВПО Ставропольская ГМА Росздрава

кандидат фармацевтических наук, Лысенко Татьяна Александровна, доцент кафедры фармакологии ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита состоится "Ж'ШтШ 2007 г в

ьо

часов на заседании диссертационного совета Д 208 069 01 по защитам диссертаций при ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава РФ (357532, Ставропольский край, г Пятигорск, пр Калинина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Пятигорской ГФА Росздрава

Автореферат разослан " $ " ЫЬР-Лл> 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор Е В Компанцева

Общая характеристика работы Актуальность темы

В последние годы проблема терапии ишемического инсульта приобретает все большее значение На долго ишемических инсультов приходится около 80% всех инсультов, те из 450 тысяч инсультов, возникающих в России ежегодно - 340 тысяч ишемических Инсульт является второй ведущей причиной смертности и одной из основных причин инвалидизации как в индустриальных, так и в развивающихся странах

Несмотря на огромную клиническую важность, не существует общепризнанной специфической лекарственной терапии этого заболевания, кроме тромболитиков (тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа, урокиназа) Введенные внутривенно либо внутриартериалыю, эти лекарственные препараты вызывают лизис тромба, в результате чего восстанавливается проходимость артерий, окклюзированных эмболом или первичным тромбом Это может привести к восстановлению неврологических функций пораженной зоны мозга, хотя не всегда приводит к клиническому улучшению, а иногда даже осложняется внутримозговым кровоизлиянием

Таким образом, задача поиска новых терапевтических агентов для лечения ишемических инсультов представляется весьма важной Основные задачи специфической терапии ишемического инсульта -обеспечение нейропротекции с помощью лекарственных препаратов, повышающих выживаемость нейронов в условиях гипоксии и стимуляция процессов нейрональной пластичности для более быстрого и полного восстановления утраченных в результате инфаркта мозга функций В последнее время активно изучается влияние на процессы

патологии нервной системы аполипопротеина Е (АроЕ), являющегося преимущественным апобелком цереброспинальной жидкости и активно экспрессирующимся в период повреждения нервной ткани глиальными и нейрональными клетками Эксперименты с животными, дефицитными по гену АроЕ, показали участие этого апобелка в про цессах нейропротекции, нейрональной пластичности и реабилитации после патологических состояний ЦНС Однако интактный АроЕ не проникает через гематоэнцефалический барьер, что и является основной проблемой использования его в качестве терапевтического агента Под руководством Майкла Витека (Dr Michael Р Vitek, Duke University, Durham, США) был синтезирован COG1410 - пептид, повторяющий аминокислотную последовательность, локализованную в рецепторсвязывающем регионе АроЕ Этот пептид является аналогом аминокислотных остатков 138-149 и в позициях 140 и 145 содержит аминоизобутировую кислоту COG1410 сохраняет нейропротекторные, антиоксидантные, антиэксайтотоксические и противовоспалительные свойства интактного холопротеина in vitro и in vivo На мышиной модели закрытой травмы головного мозга была показана эффективность COGI410, введение которого приводило к значительному снижению смертности, улучшению вестибуло-моторных и когнитивных функций и лучшей выживаемости нейронов гиппокампа в сравнении с контролем

Представляется в высшей степени рациональным провести исследование нейропротекторных свойств нового пептида COG1410 на модели фокальной ишемии головного мозга у крыс, и определить потенциал данного пептида для дальнейшей разработки на его основе лекарственных средств

Цель и задачи исследований

Целыо исследований было - изучить нейропротекторные свойства пептида COG1410 на модели обратимой фокальной ишемии головного мозга и его токсические эффекты у лабораторных грызунов

Для достижения цели в работе были определены следующие задачи

1 Изучить влияние пептида COG1410 при однократном внутривенном введении на поведение крыс CD после фокальной ишемии головного мозга

2 Изучить влияние COG1410 при однократном внутривенном введении на морфологию и вычислить объем инфаркта тканей головного мозга крыс CD после фокальной ишемии.

3 Изучить токсические эффекты пептида COG1410 при 14-дневном внутривенном введении в разных дозах мышам CD-I

4 Изучить специфические токсические эффекты пептида COG1410 на сердечно-сосудистую систему при однократном внутривенном введении мышам CD-I в разных дозах с использованием метода радиотелеметрии

Научная новизна работы

Впервые показано, что COG1410 при однократном внутривенном введении через 30 минут после экспериментального инсульта у крыс CD уменьшает объемы инфаркта головного мозга, улучшает координацию движения и уменьшает локомоторную асимметрию

В исследовании токсических эффектов пептида COGMIO на мышах CD-I, установлено, что основной мишенью токсического действия пептида является сердечно-сосудистая система, а дозы, превышающие

терапевтическую в 10, 15 и 20 раз вызывают местную раздражающую реакцию Также установлены половые различия в реакции на дозу COG1410, превышающую терапевтическую в 20 раз

Изучение гемодинамических показателей с использованием метода радиотелеметрии выявило токсический эффект дозы COG1410, превышающей терапевтическую в 10 раз, на сердечно-сосудистую систему мышей CD-I - острое снижение среднего артериального давления (САД) и некомпенсированное падение частоты сердечных сокращений (ЧСС) Эти результаты позволяют прогнозировать побочные эффекты пептида COG 1410 при передозировке

Практическая значимость результатов исследования

Проведенные фармакологические исследования позволили установить нейропротекторную активность пептида COG1410 на модели фокальной ишемии головного мозга крыс CD, вызванной окклюзией средней мозговой артерии внутрисосудистым филаментом

Исследование токсических эффектов COG1410 при двухнедельном внутривенном введении показало, что основной мишенью высоких доз пептида является сердечно-сосудистая система

Радиотелеметрическое исследование гемодинамических эффектов пептида COG1410 при однократном внутривенном введении выявило гипотензивный эффект дозы пептида, превышающей терапевтическую в 10 раз, что позволяет прогнозировать его побочные эффекты при передозировке

Полученные результаты указывают на эффективность пептида COG1410 как нейропротектора и свидетельствуют о перспективности его дальнейшего доклинического изучения

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам фармакологических исследований оформлен акт о внедрении данных информационного письма «Нейропротекторные эффекты пептидного фрагмента аполипопротеина Е COG141C) на модели экспериментального инсульта у крыс CD» в научно-исследовательскую работу лаборатории энергетики биологических систем института теоретической и экспериментальной биофизики РАН Акт внедрения от 15 апреля 2007г

Положения, выдвигаемые на защиту

1) Пептид COG1410, при однократном внутривенном введении через 30 минут после экспериментального инсульта, улучшает координацию и уменьшает локомоторную асимметрию у крыс CD

2) Пептид COG1410 способствует сокращению на 10% объема инфаркта мозга, возникающего после экспериментального инсульта у крыс CD

3) Результаты исследования токсических эффектов пептида COG1410 на мышах CD-I, показывающие, что основной мишенью токсического действия пептида является сердечно-сосудистая система, а дозы, превышающие терапевтическую в 10, 15 и 20 раз вызывают местную раздражающую реакцию Половые различия в реакции на дозу COG1410, превышающую терапевтическую в 20 раз

4) Данные радиотелеметрического исследования гемодинамики об остром токсическом эффекте пептида COG1410 на сердечнососудистую систему мышей CD-I, проявляющемся в гипотонии и брадикардии

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на 9-й и 10-й всероссийской медико-биологической конференции «Человек и его здоровье» г. Санкт Петербург, 2006 и 2007 гг, на 10-й Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука 21 века», г. Пущино 2006 г, на 2-й Российско-Китайской научной конференции по фармакологии «Фундаментальная фармакология и фармация -клинической практике», г Пермь 2006 г., 8-х чтениях, посвященных памяти академика Ю А Овчинникова, Москва-Пущино 2006 г В журнале списка ВАК «Бюллетень экспериментальной биологии и медицины» опубликована 1 статья Всего по материалам диссертации опубликовано 6 научных работ

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов экспериментов и их обсуждения, выводов и списка использованной литературы Работа изложена на 126 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 8 таблицами, 16 рисунками Список литературы включает 323 источника, в том числе 311 работ зарубежных авторов

Основное содержание работы Объект исследований

Объектом исследования явился синтетический пептид С001410, воспроизводящий аминокислотные остатки 138-149

рецепторсвязывающего домена аполипопротеина Е с остатками аминоизобутировой кислоты в позициях 140 и 145

Материалы и методы исследований Исследование нейропротекторпых свойств COG1410

Исследование эффективности пептида на модели фокальной ишемии головного мозга проводили на крысах Sprague Dawley (CD) Фокальную ишемию головного мозга моделировали путем обратимой окклюзии средней мозговой артерии внутрисосудистым филаментом в течение 90 минут с последующей реперфузией Животных делили на три группы животные, подвергавшиеся окклюзии с последующим введением растворителя (окклюзия, п=10), животные, подвергавшиеся окклюзии с последующим введением COG1410 (COGHIO, п=9), ложнооперированные животные, которые не подвергались окклюзии (контроль, п=13) Через 30 минут после реперфузии животным болюсно вводили в хвостовую вену пептид COG1410 в дозе 0 8 мг/кг или растворитель (NaCl 0 9%), в объеме 1мл/кг. Выбор дозы пептида был основан на данных, полученных нашими коллегами в Duke University (Durham, NC, США), где была установлена терапевтическая доза пептида на экспериментальной модели закрытой черепно-мозговой травмы у мышей, равная 0 6 мг/кг В течение 35 суток после окклюзии или ложной операции животных тестировали с использованием батареи поведенческих тестов «вращающийся стержень», спонтанная и кетамининдуцированная вращательная асимметрия На 36-е сутки животных подвергали эвтаназии ингаляцией СОг Животных обескровливали перфузией раствора NaCl 0 9% с гепарином (50 МЕ/мл) через левый желудочек сердца, затем фиксировали головной мозг перфузией смесью 3% раствора формалина и 1% раствора глутарового альдегида При извлечении мозга из черепной коробки, его визуально оценивали на наличие повреждений Затем мозг дофиксировали в 4%

растворе формалина, подвергали криопротекции в растворах сахарозы повышающейся концентрации (10%, 20%, 30%) и готовили серийные срезы толщиной 50 мкм с интервалом 2ООО мкм на криостате. Срезы окрашивали по методу Ниссля (0 5% раствором крезилового фиолетового в течение 1 минуты) и подвергали микроскопии и 3D-реконструкции с последующим вычислением объема инфаркта нервной ткани

Исследование токсических эффектов COG1410

В исследовании токсических эффектов COG1410 использовали мышей CD-I. Выбор доз был основан на имеющихся данных о LD 50 для мышей при однократном введении, полученных нашими коллегами в Duke University, которая была равна 20 мг/кг. Мы выбрали дозы по принципу понижения, так, чтобы минимальная доза превышала терапевтическую в 5 раз Животных делили на 5 групп по 5 самцов и 5 самок Группа 1 получала растворитель (0.9% NaCl), группы 2, 3, 4 и 5 получали тестируемый препарат COG1410 в дозах 4, 8, 12 и 18 мг/кг соответственно Введение осуществляли внутривенно болюсно в объеме 4 мл/кг Раствор пептида COG1410 вводили ежедневно в хвостовую вену в течение 7 или 14 дней. Причиной подобных различий в сроках введения послужило острое воспаление и некроз тканей места инъекции (хвост) в группах, получавших пептид в дозах 8, 12 и 18 мг/кг (группы 3, 4 и 5 соответственно) По окончании введений животных подвергали эвтаназии ингаляцией С02 с последующей некропсией и сбором образцов органов и тканей Животных групп 3, 4 и 5 подвергли эвтаназии на 8-е сутки Животных групп 1 и 2 эвтаназировали на 15

сутки Органы были взвешены После фиксации образцы органов и тканей подвергали гистологической обработке, готовили парафиновые срезы и окрашивали их гематоксилин-эозином Проводили микроскопический анализ окрашенных срезов

Раднотелеметрнческое исследование влияния COG1410 на гемодинамику

Мышам CD-1 были имплантированы радиотелеметрические датчики (PhysioTel TAI 1РА-С20) для измерения САД и ЧСС Датчики имплантировались под кожу в области шеи, а катетеры датчиков имплантировались в правую сонную артерию После недельного восстановительного периода, животным производили однократную болюсную инъекцию в хвостовую вену пептида COG1410 в дозах 0.6 мг/кг, 1 8 мг/кг и 6 мг/кг Контрольным животным вводили растворитель - 0 9% раствор NaCl САД и ЧСС регистрировали в течение двух суток до и двух суток после инъекции Регистрировали циркадианные колебания параметров гемодинамики и оценивали степень влияния пептида на циркадианную вариабельность САД и ЧСС

Анализ данных

Статистическую обработку данных проводили с использованием программ Microsoft Excel (вычисление среднего, стандартной ошибки среднего), и пакета программ Statistica for Windows 7 с использованием непараметрического метода анализа независимых групп Mann-Whitney U-test, а также Duncan test Изменения исследуемых показателей считались статистически значимыми при Р<0 05

Результаты исследований и их обсуждение

Изучение нейронротекторных эффектов СОСИЮ на модели фокальной ишемии головного мозга у крыс СО

Тестирование моторной координации в тесте «вращающийся стержень» выявило стойкие нарушения в группе «окклюзия» по сравнению с контрольной группой на 1, 2, 3, 5 и 7 сутки. Животные группы «С(ХН410» в течение первых двух суток после окклюзии проявляли нарушения координации, не отличаясь от животных группы «окклюзия». Однако на 5-е и 7-е сутки животные, получавшие ССЮ1410, показали восстановление моторной координации до уровня контрольных животных, что говорит об ускорении процессов компенсации неврологического дефицита пептидом ССЮ1410. Начиная с седьмых суток, происходила компенсация у животных всех групп благодаря высокой пластичности нервной ткани крыс (рисунок I).

О контроль (п=13) ■ окклюзия (п=10) Ш СОС14Ю (п=9)

Секунды

12 3 5 7 14 21 28 35 сутки Рисунок 1 - Латентное время падения с вращающегося стержня

* - Р < 0.05 по Mann Whitney относительно группы «окклюзия»

# - Р < 0.05 по Mann Whitney относительно группы «контроль»

Результаты теста кетамининдуциро ванного вращения представлены как процент вращений вправо (в сторону повреждения) от тотального количества вращений в обе стороны. Животные группы «окклюзия» демонстрировали стойкую асимметрию вращений, на протяжении всего периода тестирования (35 суток) вращаясь преимущественно в сторону поврежденного полушария. Животные группы «ССЮ1410» также показывали наличие стойкого неврологического дефицита по отношению к животным группы «контроль». Однако вращательная асимметрия у животных группы «ССЮ1410» была значимо меньше выражена по сравнению с животными группы «окклюзия». Полученные результаты говорят о большей сохранности нервной ткани у животных, получавших пептид СОО1410 по сравнению с животными группы «окклюзия» (рисунок 2).

□ контроль (п=13) ■ окклюзия (п=10) ШСОС14Ю (п=9)

1 2 3 5 7 14 21 28 35

Рисунок 2 - Процент вращений в сторону повреждения после введения кетамина

* - Р < 0,05 по Mann Whitney относительно группы «окклюзия»

# - Р < 0.05 но Mann Whitney относительно группы «контроль»

Локомоторная асимметрия на открытой площадке у животных группы «окклюзия» проявлялась в значимом увеличении поворотов при ходьбе в сторону правого (поврежденного) полушария в сравнении с животными группы «контроль» ш 3, 21, 28 и 35 сутки. Животные группы «СОв 1410» не отличались от контрольных животных по количеству вращений в сторону повреждения на протяжении всего исследования. Животные группы «окклюзия» проявляли спонтанную локомоторную асимметрию достоверно больше, чем животные группы «ООО 1410» на 3, 14 и 28 сутки тестирования (рисунок 3).

Результаты проведенного на открытой площадке теста, подтвердили результаты теста на вращательную асимметрию, индуцированную кетамином. Таким образом, ССЮ1410 полностью устранял спонтанную асимметрию, вызванную окклюзией.

□ контроль (п=13) #

■ окклюзия (п=10)

1COG1410 (п=9)

CyiKH

Рисунок 3 - Количество спонтанных вращений » сторону повреждения на открытой площадке

* - Р < 0.05 по Mann Whitney относительно группы «окклюзия»

# - Р < 0.05 но Mann Whitney относительно группы «контроль»

При оценке объемов инфаркта у животных группы «контроль» не наблюдалось никаких повреждений. У животных группы «СОШ4Ю» объем инфаркта правого полушария был достоверно меньше, чем у животных группы «окклюзия» (23±4% и 34±3% соответственно) (рисунок 4).

Рисунок 4 - Объемы инфаркта правого полушарии

* - Р < 0.05 по Mann Whitney относительно группы «окклюзия»

# - Р < 0,05 по Mann Whitney относительно группы «контроль»

Морфологический микроскопический анализ 50-микрояных криосрезйв, окрашенных по Ииссяю показан некротические изменения очага инфаркта в группах «окклюзия» и «ССЮМЮ». Изменения заключались в исчезновении нейронов серого вещества коры и подкорковых структур (стриатум) и заполнении появившихся пустот мононуклеарными фагоцитами микроглии (рисунок 5).

Р~ т . * ■ \ -

- . ^ ' -' *

ь___-I1 'гЛРш

Рисунок 5 - Область коры правого полушарии животного после инсульта (Л) и та же область коры у контрольного животного (Б). Стрелками указаны фагоциты микрогнш, за полнившие область коры после разрушения нейронов (А) н интактные нейроны (Б). Увеличение50 А х

На рисунке 6 представлены серийные срезы типичных представителей групп «окклюзия» и «ССЮ1410», Кавернозные повреждения коры и подкорковых структур менее выражены в группе

«ССЮ1410».

5 5

рунпа «окклюзия»

Группа «ССК.1410»

/ГЭ& /М

( си

Рисунок 6 - Серийные криосрезы головного мозга типичных представителен группы «окклюзия» н группы «СОС. 1410». Толщина срезов 50 мкм, интервал 2 мм

Результаты изучения токсического действия пептида COG141Ü после 14-дневного внутривенпого введения мышам CD-1 в разных

дозах

Все самки, получавшие пептид в дозе 18 мг/кг, погибли после второй инъекции Все самцы выжили Эти данные говорят о наличии половых различий в реакции на дозу пептида COG1410, превышающую терапевтическую в 20 раз У всех животных наблюдались гиперемия, отек, воспаление и (при введении 18 мг/кг) некроз хвоста (место инъекции) Степень повреждения хвоста обозначена различным количеством звездочек в таблице 1 Эти данные говорят о дозозависимом местном раздражающем эффекте больших доз пептида У самок и самцов, получавших пептид в дозе 18 мг/кг, наблюдалось расширение сосудов почек У всех самок, погибших от дозы пептида 18 мг/кг, наблюдалась сильная вазодилатация в печени Обнаруженные эффекты говорят о прямом действии пептида на сердечно-сосудистую систему Так как изучение влияния новых препаратов на жизненно важные системы органов, в число которых входит сердечно-сосудистая система, является необходимым звеном доклинических испытаний, целесообразным представлялось провести исследование влияния пептида на гемодинамику

Таблица 1 - Основные токсические эффекты пептида COG1410

4 мг/кг 8 мг/кг 12 иг/кг 18 мг/кг

_Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки Самцы Самки

20% 100%

* ** ** *** *** **** ****

* **

Смертность Отек, воспаление места введения (хвоста) Расширенные сосуды почек

Расширенные сосуды печени

Влияние пептида COG 1410 на гемодинамику мышей CD-I при однократном внутривенном введении в разных дозах.

Радиотелеметрическое исследование

Пептид COGMIO, введенный внутривенно в дозах 0 6 мг/кг (рисунок 7) и 1 8 мг/кг (рисунок 8), не оказывал выраженного влияния на гемодинамику Длительная регистрация САД и ЧСС после введения пептида в этих дозах не выявила каких-либо изменений этих показателей по сравнению с параметрами контрольных животных В дозе 6 мг/кг пептид вызывал выраженное снижение САД и ЧСС (рисунок 9) Снижение показателей гемодинамики наблюдалось с первых минут Максимум снижения САД (-63±3 % относительно исходного уровня) наблюдался на 20-й минуте после введения Понижение САД сохранялось на протяжении 4-х часов, затем восстанавливалось практически до контрольного уровня. ЧСС при этой дозе также понижалась, начиная со 2-ой минуты, и на протяжении 2-х часов оставалась пониженной Максимум падения ЧСС приходился на 20-ю минуту (-47±8% от исходного уровня) (рисунок 10)

Продолжительные гипотензия и брадикардия, отмеченные при введении мышам COGMIO в дозе 6 мг/кг, следует расценивать как одно из проявлений токсического действия пептида на сердечно-сосудистую систему Следует отметить, что доза пептида, при которой проявилось его гипотензивное действие, превосходит терапевтическую дозу в 10 раз Полученные результаты радиотелеметрического исследования позволяют прогнозировать побочное действие пептида COG1410 на сердечно-сосудистую систему при передозировке

^ 120 Ё. S

Й00 ;

| Й00 -j

1 8

400 ■

200 г-

С ; - И и

Рисунок 7 - САД (А) и ЧСС (Б) у мышей CD-I в исходном состоянии и после введения COG1410 в дозе 0.6 мг/кг. Темные кружки — COG14IO, светлые кружки - 0.9% NaCL Стрелкой обозначен момент введения

160 120

«оо

| ш £ 4Й0

200 -

4 > | к-1

сутки

Рисунок 8 - САД (А) и ЧСС (Б) у мышей CD-I в исходном состоянии и после введения COG14IO в дозе 1.8 мг/кг. Темные кружки - COG141G, светлые кружки - 0.9% NaCL Стрелкой обозначен момент введении

4 сутки

Рисунок 9 - САД (А) и ЧСС (Б) у мышей CD-I в исходном состоянии и после введения COGHIO в дозе 6 мг/кг. Темные кружки - COG1410, светлые кружки - 0.9% NaCl. Стрелкой обозначен момент введения

-50 -100

0123456789 10

100

50 %

-50

Изменение САД

Изменение ЧСС

-100

012345678? 10

часы

Рисунок 10 - Динамика изменений САД (А) и ЧСС (Б) при введении COG1410 в дозе 6 мг/кг мышам CD-J. Темные кружки - COG14lO, светлые кружки - 0.9% NaCl. Каждая точка - среднее значение зз 1(1 минут

* - Р<0.05 относительно группы «контроль» по Duncan test

Общие выводы

1. Установлено, что COGMIO, при однократном внутривенном введении через 30 минут после экспериментального инсульта у крыс CD, улучшает координацию и уменьшает локомоторную асимметрию

2 COGMIO уменьшает объем инфаркта головного мозга крыс CD после перенесенного инсульта на 10%, по отношению к животным, получавшим растворитель

3 В исследовании токсических эффектов пептида COG1410 на мышах CD-I, установлено, что основной мишенью токсического действия пептида является сердечно-сосудистая система, а дозы, превышающие терапевтическую в 10, 15 и 20 раз вызывают местную раздражающую реакцию Также установлены половые различия в реакции на дозу COGMIO, превышающую терапевтическую в 20 раз

4 В радиотелеметрическом исследовании гемодинамических показателей выявлен токсический эффект COGMIO на сердечнососудистую систему мышей CD-I В дозе, на порядок превышающей терапевтическую, пептид COG1410 вызывает острое снижение АД и некомпенсированное падение ЧСС, что позволяет прогнозировать его побочные эффекты при передозировке

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Эффекты центрального эндотелина-1 у спонтанно гипертензивных крыс//Бюлл эксперим биологии и медицины -2003 -Т 135-С 275-278 (Соавт Пономарева Т И, Хохлова О H, Мурашев АН)

2. Радиотелеметрическое исследование гемодинамических эффектов пептида COG-1410, производного АроЕ, при однократном внутривенном введении мышам CD-I // Биология - наука 21 века тез докл 10-й Пущин школы-конф молодых ученых, 17-21 апр 2006г - Пущино, 2006 - С 167-168 (Соавт Ржевский ДИ, Шайхутдинова Э Р , Мурашев A H, Michel Р Vitek)

3 Исследование гемодинамических эффектов пептида COG-1410 методом радиотелеметрии при однократном внутривенном введении мышам CD-I // Человек и его здоровье материалы 9 Всеросс мед-биолог конф молодых исследователей, 22 апр 2006г. - СПб, 2006 - С 344-345 (Соавт Д И Ржевский, Э Р Шайхутдинова)

4 Радиотелеметрическое исследование гемодинамических эффектов пептида COG-1410, производного Арое, при однократном внутривенном введении мышам CD-I // «Фундаментальная фармакология и фармация - клинической практике» тез докл 2-ой Российско-китайской научной конф по фармакологии, Пермь 6-8 сент 2006 г - Пермь, 2006 - С 161-162 (Соавт Ржевский Д И, Шайхутдинова Э Р , Мурашев A H , Michel Р Vitek)

5 Изучение нейропротекторных свойств пептида COG141Q на

модели интралюминальной окклюзии средней мозговой артерии у крыс CD // 8-е чтения, посвященные памяти академика Ю А Овчинникова тез докл , Москва-Пущино 25-27 октября 2006 г - Пущино, 2006 - С 48 (Соавт Хохлова ОН, Юкин АЮ, Шайхутдинова Э Р , Мурашев A H, Michel Р Vitek) 6 Долговременное морфофункциональное тестирование крыс CD после фокальной ишемии головного мозга // Фундаментальная наука и клиническая медицина тез докл 10 мед -биолог всеросс конф «Человек и его здоровье» 20-21 апр 2007 г - СПб , 2007 -С 457-458 (Соавт Шайхутдинова ЭР, Юкин АЮ, Пужалин А Н, Мурашев АН)

ТУХОВСКАЯ ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ПЕПТИДНОГО ФРАГМЕНТА АПОЛИПОПРОТЕИНА Е «COG 1410»

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 3 июля 2007 г Уел печл 1,0 Тираж 100 экз Заказ №5456

ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ АКАДЕМИКОВ М М ШЕМЯКИНА И Ю А ОВЧИННИКОВА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК» (ФИЛИАЛ ИБХ) 142290, г Пущино, проспект Науки, 6 ГОУ ВПО «ПУЩИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ОБРАЗОВАНИЮ» 142290, г Пущино, проспект Науки, 3

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Туховская, Елена Александровна, автореферат

Актуальность исследований.8

Цель и задачи исследований.12

Научная новизна работы.12

Основные положения, выносимые на защиту.13

Внедрение результатов' исследования в практику.13

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук.14

Объем и структура диссертации.14

Апробация и публикация результатов исследования.15

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему ""Изучение нейропротекторных свойств пептидного фрагмента аполипопротеина Е ""COG1410""""

Выводы

1. Установлено, что ССЮ1410, при однократном внутривенном введении через 30 минут после экспериментального инсульта у крыс CD, улучшает координацию и уменьшает локомоторную асимметрию.

2. COG 1410 уменьшает объемы инфаркта головного мозга крыс CD после перенесенного инсульта на 10%, по отношению к животным, получавшим растворитель.

3. В исследовании токсических эффектов пептида COGHIO на мышах CD-1, установлено, что основной мишенью токсического действия пептида является сердечно-сосудистая система, а дозы, превышающие терапевтическую в 10, 15 и 20 раз вызывают местную раздражающую реакцию. Также установлены половые различия в реакции на дозу COG1410, превышающую терапевтическую в 20 раз.

4. В радиотелеметрическом исследовании гемодинамических показателей выявлен токсический эффект COG1410 на сердечно-сосудистую систему мышей CD-I. В дозе, на порядок превышающей терапевтическую, пептид COG1410 вызывает острое снижение АД и некомпенсированное падение ЧСС, что позволяет прогнозировать его побочные эффекты при передозировке.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Туховская, Елена Александровна

1. Виберс, Д.О. Инсульт. Клиническое руководство / Виберс Д.О.,

2. B.Л.Фейгин, Р.Д.Браун /СПБ Диалект бином, 2005. 607 с.

3. Воронина, Т.А. Мексидол, основные эффекты, механизм действия, применение Электронный ресурс. Электрон, дан. (1 файл). - М., 2005. -Режим доступа: http://www.voed.ru/mexidol.htm - Загл. с экрана.

4. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга /Гусев Е.И., Скворцова В.И. / Москва, 2001. 328 с.

5. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств /Гуськова Т.А. // Москва. -2003. 153 с.

6. Доклинический прогноз безопасности пирацетама и пикамилона на основе показателей острой токсичности / Бугаева JI. И. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Том 67, №3.1. C. 61-65.

7. Захаров, В.В. Лечение острой и хронической церебральной ишемии / В.В.Захаров, Н.НЛхно // Фарматека. 2004. - №14. - С.88-92.

8. Кадыков, А.С. Сосудистые заболевания головного мозга. Справочник / А.С Кадыков, Н.В. Шахпаронова / Москва: Миклош, 2006. 191с.

9. Мониторинг неврологического дефицита и нарушений нервной деятельности у крыс с фокальной ишемией головного мозга / Чехонин В.П.и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 135, №6 - С.629-633.

10. Приказ Минздрава РФ № 267 от 19.06.2003 "Об утверждении правил лабораторной практики". Приказ зарегистрирован в Минюсте РФ 25.06.2003 под № 4809. - 18с.

11. Феномен кетамининдуцрованной вращательной асимметрии в оценке двигательных нарушении у крыс с окклюзиеи средней мозговой артерии / С.В.Лебедев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 135, №5 - С. 500-504.

12. A comparison of long-term functional outcome after 2 middle cerebral artery occlusion models in rats / Roof Robin L. et al. // Stroke. 2001. - Vol. 32. - P. 2648-2657.

13. A novel apoE-derived therapeutic reduces vasospasm and improves outcome in a murine model of subarachnoid hemorrhage / J. Gao. et al. // Neurocrit. Care. -2006.-Vol. 4(1).-P. 25-31.

14. A novel therapeutic derived from apolipoprotein E reduces brain inflammation and improves outcome after closed head injury / Lynch John R. et al. // Experimental Neurology. 2005. - Vol. 192 (1). - P. 109- 116.

15. A role for apolipoprotein E, apolipoprotein A-I, and low density lipoprotein receptors in cholesterol transport during regeneration and remyelination of the rat sciatic nerve / Boyles J.K. et al. // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83(3). - P. 1015-1031.

16. A semiautomated method for measuring brain infarct volume / Swanson R.A. et al. // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1990. - Vol. 10. -P. 290-293.

17. A specific 37,000-Dalton protein that accumulates in regenerating but not in nonregenerating mammalian nerves / Muller H.W. et al. // Science. 1985. -Vol. 228(4698). - P. 499-501.

18. A thrombin cleavage fragment of apolipoprotein E exhibits isoform-specific neurotoxicity / Marques M.A. et al. // NeuroReport. 1996. - Vol. 7. - P. 2529-2532.

19. Acceleration of Alzheimer's fibril formation by apolipoprotein E in vitro / Wisniewski T. et al. //Am. J. Pathol. 1994. - Vol. 145. - P. 1030-1035.

20. Allan, S. M. Inflammation in the central nervous system. / Allan, S. M. Rothwell, N. J. // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 2003. - Vol. 358. - P. 16691677.

21. Altered immune responses in apolipoprotein E-deficient mice / Laskowitz D.T. et al. // J. Lipid Res. 2000. - Vol. 41. - P. 613-620

22. Amyloid-associated proteins a-antichymotrypsin and apolipoprotein E promote assembly of Alzheimer P-protein into filaments / Ma J. et al. // Nature. 1994. -Vol. 372.-P. 92-94.

23. Androgens protect against apolipoprotein E4-induced cognitive deficits / Raber J. et al. // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22(12). - P. 5204-5209.

24. Antioxidant mechanisms in apolipoprotein E deficient mice prior to and following closed head injury / Lomnitski L. et al. // Biochim. Biophys. Acta. -1999.-Vol. 1453.-P. 359-368.

25. APOE 4 is associated with obstructive sleep apnea/hypopnea / Gottlieb D. J. et al. // Neurology. 2004. - Vol. 63. - P. 664-668.

26. APOE and the regulation of microglial nitric oxide production: a link between genetic risk and oxidative stress / Colton C.A. et al. // Neurobiol. Aging. -2002.-Vol. 23.-P. 777-785.

27. АРОЕ and the risk of PD with or without dementia in a population-based study / Harhangi B.S. et al. // Neurology. 2000. - Vol. 54. - P. 1272-1276.

28. ApoE deficiency compromises the blood brain barrier especially after injury / Methia N. et al. // Mol. Med. 2001. - Vol. 7. - P. 810-815.

29. ApoE genotype and an ApoE-mimetic peptide modify the systemic and central nervous system inflammatory response / Lynch J.R. et al. // J. Biol. Chem. -2003. Vol. 278. - P. 48529-48533.

30. ApoE genotype and survival from intracerebral haemorrhage / Alberts, M. J. et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346 - P. 575.

31. ApoE genotype influences acquisition and recall following traumatic brain injury / Crawford F.C. et al. // Neurology. 2002. - Vol. 58. - P. 1115-1118.

32. APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS / Chapman J. et al. // Neurology. 2001. -Vol. 56. - P. 312-316.

33. ApoE genotype is a risk factor for neuropathy severity in diabetic patients / Bedlack R. S. et al. // Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 1022-1024.

34. ApoE isoform affects LTP in human targeted replacement mice. / Trommer B. L. et al. // NeuroReport. 2004. - Vol. 15. - P. 2655-2658.

35. ApoE synthesis in human neuroblastoma cells / Dupont-Wallois L. et al. // Neurobiol Dis. 1997. - Vol. 4. - P. 356 -364.

36. Apolipoprotein (apo) E4 enhances amyloid p. peptide production in cultured neuronal cells: ApoE structure as a potential therapeutic target / Ye S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005.-Vol. 102,№51.-P. 18700-18705.

37. Apolipoprotein E 4 is associated with rapid progression of multiple sclerosis / Fazekas F. et al. // Neurology. 2001. - Vol. 57. - P. 853-857.

38. Apolipoprotein E affects the amount, form, and anatomical distribution of amyloid 6-peptide deposition in homozygous APPV717F transgenic / Irizarry M.C. et al. // Acta Neuropathol. 2000. - Vol. 100. - P. 451^*58.

39. Apolipoprotein E affects the CNS response to injury and the development of cerebral edema / Lynch J.R. et al. // Ann. Neurol. 2002. - Vol. 51. - P. 113117.

40. Apolipoprotein E and cognitive performance / Raber J. et al. // Nature. -2000. Vol. 404(6776). - P. 352-354.

41. Apolipoprotein E and mimetic peptide initiate a calcium-dependent signaling response in macrophages / Misra Uma K. et al. // Journal of Leukocyte Biology. 2001. - Vol. 70. - P. 677-683

42. Apolipoprotein E associated with astrocytic glia of the central nervous system and with nonmyelinating glia of the peripheral nervous system / Boyles J.K. et al. // J. Clinlnvest. 1985. - Vol. 76, № 4. - P. 1501-1513.

43. Apolipoprotein E associates with beta amyloid peptide of Alzheimer's disease to form novel monofibrils. Isoform apoE4 associates more efficiently than ароЕЗ / Sanan D.A. et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 860-869.

44. Apolipoprotein E controls the risk and age at onset of Parkinson disease / Li Y.J. et al.. // Neurology. 2004. - Vol. 62. - P. 2005-2009.

45. Apolipoprotein E epsilon 4 and the risk of dementia with stroke. A population-based investigation / Slooter A.J. et al. // J. Am. Med. Assoc. 1997. - Vol. 277, №10. -P. 818-821.

46. Apolipoprotein E epsilon4 and the risk of unfavorible outcome after aneurismal subarachnoid hemorrhage / Tang J. et al. // Surg. Neurol. 2003. -Vol. 60, №5.-P. 391-396.

47. Apolipoprotein E epsilon4 associated with chronic traumatic brain injury in boxing / Jordan B.D. et al. // J. Am. Med. Assoc. 1997. - Vol. 278. - P. 136140.

48. Apolipoprotein E expression by neurons surviving excitotoxic stress / Boschert U. et al. // Neurobiol. Dis. -1999. Vol. 6. - P. 508 -514.

49. Apolipoprotein E fragments present in Alzheimer's disease brains induce neurofibrillary tangle-like intracellular inclusions in neurons / Huang Y. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P 8838-8843.

50. Apolipoprotein E genotipe and outcome in aneurismal subarachnoid hemorrhage / Leung C.H. et al.. // Stroke. 2002. - Vol. 33. - P. 548-552.

51. Apolipoprotein E immunoreactivity in cerebral amyloid deposits and neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease and kuru plaque amyloid in Creutzfeldt-Jakob disease / Namba Y. et al.'// Brain Res. 1991. -Vol. 541(1). -P. 163-166.

52. Apolipoprotein E in sporadic Alzheimer's disease: allelic variation and receptor interactions / Rebeck G.W. et al.. // Neuron. 1993. - Vol. 11. -P. 575-580

53. Apolipoprotein E inhibits neointimal hyperplasia after arterial injury in mice / B. Zhu et al. //Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157. - P. 1839-1848.

54. Apolipoprotein E is essential for amyloid deposition in the APPV717F transgenic mouse model of Alzheimer's disease / Bales K.R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96, № 26. - P. 15233-15238.

55. Apolipoprotein E is localized to the cytoplasm of human cortical neurons: A light and electron microscopic study / Han S.H. et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1994. - Vol. 53(5). - P. 535-544.

56. Apolipoprotein E isoform mediated regulation of nitric oxide release / Brown CM. et al. // Free Radic Biol Med. 2002. - Vol. 32, № 11. - P. 1071-1075.

57. Apolipoprotein E isoform-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease / Holtzman D.M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2000. -Vol. 97(6). - P. 2892-2897.

58. Apolipoprotein E isoform-specific differences in outcome from focal ischemia in transgenic mice / Sheng H. et al.. // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1998. -Vol. 18.-P. 361-366.

59. Apolipoprotein E knock-out mice are highly susceptible to endotoxemia and Klebsiella pneumoniae infection / De Bont N. et al. // J. Lipid Res. 1999. -Vol. 40. - P. 680-685.

60. Apolipoprotein E modulates Alzheimer's Abeta(l-42)-induced oxidative damage to synaptosomes in an allele-specific manner. / Lauderback C.M. et al. // Brain Res. 2002. - Vol. 924. - P. 90-97.

61. Apolipoprotein E modulates glial activation and the endogenous central nervous system inflammatory response / Lynch J.R. et al. // J. Neuroimmunol. -2001.-Vol. 114.-P. 107-113.

62. Apolipoprotein E mRNA is abundant in the brain and adrenals, as well as in the liver, and is present in other peripheral tissues of rats and marmosets / Elshourbagy N.A. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1985. - Vol. 82(1). - P. 203207.

63. Apolipoprotein E protects against bacterial lipopolysaccharide-induced lethality / Van Oosten M. et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 88208824.

64. Apolipoprotein E protects against NMDA excitotoxicity / Aono M. et al.. // Neurobiol. Dis. 2002. - Vol. 11. - P. - 214-220.

65. Apolipoprotein E protects against oxidative stress in mixed neuronal-glial cell cultures by reducing glutamate toxicity / Lee Yoonki. et al. // Pearlstein Neurochemistry International. 2004. - Vol. 44. - P. 107-118.

66. Apolipoprotein E suppresses glial cell secretion of TNF alpha / Laskowitz D.T. et al. // J. Neuroimmunol. 1997. - Vol. 76. - P. 70-74.

67. Apolipoprotein E type 4 allele and cerebral glucose metabolism in relatives at risk for familial Alzheimer disease / Small G. W. et al. // J. Am. Med. Assoc. -1995. Vol. 273. - P. 942-947.

68. Apolipoprotein E, plaques, tangles and cholinergic dysfunction in Alzheimer's disease / Beffert U. et al. //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1996. -Vol. 777. - P. 166174.

69. Apolipoprotein E. Diversity of cellular origins, structural and biophysical properties, and effects in Alzheimer's disease / Huang Y. et al. // J. Mol. Neurosci. 2004. - Vol. 23(3). - P. 189- 204.

70. Apolipoprotein E: High-avidity binding to В -amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease / Strittmatter W.J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. -Vol. 90, № 5. - P. 1977-1981.

71. Apolipoprotein E4 forms a molten globule a potential basis for its association with disease / Morrow J.A. et al. //J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 50380-50385.

72. Apolipoprotein E4 is probably responsible for the chromosome 19 linkage peak for Parkinson's disease / Martinez M. et al.. //Am. J. Med. Genet. 2005. -Vol. 136B.-P. 72-74.

73. Apolipoprotein E4 potentiates amyloid betta peptide-induced lysosomal leakage and apoptosis in neuronal cells / Ji Z.-S. et al. // J. Biol. Chem. 2002. -Vol. 277. -P. 21821-21828.

74. Apolipoprotein E4: A causative factor and herapeutic target in neuropathology, ncluding Alzheimer's disease / Mahley Robert W.et al.-// NAS. 2006. - Vol. 103.-P.15

75. Apolipoprotein E-deficient mice have increased susceptibility to focal cerebral ischemia / Laskowitz D.T. // J.Neuroimmunol. 1997. -Vol. 1-2. - P. 70-74.

76. Apolipoprotein E-derived peptides reduce CNS inflammation: implications for therapy of neurological disease / Laskowitz D.T. et al. // Acta Neurol. Scand. -2006. Vol. 114(Suppl. 185). - P. 15-20.

77. Apolipoprotein E-epsilon 2 and Alzheimer's disease: Genotype influences pathologic phenotype / Lippa C.F. et al. // Neurology. 1997. - Vol. 48(2). -P. 515-519.

78. Apolipoprotein E-epsilon 4 genotype predicts a poor outcome in survivors of traumatic brain injury / Friedman G. et al. // Neurology. 1999. - Vol. 52. -P. 244-248.

79. Apoprotein E suppresses phytohemagglutinin-activated phospholipid turnover in peripheral blood mononuclear cells / E. M. Avila et al. // J. Biol. Chem. -1982. Vol. 257. - P. 5900-5909.

80. Apoproteins in human cerebrospinal fluid / Roheim P.S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1979. - Vol. 76. - P. 4646-4649.

81. Association of apoE polymorphisms with disease severity in MS is limited to women / Kantarci O.H. et al. // Neurology. 2004. - Vol. 62(5). - P. 811-814.

82. Association of apolipoprotein E allele epsilon 4 with late-onset familial and sporadic Alzheimer's disease / Saunders A.M. et al. // Neurology. 1993. -Vol. 43(8).-P. 1467-1472.

83. Association of apolipoprotein E polimorfismwith outcome after aneurismal subarachnoid hemorrhage: a preliminary study / Niskakangas T. et al.. // Stroke.-2001.-Vol. 32.-P. 1181-1184.

84. Association of polymorphisms in the apolipoprotein E region with susceptibility to and progression of multiple sclerosis // Schmidt S. et al. // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 70, № 3. - P. 708-717.

85. Astrocytes synthesize apolipoprotein E and metabolize apolipoprotein E-containing lipoproteins / Pitas R.E. et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1987. -Vol. 917(1).-P. 148-161.

86. Astrocytic apolipoprotein E mRNA and GFAP mRNA in hippocampus after entorhinal cortex lesioning / Poirier J. et al. // Brain Res. Mol. Brain. Res. -1991.-Vol. 11(2).-P. 97-106.

87. Astroglial regulation of apolipoprotein E expression in neuronal cells. Implications for Alzheimer's disease / Harris F.M. et al. // J. Biol. Chem. -2004. Vol. 279(5). - P. 3862-3868.

88. Barger, S.W. Microglial activation by Alzheimer amyloid precursor protein and modulation by apolipoprotein E / Barger S.W., Harmon A.D. // Nature. -1997.-Vol. 388.-P. 878-81.

89. Behavioral changes after focal cerebral ischemia by left middle cerebral artery occlusion in rats / Yamamoto M. et al. // Brain Res. 1988. - Vol. 452. - P. 323-328.

90. Behavioral phenotyping of GFAP-ароЕЗ and -apoE4 transgenic mice: apoE4 mice show profound working memory impairments in the absence of Alzheimer's-like neuropathology / Hartman R.E. et al. // Exp. Neurol. 2001. -Vol. 170.-P. 326-344.

91. Behavioral recovery patterns in rats receiving the NMDA receptor antagonist MDL 100.453 immediately post-stroke / Markgraf C. et al. // Pharm. Biochem. Behav. 1997. - Vol. 56. - P. 391-397.

92. Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid В peptide: isoform-specific effects and implications for late-onset of Alzheimer disease /

93. Strittmatter W. J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 8098-8102.

94. Bock, H. H. Reelin activates SRC family tyrosine kinases in neurons / H. H. Bock, J. Herz. // Curr. Biol. 2003. - Vol. 13. - P. 18-26.

95. Bonita, R. Epidemiology of stroke / Bonita R. // Lancet. 1992. - Vol. 339. -P. 342 - 344.

96. Bonita, R. Stroke prevention: a global perspective / Bonita R. // Stroke prevention. New York, Oxford Univer. Press, 2001. - P. 259-274.

97. Busse, R. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells / Busse R., Mulsch A. // FEBS Lett. 1990. - Vol. 275. - P. 87-90.

98. Carboxyl-terminal-truncated apolipoprotein E4 causes Alzheimer's disease-like neurodegeneration and behavioral deficits in transgenic mice / Harris F.M. et al.. // Proc.Natl. Acad. Sci. 2003. - Vol. 100. - P. 10966-10971.

99. Cardiac-specific overexpression of inducible nitric oxide synthase does not result in severe cardiac dysfunction / Heger J. et al. // Circ. Res. 2002. - Vol. 90.-P. 93-99.

100. Cardiovascular and respiratory effects of endothelin in the ventrolateral medulla of the normotensive rat / Mosqueda-Garcia R. et al. // Hypertension. -1995.-Vol. 26(2). -P. 263-71.

101. Cerebral metabolic and cognitive decline in persons at genetic risk for Alzheimer's disease / Small G. W. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000.- Vol. 97. P. 6037-6042.

102. Chamelian, L. Six-month recovery from mild to moderate traumatic brain injury: the role of APOE-4 allele / Chamelian L., Reis M., Feinstein A. // Brain.- 2004. Vol. 127. - P. 2621-2628.

103. Characterization of 125I.-PD164333, an ETA selective non-peptide radiolabeled antagonist, in normal and diseased human tissues/ Davenport A.P. [et al.] // Br.J.Pharmacol. 1998. - Vol. 123. - P. 223-230.

104. Cholesterol synthesis and lipoprotein reuptake during synaptic remodelling in hippocampus in adult rats / Poirier J. et al. // Neuroscience. 1993. - Vol. 55, №1.-P. 81-90.

105. Chylomicrons alter the fate of endotoxin, decreasing tumor necrosis factor release and preventing death / Harris H.W. et al. // J. Clin. Invest. 1993. -Vol. 91.-P. 1028-1034.

106. Chylomicrons enhance endotoxin excretion in bile / Read Т. E. et al. //Infect. Immun. 1993. -Vol. 61. -P. 3496-3502.

107. Clinical Trials in head injury / Narayan R.K. et al. // J. of Neurotrauma. -2002.-Vol. 19.-P. 503-557.

108. Closed head injury — an inflammatory disease? / Schmidt O.I. et al. // Brain. Research. Rev. 2005. - Vol. 48. - P. 388-399.

109. CNS synaptogenesis promoted by glia-derived cholesterol / Mauch D.H. et al. // Science. 2001. - Vol. 294. - P. 1354-1357.

110. Cognitive and behavioral assessment in experimental stroke research: Will it prove useful? / DeVries A.C. et al. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001. - Vol. 25.-P. 325-342.

111. Cognitive deficits after focal cerebral ischemia in mice / Hattori K. et al. // Stroke.-2000.-Vol. 31.-P. 1939-1944.

112. Correlation between motor impairment and infarct volume after permanent and transient middle cerebral artery occlusion in the rat / Rogers D.C. et al.. // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 2060-2066.

113. Crossgrove, J.S. The choroid plexus removes J3 amyloid from brain cerebrospinal fluid / Crossgrove J.S., Li G.J., Zheng W. // Exp. Biol. Med. -2005. Vol. 230. - P. 771-776.

114. Croy, J.E. Two apolipoprotein E mimetic peptides, ApoE(l30-149) and ApoE(141-155)2, bind to LRP1 / Croy J.E., Brandon Т., Komives E.A. // Biochemistry. 2004. - Vol. 43. - P. 7328-7335.

115. Curtiss, L. K. Immunoregulatory plasma low density lipoprotein: the biologic activity and receptor-binding specificity is independent of neutral lipids / Curtiss L. K., Edgington T. S. // J. Immunol. 1981. - Vol. 126. - P. 1382-1386.

116. Czapiga, M. Microglial function in human APOE3 and APOE4 transgenic mice: altered arginine transport / Czapiga M., Colton C.A. // J. Neuroimmunol. -2003. Vol. 134, № 1-2. - P. 44-51.

117. Defective neuronal sprouting by human apolipoprotein E4 is a gain-ofnegative function / Teter B. et al. // J. Neurosci. Res. 2002. - Vol. 68, № 3. - P. 331336.

118. Dekroon, R.M. Synthesis and processing of apolipoprotein E in human brain cultures / Dekroon RM, Armati PJ // Glia. 2001. - Vol. 33. - P. 298 -305.

119. Delayed treatment of ischemia/reperfusion brain injury extended therapeutic window with the proteosome inhibitor MLN519 / Williams Anthony J. et al. // Stroke. 2004. - Vol. 35. - P. 1186-1191.

120. Delayed treatment with an adenosine kinase inhibitor GP683 attenuates infarct size in rats with temporary middle cerebral artery occlusion / Tatlisumak T. et al. // Stroke. 1998. - Vol. 29. - P. 1952-1959.

121. Dietschy, J. M. Turley Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal / Dietschy John M., Stephen D. Turley//J. of Lipid Research. -2004. Vol. 45. - P. 1351-1397.

122. Differences in stability among the human apolipoprotein E isoforms determined by the amino-terminal domain / Morrow J.A. et al. // Biochemistry. -2000.-Vol. 39, № 38.-P. 11657-11666.

123. Differential effects of apolipoproteins E3 and E4 on neuronal growth in vitro / Nathan B.P. et al. // Science. 1994. - Vol. 264, № 5160. - P. 850-852.

124. Differential effects of natriuretic peptides and NO on LV function in heart failure and normal dogs / Hart C.Y. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 281. - P. H146-H154.

125. Differential regulation of astrocytic mRNAs in the rat striatum after lesions of the cortex or substantia nigra / Schauwecker P.E. et al. // Exp. Neurol. 1998. -Vol. 149, №1.-P. 87-96.

126. Diffuse Optical Tomography of Cerebral Blood Flow, Oxygenation, and Metabolism in Rat During Focal Ischemia / Culver Joseph P. et al., // J. of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2003. -Vol. 23. - P. 911-924.

127. Direct binding of Reelin to VLDL receptor and ApoE receptor 2 induces tyrosine phosphorylation of disabled-1 and modulates tau phosphorylation / T. Hiesberger. et al. // Neuron. 1999. - Vol. 24. - P. 481-489.

128. Disabled-like disruption of neuronal migration in knockout mice lacking the VLDL receptor and E receptor 2 / M. Trommsdorff et al. // Cell. 1999. - Vol. 97.-P. 689-701.

129. Dominant negative effects of apolipoprotein E4 revealed in transgenic models of neurodegenerative disease / Buttini M. et al. // Neuroscience. 2000. - Vol. 97(2).-P. 207-210.

130. Dong, L-M. Human apolipoprotein E4 domain interaction. Arginine 61 and glutamic acid 255 interact to direct the preference for very low densitylipoproteins / Dong L-M, Weisgraber K.H. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271., №32.-P. 19053-19057.

131. Downregulation of microglial activation by apolipoprotein E and apoE-mimetic peptides / Laskowitz D.T. et al. // Exp .Neurol. 2001. - Vol. 167. - P. 74-85.

132. Duplicated downstream enhancers control expression of the human apolipoprotein E gene in macrophages and adipose tissue / Shih S.J. et al. // J. Biol. Chem. 2000. -Vol. 275, № 41. - P. 31567-31572.

133. E. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats / Zea Longa E.et al. // Stroke. 1989. - Vol. 20. - P. 84-91.

134. Effect of overexpression of very low density lipoprotein receptor on cell growth / Yoko Wada et al. // Heart and Vessels. 2000. - Vol. 15. - P. 74-80.

135. Effects of a new thyrotropin-releasing hormone derivative on behavioral changes after focal cerebral ischemia in rats / Yamamoto M. et al. // Stroke. -1989. Vol. 20. - P. 362-366.

136. Effects of apolipoprotein E, very low density lipoproteins, and cholesterol on the extension of neurites by rabbit dorsal root ganglion neurons in vitro / Handelmann G.E. et al. // J. Lipid. Res. 1992. - Vol. 33, № 11. - P. 16771688.

137. Endogenous apolipoprotein E suppresses LPS-stimulated microglial nitric oxide production / Laskowitz D.T. et al.. // Neuroreport. 1998. - Vol. 9. - P. 615-618.

138. Evidence for a second alpha 2-macroglobulin receptor / Misra U.K. et al. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. -P. 18303-18306.

139. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy / Hibbs J.D. et al.. // J.Clin.Invest. -1992.-Vol. 89. -P. 867-877.

140. Experimental studies of ischemic brain edema. 1. A new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area / Koizumi J. et al. // Jpn. J. Stroke. 1986. - Vol. 8. - P. 1-8

141. Expression of apolipoprotein E by cultured vascular smooth muscle cells is controlled by growth state / Majack R.A. et al. // J. Cell. Biol. 1988. - Vol. 107.-P. 1207-1213.

142. Expression of apolipoprotein E during nerve degeneration and regeneration / Ignatius M.J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83, № 4. - P. 1125-1129.

143. Expression of apolipoprotein E in normal and diverse neurodegenerative disease brain / Bao F. et al. // NeuroReport. 1996. - Vol. 7. - P. 1733-1739.

144. Expression of human apolipoprotein E3 or E4 in the brains of apoE-/- mice: Isoform-specific effects on neurodegeneration // Buttini M. et al. // J. Neurosci. 1999. -Vol. 19, № 12. - P. 4867-4880.

145. Expression of the very low-density lipoprotein receptor (VLDL-r), an apoprotein-E receptor, in the central nervous system and in Alzheimer's disease / Christie, R.H. et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996. - Vol. 55. - P. 491498.

146. Expression of the VLDL receptor in endotelial cells / Wyne K.L. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 407-415.

147. Factors governing helical preference of peptides containing multiple alpha,alpha-dialkyl amino acids. / Marshall G.R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990.-Vol. 87.-P. 487-91.

148. FHJT influences vasospasm and cognition on noncomatose patients with subarachnoid hemorrhage / Lanterna L.A. et al.. // Neurology. 2005. - Vol. 64.-P. 1238-1244

149. Filament size influences temperature changes and brain damage following middle cerebral artery occlusion in rats / Hajnalka Abraham, et al. // Exp. Brain. Res. -2002. Vol. 142. - P. 131-138.

150. Focal cerebral ischaemia in the rat: Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion / Tamura A. et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1981. - Vol. 1. - P. 53-60.

151. Functional assessments in mice and rats after focal stroke I Hunter A.J. et al. //Neuropharmacology. 2000. - Vol. 39. - P. 806-816.

152. Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for late-onset al.Jzheimer's dementia / Reiman E.M. [et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2004. Vol. 101. -P. 284-289.

153. Functions of lipoprotein receptors in neurons / Beffert U. et al. // J. of Lipid Research. 2004. - Vol. 45. - P. 403-409.

154. Fyn tyrosine kinase is a critical regulator of Disabled-1 during brain development / L.Arnaud et al. // Curr. Biol. 2003. - Vol. 13. - P. 9-17.

155. Garcia, J.H. Experimental ischemic stroke: a review / Garcia J.H. // Stroke. -1984.-Vol. 15.-P. 5-14.

156. Gender-linked brain injury in experimental stroke / Alkayed N.J. et al.. // Stroke. 1998. - Vol. 29. - P. 159-166.

157. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families / Corder E.H. et al.. // Science. 1993. - Vol. 261, № 5123.-P. 921-923.

158. Generation of mice carrying a mutant apolipoprotein E gene inactivated by gene targeting in embryonic stem cells / Piedrahita J.A. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. -P. 4471-4475.

159. Genetic modulation of tau phosphorylation in the mouse / J. Brich. et al. // J. Neurosci. 2003. - Vol. 23. -P. 187-192.

160. Genetics of the apolipoprotein E system in man / Utermann G. et al. // Am. J. Hum. Genet. 1980. - Vol. 32, № 3. - P. 339-347.

161. GFAP-apoE transgenic mice: astrocyte specific expression and differing biological effects of astrocyte-secreted ароЕЗ and apoE4 lipoproteins / Sun Y. et al.. // J. Neurosci. Vol. 18. - P. 3261-3272.

162. Ginsberg, M.D. Combating hyperthermia in acute stroke: a significant clinical concern / Ginsberg M.D., Busto R. // Stroke. 1998. - Vol. 29. - P. 529-534.

163. Ginsberg, M.D. Small animal models of global and focal cerebral ischemia / Ginsberg M.D., Busto R. // Cerebrovascular Disease Pathophysiology, Diagnosis and Management. Maiden, Mass: Blackwell Scientific Publications, 1998.-P. 14-35.

164. Giora, Z. Animal models of stroke / Giora Z., Feuerstein and Xinkang W. // Molecular Medicine Today. 2000. - Vol. 6 - P. 133-135.

165. Glial gene expression during aging in rat striatum and in long-term responses to 6-OHDA lesions / Pasinetti G.M. et al. // Synapse. 1999. -Vol. 31, № 4. -P. 278-284.

166. Glial-neuronal interactions in Alzheimer's disease: the potential role of a "cytokine cycle" in disease progression / Griffin W. S. T. et al.. // Brain Pathol. 1998.-Vol. 8.-P. 65-72.

167. Grabowski, M. Paw-reaching, sensorimotor, and rotational behavior after brain infarction in rats / Grabowski M., Brundin P., Johansson B. // Stroke. 1993. -Vol. 24. - P. 889-895.

168. Grehan, S. Two distal downstream enhancers direct expression of the human apolipoprotein E gene to astrocytes in the brain / Grehan S., Tse E., Taylor J.M: // J. Neurosci. 2001. - Vol. 21, № 3. - P. 812-822.

169. Guo, L. A dual role for apolipoprotein E in neuroinflammation: anti- and proinflammatory activity / Guo L., LaDu M.J., Van Eldik L.J. // J. Mol. Neurosci. -2004. Vol. 23, № 3. - P. 205-212.

170. Harris, H. W. Chylomicrons alter the hepatic distribution and cellular response to endotoxin in rats / Harris H. W., Rockey D. C., Chau P. // Hepatology.1998.- Vol. 27.-P. 1341-1348.

171. Heart Disease and Stroke Statistics—2006 Update A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee / Thomas Thorn, et al. // Circulation. 2006. - Vol. 113. - P. 85-151.

172. Hemodynamic changes in apolipoprotein E-knockout mice / Hartley Craig J. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. H2326-H2334.

173. Henkey, G. Treatment and secondary prevention of stroke: Evidence, costs, and effects on individuals and populations / Henkey G., Warlow C. // Lancet.1999. Vol. 354. - P. 1457-1463.

174. Hoit, D. Two Faces of Nitric Oxide Lessons Learned From the NOS2 Knockout Brian / Hoit D. // Circ. Res. 2001. - Vol. 89. - P. 289-291.

175. Hossmann, K.A. Experimental models for the investigation of brain ischemia / Hossmann K.A. // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 39. - P. 106-120.

176. Hossmann, K-A. Animal models of cerebral ischemia. I. Review of literature / Hossmann K-A. // Cerebrovasc. Dis. -1991. Vol. 1. - P. 2-15.

177. Hu, J. Apolipoprotein E attenuates beta-amyloid-induced astrocyte activation / Hu J., LaDu M.J., Van Eldik L.J. // J. Neurochem. 1998. - Vol. 71. - P. 16261634.

178. Huang, Y. Apolipoprotein E and Alzheimer disease / Huang Y. // Neurology. -2006. Vol. 66(Suppl 1). - P. S79-S85.

179. Huang,Y. Molecular and cellular mechanisms of apolipoprotein E4 neurotoxicity and potential therapeutic strategies / HuangYadong // Current Opinion in Drug Discovery & Development. 2006. - Vol. 9, № 5. - P. 627641.

180. Hui, D. Y. Immunoregulatory plasma lipoproteins: role of apoprotein E and apoprotein В / Hui, D. Y., Harmony, T. L., Innerarity, R. W. // J. Biol. Chem. -1980.-Vol. 255.-P. 11775-11781.

181. Human apolipoprotein E receptor 2. A novel lipoprotein receptor of the low density lipoprotein receptor family predominantly expressed in brain / Kim D.-H. et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. - P. 8373- 8380.

182. Human apolipoprotein E. Role of arginine 61 in mediating the lipoprotein preferences of the E3 and E4 isoforms / Dong L.M. et al. // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269, № 35. - P. 22358-22365.

183. Human apolipoprotein E2, E3, and E4 isoform-specific transgenic mice: human-like pattern of glial and neuronal immunoreactivity in central nervous system not observed in wild-type mice / Xu P-T. et al. // Neurobiol. Dis. -1996.-Vol.3.-P. 229-245.

184. Human neural stem cell transplantation reduces spontaneous recurrent seizures following pilocarpine-induced status epilepticus in adult rats / Chua Kon. et al. // Brain Research. 2004. - Vol. 1023. - P. 213- 221.

185. Impairment of the blood-nerve and blood- brain barriers in apolipoprotein E knockout mice / Fullerton S.M. et al. // Exp. Neurol. 2001. - Vol. 169. - P. 13-22.

186. Inapparent hemodynamic exacerbates ischemic damage in a rat microembolic stroke model / Omae T. et al.. // Stroke. 2000. - Vol. 32. - P. 2494-2499.

187. Increased aortic stiffness by pulse wave velocity in apolipoprotein E-deficient mice / Wang Y.X. et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2000. - Vol. 278. -P. H428-H434.

188. Increased expression of neuronal apolipoprotein E in human brain with cerebral infarction / Aoki K. et al. // Stroke. 2003. - Vol. 34. - P. 875- 880.

189. Increased neuronal damage and apoE immunoreactivity in human apolipoprotein E, E4 isoform-specific, transgenic mice after global cerebral iscaemia / Horsburgh K. et al.. // Eur. J. Neurosci. 2000. - Vol. 12. - P. 4309-4317.

190. Induction of nitric oxide synthase activity by cytokines in ventricular myocytes is necessary but not sufficient to decrease contractile responsiveness to b-adrenergic agonists / Ungureanu-Longrois D. et al. // Circ. Res. 1995. - Vol. 77.-P. 494-502.

191. Influence of apolipoprotein E genotype on neuronal damage and ApoE immunoreactivity in human hippocampus following global ischemia / Horsburgh K. et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999. - Vol. 58. - P. 227-234.

192. Infusion of Human Umbilical Cord Blood Cells in a Rat Model of Stroke Dose-Dependently Rescues Behavioral Deficits and Reduces Infarct Volume / Vendrame Martina et al. // Stroke. 2004. - Vol. 35. - P. 2390-2395.

193. Inhibition of Factor IX(a) Is Protective in a Rat Model of Thromboembolic Stroke / Toomey John R. et al. // Stroke. 2002. - Vol. 33. - P. 578-585.

194. Intrathecal administration of a novel apoE-derived therapeutic peptide improves outcome following perinatal hypoxic-ischemic injury / McAdoo J.D. et al. // Neurosci. Lett. 2005. - Vol. 381. -P. 305-308.

195. Ischemic penumbra in a model of reversible middle cerebral artery occlusion in the rat / Memezawa H. et al. // Exp. Brain. Res. 1992. - Vol. 89. -P. 67-78.

196. Isoform-specific binding of apolipoprotein E to beta-amyloid / LaDu M.J. et al. I I J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 23403-23406.

197. Isoform-specific effects of apolipoproteins E2, E3, and E4 on cerebral capillary sequestration and blood- brain barrier transport of circulating Alzheimer's amyloid p / Martel C.L. et al. // J. Neurochem. 1997. - Vol. 69. - P. 19952004.

198. Isoform-specific effects of human apolipoprotein E on brain function revealed in apoE knockout mice: Increased susceptibility of females / Raber J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, № 18. - P. 10914-10919.

199. Kinesin superfamily motor protein KIF17 and mLin-10 in NMDA receptor-containing vesicle transport / M. Setou. et al. // Science. 2000. - Vol. 288. -P. 1796-1802.

200. Klapdor, K. Repeated acquisition of a spatial navigation task in mice: effects of spacing of trials and of unilateral middle cerebral artery occlusion / Klapdor K., Van Der Staay F. // Physiol. Behav. 1998. - Vol. 63. - P. 903-909.

201. Koehler, R.C. Large animal models of focal and global ischemia / Koehler R.C. // Cerebrovascular Disease: Pathophysiology,Diagnosis, and Management. Maiden, Mass: Blackwell Scientific Publications, 1998. P. 36-51.

202. Ladu, M. J. Lipoproteins in the Central Nervous System / Ladu Mary Jo. et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. 2000. - Vol. 903. - P. 167-175.

203. LeBlanc, A.C. Regulation of apolipoprotein E gene expression after injury of the rat sciatic nerve / LeBlanc A.C., Poduslo J.F. // J. Neurosci. Res. 1990. -Vol. 25, №2.-P. 162-171.

204. Lee, V.M. Neurodegenerative tauopathies / V. M. Lee, M. Goedert, J. Q. Trojanowski // Annu. Rev. Neurosci. 2001. - Vol. 24. - P. 1121-1159.

205. Li, D.P. Intracarotid injection of endothelin-1 facilitates the activity of rostral ventrolateral medullary neurons via area postrema in rats / Li D.P., He R.R. // Sheng Li Xue Bao. 1999. - Vol. 51, № 3. - P. 263-71.

206. Lipid- and receptor-binding regions of apolipoprotein E4 fragments act in concert to cause mitochondrial dysfunction and neurotoxicity /Chang S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2005. -Vol. 102. -P. 18694-18699.

207. Lipoprotein uptake by neuronal growth cones in vitro / Ignatius M.J. et al. // Science. 1987. - Vol. 236, №> 4804. - P. 959-962.

208. Long-lasting neuroprotective effect of postischemic hypothermia and treatment with an anti-inflammatory/antipyretic Evidence for chronic encephalopathic processes following ischemia / Coimbra, C. et al.-// Stroke. 1996. - Vol. 27. -P. 1578-1585

209. Long-term beneficial effects of BW619C89 on neurological deficit, cognitive deficit and brain damage after middle cerebral artery occlusion in the rat / Smith S.E. et al. //Neuroscience. 1997. - Vol. 77. - P. 1123-1135.

210. Long-term functionalend points following middle cerebral artery occlussion in the rat / Hudzik T. et al. //Pharm. Biochem. Beh. 2000. - Vol. 65. - P. 553562.

211. Louko, A-M. ApoE genotype and cognition after subarachnoid haemorrhage: a longitudinal study / Louko A-M., Vilkki J., Niskakangas T. // Acta Neurol. Scand.-2006.-Vol. 114.-P. 315-319.

212. Low density lipoprotein receptor-related protein mediates apolipoprotein E-dependent neurite outgrowth in a central nervous system-derived neuronal cellline / Holtzman D.M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92, № 21.-P. 9480-9484.

213. Mahley, R.W. Apolipoprotein E: Cholesterol transport protein with expanding role in cell biology / Mahley R.W. // Science. 1988. -Vol. 240, № 4852. - P. 622-630.

214. Mahley, R.W. Apolipoprotein E: From atherosclerosis to Alzheimer's disease and beyond / Mahley R.W., Huang Y. // Curr. Opin. Lipidol. 1999. -Vol. 10, №3.-P. 207-217.

215. Mahley, R.W. Apolipoprotein E4: A causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease / Mahley R.W., Weisgraber K.H., Huang Y. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. 103, № 15. - P. 56445651.

216. Mahley, R.W. Remnant lipoprotein metabolism: Key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E / Mahley R.W., Ji Z-S.//J. Lipid. Res.-1999.-Vol. 40, № l.-P. 1-16.

217. McCarron, M. О. APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease / McCarron M. O., Delong D., Alberts M. J. // Neurology. 1999. - Vol. 53.-P. 1308-1311.

218. Middle cerebral artery occlusion in the hypertensive and normotensive rat: a study of histopathology and behaviour / Grabowski M. et al. // J. Hyperten. -1988. -Vol. 6. -P. 405-411.

219. Middle cerebral artery occlusion in the rat by intraluminal suture. Neurological and pathological evaluation of an improved model / Belayev L. et al. // Stroke. 1996.-Vol. 27.-P. 1616-1622.

220. Miyata, M. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and beta amyloid peptides / Miyata M., Smith J.D. //Nat. Genet. 1996. - Vol. 14. - P. 55-61.

221. Modulation of mouse cardiac function in vivo by eNOS and ANP / Gyurko R. et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. H971-H981.

222. Moir, R.D. LRP-mediated clearance of Ap is inhibited by KPI-containing isoforms of APP / Moir R.D., Tanzi R.E. // Curr. Alzheimer. Res. 2005. - Vol. 2.-P. 269-273.

223. Moore, Z. W. Q. Apolipoprotein E inhibition of vascular hyperplasia and neointima formation requires inducible nitric oxide synthase / Moore Zachary W.Q., David Y. Hui // J. Lipid Res. 2005. -Vol. 46. -P. 2083-2090.

224. Motor and cognitive deficits in apolipoprotein E-deficient mice after closed head injury / Chen Y. et al. // Neuroscience. 1997. - Vol. 80, № 4. - P. 12551262.

225. Mouse model of microembolic stroke and reperfusion / Atochin D.N. et al. // Stroke. 2004. - Vol. 35. - P. 2177-2182.

226. Mrak, R. E. Interleukin-1, neuroinflammation, and Alzheimer's disease / Mrak R.E., Griffin W. S. T. // Neurobiol. 2001. - Vol. 22. - P. 903-908.

227. Mukherjee, A. Lipid-dependent recruitment of neuronal Src to lipid rafts in the brain / A. Mukherjee, L. Arnaud, J. A. Cooper.// J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278.-P. 40806-40814.

228. Nascent astroctye particles differ from lipoproteins in CSF / LaDu, M.J. et al.. // J. Neurochem. 1998. - Vol. 70. - P. 2070-2081.

229. Neurodegeneration in the central nervous system of apoE-deficient mice / Masliah E. et al. // Exp. Neurol. 1995. - Vol. 136, № 2. - P. 107-122.

230. Neurological and behavioral outcomes of focal cerebral ischemia in rats / Wahl F.et al. // Stroke. 1992. - Vol. 23. - P. 267-272.

231. Neuronal position in the developing brain is regulated by mouse disabled- 1 / B. W. Howell, et al.,//Nature. 1997. - Vol. 389. - P. 733-737.

232. Neuronal specific regulatory elements in apolipoprotein E gene proximal promoter / Ramos M.C. et al. // NeuroReport. 2005. - Vol. 16, № 9. - P. 1027-1030.

233. Neurons of the human frontal cortex display apolipoprotein E immunoreactivity: implications for Alzheimer's disease / Metzger R.E. et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996. -Vol. 55. - P. 372-380.

234. Neuropathological changes in scrapie and Alzheimer's disease are associated with increased expression of apolipoprotein E and cathepsin D in astrocytes / Diedrich J.F. et al. // J. Virol. 1991. - Vol. 65. - P. 4759-4768.

235. Neuropathological endpoints in experimental stroke pharmacotherapy: the importance of both early and late evaluation / Valtyssow J. et al. // Acta Neurochir. 1994. - Vol. 129. - P. 58-63.

236. Neurotoxicity of the 22 kDa thrombin-cleavage fragment of apolipoprotein E and related synthetic peptides is receptor-mediated / Tolar M. et al. // J. Neurosci. 1997. -Vol. 17. -P. 5678-5686.

237. Nicoll, J.A. Amyloid |3-protein, apoE genotype and head injury / Nicoll J.A., Roberts G.W., Graham D.I. //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1996. - Vol. 777. - P. 271275.

238. Nitric oxide and peroxynitrite exert distinct effects on mitochondrial respiration which are differentially blocked by glutathione or glucose / Lizasoain I. et al. // Biochem. J. 1996. -Vol. 314. - P. 877- 880.

239. Nitric oxide inhibits the positive inotropic response to b-adrenergic stimulation in humans with left ventricular dysfunction / Hare J.M. et al. // Circulation. -1995. Vol. 92. - P. 2198 -2203.

240. Olton, D.S. Remembrance of places passed: Spatial memory in rats / Olton D.S., Samuelson R.J.// J. Exp. Psych.: An. Behav. Process. 1976. - Vol. 2 - P. 97-116.

241. Oxidative protein damage in cells engaged in beta.-amyloidosis is related to apoE genotype / Mazur-Kolecka B. [et al.] // NeuroReport. 2002. - Vol. 13. -P. 465-468.

242. Parkinson's Disease and Apolipoprotein E: Possible Association with Dementia but not Age at Onset / Parsian A. et al. // Genomics. 2002. - Vol. 79. - P. 458-461.

243. Pepe, M. G. Apolipoprotein E is a biologically active constituent of the normal immunoregulatory lipoprotein, LDL-In / Pepe M. G., Curtiss L. K. // J. Immunol. 1986. - Vol. 136. - P. 3716-3723.

244. Pepper, C.B. Nitric oxide: from laboratory to bedside / Pepper C.B., Shah A.M. // Spectrum. Int. 1996. - Vol.36, № 2. -P. 20-23.

245. Peroxisome proliferator-activated receptor- agonist reduces infarct size in transient but not in permanent ischemia / Shimazu Tomokazu et al. // Stroke. -2005.-Vol. 36.-P. 353-359.

246. Phenotypes of apolipoprotein В and apolipoprotein E after liver transplantation / M. Linton, et al. // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 81. - P. 270-281.

247. Predictors of cognitive decline after cardiac operation / Newman M.F. et al.. // Ann. Thorac. Surg. 1995. -Vol. 59. - P. 1326-1330.

248. Preliminary report of a genetic basis for cognitive decline after cardiac operations / Tardiff В. E. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1997. - Vol. 64. - P. 715-720.

249. PROACT II: recombinant prourokinase (r-ProUK) in acute cerebral thromboembolism: initial trial results / Furlan A.J. et al. // Stroke. 1999. -Vol. 30.-P. 234.

250. Profile and regulation of apolipoprotein (apo) E expression in central nervous system in mice with targeting of green flourescent protein gene to the apoE locus / Xu Q. et al. // J. Neurosci. 2006. - Vol. 26, № 19. - P. 4985-4994.

251. Protective effect of apolipoprotein E against ischemic neuronal injury is mediated through antioxidant action / Kitagawa Kazuo. et al. // Journal of Neuroscience Research. 2002. - Vol. 68. - P. 226-232.

252. Protective effect of apolipoprotein E type 2 allele for late onset al.zheimer disease / Corder E.H. [et al.] // Nat. Genet. 1994. -Vol. 7, № 2. - P. 180-184.

253. Protective effect of apolipoprotein E-mimetic peptides on N-methyl-Daspartate excitotoxicity in primary rat neuronal-glial cell cultures / Aono M. et al. // Neuroscience. 2003. - Vol. 116. - P. 437-45.

254. Purification of apolipoprotein E attenuates isoform-specific binding to □amyloid / LaDu M.J. et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270, № 16. - P. 9039-9042.

255. Quantitative measurement of motor and somatosensory impairments after mild (30 min) and severe (2 h) transient middle cerebral artery occlusion in rats / Zhang L. et al. //J. Neuro. Sci. 2000. - Vol. 174. - P. 141-146.

256. Rabbit very low density lipoprotein receptor: A low density lipoprotein receptor-like protein with distinct ligand specifity / Takahashi S. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 9252-9256.

257. Rail, S.C. Jr. Human apolipoprotein E. The complete amino acid sequence / Rail S.C. Jr., Weisgraber K.H., Mahley R.W. // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257, №8.-P. 4171-4178.

258. Rail, S.C. Jr. Structural basis for receptor binding heterogeneity of apolipoprotein E from type III hyperlipoproteinemic subjects / Rail S.C. Jr. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. - Vol. 79, № 15. - P. 4696-4700.

259. Recommendations for standards regarding preclinical neuroprotective and restorative drug development stroke therapy academic industry roundtable (STAIR) // Stroke. 1999. - Vol. 30. - P. 2752-2758.

260. Reddick, R.L. Atherosclerosis in mice lacking ApoE: evaluation of lesional development and progression / Reddick R.L., Zhang S.H., Maeda N. // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol. 14. - P 141-147,

261. Regionally specific neuronal expression of human apoE gene in transgenic mice / Xu P.T. et al. // Neurosci. Lett. 1998. - Vol. 246, № 2. - P. 65-68.

262. Reidy, M. A. Factors controlling smooth muscle cell proliferation / Reidy M. A. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1992. - Vol. 116. -P. 1276-1280.

263. Remnant lipoprotein particles are taken up into myocardium throuth VLDL receptor. A possible mechanism for cardiac fatty acid metabolism / Kamataki A. et al.. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 293. - P. 1007-1013.

264. Reynolds, I. J. Mitochondrial stop and go: signals that regulate organelle movement / Reynolds I. J., Rintoul G. L. // Sci. STKE. 2004. - Vol. 251. - P. 46.

265. Robinson R. Differential behavioral and biochemical effects of rightand left hemispheric cerebral infarction in the rat / Robinson R. // Science. 1979. -Vol. 205.-P. 707-710.

266. Roselaar, S. E. Apolipoprotein E-deficient mice have impaired innate immune responses to Listeria monocytogenes in vivo / Roselaar S. E., Daugherty A. // J. Lipid Res. 1998. - Vol. 39. - P. 740-743.

267. Roses, A.D. Apolipoprotein E, a gene with complex biological interactions in the aging brain / Roses A.D. // Neurobiol. Dis. 1997. - Vol. 4, № 3-4. - P. 170-185.

268. Schwartz, S. M. Smooth muscle migration in atherosclerosis and restenosis / Schwartz, S. M. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 11 (Suppl.). - P. 87-89.

269. Sensorimotor and cognitive consequences of middle cerebral artery occlusion in rats / Markgraf C. et al. // Brain. Res. 1992. - Vol. 575. - P. 238-246.

270. Serot, J.-M. Choroid plexus, aging of the brain, and Alzheimer's disease / Serot J-M., Bene' M-C., Faure G.C. // Front. Biosci. 2003. -Vol. 8. - P. 515521.

271. Shinoda, M. Pharmacological studies of a novel prolyl endopeptidase inhibitor, JTP-4819, in rats with middle cerebral artery occlusion / Shinoda M., Matsuo A., Toide K. // Eur. J. Pharm. 1996. - Vol. 305. - P. 31-38.

272. Sialylated human apolipoprotein E (apoEs) is preferentially associated with neuron-enriched cultures from APOE transgenic mice / Xu P-T. et al. // Neurobiol. Dis. 1999. - Vol. 6. - P. 63-75.

273. Skene, J.H. Denervated sheath cells secrete a new protein after nerve injury / Skene J.H., Shooter .EM. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. - Vol. 80, № 13.-P. 4169-4173.

274. Spatial cognitive performance after chronic focal cerebral ischemia in rats / Yonemori F.et al. // J. Cereb. Blood Flow. Metab. 1999. - Vol. 19. - P. 483494.

275. Specific regional transcription of apolipoprotein E in human brain neurons / Xu P-T. et al. // Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 154. - P. 601- 611.

276. Stable expression and secretion of apolipoproteins E3 and E4 in mouse neuroblastoma cells produces differential effects on neurite outgrowth / Bellosta S. et al. // J. Biol. Chem. -1995. Vol. 270. - P. 27063-27071.

277. Stimulation of the nitric oxide synthase pathway in human hepatocytes by cytokines and endotoxin / Nussler A.K. et al.. // J.Exp.Med. 1992. - Vol. 176. -P. 261-264.

278. Striatal dopamine-mediated motor behavior is altered following occlusion of the middle cerebral artery/ Borlongan C.V. et al.. // Pharm. Biochem. Beh. -1995.-Vol. 52.-P. 225-229.

279. Stroemer, R.P. Enhanced neocortical neural sprouting, synaptogenesis, and behavioral recovery with Damphetamine therapy after neocortical infarction in rats / Stroemer R.P., Kent T.A., Hulsebosch C.E. // Stroke. 1998. - Vol. 29. -P. 2193-2381.

280. Structure, chromosome location, and expression of the human very low density lipoprotein receptor gene / Sakai J. et al.. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. -P. 2173-2182.

281. Swertfeger, D. K. Apolipoprotein E receptor binding versus heparan sulfate proteoglycan binding in its regulation of smooth muscle cell migration and proliferation / Swertfeger D. K., Hui D. Y.// J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. -P. 25043-25048.

282. Swertfeger, D. K. Low density lipoprotein receptor-related protein mediates apolipoprotein E inhibition of smooth muscle cell migration / D. Swertfeger, K., G. Bu, D. Y. Hui // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. -P. 4141-4146.

283. Synergistic effects of citicoline and MK-801 in temporary experimental focal ischemia / Onal M.Z. et al. // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 1060-1065.

284. Synthesis and regulation of apolipoprotein E during the differentiation of human neuronal precursor NT2/D1 cells into postmitotic neurons / Ferreira S. et al. // Exp. Neurol. 2000. - Vol. 166. - P. 415- 421.

285. Synthesis of apolipoprotein E (apoE) mRNA by human neuronal-type SK N SH-SY 5Y cells and its regulation by nerve growth factor and apoE / Soulie C. et al. // Neurosci. Lett. 1999. -Vol. 265, № 2. - P. 147-150.

286. Takizawa, S. Animal models of cerebral ischemia. Rat models / Takizawa S., Hakim A.M. // Cerebrovasc. Dis. 1991. - Vol. 1. - P. 16-21.

287. Taylor, J. P. Toxic proteins in neurodegenerative disease / Taylor J. P., Hardy J., Fischbeck К. H. / Science. 2002. - Vol. 296. - P. 1991-1995.

288. Teasdale, G. M. The association between APOE 4, age and outcome after head injury: a prospective cohort study / Teasdale G. M. et al. // Lancet. 1997. -Vol. 350.-P. 1069-1071.

289. The apoE-epsilon 4 allele and the risk of Alzheimer disease among African Americans, whites, and Hispanics / Tang M.X. et al. // J. Am. Med. Assoc. -1998.-Vol. 279, № 10. -P. 751-755.

290. The apolipoprotein multigene family: biosynthesis, structure, structure-function relationships, and evolution / Li, W-H. et al.. // J. Lipid Res. 1988. -Vol. 29. P. 245-271.

291. The influence of fpolipoprotein E genotipe on outcome after spontaneous subarachnoid hemorrhage: a preliminary study / Dunn L.T. et al.. // Neurosurgery. 2001. - Vol. 48. - P. 1006-1010.

292. The low density lipoprotein receptor-related protein (LRP), a multifunctional apoE receptor, modulates hippocampal neurite development / Narita M. et al.. // J. Neurochem. 1997. - Vol. 68. - P. 587-595.

293. The national institute of neurological disorders, and stroke rt-PA study group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. -1995. - Vol. 333. - P. 1581-1587.

294. The very low density lipoprotein (VLDL) receptor a peripheral lipoprotein receptor for remnant lipoproteins into fatty acid active tissues / Takahashi Sadao et al. // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2003. - Vol. 248, № 1-2. - P. 121-127.

295. The very low-density lipoprotein receptor: Characterisation and functions as a peripheral lipoprotein receptor / Takahashi Sadao et al. // J. of Atherosclerosis and Thrombosis. 2004. - Vol. 11, № 4. - P. 200-209.

296. The World Health Report , 1999. World Health Organisation (WHO). -Geneva. 1999.- 119 p.

297. Tolias, C.M. Critical appraisal of neuroprotection trials in head injury: what have we learned? / Tolias C.M., Bullock M.R. // Neuro.Rx. 2004. - Vol. 1. - P. 71-79.

298. Transient focal cerebral ischemia induces sensorimotor deficits in mice / Gerlai R. et al. // Behav. Brain. Res. 2000. - Vol. 108. - P. 63-71.

299. Truncated apolipoprotein E (apoE) causes increased intracellular calcium and may mediate ApoE neurotoxicity. T / Tolar M. et al. // J. Neurosci. 1999. -Vol. 19.-P. 7100-7110.

300. Utermann, G. Genetic control of human apolipoprotein E polymorphism: Comparison of one- and twodimensional techniques of isoprotein analysis / Utermann G., Steinmetz A., Weber W. // Hum. Genet. 1982. - Vol. 60, № 4. -P. 344-351.

301. Vascular apolipoprotein E expression and recruitment from circulation to modulate smooth muscle cell response to endothelial denudation / Z. W. Q. Moore et al. // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 164. -P. 2109-2116.

302. Vascular injury, repair, and restenosis after percutaneous transluminal angioplasty in the atherosclerotic rabbit / R. L. Wilensky et al. // Circulation. -1995. Vol. 92. - P. 2995-3005.

303. Vincent, B. Astrocytes down-regulate neuronal f3-amyloid precursor protein expression and modify its processing in an apolipoprotein E isoform-specific manner / Vincent В., Smith J.D. // Eur. J. Neurosci. 2001. - Vol. 14, № 2. - P. 256-266.

304. Weisgraber, K.H. Apolipoprotein E: structure-function relationships / Weisgraber K.H. // AdVol. Protein. Chem. 1994. - Vol. 45. - P. 249-302.

305. Weisgraber, K.H. Human apolipoprotein E: The Alzheimer's disease connection / Weisgraber K.H., Mahley R.W. // FASEB J. 1996. - Vol. 10, № 13.-P. 1485-1494.

306. Weisgraber, K.H. Human E apoprotein heterogeneity. Cysteine-arginine interchanges in the amino acid sequence of the apo-E isoforms / Weisgraber K.H., Rail S.C. Jr., Mahley R.W. // J. Biol. Chem. 1981. - Vol. 256, № 17. -P. 9077-9083.

307. Wisniewski, T. A pathological chaperone protein in patients with cerebral and systemic amyloid / Wisniewski Т., Frangione B. // Neurosci. Lett. 1992. - Vol. 135, №2.-P. 235-238.

308. Yonemori, F. Spatial memory disturbance after focal cerebral ischemia in rats / Yonemori F., Yamada H., Yamaguchi T. et al. // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1996.-Vol. 16.-P. 973-980.

309. Zannis, V.I. Human apolipoprotein E isoprotein subclasses are genetically determined / Zannis V.I., Just P.W., Breslow J.L. // Am. J. Hum. Genet. 1981. -Vol. 33, №1.-P. 11-24.

310. Zannis, V.I. Human very low density lipoprotein apolipoprotein E isoprotein polymorphism is explained by genetic variation and posttranslationalmodification / Zannis V.I., Breslow J.L. // Biochemistry. 1981. - Vol. 20, № 4. -P. 1033-1041.

311. Zhang, Y. The effect of intraischemic mild hypothermia on focal cerebral ischemia/reperfusion injury / Zhang Yonghua, K.C. Wong, Zhijie Zhang // Acta Anaesthesiol. Sin. 2001. - Vol. 39. - P. 65-69.

312. Zivin, J.A. Tissue plasminogen activator plus glutamate antagonist improves outcome after embolic stroke / Zivin J.A., Massarella V. // Arch. Neurol. 1991. -Vol. 48.-P. 1235-1235.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:"Изучение нейропротекторных свойств пептидного фрагмента аполипопротеина Е ""COG1410"""

Автореферат диссертации по медицине на тему "Изучение нейропротекторных свойств пептидного фрагмента аполипопротеина Е ""COG1410"""

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Туховская, Елена Александровна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему ""Изучение нейропротекторных свойств пептидного фрагмента аполипопротеина Е ""COG1410""""

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Туховская, Елена Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций