Изучение гипогликемической активности и факторов неспецифической резистентности у животных с аллоксановым диабетом при введении кверцетина и его производных

Утяганова, Евгения Васильевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Изучение гипогликемической активности и факторов неспецифической резистентности у животных с аллоксановым диабетом при введении кверцетина и его производных

ДИССЕРТАЦИЯ

Изучение гипогликемической активности и факторов неспецифической резистентности у животных с аллоксановым диабетом при введении кверцетина и его производных - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Утяганова, Евгения Васильевна Пятигорск 2009 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение гипогликемической активности и факторов неспецифической резистентности у животных с аллоксановым диабетом при введении кверцетина и его производных

003478189

УТЯГАНОВА ЕВГЕНИЯ ВАСИЛЬЕВНА

ИЗУЧЕНИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ФАКТОРОВ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У ЖИВОТНЫХ С АЛЛОКСАНОВЫМ ДИАБЕТОМ ПРИ ВВЕДЕНИИ КВЕРЦЕТИНА И ЕГО

ПРОИЗВОДНЫХ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

- 1 окт

диссертации на соискание ученой степени : кандидата фармацевтических наук

Пятигорск 2009

003478199

УТЯГАНОВА ЕВГЕНИЯ ВАСИЛЬЕВНА

ПРОИЗВОДНЫХ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Василенко Юрий Киприанович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гаевый Михаил Дмитриевич

кандидат фармацевтических наук Кожевников Сергей Александрович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Курский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «. _» СсГ.Л<г) /^3,. 200 г. в _на заседании

зиссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО Пятигорская ГФА Росздрава [357533, г. Пятигорск, пр. Кшганина, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Пятигорская ГФЛ Росздрава

Автореферат разослан 200$\

Ученый секретарь диссертационного совета, но кто р фармацевтических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время ВОЗ определяет ситуацию с сахарным диабетом как эпидемию неинфекционного заболевания. В Российской федерации по данным ряда исследователей сахарным диабетом страдают около 6-8 млн человек (4-5% населения). Сахарный диабет входит в число 10 главных причин смертности, при этом в 80% случаев смертность обусловлена осложнениями, тогда как от самого сахарного диабета (диабетической комы) погибают не более 1% пациентов (Балаболкин М.И. и соавт. 2007).

В последние годы возрос и имеет дальнейшую тенденцию к распространению удельный вес больных сахарным диабетом 1 типа, так как он может развиться в любом возрасте, однако главным ойразом поражает детей, подростков или людей моложе 40 лет.

Ключевым моментом в развитии сахарного диабета 1 типа является недостаток инсулина, гормона секретируемого ß-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Происходит это главным образом из-за разрушения более 90% ß-клеток под действием различных патогенных факторов (Смирнова О.М. и соавт. 2003), в том числе - окислительного стресса, сопровождающегося усилением свободнорадикального окисления в ß-клетках поджелудочной железы (Девов И.И и соавт. 1998; Прохоров A.B. и соавт. 2003).

Основным методом лечения больных диабетом I типа является инсулинотерапия и диета. Наряду с этим для терапии сахарного диабета и осложнений, возникающих из-за метаболических нарушений, используется довольно разнообразный арсенал препаратов, разнонаправлено действующий на клетки поджелудочной железы: производные сульфонилмочевины, бигуаниды, антиоксиданты и др. (Северина A.C., Шестакова М.В., 2004).

функции клеток поджелудочной железы, содержание сахара и снижают метаболические нарушения, связанные с недостатком сахара в клетках. Вместе с тем остается актуальной задача поиска новых эффективных препаратов, нормализующих строение, метаболизм, функции клеток поджелудочной железы и задерживающих развитие метаболического синдрома. К таким веществам следует отнести при родные соединения из группы флавоноидов. По литературным данным известно, что некоторые флавоноиды проявляют гипогликемическую активность, стимулируют выделение инсулина, тем самым способствуют проникновению глюкозы в клетки организма (Тюкавкина Н.А. и соавт. 1997; Яковлева Л.В. и соавт. 2001).

Однако, до настоящего времени систематического и сравнительного изучения влияния флавоноидов на течение диабета не проводилось. Поэтому исследование влияния кверцетина и его производных является актуальной задачей фармацевтической науки.

Цель работы: изучение при ашюксановом диабете гипогликемической активности и влияния на неспецифическую резистентность кверцетина и его производных (рутина, дигидрокверцетина и комплекса кверцетина с фосфатидилхолином).

Задачи исследования:

- установить степень восстановления толерантности к глюкозе у животных с аллоксановым диабетом под влиянием кверцетина и его производных;

- установить степень восстановления уровня глюкозы в крови и гликогена в тканях печени и мышц у животных с аллоксановым диабетом под влиянием кверцетина и его производных;

- установить степень нормализации гликолиза (по содержанию молочной кислоты и активности ЛДГ) у животных с экспериментальным диабетом под влиянием кверцетина и его производных;

- установить возможные механизмы корригирующего действия кверцетина и его производных у животных с аллоксановым диабетом;

- установить характер изменений гуморальных факторов естественной резистентности при развитии аллоксанового диабета и возможность их восстановления под влиянием кверцетина и его производных во взаимосвязи с изменением процессов метаболизма;

- установить характер изменений клеточных факторов естественной резистентности при развитии аллоксанового диабета и возможность их восстановления под влиянием кверцетина и его производных во взаимосвязи с изменением процессов метаболизма

Научная новизна работы: Проведено сравнительное изучение кверцетина и его гликозида рутина, а также комплекса кверцетина с фосфатидилхолином, дигидрокверцетина и показано, что все лекарственные вещества оказывают влияние на углеводный обмен, уменьшают процессы перекисного окисления липидов и стимулируют клеточные факторы неспецифической резистентности. Установлено, что главная роль в фармакологической активности пренаддежит агликону — квсрцстину. Добавление фссфатидилхолмна и углеводной части к кверцетину влияет на степень эффективности препарата.

При курсовом применении всех исследуемых нами веществ изменения метаболизма сочеталось с изменением неспецифической резистентности. Усиление, прежде всего анаболизма под влиянием исследуемых флавоноидов повлекло или способствовало восстановлению резистентности. Отмечалась нормализация клеточного звена факторов неспецифической резистентности, при отсутствии четких изменений со стороны гуморальных факторов. Отмечалось повышение резистентности и снижение аутоиммунных реакций организма наряду с нормализацией метаболизма.

У животных с экспериментальным диабетом было отмечено отчетливое торможение показателей пероксидации и активация антиоксидантных реакций, что, учитывая патогенез диабета, повышает перспективность использования флавоноидных препаратов при диабете.

Результаты проведенных экспериментальных исследований дают основание

рекомендовать использовать кверцетин, рутин, дигидрокверцетин и комплекс

кверцетипа с фосфатидилхолином в качестве дополнительных лечебных средств при сахарном диабете с пониженной продукцией инсулина, при этом более высокий эффект можно ожидать при использовании дигидрокверцетин, а использование комплекса кверцетина с фосфатидилхолином (лецитином) может оказать дополнительное гепатопротекторное действие.

Практическая значимость работы: Выявлено защитное действие кверцетина, рутина, дигидрокверцетина и комплекса кверцетина с фосфатидилхолином при токсическом поражении поджелудочной железы, дают основание использовать флавоноидные препараты, особенно в сочетании с фосфатидилхолином, в качестве дополнительных средств в комплексной терапии сахарного диабета.

гти П13Р1ТЛШЛ.1 I.'I) итл (I0"тч»т■' 1 11 дгп пплптлптту« »1^топгю п! I илтлппгл (литгг

■ ' 11 ииимш1>"" 11 и 1 1^1411Л1ЧД11 ^ I ъришия |Ъ\' 1 1 VI Д^ 1

•■лплптПЛп.м< г. IIыи , тт —,—;; г>ь а .. .. ,.л,—,

п^иило^иоап!» п 11(11 1\а1|Ц1Д||ш 1|щр|чаг\Ш|и1 ЦП 1ДЛ Ш1 ир^лин А ЧТ1 К1 И ии^ \MV10J1UC

инновационное предприятие «Уником».

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.960.009193). Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Результаты исследований гипогликемической активности и влияния на факторы неспецифической резистентности кверцетина и его производных у здоровых животных и при аллоксановом диабете.

2. Некоторые стороны механизма действия кверцетина и его производных при аллоксановом диабете.

3. Результаты изучения сравнительного влияния кверцетина и комплекса кверцетина с фосфатидилхолином у здоровых животных и при аллоксановом диабете.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы изложены на 61-й, 62-й, 63-й научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2006,2007,2008 гг.).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 работ, в том числе в журналах рекомендуемых ВАК — 3.

Объем н структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 123 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалы и методы исследования (глава 2), результатов исследования и их обсуждения (3-7 главы), общего заключения, выводов, списка литературы, включающего 223 источников, в том числе 43 иностранных. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для исследования выбраны субстанции кверцетина фирмы Merck (Германия), рутина фирмы-производителя ГНИИ стандартизации и контроля лекарственных средств МЗ России, дигидрокверцетина - таблетки капилара фирмы-производителя ОАО Завод экологической техники и экопитания «ДИОД» (Россия), содержащих в одной таблетке 10 мг дигидрокверцетина, а также комплекс кверцетина с фосфатидилхолином (лецитином).

Комплекс кверцетина с фосфатидилхолином получен на кафедре органической химии ПятГФА с использованием чистого лецитина (патент RU 2255559 «Способ получения яичного лецитина» 10.07.2005 / Э.Т. Оганесян, Ю.А. Мальцев, М.М. Магонов, НЛО. Воробьев // Открытия. Изобретения. - 2005. - №7). Соотношение кверцетина с фосфатидилхолином в комплексе составляло 1:0,8

Исследования проведены на белых беспородных половозрелых крысах обоего пола, массой 180-240 г., содержавшихся в стандартных условиях вивария Пятигорской государственной фармацевтической академии в условиях естественной смены дня и ночи.

Эксперименты проводились на интактных (здоровых) животных и животных с экспериментальным сахарным диабетом, вызванным аллоксаном.

Модель аллоксанового диабета (Баранов В.Т. и соавт. 1983) воспроизводилась путем однократного подкожного введения 5% раствора аллоксана гидрохлорида в дозе 100 мг/кг массы тела.

Исследуемые вещества вводили перорально в дозе 100 мг/кг в виде суспензии с 0,5% раствором крахмала в объеме 2 мл.

Наличие диабета у животных контролировали путем определения глюкозы натощак глюкозооксидазным методом, используя набор «Глюкоза-Агат» (Россия) и перорального глюкозотолерантпого теста (глюкоза в дозе 400 мг/на 100 ip. массы тела), с расчетом коэффициента Рафальского (Камышников B.C., 2000). В крови определяли гуморальные и клеточные факторы естественной резистентности: лизоцим (Иванова А.И., Чухловин Б.А. 1967; Дорофейчук В.Г. 1968), ß-лизины (Архипова О.Г. 1988), бактериальную активность сыворотки крови (БАСК) (Дорофейчук В.Г. 1968), фагоцитарную активность нейтрофилов по показателю фагоцитарной активности лейкоцитов (ФАЛ), проценту завершенности фагоцитоза (ПЗФ) и фагоцитарному индексу лейкоцитов (ФИЛ) (Бухарин О.В., Васильев Н.В. 1977; Бухарин О.В., Созыкина В.А. 1979), а также определяли содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (Иванова А.И., Чухловин Б.А. 1967; Гашкова В., Матл И и др. 1978). С использованием фирменных наборов реактивов регистрировали в крови содержание лактата, ТБК-активные продукты (ТБК-АП), активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), диеновые коньюгаты (ДК) сыворотки крови и гомогената печени, общую антиоксидантную активность (АОА) и активность каталазы в крови, а в тканях печени и мышц - содержание гликогена. В отдельных сериях опытов определяли в сыворотке крови активность щелочной фосфатазы (ЩФ) и аланинаминотрансферазы, содержание общего билирубина и триглицеридов, а также степень гемолиза эритроцитов по Ягеру, а в гомогенате печени - содержание нуклеиновых кислот, общего белка и триглицеридов. Измеряли динамику массы тела и массу органов: надпочечников, тимуса, селезенки, печет, поджелудочной железы.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью параметрического критерия (0 Стьюдента с определением средней арифметической (М) и ее стандартной ошибки (ш).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В результате проведенных экспериментальных исследований выявлено, что двухнедельное введение интактным животным кверцетина и его производных (рутина, дигидрокверцстина) не вызывает заметного изменения уровня глюкозы в крови натощак. Опыты по выявлению чувствительности периферических тканей у здоровых животных с помощью инсулинового и адреналинового тестов показали, что до запаивания исследуемыми веществами в контрольной и в опытных группах наблюдалась примерно равная реакция по содержанию глюкозы в крови, характеризующаяся увеличением сахара в крови на введение адреналина и его снижением - на введение инсулина. Этот же характер изменений сохранялся в контрольной группе и после 14-ти дневного введения 5% раствора крахмала.

В отличии от этою двухнедельное введение кверцетина и рутина вызывало снижение гипергликемического действия адреналина и напротив - усиление гипогликемического действия инсулина (рис.1). Эти результаты дают основание предполагать что исследуемые вещества способны влиять на реактивность тканевых рецепторов тканей - мишеней на гормональные воздействия. Последующие опыты показали, что такое влияние препаратов не связано со снижением скорости и интенсивности всасывания глюкозы из кишечника.

В тоже время эти исследования показали, что курсовое введение рутина способствует увеличению абсорбции глюкозы мышечной тканью, не влияя на всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте (коэффициент поглощения глюкозы в контрольной группе составил 5,22±0,85 ммоль/л. /г, а в опытной (получавшей рутин) - 12,9±2,1 ммоль/л. /г (Рк<0,05)).При введении всех исследуемых веществ наблюдался рост массы органов и тела животных. В тканях печени и поджелудочной железы отмечалось повышение содержания нуклеиновых кислот и тенденция к увеличению белка (таблица 1).

интакжьсе ж!1ро~тш>сс дотгтрольньЕв АСрцрТСН рутин

животное

О яювень глюкозы натошак ■И уровень ггеилюаы после введения адреналин? :_ _ ______гушкозы rtncjrc ввеяеяия_янс_ут[икд____]

Рисунак í - Влияние кверцетина и его производных на уровень глюкозы у здорОвЫХ ЭЦСивОтнЫХ, пОСЛ.е 14-ПШ дневного гппоикпниа

Все это может свидетельствовать о повышений анаболических процессе»а, происходящее в разной степени в зависимости от строения исследуемых веществ.

Проведенные на интактных животных исследования не выявили существенных изменений показателей ПОЛ при введении кверцетина и его производных.

Таким образом, исследуемые вещества у интактных животных, существенно не меняя уровень глюкозы в крови, перестраивают тканевой метаболизм, вызывая изменение чувствительности тканей-мишеней к гормональным воздействиям, усиливая утилизацию глюкозы тканями и активируя анаболические процессы.

Характер изменений метаболических показателей у интактных животных определил дальнейшие исследования в условиях экспериментального диабета.

Б этих опытах при курсовом введении кверцетина и его производных наблюдалось уменьшение выраженности гипергликемии, полидипсии и потери

1 массы тела животных, что свидетельствует о лечебно - профилактических свойствах исследуемых веществ.

Таблица 1 - Изменение массы органов относительно общей массы животных

при введении кверцетина и его производных здоровым животным (коэф-т *1(Г1)

Группы ЖИВОТНЫХ Получавшие 0,5% раствор крахмала (Контроль) Получавшие квсрцетип 11олучав- шие дигидрокве рцетнн Получавшие, комплекс кверцетина с фосфатидилхолином Получавшие рутлн

Прирост массы тела в % 6,7±0,32 ¡¡;5±0,6 Рк<0,01 13.4±0,51 Рк<0,01 13,9*0.6 Рк<0,001 Ркв>0,05 10.1 ±0,6 Рк<0,02

п Я X 2 5 « г Г; 2 а !> В я 5 1 & 1 1 к о ч 5 § з 5 в Надпочечники 1,65±0.2б 1,55*0,22 Рк>0,05 2,28±0,7 Рк>0,05 1,6±0Л7 Рк>0,05 2,74±0,09 Рк<0,05

Тимус 3,2*1,9 11,6*1,18 Рк<0,05 ] 6,5*1,66 Рк<0,01 ] 2,7=2,3 Рк>0,05 14,1*0,% Рк<-0,05

Селезенка 36,7±3,8б 50,4±2,91 Рк<0,02 50,8±4,12 Рк<0.05 36,2±5,2 Рк>0,05 29,&±3,8 Рк<0,05

«Эй § 1 ° 1 с и 2 г, Панкреас 20,5=Ы,5Й 26,Я±2,22 Рк>0,05 22,7±2,37 Рк>0,05 26,2±2.05 Рк>0,05 31,1*1.3 Рк<0.05

Печень 259,2±22,3 386,8±17,9 Рк<0,001 360,5*25,1 Рк<0,001 334,2*35,0 Рк>0,05 342,5*25,2 Рк<0,05

Примечание - Рк достоверная разница по отношению к контрольном значениям.

Таким образом, исследуемые вещества у ннтактных животных, существенно

не меняя уровень глюкозы в крови, перестраивают тканевой метаболизм, вызывая изменение чувствительности тканей-мишеней к гормональным воздействиям, усиливая утилизацию глюкозы тканями и активируя анаболические процессы.

Характер изменений метаболических показателей у ннтактных животных определил дальнейшие исследования в условиях экспериментального диабета.

В этих опытах при курсовом введении кверцетина и его производных наблюдалось уменьшение выраженности гипергликемии, полидипсии и потери массы тела животных, что свидетельствует о лечебно - профилактических свойствах исследуемых веществ.

Введение животным с диабетом кверцетина и его производных - рутина, д и гидр ок вер цети н а (калил ара) и комплекса кверцетина с фосфатидилхолином вызвало существенные изменения показателей углеводного обмена (рисунок 2):

снижение уровня глюкозы в крови - соответственно на 28,]% (Рк<0,05), 32,0% (Рк<0,05), 45,4% (Рк<0,05), 32,2% (Рк<0,05), параллельном наблюдалось падение в кропи содержания лактата (соответственно на 32,4% (Рк>0,05), 24,0% (Рк>0,05), 58,4% (Р к <0,0 5), 59,9% (Рк<0,05)}, рост активности ЛДГ (соответственно на 52,7% (Рк<0,05), 45,8% (Рк<0,05), 70,7% (Рк<0,05), 50,8% (Рк<0,05)) и увеличение содержаний гликогена в печени (соответственно на 25Д% (Рк>0,05), 52,4% (Рк>0,05), 57,4 % (Рк<0,05), 93,8% (Рк<0,05)).

гдкжва ™в-ки, ЛДГ,1)(л яактат ша-ки, глккопи печени, гликоген мыит, г!кг

ииоль/л ммоль/л г/кг

Ринппнме крысы в «в ер на тин

О рутин О дишдро-двврцета» ¡тгипар)

В ком те гс юарцвгию с фосф»тидил коли ном

Примечание: - достоверная разница по отношению к контрольной группе животных (р<0,05); высокая тенденция к достоверности (1=1,9); 100% - контрольная группа крыс.

Рисунок 2 - Сравнительная оценка влияния кверцетина и его производных на показатели углеводного обмена при аллоксановом диабете (в %)

В отличии от тканей печени положительной динамики в содержании гликогена в мышцах не наблюдалось.

¡2

При изучении толерантности * глюкозе путем двойной нагрузки (по Штаубу -Траугоггу) в опытах с руги ном величина коэффициента Рафальского возрастала в сравнении с контрольной группой на 19,0%, что указывает на улучшение процессов регуляции метаболизма углеводов. Использование инсули нового теста не выявило четкого увеличения реактивности тканевых инсулиновых рецепторов при введении исследуемых веществ у животных с аллоксановым диабетом в отличии от опытов на интактиьгх животных. Исключением явились опыты с к в ер лет и ном, показавшие возросшую гапогликемическую реакцию на введение инсулина на 55,1%.

Оценивая результаты опытов, можно прийти к вы&оду, что все исследуемые вещества у животных с экспериментальным диабетом способствуют в той или иной степени нормализации углеводного обмена.

Однонаправленность действия кверцетина, рутина, дигидрокверцетина и комплекса кверцетина с фосфатид ипхолином позволяет полагать, что гипошикемическяй эффект определяется самой структурой агликона веществ, а его восстановлен иг, прибавление к кверцепшу фосфатидилхолина или присутствие углеводного компонента в структуре гликозида лишь сказывается на величине этого эффекта.

Все исследуемые вещества (кверцзтин, дигадрокнеристин, рутин я комплекс кверцетина с фосфатидилхолином) проявили у животных с аллоксановым диабетом выраженный анаболический эффект (рисунок 3).

Так, в тканях панкреаса произошло повышение общего белка (соответственно на 38,7% (Рк<0,05), 53,2% (Рк<0,05), 27,4%(Рг«0,05), 44,5% (Рк<0,05)) и нуклеиновых кислот (соответственно на 71,0% (Рк<0,05), 68,5% (Рк<0,05), 54,1% (Рк<0,05), 69,7% (Рк<0,05)), В печени данный -эффект был менее заметен.

Таким образом, оценивая в целом результаты опытов, можно прийти к заключению что кверцетин, его комплекс с фосфатидилхолином, рутин и особенно дигцдрокверцетин у животных с экспериментальным сахарным диабетом способствуют нормализации углеводного обмена и усилению анаболических процессов.

Общий белок печени общий белок пи крез с РЕК печени Н(Спз;;крезо

ЕЭ Интакпще животные И каерцешн

В дигилрокверцкин И рутин

Ц комплекс кверцетана с фосфатидилю.чином

Примечание: + - достоверная разница по отношению к контрольной группе животных (р<0.05); 100% - контрольная группа крыс.

Рисунок 3 — Влияние исследуемых веществ па содержание общего белка и нуклеиновых кислот в печени и поджелудочной железе при шиюксаповом диабете (в %)

В этих опытах прослеживается зависимость фармакологического эффекта от особенности структур веществ: наличие в структуре ругина рутинозы приводит к уменьшению эффекта агликона (кверцетина), а восстановление кверцетина в диIидрокверцещн (капилар) или прибавление к нем)- фосфдаидш]холшш (лецитина) - к усилению эффекта.

Если у интактных животных курсовое применение исследуемых веществ не выявило четкой направленности действия на процессы перекисного окисления липидов, то у животных с экспериментальным диабетом вызвало отчетливое торможение показателей пероксндации и активацию антиоксидантных реакций, что, учитывая патогенез диабета, повышает перспективность использования флавоноидных препаратов при диабете (рисунок 4).

Примечание: -f - достоверная разница но отношению к контрольной группе животных (р<0,05); 100% - контрольная группа крыс

Рисунок 4 - Влияние исследуемых веществ на содержание продуктов перекисного окисления липидов при ОялОКсановом диабете

Содержание ТБК- активных продуктов в сыворотки крови при применении

исследуемых веществ уменьшилось (на 36,7% (Рк<0,05) при введении кверцетина,

на 47,8% (Рк<0,05) при введении рутина, на 83,}% (Рк<0,05) при введении

180% 160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

ТЬК-АП

Д1С сыв-ки ДК печени

АОА сыв-кн Каталаза сыв-ки

О шщкпше Ш квсрцетип

□ комплеф кверцетина с фоефатидилхолишм

Шрутин

S дигилрокверщтнн (капилзр)

дигидрокверцетина и на 92,2% (Рк<0,05) при введении комплекса кверцетина с фосфатидилхолином, соответственно снизилось содержание диеновых коньюгатов в сыворотке крови па 27,5% (Рк<0,05), 69,1% (Рк<0,05), 76,3% (Рк<0,05) и 82,5% (Рк<0,05).

Снижение содержания диеновых коньюгатов в тканях печени было менее выражено (15,3% (Рк<0,05) при введении кверцетина, 21,0% (Рк<0,05) при введении рутина, 29,0% (Рк<0,05) при введении дигидрокверцетина и 37,9% (Рк<0,05) при введении комплекса кверцетина с лештшом).

Параллельно произошло усиление общей ангиоксидантной активности (соответственно на 45,2% (Рк<0,05) ,39,9% (Рк<0,05), 23Л% (Рк<0,05) и 77,7% (Рк<0,05)) и активности каталазы сыворотки крови (соответственно на 59,4% (Рк<0,05). 43,7% (Рк<0,05), 53,3% (Рк<0,05) н 54,3% (Рк<0,05)).

Изменения метаболических показателей у животных с аллоксановым диабетом сочетались с изменением активности факторов неспецифической резистентности.

При курсовом применении всех исследуемых веществ отмечалась нормализация клеточного звена факторов неспецифической резистентности, при отсутствии четких изменений со стороны гуморальных факторов (рисунок 5). По -ввдимому, изменения в метаболизме - усиление анаболизма и снижение ПОЛ под влиянием исследуемых флавоноидов повлекло (или способствовало) восстановлению резистентности.

Здесь уместно указать на результаты изучения сравнительного влияния

кверцетина и комплекса кверцетина с фосфатидилхолином на содержание в

сыворотке крови количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). При

применении кверцетина произошло снижение уровня ЦИК на 27% Рк<0,05, а при

применении комплекса кверцетина с фосфатидилхолином на 36,6% Рк<0,05, что

позволяет сделать вывод о снижении аутоиммунной реакции организма на патологический процесс.

□ Интакгные крысы ЕЗ крысы палучеавше кверцетин

Н крысы получсавшие кашшр □ крысы получал гипс рутин

Е крысы получавшие комплекс квсрцстака с лецитином

200% 180% 160% 140% 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

лизоцим бета-лизины БАСК

Примечание: +- достоверная разница по отношению к контрольной группе животных (р<0,05); 100% - контрольная группа крыс

Рисунок 5 - Сравнительная оценка влияния кверцетина и его производных на факторы неспецифической резистентности у крыс с аллоксаповьш диабетом (в %)

Повышение резистентности и снижение аутоиммунных процессов наряду с нормализацией метаболизма под влиянием исследуемых флавоноидов позволяет считать целесообразным лечебно — профилактическое применение кверцетина и его производных при сахарном диабете в качестве дополнительных средств комплексного лечения.

Особо следует остановиться на гепатопротекторном аспекте действия при экспериментальном диабете комплекса кверцешна с фосфатидилхолином (рисунок 6).

□ комплекс кверцетина с фосфатвдилхолином (лщгтином)

0 кверцгтин

Примечание: +- достоверная разница по отношению к контрольной группе животных (р<0,05); ^ - достоверная разница по отношению к показателям группы животных поручавших кверцетии; 100% - контрольная 1-руппа кр|.1с

Рисунок 6 — Сравнительное влияние кеерцетина и комплекса кверцепиша с фосфатидилхолином на биохимические показатели функционального состояния печени

У животных с аллоксановым диабетом по сравнения с показателями интактных животных было выявлено нарушение гепато-билиарной системы: у контрольной группы животных увеличесние активности щелочной фосфатазы в крови составляло 15,8% (Ри<0,05), а активности АлАТ - 286,0% (Ри<0,05), также Произошло увеличение содержания общего билирубина сыворотки крови на 78,7%

(Ри<0,05) и триглицеридов сыворотки крови и печени (соответственно на 244,3% (Ри<0,05) и 52,9%(Ри<0,05)).

Применение комплекса кверцетина с фосфатидилхолином оказал четкое гепатопротекторное действие: произошло снижение холестаза и цитолиза (соответственно на 20,7%(Рк<0,05) и 33,6% (Рк<0,05)), уменьшилось содержание общего билирубина (на 32,6% (Рк<0,05)) и триглицеридов в сыворотке крови (на 53,8% (Рк<0,05)), повысилось содержание гликогена печени (на 91,7% (Рк<0,05)) и уменьшилось содержание триглицеридов в печени (на 27,9% (Рк<0,05)) и увеличилось содержание гликогена в печени (на 91,7% (Рк<0,05)).

Необходимо подчеркнуть, что положительная динамика всех показателей была более заметна в опытах с комплексом кверцетина с фосфатидилхолином по сравнению с действием одного кверцетина. Включение фосфатидилхолина (лецитина) в комплексе повышало фармакологический эффект по-видимому за счет увеличения биодоступности кверцетина.

лптл? II ж тл ттт г

ишциь ошоидо!

1. Курсовое введение кверцетина и его производных интакгным животным не вызывает существенного изменения уровня глюкозы в крови натощак и процессов пероксидации, но заметно влияет на реактивность тканевых рецепторов тканей - мишеней, снижая гипергликемическое действие адреналина и, напротив, повышая гипогликемическое действие инсулина. У животных с аллоксановым диабетом это действие сохраняется только у кверцетина.

2. Под влиянием исследуемых веществ происходит перестройка метаболизма здорового (интактного) организма. Данная перестройка проявляется усилением анаболических процессов в разной степени в зависимости от строения вещества, что выражается ростом массы органов и тела животных, повышением содержания нуклеиновых кислот и тенденцией к увеличению белка в тканях печени и поджелудочной железы.

3. Анаболическое действие кверцетина и его производных у животных с аллоксановым диабетом интенсивно проявляется в тканях поджелудочной железы,

что, по-видимому, способствует нормализации функциональной (гормональной) способности поджелудочной железы. При этом прослеживается зависимость фармакологического эффекта от особенности структуры веществ: наличие в структуре рутина (гликозида) сахара приводит к уменьшению эффекта агликона (кверцетина), а восстановление кверцетина в дигидрокверцетин - к усилению эффекта.

4. Курсовое введение животным с аллоксановым диабетом кверцетина и его производных - рутина и, особенно, дигидрокверцетина вызывает снижение уровня глюкозы в крови при параллельном падении содержания молочной кислоты и ростом активности лактатдегидрогеназы и содержания гликогена в печени.

5. Комплекс кверцетина с фосфатидилхолином у интактных (здоровых) животных в большей степени, чем кверцетин, изменяет метаболические показатели, проявляет анаболическую активность действия, увеличивая содержание в печени белка и гликогена, а у животных с аллоксаковым диабетом нормализует процессы регуляции углеводного обмена, снижает уровень глюкозы и молочной кислоты б крови и увеличивает содержание гликогена в печени.

6. У животных с аллоксановым диабетом существенно нарушается функциональное состояние печени, при этом комплекс кверцетина с фосфатидилхолином в большей степени, чем кверцетин, оказывает гепатопротекторное действие, снижая уровень холестаза, цитолиза, билирубинемии и триглицеридемии с одновременным увеличением содержания нуклеиновых кислот и гликдгена и уменьшением триглицеридов в печени.

7. В механизме действия кверцетина и его производных при аллоксановом диабете при отсутствии влияния на всасывание углеводов существенное место принадлежит усилению абсорбции углеводов мышечной тканью, повышению анаболических процессов в тканях поджелудочной железы и печени, торможению процессов перекисного окисления липидов, активированию антиоксидантных реакций и снижению аутоиммунных процессов.

8. При аллоксановом диабете активность клеточных и гуморальных

факторов неспецифической резистентности снижается. Курсовое применение

кверцетина и его производных - рутина, дигидрокверцетина, а также комплекса кверцетина с фосфатидилхолином нормализует клеточное звено факторов неспецифической резистентности при отсутствии четких изменений со стороны гуморальных факторов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние рутина на чувствительность периферических тканей к гирер- и гипогликемическим гормонам // Экология и Здоровье: сб. науч. тр.- 2005. - Вып. 9. -С. 120-125. (Соавт. Василенко Ю.К.).

2. Сравнительное изучение действия кверцетина и его производных на факторы неспецифической резистентности при экспериментальном диабете // Достижения, проблемы, перспективы фармац. науки и практики: материалы регион, науч. - практ. конф. - Курск: КГМУ, 2006. - С.375-378. (Соавт. Василенко Ю.К., Клишина И.И.).

3. Влияние кверцетина и его производных на метаболические показатели и факторы естественной резистентности при экспериментальном сахарном диабете /7 Разработка, исследование и маркетинг новой фармац. продукции: сб. науч. тр. -Пятигорск, 2007. - Вып. 62. - С. 458-460. (Соавт. Василенко Ю.К., Клишина И.И.)

4. Сравнительное изучение влияния комплекса кверцетина с лецитином и кверцетина на показатели углеводного обмена при экспериментальном диабете // Научное обозрение. - 2007. - №4. - С. 18-20.

5. Влияние кверцетина и его производных на показатели углеводного обмена и процессы пероксидации у крыс с экспериментальным диабетом // Сборник научных трудов ДГМА. - Махачкала: Из-во «Лотос», 2007. - С. 109-111. (Соавт. Василенко Ю.К.).

6. Изучение влияния кверцетина на метаболические показатели у здоровых животных // Разработка, исследование и маркетинг новой фармац. продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2008. - Вып. 63. - С. 394-395. (Соавт. Василенко Ю.К., Магонов М.М.).

7. Сравнительное изучение влияние комплекса кверцетина с лецитином и кверцетина на показатели углеводного обмена при экспериментальном диабете // Аллергология и иммунология. М.: йз-во «Медицина - Здоровье», 2008. - Т.9, ЛЪ1. -С. 154-155. (Соавт. Василенко Ю.К., Магонов М.М.).

8. Изучение метаболической активности кверцетина и его производных // Человек и лекарство: тез. докл. 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апр. 2008 г. - М., 2008. -С.598-599. (Соавт. Василенко Ю.К.).

9. Сравнительное влияние комплекса кверцетина с фосфатидилхолином и кверцетина на биохимические показатели функционального состояния печени у животных с аллоксановым диабетом // Разработка, исследование и маркетинг новой фармац. продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С. 5]3-5 ¡4. (Соавт. Василенко Ю.К., Магонов М.М.).

10. Исследование нового противодиабетического комплекса // Новая аптека. - 2009. - №7. - С.57-59. (Соавт. Василенко Ю.К.).

11. Влияние комплекса кверцетина с фосфатидилхолином на биохимические показатели функционального состояния печени у животных с аллоксановым диабетом // Аллергология и иммунология.- М.: Из-во «Медицина -Здоровье», 2009. - Ц0, №2. - С.290. (Соавт. Василенко Ю.К., Магонов М.М.).

ПРОИЗВОДНЫХ

УТЯГАНОВА ЕВГЕНИЯ ВАСИЛЬЕВНА

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

одписано к печати « Ц^О^фХ 2009 г. >■ ормат бумаги 60х 84-1/16. умага кн.-журнальная. Печать ротапринтная. сл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №

1ятигорская государственная фармацевтическая академия 57532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

Оглавление диссертации Утяганова, Евгения Васильевна :: 2009 :: Пятигорск

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ

САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ИХ КОРРЕКЦИЯ

1.1 Нарушения углеводного обмена при сахарном диабете и их 10 коррекция средствами растительной природы

1.2 Флавоноиды кверцетин и его производные в 24 фармакотерапии

1.2.1 Кверцетин

1.2.2 Рутин

1.2.3 Дигидрокверцетин (капилар) 27 Заключение по главе

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объектов исследования.

2.2 Лабораторные животные и постановка экспериментов.

2.2.1 Постановка эксперимента на здоровых животных

2.2.2 Постановка эксперимента при аллоксановом сахарном диабете

2.2.3 Обоснование выбора доз исследуемых субстанций

2.3 Биохимические методы оценки метаболических изменений

2.3.1 Определение содержания глюкозы в сыворотке крови

2.3.2 Определение содержания гликогена в печени

2.3.3 Определение молочной кислоты в сыворотке крови

2.3.4 Определение содержания ТБК-активных продуктов в сыворотке 38 крови

2.3.5 Определение содержания диеновых коньюгатов в гомогенате 38 печени и сыворотки крови

2.3.6 Определение общей антиоксидантной активности сыворотки 39 крови

2.3.7 Определение активности каталазы сыворотки крови

2.3.8 Определение содержания нуклеиновых кислот в печени

2.3.9 Определение содержания общего белка в печени

2.3.10 Определение активности лизоцима в сыворотке крови

2.3.11 Определение активности (3-лизинов в сыворотке крови

2.3.12 Определение бактерицидной активности сыворотки крови

2.3.13 Определение фагоцитарной активности нейтрофилов крови

2.3.14 Определение циркулирующих иммунных комплексов в 41 сыворотке крови

2.3.15 Определение активности аланинаминотрансферазы (АлАт) в 41 сыворотке крови

2.3.16 Определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в 42 сыворотке крови

2.3.17 Определение содержания триглицеридов (ТРГ) в сыворотке 42 крови и печени

2.3.18 Определение содержания общего билирубина в сыворотке крови

2.4 Статистическая обработка результатов эксперимента

ГЛАВА 3 ИЗМЕНЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У 44 ИНТАКТНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ВВЕДЕНИИ КВЕРЦЕТИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Утяганова, Евгения Васильевна, автореферат

Актуальность темы

В настоящее время ВОЗ определяет ситуацию с сахарным диабетом как эпидемию неинфекционного заболевания. В Российской федерации по данным ряда исследователей сахарным диабетом страдают около 6-8 млн. человек (4-5% населения). Сахарный диабет входит в число 10 главных причин смертности, при этом в 80% случаев смертность обусловлена осложнениями, тогда как от самого сахарного диабета (диабетической комы) погибают не более 1% пациентов (Балаболкин М.И. и соавт. 2007).

В последние годы возрос и имеет дальнейшую тенденцию к распространению удельный вес больных сахарным диабетом 1 типа, так как он может развиться в любом возрасте, однако главным образом поражает детей, подростков или людей моложе 40 лет.

Ключевым моментом в развитии сахарного диабета 1 типа является недостаток инсулина, гормона секретируемого Р-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Происходит это главным образом из-за разрушения более 90% (3-клеток под действием различных патогенных факторов (Смирнова О.М. и соавт. 2003), в том числе - окислительного стресса, сопровождающегося усилением свободнорадикального окисления в (3-клетках поджелудочной железы (Девов И.И и соавт. 1998; Прохоров А.В. и соавт. 2003).

В значительной степени течение диабета, а также его профилактику можно облегчить при использовании лекарственных средств нормализующих метаболизм углеводов и общий метаболизм, связанный с функцией поджелудочной железы. Эти вещества по своей природе не являются инсулиноподобными и не заменяют их в 5 процессах инсулинозависимого метаболизма. В то же время оказывают влияние на функции клеток поджелудочной железы, содержание сахара и снижают метаболические нарушения, связанные с недостатком сахара в клетках. Вместе с тем остается актуальной задача поиска новых эффективных препаратов, нормализующих строение, метаболизм, функции клеток поджелудочной железы и задерживающих развитие метаболического синдрома. К таким веществам следует отнести при родные соединения из группы флавоноидов. По литературным данным известно, что некоторые флавоноиды проявляют гипогликемическую активность, стимулируют выделение инсулина, тем самым способствуют проникновению глюкозы в клетки организма (Тюкавкина Н.А. и соавт. 1997; Яковлева JT.B. и соавт. 2001).

Однако до настоящего времени систематического и сравнительного изучения влияния флавоноидов на течение диабета не проводилось. Поэтому исследование влияния кверцетина и его производных является актуальной задачей фармацевтической науки.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучение при аллоксановом диабете гипогликемической активности и влияния на неспецифическую резистентность кверцетина и его производных (рутина, дигидрокверцетина и комплекса кверцетина с фосфатидилхолином).

Задачи исследования;

• - установить степень восстановления толерантности к глюкозе у животных с аллоксановым диабетом под влиянием кверцетина и его производных;

Научная новизна работы: Проведено сравнительное изучение кверцетина и его гликозида рутина, а также комплекса кверцетина с фосфатидилхолином, дигидрокверцетина и показано, что все лекарственные вещества оказывают влияние на углеводный обмен, уменьшают процессы перекисного окисления липидов и стимулируют клеточные факторы неспецифической резистентности. Установлено, что главная роль в фармакологической активности принадлежит агликону -кверцетину. Добавление фосфатидилхолина и углеводной части к кверцетину влияет на степень эффективности препарата.

Результаты проведенных экспериментальных исследований дают основание рекомендовать использовать кверцетин, рутин, дигидрокверцетин и комплекс кверцетина с фосфатидилхолином в качестве дополнительных лечебных средств при сахарном диабете с пониженной продукцией инсулина, при этом более высокий эффект можно ожидать при использовании дигидрокверцетин, а использование комплекса кверцетина с фосфатидилхолином (лецитином) может оказать дополнительное гепатопротекторное действие.

Практическая значимость работы; Выявлено защитное действие кверцетина, рутина, дигидрокверцетина и комплекса кверцетина с фосфатидилхолином при токсическом поражении поджелудочной железы, дают основание использовать флавоноидные препараты, особенно в сочетании с фосфатидилхолином, в качестве дополнительных. средств в комплексной терапии сахарного диабета.

Внедрение результатов исследования. По результатам исследований, разработано информационное письмо «Изучение гипогликемической активности и факторов неспецифической резистентности у животных с аллоксановым диабетом при введении кверцетина и его производных», материалы которого будут использованы в НИР кафедры фармакологии Пятигорской ГФА и в ООО «Малое инновационное предприятие «Уником».

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук Диссертационная работа выполнена согласно плану научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01.960.009193).

Положения, выдвигаемые на защиту:

2. Некоторые стороны механизма действия кверцетина и его производных при аллоксановом диабете.

Апробация работы Основные фрагменты диссертационной работы изложены на 61-й, 62-й, 63-й научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск 2006, 2007, 2008 гг.).

Публикации. По материалам работы опубликовано 11 работ, в том числе в журналах рекомендуемых ВАК - 3.

Объем и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 123 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), главы материалы и методы, результатов и их обсуждения (3-7 главы), общего заключения, выводов, списка литературы, включающего 223 источников, в том числе 43 иностранных. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 10 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение гипогликемической активности и факторов неспецифической резистентности у животных с аллоксановым диабетом при введении кверцетина и его производных"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Курсовое введение кверцетина и его производных интактным животным не вызывает существенного изменения уровня глюкозы в крови натощак и процессов пероксидации, но заметно влияет на реактивность тканевых рецепторов тканей - мишеней, снижая гипергликемическое действие адреналина и, напротив, повышаея гипогликемическое действие инсулина. У животных с аллоксановым диабетом это действие сохраняется только у кверцетина.

3. Анаболическое действие кверцетина и его производных у животных с аллоксановым диабетом интенсивно проявляется в тканях поджелудочной железы, что, по-видимому, способствует нормализации функциональной (гормональной) способности поджелудочной железы. При этом прослеживается зависимость фармакологического эффекта от особенности структуры веществ: наличие в структуре рутина (гликозида) сахара приводит к уменьшению эффекта агликона (кверцетина), а восстановление кверцетина в дигидрокверцетин - к усилению эффекта.

4. Курсовое введение животным с аллоксановым диабетом кверцетина и его производных — рутина и, особенно, дигидрокверцетина вызывает снижение уровня глюкозы в крови при параллельном падении содержания молочной кислоты и ростом активности лактатдегидрогеназы и содержания гликогена в печени.

5. Комплекс кверцетина с фосфатидилхолином у интактных (здоровых) животных в большей степени, чем кверцетин, изменяет метаболические показатели, проявляет анаболическую активность действия, увеличивая содержание в печении белка и гликогена, а у животных с аллоксановым диабетом нормализует процессы регуляции углеводного обмена, снижает уровень глюкозы и молочной кислоты в крови и увеличивает содержание гликогена в печени.

6. У животных с аллоксановым диабетом существенно нарушается функциональное состояние печени, при этом комплекс кверцетина с фосфатидилхолином в большей степени, чем кверцетин, оказывает гепатопротекторное действие, снижая уровень холестаза, цитолиза, билирубинемии и триглицеридемии с одновременным увеличением содержания нуклеиновых кислот и гликогена и уменьшением триглицеридов в печени.

8. При аллоксановом диабете активность клеточных и гуморальных факторов неспецифической резистентности снижается. Курсовое применение кверцетина и его производных - рутина, дигидрокверцетина, а также комплекса кверцетина с фосфатидилхолином нормализует клеточное звено факторов неспецифической резистентности при отсутствии четких изменений со стороны гуморальных факторов.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

Сахарный- диабет является сложным заболеванием, которое возникает в результате резкого нарушения обмена глюкозы, характеризующегося хронической гипергликемией, развивающейся под действием многих генетических и экзогенных факторов. Массовая гибель Р-клеток поджелудочной железы может иметь место в случае вирусной инфекций, стрессовых состояний, различных аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против р-клеток поджелудочной железы, разрушая их. Вирусы, химические вещества и другие факторы вызывают активацию свободного радикального окисления в Р-клетках, что приводит к изменению их антигенных свойств и запускает аутоиммунную реакцию (Балаболкин М.И. и соавт., 2007).

Метаболические нарушения при сахарном диабете чрезвычайно разнообразны и характеризуются расстройством углеводного, жирового и белкового обменов. Неспособность тканей использовать глюкозу приводит к усиленному катаболизму жиров и белков с развитием кетоацидоза. К повышению осмотического давления крови с серьёзной потерей воды и электролитов с мочой, наконец, приводит к нарушению иммунной системы и развитию тяжёлых осложнений: нефропатии, нейропатии, офтальмопатии, микро и макроангиопатии и др. (Смирнов О.М., Николаева Т.В., 2003., Северина А.С., Шестакова М.В., 2004)

Исходя из вышесказанного, приоритетными направлениями лечения сахарного диабета являются стабилизация и нормализация уровня глюкозы в крови, коррекция метаболических нарушений, отсрочка развития осложнений. В этой связи были предприняты попытки включения в схему лечения сахарного диабета дополнительных средств различной природы, обладающих биологической активностью и способных коррегировать метаболические нарушения (Липсон В.В., Полторак В.В., Горбенко Н.И., 1997; Балаболкин М.И., 1998; Djurhuus M.S., et al., 1995). Среди этих средств заметное место заняли растительные препараты, оказывающие благоприятное влияние на течение сахарного диабета

Особый интерес представляют флавоноидные препараты в частности - рутин, кверцетин, дигидрокверцетин (капилар), которые можно рассматривать в качестве перспективных дополнительных средств в.терапии сахарного диабета.

Имеется большое количество упоминаний о благотворном влиянии флавоноидных препаратов при терапии диабета, но сведения недостаточно обоснованны экспериментально, что заставило нас провести детальное фармакологическое изучение кверцетина и его производных (рутин, дигидрокверцетин и комплекс кверцетина с фосфатидилхолином) с целью возможного их применения в комплексной терапии сахарного диабета.

В ходе проведенных экспериментальных исследований выяснено, что кверцетин и его производные (рутин, дигидрокверцетин и комплекс кверцетина с фосфатидилхолином) являются веществами, оказывающими гипогликемическое действие при курсовом пероральном введении интактным животным, существенно влияют на реактивность тканевых рецепторов тканей -мишеней, снижая гипергликемическое действие адреналина (возможно, и других гипергликемических гормонов) и, напротив, повышают гипогликемическое действие инсулина. Уровень глюкозы в крови интактных животных, получавших кверцетин и его производные на фоне перорального глюкозо-толерантного теста был равен уровню контрольных животных (получавших 0,5% раствор крахмала), в связи с этим можно было предположить, что влияние препарата не связано со снижением скорости и интенсивности всасывания глюкозы из кишечника.

Однако проведенные исследования показали, что курсовое введение рутина в дозе 100 мг/кг здоровым животным способствует увеличению адсорбции глюкозы мышечной тканью, но не влияет на всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте.

По-видимому, курсовое применение кверцетина и его производных приводит к перестройке метаболизма здорового организма. Данная перестройка сопровождается функциональными изменениями тканей, проявляемая усилением г анаболических процессов в разной степени в зависимости от строения вещества.

При этом отмеченное нами зачастую понижение уровня антиоксидантной активности в тканях крыс, по-видимому, связано с компенсаторной реакцией организма на введение антиоксидантных средств, каковыми являются флавоноиды.

Характер выявленных изменений метаболических показателей у интактных животных, подвергшихся введению кверцетина и его производных, определил дальнейшие исследования в условиях экспериментального диабета.

В результате опытов было выявлено лечебно-профилактическое влияние веществ (кверцетин, рутин, дигидрокверцетин и комплекс кверцетина с фосфатидилхолином) на течение аллоксанового диабета у крыс. При курсовом введении кверцетина и его производных наблюдалось уменьшение выраженности гипергликемии, полидипсии и потери массы тела.

Введение животным с диабетом кверцетина и его производных - рутина и дигидрокверцетина вызвало заметное снижение уровня глюкозы в крови, особенно, в опытах с дигидрокверцетином и комплексом кверцетина с фосфатидилхолином при параллельном падении в крови содержания лактата и ростом активности ЛДГ и содержания гликогена в печени. В отличие от этого положительной динамики в содержании гликогена в мышцах не наблюдалось. Улучшение процессов* регуляции метаболизма углеводов, судя по изменениям величины коэффициента Рафальского отмечалось лишь при применении рутина. Использование инсулинового теста не выявило четкого увеличения реактивности тканевых инсулиновых рецепторов при введении исследуемых веществ у животных с аллоксановым диабетом в отличие от опытов на Интактных животных. Исключением явились опыты с кверцетином, показавшие возросшую гипогликемическую реакцию на введение инсулина. Таким образом, оценивая в целом результаты опытов, можно прийти к заключению что кверцетин, рутин и особенно дигидрокверцетин у животных с экспериментальным сахарным диабетом способствуют нормализации углеводного обмена.

Однонаправленность действия кверцетина, рутина и дигидрокверцетина позволяет полагать, что гипогликемический эффект определяется самой структурой агликона веществ, а его восстановление или присутствие углеводного компонента в структуре гликозида лишь сказывается на величине этого эффекта. Следует подчеркнуть роль

99 фосфатидилхолина в комплексе кверцетин-фосфатидилхолин, фосфатидилхолин существенно отражается на величине наблюдаемых реакций, повышая фармакологический эффект, что, по-видимому, связано с включением его в функционирование биомембран многих тканей.

У животных с аллоксановым диабетом кверцетин и особенно комплекс кверцетина с фосфатидилхолином оказали четкое гепатопротекторное действие: произошло снижение холестаза и цитолиза, уменьшилась билирубинемия и триглицеридемия, повысилось содержание гликогена и уменьшилось содержание триглицеридов в печени. Отмечалось также снижение уровня глюкозы и молочной кислоты в крови и повышение активности ЛДГ. Следует вновь подчеркнуть, что положительная динамика всех показателей была. более заметна в опытах с применением комплекса кверцетина с фосфатидилхолином по сравнению с действием одного кверцетина.

Все исследуемые вещества проявили выраженный анаболический эффект как у интактных животных, так и у животных с аллоксановым диабетом. При этом данный эффект более интенсивно проявился в тканях поджелудочной железы, что по-видимому, свидетельствует об интенсификации и нормализации метаболических процессов в тканях панкреас под влиянием исследуемых веществ, что чрезвычайно важно, учитывая патогенез диабета. В этих опытах прослеживается зависимость фармакологического эффекта от особенности структуры веществ: наличие в структуре рутина сахара приводит к уменьшению эффекта агликона (кверцетина), а восстановление кверцетина в дигидрокверцетин (капилар) — к усилению эффекта.

Если у интактных животных курсовое применение исследуемых веществ не выявило четкой направленности действия на процессы перекисного окисления липидов, то у животных с экспериментальным диабетом вызвало отчетливое торможение показателей пероксидации и активацию антиоксидантных реакций, что, учитывая патогенез диабета, повышает перспективность использования флавоноидных препаратов при диабете.

При курсовом применении всех исследуемых нами веществ изменения метаболизма сочеталось с изменением неспецифической резистентности. По —

100 видимому, усиление, прежде всего анаболизма под влиянием исследуемых флавоноидов повлекло или способствовало восстановлению резистентности. Отмечалась нормализация клеточного звена факторов неспецифической резистентности, при отсутствии четких изменений со стороны гуморальных факторов. Повышение резистентности наряду с нормализацией метаболизма — под влиянием исследуемых флавоноидов позволяет считать целесообразным лечебно — профилактическое применение кверцетина и его производных при сахарном диабете.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Утяганова, Евгения Васильевна

1. Ажунова, Т.А. Полисахаридный комплекс Aloe arborescens. Mill. Как средство дополнительной терапии сахарного диабета / Т.А. Ажунова, С.М. Николаев, А.Д. Бакуридзе//Раст. ресурсы.- 2004. Т.40, вып.1. - С. 76-82.

2. Айзиков, М.Н. Гиперкликемизирующие свойства растительных препаратов/ М.Н. Айзеков, А.Г. Куршуков // Фармакология растительных веществ. Ташкент, 1976.-С.188-201.

3. Аларконе де ла Ластра С Противоязвенное и гастропротекторное действие кверцетина: макроанатомическое и гистологическое исследование / Аларконе де ла Ластра С, Мартин МДж, Мотильва В. / Pharmacology. 1994. - №48. - С.56-62.

4. Антиоксидантная активность антигипоксантов, производных тиомочевины, тиадиазола и пиперазина в модельных системах / И.А. Зарубина и др. 7/ Вопросы биол. мед. и фармац. химии. 2001. - №1. - С. 51-53

5. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при общем g-облучении ЯО.О. Теселкин и др.//Вопросы биол. мед. и фармац. химии. 1999. - N2. - С. 45-48.

6. Антиоксидантное действие дигидрокверцетина при тетрахлорометановом гепатите у крыс / Ю.О. Теселкин и др.// Вопросы биол. мед. и фармац. химии. -1999.-N3.- С. 44-47.

7. Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина / Ю.О.Теселкин и др. // Биофизика.- 1996. Т. 41, вып 3. - С. 620-624. :

8. Антирадикальная активность флавоноидов, и других природных соединений на модельных системах разной сложности / Н.В. Кондакова и др.// Биоантиоксидант: тр. междунар. симпоз. — Тюмень, 1997. С. 231-233.

9. Антирадикальная эффективность некоторых природных фенольных соединений /Н.М. Эммануэль и др.// Журн. общ. химии. 1972. - N 6. - С. 14141420.

10. Базарон, Э «Вайдурья онбо» трактат индо-тебетской медицины / Э. Базарон, Т.А. Асеева:-Новосибирск, 1991.-268 с.

11. Балаболкин, М.И. Сахарный диабет / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 1994. -384с.

12. Балаболкин, М.И. Сахарный диабет: 100 вопросов и ответов / М.И. Балаболкин. М.: Медицина, 1992. - 234 с.

13. Балаболкин, М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом / М.И. Балаболкин // Проблемы эндокринологии. 1997. - №5. - С. 3-9

14. Барабой, А.А. Противолучевая эффективность антиоксидантов и адаптогенов в условиях длительного низкоинтенсивного облучения / А.А. Барабой // Протирад1ацшш засоби та Тх застосування у зв'язку з авар!ею на ЧАЕС: материалы симпоз.- Киев, 1995,- С. 3-4.

15. Башкатова, JI.B. Клинико-иммунологические особенности детей с частыми респираторными инфекциями и иммунокорригирующий эффект кверцетина. автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.25 / JI.B. Башкатова. Владивосток, 1990. - 24 с.

16. Беленький, М. JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта /МЛ. Беленький. Л., 1963. - 152 с.

17. Бенеманский, В.В К оценке противодиабетической активности курильского чая / Бенеманский, В.В., Лизаров А.В., Семенов А.А.// Респ. конф. по фармакологии (55; 2000; Ангарск): тез. докл. Ангарск, 1993. - С. 166.

18. Блокирование фенольным транс-ресвератролом-красного вина и кверцетином агрегации тромбоцитов и синтез эйкозаноидов у человека: применение для предотвращения коронарной болезни сердца./ Ср. Райс-Асчиак и др.// Clin Chim Acta. 1995. - №235. - С.207-219

19. Бобырева, Л.Е. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ангиопатий / Бобырева Л.Е. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. - № 1. - С. 74-80.

20. Борисенко, А.Н. Гипогликемическое действие препаратов из листьев шелковицы белой / А.Н.Борисенко // Всесоюз. съезд, фармакологов: материалы съезда . М., 1964. - 293 с.

21. Брехман, И. И. Элеутерококк / И.И.Брехман. М., 1962. - 186 с.

22. Бржихнач, Б.В. Фармакогностическое изучение листьев женьшеня: автореф.дис. канд. фарм. наук: 14.00.25 / Б.В. Бржихнач. Л., 1982. - 22 с.104

23. Буеверов, А.О. Место гепатопротекторов в заболевании печении / А.О. Буеверов // Болезни органов пищеварения. 2001. - №1. - С. 16-18

24. Бухарин, О.В. Система бета-лизинов и её роль в клинической и экспериментальной медицине / О.В. Бухарин, Н.В. Васильев. — Томск: Изд-во Томе, ун-та., 1977.-С. 54-55.

25. Бухарин, О.В. Фотонефелометрический метод определения активности сыворотки крови / О.В. Бухарин, B.JI. Созыкин // Факторы естественного иммунитета. Оренбург, 1979. - С. 43-45

26. Вайсман, Г.А. Противодиабетические препараты из стручков фасоли / Г.АВайсман, М.М.Ямпольская //Врачеб. дело. 1949,- № 3. - С. 265 -266.

27. Васюкова, Е.А. Лечение и профилактика сахарного диабета / Е.А. Васюкова, Г.С.Зефирова//Терапевт, арх. 1977. - Т. 49, № 1. - С. 17-21.

28. Влияние внутрисосудистой ксенотрансплантации островковых клеток поджелудочной железы на ряд иммунологических показателей / А.В. Прохоров и др. // Белорус, мед. журн. 2003. - №4. - С.87 - 89.

29. Влияние диквертина на содержание циклических нуклеотидов в тромбоцитах / А.А. Кубатиев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. - Т. 128, № 9. - С. 267-269.

30. Влияние препарата из корней пиона на состояние инсулярной и гемостатической системы животных при развитии аллоксанового диабета / A.M. Ульянов и др.// Вопр. мед. химии. 1998. - Т.44, вып. 3. - С. 256-260

31. Влияние препаратов некоторых растений из флоры Азербайджана на105толерантность организма: к углеводам / A.M. Караев и др. // Изв. АН АзССР. -1955. № 9. - С. 63-72:

32. Влияние различных препаратов зрелых плодов сумахи на толерантность организма к углеводам / A.M. Караев и др. // Изв. АН АзССР. 1954. - № 9. - С. 5759. ■ . , ';

33. Влияние экстракта из побегов Pentaphylloides fruticosa (Г.) О/ Schwarz на течение экспериментального диабета./М.М. Арьяева и др. //Раст. ресурсы. 1999. -Т.35, вып. 1. - С. 91-96.

34. Воронин, В.Г. Влияние отвара льняного семени на морфофункциональные изменения клеток поджелудочной железы при латентной форме аллоксанового диабета- / В.Г.Воронин, З.ПКасумова //Бюл. эксперим: биологии и; медицины. -1968.-Т. 66, №10.-С. 112И 15.

35. Выделение гесперидина и суммарной флавоноидной фракции из отходов цитрусовых и экспериментальное изучение их использования; в качестве гапатозащитных средств / E.F. Доркина и др. — Пятигорск, 2002! — 31 с. Деп. ВНРШТИРАН 11.07.2002. № 1308-В2002.

36. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б Гаврилов, М.И: Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. - № 3. - С. 33 - 35.

37. Галл ер, Г Пероральная терапия диабета / Г. Галлер, С. Штрауценберг. М., 1973.-343 с.

38. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования106биологически активных веществ/ Гацур В.В. М.: Медицина, 1974. - 141 с.

39. Генес, С. Г. Пероралыюе лечение сахарного диабета / С. Генес. Киев, 1962. — 278 с.

40. Гепатозащитное действие цветков бархатцев распростертых,/ Е.Г. Доркина Е.Г. и др. //Фармация. 2004. - №2. -С. 33-35.

41. Гепатозащитные свойства препаратов из бархатцев распростертых / Ю.К. Василенко и др. //Хим. фармац. журн. 1990. - №1. - с. 53-56.

42. Гипогликемические свойства и биологически активные вещества цветков иплодов Tillia cordata. Mill./ JI.А. Ашаева и др. //Раст. ресурсы. 1991. - Т.27, вып.4.-С. 60-65.

43. Гольдберг, Е.Д. Сахарный диабет. Этиологические факторы / Е.Д.Гольдберг, В.А.Ещенко, В.Д.Бовт. Томск, 1993.-384 с.

44. Горбенко, Н.И. Современные аспекты фармакологической коррекции гипергликемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2) / Н.И.Горбенко // Эксперим. и клинич. Фармакология. 1999. - № 5. - С. 71-78.

45. Гусейнов, Д.Я. Влияние сумаха на углеводный обмен в норме и при аллоксановом диабете у кроликов / Д.Я.Гусейнов, П.А Юзбашинская. // Фармакология и токсикология. 1970. - Т. 33, № 5. - С. 593-594.

46. Дедов, И.И. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных с впервые выявленным инсулинзависимым сахарным диабетом / И.И. Дедов, В.А. Горелышева // Проблемы эндокринологии. 1992. - № 6. - С. 32-33.

47. Диквертин новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство / В.К Колхир и др. // Хим-фармац. журн. - 1995. - N9. - С. 61-64.

48. Диквертин эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы / А.А. Кубатиев и др.// Вопросы биологич., мед. и фармац. химии. - 1999. -N3.-C. 47-51.

49. Доклиническое токсикологическое изучение диквертина /А.А. Шкаренков и др.//Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. 1998. - N3.- С. 36-39.

50. Дорофейчук, В.Г. Определение активности лизоцима нефелометрическимметодом / В.Г. Дорофейчук // Лаб. дело. 1968. - №1. - С. 28-30.107

51. Ефимов, А. С. Перекисное окисление липидов в эритроцитах больных сахарным диабетом с диабетическими ангиопатиями /С.А. Ефимов, В.Г. Науменко// Проблемы эндокринологии. 1985. - № 1. - С. 6-9.

52. Ефимов, А.С. Фитотерапия ожирения и сахарного диабета / А.С. Ефимов. — Киев, 1993.-С. 32-34.

53. Землипский, С. Е. Лекарственные растения СССР / С.Е. Землипский. М., 1949.-356 с.

54. Зимин, Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. / Ю.В. Зимин //Кардиология. 1998.-N. 6.- С. 71-81.

55. Зуб, М.Р. Флавоноиды Tilia platyphyllos Scop, и Tilia cordata Mill. / M. Р.Зуб, //Раст. ресурсы. 1970. - Т. 6,вып. 3. - С. 400-404.

56. Иванов, А.И. К методике определения поглотительной и переваривающей способности нейтрофилов / А.И. Иванов, Б.А. Чухловин // Лаб. дело. 1967. - №10. -С. 108-110

57. Иванов, А.И. К методике определения поглотительной и переваривающей способности нейтрофилов / А.И. Иванов, Б.А. Чухловин // Лаб. дело. 1967. - №10. -С. 610-613.

58. Изучение всасывания диквертина в условиях моделирования желудочно-кишечного тракта /И.А. Селиванова и др.// Фармация. 1998. - N2. - С. 27-37.

59. Изучение сахаропонижающего действия листьев лавра благородного. /Л.А. Ашаева и др.//Фармация. 1984. - №1. - С. 49-51.

60. Ильин, B.C. Молекулярная биология: проблемы и перспективы / B.C. Ильин. -М., 1964.-323 с.

61. Ингибирование кверцетином роста медикаментозо-устойчивой эстроген-отрицательной колонии клеток рака молочной железы человека MCF-7. /Дж. Скамбиа и др.//Сапсег Chemother Pharmacol. 1991. - №28. - С.255-258.

62. Ингибирование флавоноидами окислительной модификации липопротеинов низкой плотности./ ДеУолли СВ и др. // Biochem Pharmacol. 1990. -№39. - С. 17431749.

63. Ингибиторный эффект флавоноидов на ксантин-оксидазу / Чанг УС и др. // Anticancer Res. 1993. -№13. - С.2165-2170.

64. Индуцирование кверцетином эстрогеновых рецепторов II типа у эстроген-отрицательных (MDA-MB231) и эстроген положительных (MCF-7) колоний клеток рака молочной железы человека / Дж. Скамбиа и др.// Int. J. Cancer. 1993. - №54. -С.462-466.

65. Использование нового антиоксидантного средства диквертина при лечении больных острой пневмонией /Ю.О. Теселкин и др.//Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. 1999. - N1. - С. 36-40.

66. Кальдор, А. Современный подход к применению гипогликемизпрующих препаратов сульфанилмочевины / А. Кальдор. // Венгерская фармакотерапия. 1977. - № 2 - С. 39-43.

67. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: в 2 т. /B.C. Камышников. Минск: Беларусь, 2000. - Т.2. - 263 с.

68. Караев, A.M. Влияние некоторых препаратов портулака огородного на толерантность организма к углеводам / A.M. Караев, Э.М. Ханукаев // Докл. АН АзССР. 1966. - Т. 22, № 3. - С. 65-68.

69. Каул,ТН Противовирусное действие флавоноидов на вирусы человека / Каул ТН, Миддлтон ЭДж, Огра ПЛ // J. Med. Virol. 1985. - №15. - С.71-79.

70. Кит, C.M. О сахаропонижающем действии некоторых лекарственных растений / С.М. Кит, Г.Г. Орлик // Врачеб. дело. I960.- №6.- С. 618-622.

71. Кит, С.М. О влиянии листьев ореха грецкого, шелковицы и корня окопника лекарственного на уровень сахара в крови / С.М. Кит, Г.Г. Орлик, В.В. Шавлак // Всесоюз. конфер. фармакологов: (8; 1960; Тбилиси): тез. докл. Тбилиси, 1960. - С. 70-71.

72. Кит, С.М. Растения применяемые при сахарном диабете / С.М Кит, JI.M.109

73. Будневская, B.C. //Раст. ресурсы. 1986. - Т.22, вып.З. - С.405-415.

74. Климакова, А.Н. Настойка заманихи в комплексе терапевтических мероприятий при лечении больных сахарным диабетом / А.Н. Климакова, М.А. Кацман //Лекарственные средства из растений. М., 1962. - С. 250-258.

75. Коган, А.Х. Свободнорадикальное окисление липидов в норме и патологии / А.Х. Коган, А.Н.Кудрин, С.М.Николаев М., 1986. - 254 с.

76. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / В.Г.Колб, B.C. Камышников. -Минск: Беларусь, 1982. 336 с

77. Колхир, В.К. Новое антиоксидантное средство "Диквертин" / Колхир В.К., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. // Практич. Фитотерапия. 1997. - N1. - С. 12-16.

78. Комисаренко, В.П. Клиническая классификация сахарного диабета и его проявления, принципы диагностики и лечения / В.П. Комиссаренко, А.С. Ефимов, П.М. Карабун // Эндокринология.- 1984. Вып. 14. - С. 3-11.

79. Комисаренко, В.П. Некоторые вопросы патогенеза сахарного диабета и его осложнений / В.П. Комиссаренко //Эндокринология сегодня. — 1982. №3. - С. 3-13.

80. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией / М.Н.Мамедов и др. //Кардиология. 1997. - №12.- С. 37-41.

81. Константы скоростей реакций флавоноидов и родственных соединений природного происхождения с радикалами ОН при радиолизе в водном растворе / Н.В. Кондакова и др. // Радиационная химия. 1998. - Т. 32, N2. - С. 106-111.

82. Коррекция гемореологических растройств при остром инфаркте миокарда у крыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты / М.Б. Плотников и др.// Вопр. биологич., мед. и фармац. химии. 2000. - N2. - С. 31-33.

83. Коррекция синдрома повышенной вязкости крови в условиях ишемии мозга укрыс комплексом диквертина и аскорбиновой кислоты /М.Б. Плотников М.Би др.//

84. Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. - Т. 62, N6. - С. 45-47.110

85. Корязова, JI.K. Модификация структуры и функций липидов крови и биомембран при сахарном диабете / Л.К.Корязова, А.К.Гулевский // Биохимия животных и человека. -1990. Вып. 14. - С. 70-79.

86. Кудряшов, Б.А. Роль поджелудочной железы в появлении диабетогенного фактора при развитии аллоксанового диабета / Б.А.Кудряшов, Ю.А.Тарасов, A.M. Ульянов // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1989. - № 3. - С. 75-79.

87. Курбанов, Г. А. Роль показателей иммунной системы в обосновании дифференцированного подхода к лечению легкой формы локальных инфекционно-воспалительных заболеваний у детей грудного возраста / Г.А. Курбанов // Иммунология. 2004. - №4 - С. 15

88. Куркин, В.А. Расторопша пятнистая — источник лекарственных средств (обзор) / В.А. Куркин // Хим. фармац. журн. 2003. - №4. - С. 27 - 41.

89. Лагерь, А.А. Фитотерапия / А.А. Лагерь. Красноярск.: Изд-во. Краснояр. унта, 1988.-288 с.

90. Лапынина, Л.А. Выделение и изучение физиологически активных соединений галеги лекарственной как сырья для получения сахаропонижающего препарата: автореф. дис. .канд. фарм. наук: 15.00.01 / Л.А Лапынина. Харьков, 1972. - 15 с.

91. Лапынина, Л.А. О сахароснижающих свойствах некоторых отечественных растений / Л.А. Лапынина // Физиология и патология эндокринной системы. -Харьков, 1965. С. 253-256.

92. Ларионов, Г.М. Мембраномодулирующая активность пентаэксифлавона кверцетина при гипоксии клеток и вторичных иммунодефицитах / Г.М. Ларионов, Т.Г. Гарник //Фитотерапия в Украшь 1998.- № 2-3.- С. 22-23.

93. Лекарственные растения / А.Ф.Гаммерман и др. М., 1976. - 488 с.

94. Лечебно-профилактические средства на основе продуктов пчеловодства и лекарственных растений / Н.П. Максютина и др.//Бджшьництво. 1998.- Вып. 23.-С. 133-139.

95. Лихтенштейн, Е.И. О сахаросни-жающем действии экстракта стручков обыкновенной фасоли / Е.И. Лихтенштейн, Н.М. Димитриева, Б.О. Полонская // Врачеб. дело. 1948. - № 7. - С. 627-630.

96. Максютина, Н.П. Використання нових лшарсышх форм кверцетину при iuieMinHHx та рад1ацшних ушкодженнях: метод, рекомендацн. / Н.П. Максютина, О.О. Мойбенко, О.М. Пархоменко. Киев, 2000. - 13 с.

97. Максютина, Н.П. Витапектин и композиции на его основе: Под. ред. Лесник С.А., Фус. С.В. / Н.П.Максютина, С.А. Лесник.- Киев: Нора-Принт, 1999.- С. 52-56.

98. Максютина, Н.П. Иммуномодулирующие свойства витаминов-антиоксидантов в биологически активной пищевой добавке «Витапектин» / Н.П. Масюткина // Провизор. 1999. - №22. - С.46-47

99. Максютша, Н.П. Проблеми створення лжарських i профшактичних засоб1в на основ1 антиоксидант1в i ф1тосорбенив / Н.П. Максютина //Фармац. журн. 1993.- № 6.-С. 16-18.

100. Максютша, Н.П. Рослинш антиоксиданти i пектини в лжуванш i профшактищ променевих уражень i детоксикаци оргашзму / Н.П. Максютина, Л.Б Полипчук //Фармац. журн. 1996.- № 2.- С. 35-41.

101. Маничева, О.А. Влияние препаратов из растений на содержание нуклеиновых кислот в тканях желудка при повреждающих воздействиях / О.А. Маничева, О.Д. Барнаулов // Раст. ресурсы. 1984. - Т.20, вып. 2. - С. 256-264.

102. Машковский, М.Д Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский. 14-изд. перераб. И доп. - М.: Новая волна, 2003. — 2т.

103. Методы исследований в профпатологии (биохимические) / под ред. О.Г. Архиповой. М.: Медицина, 1988. - 208 с.

104. Механизмы диквертинопосредованной регуляции функции нейтрофилов у112больных сахарным диабетом 2 типа / Н. Ф. Федосова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - Т. 137,№ 2 . - С. 164-167.

105. Мойбенко, О.О. Hobi технолог^' кардюпротекцп / О.О. Мойбенко // Ф1зюл. Журн. 2002. - Т.48, № 4. - С. 85-87.

106. Молоковский, Д.С. Коррекция свободно-радикальных поражения печени и поджелудочной железы некоторыми лекарственными растениями / Д.С. Молоковский // Труды I Молодежной конференции ботаников. — JL, 1986. — Деп. В ВИНИТИ 25.09.86 № 6847 - б - 1986.

107. Молоковский, Д.С. Протективные свойства настойки листьев Panax Ginseng. А. Меу. При иммобилизационном стрессе и аллоксановом диабете / Д.С. Молоковский, О.Д. Барнаулов.//Раст. Ресурсы. 1986. — Т.22, вып.З. - С. 387-392.

108. Муравьева, Д. А. Фармакогнозия: учеб. для студ. Фарм.вузов / А.Д.Муравьева, И.А. Самылина, Г.П. Яковлева. М.: Медицина, 2002. - 651 с.

109. Никитин, И.Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности / И.Г. Никитин // Фарматека. 2007. - №13. - С.14-18.

110. Николаичук, Е.С. О растительных гипогликемизантах / Е.С.Николаичук, Л.В.Николанчук // Врачеб. дело.-1971. № 6. - С. 103-106.

111. Николаичук, Л.В. Фитодиетика и фитотерапия при сахарном диабете и перспективы их использования / Л.В.Николанчук, Е.С.Козюк //Терапевт. Арх. -1980.-№ 1.-С. 110-112.

112. Осложнения сахарного диабета/ рук. М.Б.Анциферов и др.; под ред. И.И.Дедова. М., 1995. - 40 с.

113. Остапова, В.В. Сахарный диабет / В.В. Остапов М., 1994. - 205 с.

114. Пальчикова, Н. А. Влияние перфторана на чувствительность животных кдиабетогенному действию аллоксана и течение экспериментального диабета / Н. А.

115. Пат. 2008015. Российская Федерация; МКИ А61К35/78 Способ получения витаминного средства «Вйтапектин» / Н.П. Максютина и др. (РФ). №5036850/14; заявл.: 10Ю4.1992; опубл. 28Ю2Л994: Бюл. №Д2:.-4 с. ;

116. Пат. 2090205 Российская. Федерация, МКИ А61К35/78 Способ комплексной терапии'заболеваний^/ В .К. Колхир и др. (РФ). -№96122561/14; заявл. 02.12.1996; опубл. 20.09.1997. Бюл. №6.-6 с.

117. Пат. 2141320 Российская Федерация, МКИ А61КЗ1/35 Гемореологическое средство / О.И. Алиев и. др. (РФ). № '98114439/14; заявл. 14.07.1998; опубл. 14.07.1998. Бюл. №17. - 3 с.

118. Пат. 2150282 Российская Федерация, МКИ А61 КЗ 1/375 Гемореологическое средство / М.Б. Плотников и др. (РФ). № 98120739/14 06.11.1998; заявл. 06.11.1998; опубл. 10.06.2000. Бюл. №7. - 4 с! ^

119. Патогенетическое' обоснование применения алиментарных факторов в терапии больных с артериальной гипертензией: при сахарном диабете / А.В-. Древаль и др.// Проблемы эндокринологии, г 1995.-№31-С.40-43.

120. Плавинский, С.Л. Роль антиоксидантов в лечении и профилактикезаболеваний человека /С.Л. Плавинский, С.И. Плавинская // Рос. семейный врач. -• . . 1142004. Т.8. - С. 65-75.

121. Повышение резистентности органов и тканей к альтерации как один из основных принципов фитотерапии / О.Д. Барнаулов и др. // Фармакологическая коррекция стрессирующих воздействий в эксперименте.- Благовещенск, 1985. С. 44-49.

122. Подавление диквертином АДФ- и тромбин-индуцированного накопления цитоплазматического кальция в тромбоцитах человека / А.А. Кубатиев и др.// Хим.-фармац. журн. 1999. - N 12. - С. 3-4.

123. Практикум по биохимии /под ред. Н.И. Мешковой и С.Е. Северина. М.: Изд-во. Москов. ун-та., 1979. - С. 157-159

124. Применение антиоксидантов в рациональной терапии сахарного диабета типа 2 // О.В. Занозина и др. // Фарматека. 2006. -№11.- С.90-94.

125. Применение нового антиоксидантного препарата Диквертина в лечении больных ишемической болезнью сердца / Тарасова Е.А. // Практич. фитотерапия. -1999.-N1.-С. 37-41.

126. Противовоспалительное действие бензопиренов, ингибирующих цикло- и липо-оксигеназу / Тубаро А и др.// Pharmacol res Commun.- 1988. -№20. С.591-594.

127. Растительные препараты в комплексном лечении больных сахарным диабетом / С.М.Кит и др. //Врач. дело. 1987. - № 7. - С. 7-10.

128. Роль антиоксидантных ферментов и антиоксиданта пробукола в антирадикальной защите бета-клеток поджелудочной железы при аллоксановом диабете / В. 3. Ланкин и др.// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - Т. 137,№1 .-С. 27-30.

129. Саратиков, А.С. Золотой корень (роднола розовая) / А.С. Саратиков. Томск, 1973 - 124 с.

130. Сахароснижающее свойство настоев цветков липы / Л.А. Ашаева и др. // Фармация. -1985.- № 3.- С. 57-60.

131. Свободнорадикальное окисление липидов при патологических состояниях /

132. С.М.Николаев и др.- Улан-Удэ, 1992.- 124 с.115

133. Северина, А.С. Нарушение системы гомеостаза у больных сахарным диабетом / А.С. Северина, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2004. - №1. - С. 62-67.

134. Сентебова, Н.А. Предложения по унификации методов определения триглицеридов в сыворотке крови / Н.А. Сентебова, Н.В. Салицкая // Унификация лабораторных методов исследований. М., 1978. — Вып. 8. - С. 67 - 75.

135. Сингхал, Р Кверцетин регулирует передачу сигнала в клетках карциномы молочной железы человека / Сингхал Р, Лесчик М, Денглер ХДж // Biochem Biophys Res Comm. 1995. -№208. - C.425-431.

136. Смирнова, O.M. Свободно радикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: пособие для врачей. / О.М. Смирнова, Т.В. Николаева: под ред. И.И. Дедова. М., 2003. - 40 с.

137. Соколов, С .Я. Справочник по лекарственным растениям (фитотерапия) / С .Я. Соколов, И.П. Замотаев. М., 1992. - С. 3-19.

138. Сопоставление антиоксидантных свойств новых препаратов, производных биофлавоноидов и дубильных веществ / Л.В. Яковлева и др.// Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - Т.64, № 2. - С. 55- 59.

139. Сравнительная оценка эффективности биофлавоноидов Диквертина и Танакана в терапии сахарного диабета 2 типа / Л.В. Недосугова и др.// Клиническая фармакология и терапия. 2000. - N4. - С. 65-67.

140. Сравнительное изучение гепатозащитного действия индивидуальных исуммарных флавоноидов из кожуры цитрусовых / Е.Г. Доркина и др.// Регион.116конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров: материалы конф. — Пятигорск, 2001. С.189 - 191.

141. Ставрик, Б. Кверцетин в нашем питании: от мощного канцерогена к потенциальному антиканцерогену / Б. Ставрик// Clin Biochem. 1994. -№27. - С.245-248.

142. Строев, Ю.И. Сахарный диабет ЯО.И. Строев. СПб, 1992. - 154 с.

143. Темирбулатов, Р.А. Метод повышения интенсивности свободно-радикального окисления липидсодержаших компонентов крови и ею диагностическое значение / Р.А.Темирбулатов, Е.И.Селезнев // Лаб. дело. 1981.- № 4.- С. 209-211.

144. Теппермен, Д.Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Д.Теппермен, Х.Теппермен.- М., 1989.-240 с.

145. Трансплантация почки и поджелудочной железы больным инсулинозависимым сахарным диабетом / В.И. Шумаков и др.// Хирургия. 1991.-№7.-С.З-8.

146. Триниус, Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Триниус Ф.П., Мохорт Н.А., Клебанов Б.М. Киев: Здоров'я, 1975. - 240 с.

147. Турова, А.Д. Лекарственные растения СССР и их применение / А.Д. Турова, Э.Н. Сапожникова. 3-е изд. - М., 1982. - С. 32-37.

148. Тюкавкина, Н.А. Дигидрокверцетин новая антиоксидантная и биологически активная пищевая добавка / Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. // Вопр. питания. -1997. - N6. - С. 12-15.

149. Тюкавкина, Н.А. Природные флавоноиды как пищевые антиоксиданты и биологически активные добавки / Тюкавкина Н.А., Руленко И.А., Колесник Ю.А. // Вопр. питания. 1996. - N 2. - С. 33-38.

150. Фармакологические свойства настойки листьев Panax ginseng С. А. Меу. / О.Д.117

151. Барнаулов и др. //Раст. ресурсы. 1983. - Т. 19, вып. 8. - С. 297-307.

152. Флавоноиды и полисахариды видов p. Bidens L. / Т.И. Исакова и др.// Раст. ресурсы. 1986. - Т. 2, вып. 4. - С. 51-54.

153. Флавоноиды как пероксидные очистители и антиоксиданты /Ит. Чен и др. // Free Radic Biol Med. 1990. -№9. - С. 19-21.

154. Халецкий, A.M. Исследование листьев черники / A.M. Халецкий, Б.К. Киселева//Аптеч. дело. 1952. - № 1. - С. 52-62.

155. Хертог, МДжЛ Выраженный эффект на здоровье пищевого флавоноида кверцетина / Хертог МДжЛ, Холльман ПСХ // Eur. J. Clin Nutr. 1996. -№50. - C.63-71.

156. Церебропротекторные эффекты смеси диквертина и аскорбиновой кислоты / М.Б. Плотников и др. // Фармакология и токсикология. 2000. - Т. 130, N 11. - С. 543-547.

157. Циркулирующие иммунные комплексы Аг-Ат у больных с иммунокомплексными заболеваниями / В. Гашкова и др.// Чехословацкая медицина. 1978. - №2. - С. 117-120.

158. Шабалин, А.В. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы / А.В. Шабалин, Ю.П. Никитин // Кардиология. 1999.- №3. - С. 4-10.

159. Шукюров, Дж.З. Лекарственные растения Азербайджана, применяемые при сахарном диабете / Дж.З. Шукюров. Баку, 1981. - 123 с.

160. Шулятева, Л.Д. Влияние ломоноса шестилепестного на некоторые показателиуглеводного обмена / Л.Д. Шулятева //Труды Благовещенского мед. ин-та. 1965. 1181. Т. 7, № 1. С. 64-65.

161. Шурыгин, Д.Я. О применении настойки заманихи при сахарном диабете / Д.Я. Шурыгин, А.С. Мищенко// Сов. Медицина. 1969. - № 3. - С. 138-139.

162. Экспериментальный сахарный диабет / В.Г. Баранов и др. JL, 1983. - 237 с.

163. Эпидемиология инсулинозависимого сахарного диабета/ И.И.Дедов и др.// Проблемы эндокринологии. 1998. - №2. - С.47-51.

164. Эффективность цитофлавина в терапии экспериментального диабета различного генеза/ С. В. Бильченко и др. // Вестн. Санкт-Петербург, гос. мед. акад. им. И. И. Мечникова. 2006. - N 1 . - С. 137-139.

165. Яковлева, Г.П. Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия. / Г.П. Яковлева, К.Ф. Блинова. СПб.: Спец. Лит., 2004. - С. 390-427.

166. A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction / Grines C. L. et al.// New Engl. J. Med. 1993. - Vol.328. - P. 673-679.

167. ACE inhibition improves insulin-sensitivity in aged insulin-resistant hypertensive patients / Paolisso G.et al. //J. Human Hypertension.-1992.- Vol. 6.-P. 175-179.,

168. Anderson, J. Meta-analysis of five reported studies on the relation of early coronary patency grades with mortality and outcomes after acute myocardial infarction / Anderson J., Karagounis L, Califf R. // Am. J. Cardiol. 1996. - Vol.78. - P. 1-8.

169. Antioxidant Activity of Diquertin as the Basis of its Pharmacological Effects / Teselkin Yu.O. et al. // Int. Conf. on Polyphenols (19; 1998; Lille): abstr. Lille, 1998. -l.-P. 23-24

170. Application of AN 69 to islet encapsulation. Evaluation in streptozotocin- indused diabetic rat model / Prevost P. et al.// Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1997.- №31.-P. 344-349.

171. Bioflavonoids quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischemic-reperfusion injury: an experimental study/ Huk I. et al. // Br. J. Surg. 1998. - Vol. 85, 8. - P. 1080-1085.

172. Caro, F. Insulin resistance in obese and nonobese man/ Caro F. //J. Clin Endocrinol. Metab.-1991.- Vol. 73.-P. 691-695.

173. Cells maintain peripheral tolerance to islet allografts induced by intrathymic119injection of МНС class I allopeptides / Saborio D.V. et al. // Cell Transplant.- 1999.-Vol.8(4).-P. 375-81.

174. Dihydroquercetin as a Means of Antioxidative Defence in Rats with Tetrachloromethane Hepatitis / Teselkin Yu O. et al.// Phytotherapy Research. 2000. -Vol. 14.-P. 160-162.

175. Federlin, K. Indications for clinical islet transplantation today and in the foreseeable future the diabetologisfs point of view / Federlin K., Pozza G. // J. Mol Med. - 1999.-Vol.77.- P.148-152.

176. Food supplement diquertin: investigation of bioavailability / Tjukavkina N.A et al.// Conf. on Polyphenols (19; 1998; Lille): ast. Lille, 1998. - Vol. 1. - P. 65-66.

177. Gelejnse, M. Z. Methodology, feasibility and diagnostic accuracy of dobutamine stress echocardiography/ Gelejnse M. Z., Fioretti P. M., Roelandt. R. // J. Am. Coil. Cardiol. 1997. - Vol.30. - P. 595-606.

178. Glucose- insulin kinetics of a bioartificial pancreas made of an AN-69 hydrogel hollow fiber containing porcine islets and implanted in diabetic mice/ Delaunay C. et al. // Artif. Organs.- 1998.- Vol.22, №4.-P. 291-299.

179. Head, J.R. Immune privilege in the testis. Basic parameters of allograft survival / Head J.R., Neaves W.B., Billingham R.E. // Transplantation.- 1983- Vol.36, №4.-P. 423431.

180. Hearse, D.J. Myocardial injury during myocardial ischemia end reperfusion: concepts and controversies/ Hearse D J. New York: Raven Press, 1992. - 288 p.

181. Herbal products for liver diseases: a therapeutic challengefor the new millennium / Schbppan D et al.// J.Hepatol. 2000. - Vol. 30. - P.l00-104

182. Hyperinsulinemia in a population at high risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus/ Haffher S.M. et al.//N. Engl. J. Med.-1986.- Vol. 315.-P. 220-224.

183. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia: contributing factors in120pathogenesis of hypertension and atherosclerosis/ Sowers J.R. et al. // Am. J. Hypertens. -1993 .-Vol. 6.-P. 260 270.

184. Induction of allogeneic islet tolerance in a large-animal model / Horton P.J et al.//. Cell Transplant. 2000.- Vol. 9(6).-P. 877-87.

185. Influence of Dihydroquercetin on the Lipid Peroxidation of Mice During Post-radiation Period / Teselkin Yu.O. et al. // Phytotherapy Research. 1998. - Vol. 12. - P. 517-519.

186. Kaplan, N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension / Kaplan N.M. //Arch.Intern. Med.-1989.-Vol.149.1. P.1514- 1520.

187. Kubler, W. Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles / Kubler W., Haas M.//Heart. 1996. - Vol. 75.- P. 330-333.

188. Lacy, P.E. Islet transplantation in diadetes mellitus / Lacy P.E.// Diabetes.-1990.-Vol.ll, №4.-P. 1-3.

189. Left ventricular diastolic function in lean and obese hypertensives: influence of hyperinsulinaemia and family histoiy of hypertension/ Grandi A.M. et al.// Congr. of the European Sosiety of Cardiology.- 25-29 August, 1996.- Birmingham, 1996. P.1886.

190. Lithell, H.O. Antihypertensive treatment in insulin resistant patients / Lithell H.O., Andersson P.E. //Hypertens. Res.- 1996.- Vol.19, №1.-P. S75 S79.

191. Long-term normalization of diabetes by xenotransplantation of newly developed encapsulated pancreatic islets / Ohyama T. et al.// Transpl. Proc.-1998.-Vol.30, №7.-P.3433-3435.

192. Mechanism of the diabetogenic action of cyclosporin A. / Menegazzo L.A. et al.// Horm Metab Res.- 1998.- Vol.30.-P.663-667.

193. Montgomery, R. Determination of glycogen / R. Montgomery П Arch. Biochem. Biophys. 1957. - Vol. 67, №2. - P. 378.

194. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction: potential mechanisms and early predictors / Gaudron P. et al.// Circulation. 1993. -Vol.87.-P. 755-763.

195. Prospective an alyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X)/ Haffner S.M. et al.//Diabetes.-1992.- Vol. 41.-P. 715 722.

196. Reach, G. Islet transplantation: a field on the move / G. Reach // Nephrol Dial Transplant. 2001.- Vol.16.- P.893-896.

197. Reaven, G.M. Role of insulin resistance in human disease / Reaven G.M. // Diabetes.-1988.- Vol. 37.- P.1595 1607.

198. Resnick, L.M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disorders/Resnick L.M.// Am. J. Hypertens.-1993.- V0I.6.-P. S123 SI34.

199. Scherrer, U. Insulin as a vascular and simpathoexcitatory hormone. Implications for blood pressure regulation, insulin sensitivity, and cardiovascular morbidity / Scherrer U., Sartori C. // Circulation.-1997.-Vol. 96.-P. 4104 4113.

200. Sequential transplantation induced islet allograft tolerance / Sun J. et al. // Microsurgery 2001.- Vol.21(4)- P. 148-52.

201. Studies of privileged sites and islet transplantation / Barker C.F et al.// Transplant. Proc.- 1991.-Vol. 23, №4.-P. 2138-2142.

202. Tolerance of islet allografts induced by orthotopic liver transplantation / Sawada T. et al.// J Surg Rees- 1999.- 85(2).- P.9-16

203. Understanding "insulin resistance": both glucose resistance and insulin resistance are required to model human diabetes / Rudenski A.S. et al.// Metabolism.-1991.- Vol. 40.-P. 908-917.

204. Use of a new Antioxidant Diquertin as an Adjuvant in the Therapy of Patients with Acute Pneumonia / Kolhir V.K. et al. // Phytotherapy Research. 1998. - Vol. 12. - P. 606-608.

205. Zarco, P. Biochemical aspects of cardioprotection / Zarco P., Zarco M. N. // Medicographia. 1996. - Vol.18, № 2. - P. 18-21.

Оглавление диссертации Утяганова, Евгения Васильевна :: 2009 :: Пятигорск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Утяганова, Евгения Васильевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Утяганова, Евгения Васильевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций