Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Изучение эффективности и системных эффектов ингаляционных глюкокортикостероидов при длительном применении у больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

се:.

\

ЗДОРОВЦЕВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И СИСТЕМНЫХ ЭФФЕКТОВ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ У БОЛЬНЫХ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002 г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Цой А.Н.

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Белевский A.C.

- доктор медицинских наук, профессор Федорова Т. А.

Ведущая организация:

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится « » _2002 г в / ' •— часов 1

заседании Диссертационного Совета Д 208. 040. Об при Московской медицинска академии им. И.М. Сеченова (119992, Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр.3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академи им. И.М. Сеченова (Зубовская пл., д. 1).

Автореферат разослан «

г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор медицинских наук

Грачева М.П.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Современные руководства по диагностике и лечению бронхиальной астмы (БА) Яновной целью лечения определяют предотвращение обострений болезни и улучшение :ачества жизни больных, адекватный контроль над симптомами болезни (Чучалин А.Г., >елевский АС., 2001). В этой связи ингаляционные глкжокортикостероиды (ИГКС) физнаны препаратами первой линии в ступенчатой терапии больных БА, их назначают, ичиная с легкой персистирующей формы болезни, в ранние сроки и применят длительно, гасто - пожизненно (GINA, 1995; Expert Panel Report II: guidelines for the diagnosis and nanagement of asthma, 1997).

Ингаляционные формы ГКС ввиду особенностей фармакокинетики имеют гревосходство выраженного местного (легочного) эффекта над системным (Derendorf Н., 1997). ИГКС быстро всасываются с поверхности слизистых, обладают высоким |ффннитетом к глюкокортикостероидным рецепторам, липофильностью, подвержены >ффекту пресистемного метаболизма в печени и потому - низкой пероральной жодоступностью (<15% для будесонида и <1% для флютикасона) (Edsbaker S., 1997; Zhaplin M., 1996). Современные препараты (будесонид, фликсотид) обладают высокой активностью (Johnson M., 1996; Bateman ED, Gomes MJ, 2001), а форма новых ккарственных средств в виде сухой пудры и дозирующие устройства обеспечивают им topoшую абсорбцию из легких (Kenyon CJ, 1996; Leach CL, Davidson Р, 1996), что играет >пределяющую роль в проявлении с одной стороы - местного противовоспалительного ¡ффекта, и системного (нежелательного) — с другой. Так, при использовании этих систем юставки в системный кровоток может всасываться до 40% от ингалированной дозы 1репарата (Thorsson L, Edsbacker S, 1997; Derendorf H, Hochhaus G, 1995; Dahlstrom К, Larsson P, 1996). Таким образом, появилась необходимость переоценить частоту и саракгер HJIP ГКС как при использовании новых, более активных, препаратов, так и при 1рименении современных средств доставки (турбухалер, мульдиск) у больных, получающих низкие/средние дозы ИГКС, составляющих основную массу больных БА 'American Lung Association Epidemiology and Statistics Unit, 2001).

Существуют разноречивые сведения относительно системной активности ИГКС [Barnes P.J., Pedersen S., 1998). Многие авторы считают безопасными даже высокие их юзы (Baker J., 1998; Вое J., 1994; Dahl R., 1993; Bootsma G., 1996; Herrala J„ 1994; Hughes Г., 1996), хотя есть работы, позволяющие сделать вывод о том, что даже средние дозы 'фликсотид 250 мкг/сут и будесонид 500 мкг/сут) могут негативно влиять на гипоталамо-

гипофизарную систему, минеральный обмен и костную плотность и рост - у детей (PauwelsR., 1998; Wîsniewski А., 1997; Nicolazik W, 1994).

Целый ряд авторитетных руководств до клинической практике при освещении вопроса методологии оценки безопасности ИГКС (EPR II: guidelines for the diagnosis and management of asthma, 1997) ограничиваются рекомендациями по проведению офтальмологических осмотров, а исследование минеральной плотности костей - в группе женщин перименопаузального периода при использовании высоких доз и наличии дополнительных факторов риска (Laurie S., Khan D., 2001), и при тех же условиях - у пожилых больных (Canadian Asthma Consensus Group, 1999).

Ситуация с применением ИГКС для лечения БА в нашей имеет ряд особенностей: характерно преобладание легкой и среднетяжелой форм болезни - до 90% всех больных (Чучалин А.Г., 1998), требующих назначение низких и средних доз ИГКС; значительная часть больных - женщины старшего возраста, наличие в анамнезе частых обострений, госпитализаций, в ходе которых проводится курсовое лечение пероральными или парентеральными ГКС, отсутствие регулярного медицинского контроля за безопасностью лечения. Оригинальные, отечественные исследования по безопасности низких и средних доз ИГКС, сфокусированные на отечественную популяцию больных БА полностью отсутствуют.

Дель работы;

изучить эффективность и безопасность длительного применения ингаляционных глюкокоргикостероидов у больных с персисгирукяцей бронхиальной астмой легкого и среди етяжелого течения и разработать меры профилактики нежелательных лекарственных реакций ингаляционных глюкокоргикостероидов.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность (местные эффекты) ингаляционных глюкокоргикостероидов при длительном контролируемом применении низких и средних доз у больных с персистирующей бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения в стабильном состоянии

2. Изучить системные эффекты низких и средних доз ингаляционных глюкокоргикостероидов у больных бронхиальной астмой на костную ткань (минеральную плотность костей, биомаркеры костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена), функцию надпочечников (кортизол мочи), состояние хрусталика и внутриглазное давление

3. Выявить характер и топографию поражения костной ткани методом двуканальной рентгенабсорбциометрии у больных бронхиальной астмой в зависимости от: возраста, массы тела, менопаузального статуса, длительности заболевания, характера базисной терапии пиококортико стеро идам и (не получавшие глюкокортикостерондов - группа контроля, получавшие низкие, средние, высокие дозы ингаляционных глюкокортикостерондов и пероральные стероиды), а также длительности применения ингаляционных кортикостероидов

4. Выявить факторы риска развития снижения минеральной плотности костей у больных бронхиальной астмой, получающих низкие и средние дозы ингаляциоиных глюкокортикостерондов.

5. Определить профилактическую эффективность низких доз альфакальцидола у больных бронхиальной астмой с риском развития снижения минеральной плотности костей.

Научная новизна работы:

Впервые у больных, страдающих бронхиальной астмой, показано, что длительность применения низких и средних доз ИПСС не влияет на минеральную плотность костей, в отличие от количества коротких курсов пероральных ГКС в анамнезе. Выявлены группы больных БА с высоким риском развития НЛР ГКС-терапин, установлено преимущественное поражение костей с преобладанием кортикального слоя. Показана необходимость исследования шейки бедренной кости. Получено доказательство, что дефицит костеобразования является ведущим механизмом возникновения снижения костной массы при БА.

Практическая ценность:

Выработаны показания к проведению скрининговых остеоденситометрий (рентгеновской абсорбциометрии) у больных БА, имеющих длительный анамнез болезни, включающий в себя короткие курсы пероральных ГКС; в то время как в качестве скрининга нет необходимости проведения офтальмологического обследования. Выработаны рекомендации по лечению ГКС-ассощшрованной остеопении (применение препаратов, стимулирующих костеобразование); оценена эффективность одного из вариантов такого лечения с использованием альфакальцидола.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Применение низких и средних доз современных ИГКС в течение 12 месяцев является эффективным и безопасным.

2. Длительность применения ИГКС в низких и средних дозах не влияет на изменения минеральной плотности костей у больных БА, ведущую роль в формировании сниженной МПК играет количество пероральных курсов ГКС в анамнезе.

3. Снижение уровня остеокальцина как показателя дефицита костеобразования позволяет отнести пациента, страдающего БА и принимающего ИГКС, в группу повышенного риска развития снижения минеральной плотности костей.

4. 12-месячное лечение низкими дозами альфахальцидола больных с выявленной остеопенией, получающих ИГКС, является эффективным.

ВНЕДРЕНИЕ.

Результаты работы внедрены в практику пульмонологического и терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд. Полученные данные используются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописи, иллюстрирована 19 рисунками, содержит 40 таблиц, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 229 отечественных и зарубежных источников. Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова, расположенной на базе пульмонологического отделения ГКБ №23 им. Медсантруд

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ .. Материалы и методы исследования.

В исследование было включено 167 человек, страдающих БА, в возрасте 39-61 лет. {анная возрастная категория выбрана с целью изучения влияния возраста, длительности ¡олезни, а главное - применения ПСС в различной форме и режимах дозирования на шнеральный обмен для исключения сенильного остеопороза и максимальной юстоверности влияния изучаемых факторов. Женщин - 144, мужчины - 23.

Изучение характера изменений минеральной плотности костей у больных ¡ронхиальной астмой. Всем пациентам была проведена остеоденситометрия (ОДМ) для щенки состояния скелета у больных БА с последующим анализом полученных 1езультатов. ОДМ проводилась методом двухэнергетической рентгеновской 1бсорбциометрии (ДЭРА); аппарат "DPX+" корпорации "Lunar" (США). J соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (1994 г) при р-критерии -2,5 и ниже делалось заключение об остеопорозе; при Т в пределах -1,0 - -2,4 ->б остеопении; нормой считался Т выше -1,0.

Изучение местных и системных эффектов низких доз будесопида и средних доз ¡>ликсот11да. Среди пациентов, получающих в качестве базисной терапии ИГКС, были формированы две группы, удовлетворяющие следующим условиям:

- критерии включения: * документированный диагноз астмы, * необходимость [рименения ИГКС в суточной дозе не более 400 мкг, эквивалентно беклометазона дапропионату, в качестве базисной терапии - для группы 1 и не более 1 ООО мкг/сут - для руппы И, * использование стабильной дозы ИГКС не менее 12 мес до включения, * юзраст 39-61 лет

- критерии исключения; * наличие более 5 коротких курсов пероральными ГКО в ламнезе - для группы I и не более 10 коротких курсов - для группы И, * наличие яжелых неконтролируемых сопутствующих заболеваний, * наличие заболеваний, пособных вызвать снижение МПК (гипертиреоз, гиперпаратиреоз, синдром ильабсорбции, язвенная болезнь желудка при наличии обострений за последние 5 лет, зофагит, почечная и печеночная недостаточность, гиперкортицизм, остеомаляция), * [рием препаратов, влияющих на костный метаболизм.

Группа I - п=18, средний возраст 49,5±2,49. Пациентам, получавшим эквивалентно [изкие дозы ИГКС (в соответствии с EPR-2, 1997), был назначен будесонид 400 мкг/сут в »а приема в виде сухой пудры, устройство доставки - Turbuhaler®, течение 12 мес.

Группа II - п=20, средний возраст 52,09±2,62. Пациентам, получавшим эквивалентно средние дозы ИГКС, был назначен фликсотид 500 мкг/сут в два приема в виде сухой пудры, устройство доставки - мультидиск, в течение 12 мес.

В исходе, а также по окончании исследования всем больным было проведено:

1). осмотр с определением жалоб, нежелательных явлений, признаков кандидоза полости рта и дисфонии

2). ФВД с определением ОФВ1 и определение среднего значения ПСВ между визитами (для оценки эффективности терапии проводилось 5 визитов за все время лечения, в среднем, каждые 73 дня)

3). остеоденснтометрия (ОДМ).

4). контактная тонометрия глаза грузом 10 г

5). биомикроскопия хрусталика- определение помутнения с помощью щелевой лампы

6). измерение уровня кортизола мочи, собранной за ночь (набор радиоиммунный кортизол LKB, Швеция).

Определение содержания маркеров костного метаболизма:

- для оценки костеобразования:

7). Остеокальцин (кровь) — методом радиоиммунного анализа (набор "CIS Bio International", Франция).

8). Щелочная фосфатаза (кровь) - методом радиоиммунного анализа "Boehringer Mannheim", Германия.

- для оценки интенсивности костной резорбции:

9). Дезоксипиридинолин/креатинин (моча) - набор "Pyrilinks-D" фирмы "Metra Biosystems", США, для радиоиммунного анализа

10). Кислая фосфатаза (кровь) - кинетической модификации колориметрического теста Хиллмана.

Также проводились следующие исследования:

11). Общий кальций (кровь) стандартным методом по цветной реакции с мурексидом в присутствии глицерина.

12). Неорганический фосфат (кровь) унифицированным (оптимизированным) методом по восстановлению фосфорно-молибденовой гетерополикислоты

- Изучение эффективности лечения альфакальцндолом и кальцием. Из группы пациенток, получающих средние дозы ИГКС с выявленной после проведения ОДМ остепенией (остеопения считались установленными, если при денситометрических исследованиях в сумме было получено не менее двух Т-критериев ниже -1,0) были сформированы две группы:

1). Группа D3 - 23 женщины, средний возраст 53,57±1,73. После проведения ОДМ всем пациенткам было назначено остеотропное лечение: альфакальцидол (1 • оксихолекальциферол, «Альфа Дз-ТЕВА» фирмы «TEVA», Израиль) в дозе 0,5 мкг в день и обеспечением поступления кальция 1000-1200 мг/сут в течение 12 месяцев. Изначально определялось суточное поступление кальция с пищей с учетом рациона (Kanis J.A., 1999; Bronner F., 1999) с дальнейшим добавлением необходимой дозы кальция (Кальций-сандоз форте). Пациентки вели «дневник симптомов» ежедневно в течение 12 мес, отражающий интенсивность следующих симптомов в баллах:

болевой синдром. Выраженность болевого синдрома оценивалась в баллах по шкале Л.Я.Рожинской (1998): 0 - нет боли, 1 - боли в позвоночнике после выраженной физической нагрузки, 2 - боли в позвоночнике при небольшой физической нагрузке и при длительной статической нагрузке, 3 балла - боли в позвоночнике и других костях скелета при перемене положения тела и в покое, 4 - боли в костях, возникающие при малейших движениях и в покое и нарушающие ночной сон.

чувство усталости: 0 - нет, 1 — небольшое, 2 - средней силы, 3 - сильное

боль в мышцах: 0 - нет, 1 - слабая, 2 - средней силы, 3 - значительная, 4 - очень сильная

судороги в икроножных мышцах: 0 - нет, 1 - есть

слабость: 0 - нет, 1 - незначительная, 2 - средней силы, 3 - значительная, 4 - очень выраженная

неустойчивость походки: 0 - нет, 1 - незначительная, 2 - средневыраженная, 3 -выраженная

чувство онемения конечностей: 0 - нет, 1 - есть.

2). Контрольная - 15 женщин, средний возраст 54,00±2,36 лет. Не получали остеотропного лечения. Контрольная ОДМ проводилась через 12 мес.

2. Результаты исследований и их обсуждение

ИЗУЧЕНИЕ ХАРАКТЕРА ИЗМЕНЕНИЙ МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ БА

При проведении ОДМ всем пациентам нормальные и сниженные показатели костной ткани обнаружены примерно в равных долях, остеопороз - у 14%. Обследованные пациенты, учитывая анамнез, были разделены сначала на три группы:

1). без ГКС - 11 пациентов, никогда не получавших ГКС,

2). ИГКС - пациенты, получающие в качестве базисной терапии ИГКС в различных дозах (127 человек), которая затем, в соответствии с международными консесусами (EPR II, 1997), была разделена на подгруппы:

1. ИГКС низкие - группа пациентов, получающих в качестве базисной терапии низкие дозы ингаляционных кортикостероидов низкие дозы ИГКС - эквивалентно 400 мкг/су] беклометазона) н в анамнезе имеющих не более 5 коротких курсов пероральных ГКС, назначенных в связи с обострением БА,'

2. ИГКС средние - группа пациентов, получающих средние дозы ИГКС (до 1000 ми беклометазона в сутки или эквивалентные дозы других ИГКС), в анамнезе менее 1С коротких курсов пероральных ГКС;

3. ИГКС высокие - группа пациентов, получающих высокие дозы ИГКС (>1000 мкг/су] беклометазона) и имеющих более 10 коротких курсов пероральных ГКС

3). ОГКС - пациенты, получающие ГКС перорально (29 человек).

В группе без ГКС преобладали (рис. 1) нормальные показатели О ДМ (90,9%), а остеопороза не было обнаружено совсем, у получающих ИГКС обнаружено в 50,ТА нормальные показатели, у 45,3% - остеопения, и у 4% - остеопороз, при этом достоверность различий статистически невелика, что позволяет косвенно говорить об относительной безопасности ИГКС; а в группе больных, получающих ГКС перорально нормальные показатели выявлены у 10,4%, остеопения - у 44,8%, остеопороз - у 44,8% с большой достоверностью различий между группами, что однозначно указывает на взаимосвязь пероральных ГКС и частотой выявления остеопороза.

Рис. 1

Плотность костной ткани у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера стероидной терапии

без ГКС ИГКС ИГКС ИГКС ОГКС<3 ОГКС>3 низкие средние высокие

Эти данные соответствуют литературным сведениям о том, что нет эпидемиологических исследований, заключивших наличие связи между применением ИГКС и увеличением частоты определения остеопороза (РесЗегэеп в., 1997). При анализе влияния возраста и длительности болезни на диагноз ОДМ достоверная корреляция

средней силы была выявлена в группе ОГКС с возрастом и слабая корреляция с возрастом в группе ИГКС.

В выделенных группах отмечается (рис. 2) прямая сильная достоверная корреляция между дозой ГКС и частотой выявления сниженной костной плотности: с увеличением дозы ГКС доля нормальных показателей ОДМ снижается, а доля остеопороза увеличивается.

При этом если сравнить группы пациентов, получающих ГКС (ингаляционно и перорально) с группой без ГКС по частоте определения нормы, остеопении, остеопороза при проведении ОДМ по критерию соответствия %2, выясняется, что нет достоверных различий с группой контроля только в 1руппе ИГКС низкие. Увеличение частоты выявления сниженных показателей ОДМ в группе ИГКС средние и ИГКС высокие можно объяснить особенностями фармакоанамнеза этих пациентов. Так, например, в группу ИГКС средние объединены пациенты, получающие в качестве базисной терапии средние дозы ИГКС не менее 12 месяцев, но также допускается наличие в анамнезе не более 10 коротких курсов пероральными ГКС по поводу обострений БА. Учитывая, что средняя продолжительность болезни в этой группе больных составляет 11,5 лет, получаем возможное объединение в этой группе таких пациентов, у которых курсы пероральных ГКС проводятся почти ежегодно. Такая же ситуация обстоит и в группе ИГКС высокие. Вероятно, только этим можно объяснить наличие достоверной разницы при попарном сравнении групп только в паре сравнения с ИГКС низкие.

Рис. 2

Корреляции доз принимаемых ГКС и диагноза при проведении остеоденснтометрии

- Цпм* Нвдоапоп

---- 95* Са^&гся

ОГТЮТИУО» ■ д д I

1аПС ИГКСпаша ИПХтп» ИПХаысои» ОГКСО ОГКОЗ

г = 0,6 8 р = <0,0001

При анализе системности выявляемых при БА нарушений видно, что разные участки скелета страдают далеко не одинаково (рис. 3). Это становится понятным, если учесть, что кости состоят из двух слоев - компактного и губчатого вещества. В одних костях преобладает кортикальный (компактный) слой, в других - трабекулярный (губчатый), в третьих - примерно одинаковое содержание обоих слоев. Зная, что скорость метаболических процессов различна в этих двух слоях, можно предположить, что разные кости будут по-разному страдать при остеопорозе.

Позвоночник, содержащий преимущественно трабекулярную ткань, при БА поражается умеренно, достаточно равномерно. Совершенно другая ситуация наблюдается в проксимальных участках бедренной кости.

Рис. 3

Выявляемость низкой минеральной плотности поясничных позвонков и бедренной кости у больных БА

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

I I I

а

12

[_4

12-4

шейка бедра треугольник большой Варда вертел

Шейка (преимущественно кортикальная) поражается довольно часто - в 56,3% случаев, ее центральная часть еще чаще - в 62,4% случаев. Значительно реже наблюдались изменения в анатомически близком к шейке участке - в большом вертеле - в 23,5%. Кроме того, что в нем кортикальной кости на 25% меньше, чем в шейке, логично предположить еще одну причину его меньшей заинтересованности. Как известно, к большому вертелу прикрепляется несколько крупных мышц. Естественно, что МПК этого нагружаемого участка зависит не только от метаболических процессов, но и, в большей степени, от уровня физической нагрузки больного. Это обстоятельство, по-видимому, уменьшает зависимость таких нагружаемых участков скелета от метаболических изменений, в частности, от БА.

ИЗУЧЕНИЕ МЕСТНЫХ И СИСТЕМНЫХ ЭФФЕКТОВ НИЗКИХ ПОЗ

БУПЕСОНИПА (группа I) И СРЕДНИХ ЛОЗ ФЛЖСОТИЦА (группа II) У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ Демографические показатели и данные анамнеза относительно предшествующей терапии в двух группах представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Сравнение групп I и II по среднему возрасту, длительности заболевания, длительности применения ИГКС, количеству курсов пероральных ГКС, менопаузальному статусу и весу.

Средний возраст, лет Длительность заболевания, лет Длительность приема ИГКС, лет Количество курсов ОГКС, ед Менопау-зальный статус, лет Вес, кг

I 49,5±2,49 9,0±1,62 2,71±0,51 3,1±0,71 2,92±1,35 68,13±6,52

II 52,09±2,62 П,0±2,08 3,09±0,41 7,33±2,06 5,27±1,5б 71,79±7,31

р 0,481 0,452 0,571 0,021* 0,264 0,227

* - р<0,05 - статистически значимо

Показатели ФВД достоверно между группами не отличались (рис. 4) ни в исходе, ни при контрольном исследовании. При этом, %ОФВ| увеличивался, и в группе И -достоверно, приближаясь к нормальным в обеих группах. Подобные же тенденции отмечаются и при анализе динамики пиковой скорости выдоха: достоверное увеличение за время наблюдение в группе больных БА, получающих средние дозы (500 мкг/сут флнксотида) и улучшение ПСВ в группе, получающих низкие дозы ИГКС, статистическая значимость которого некритична.

Рис. 4

Динамика %ОФВ1 в группах I и II

VI У2 УЗ УА У5

При проведении ОДМ в исходе частота выявления нормальных показателей, остеопении и остеопороза в группе I (низкие дозы будесонида) распределилась так: 62,5%, 31,3% и

13

6,2% соответственно; в группе II (средние дозы фликсотида) - 23,8%, 71,4% и 4,8% соответственно. Различия в этих группах достоверны. В конце исследования распределение не изменилось, т.е. ни у одного из пациентов диагноз не изменился.

Для более детального анализа лечебные группы сравнивались по критерию У% и Т в исходе, в контроле, а также по динамике абсолютных показателей МПК. Исходные данные достоверно различались между группами в треугольнике Варда (по У% и Т критериям) и шейке бедра (только по Т критерию). Полученные различия минеральной плотности костей обусловлены тем, что у больных БА, получающих средние дозы ИГКС, в анамнезе большее число коротких курсов пероральными ГКС (табл. 1), чем в группе больных, получающих низкие дозы ИГКС; по другим критериям (средний возраст, вес, длительность заболевания и приема ИГКС, менопаузальному статусу) группы не отличались. Эти результаты подтверждают выводы о том, что наибольшие изменения под воздействием ГКС возникают в треугольнике Варда и шейке бедра, а также о том, что длительность применения ИГКС не влияет на МПК, в отличие от количества курсов пероральными ГКС в анамнезе.

При контрольном исследовании картина осталась прежней, но в шейке бедра различия наблюдались и по У% критерию. В каждой группе изменения абсолютных показателей МПК в начале и конце исследования достоверных различий не имели, поэтому был применен более чувствительный (рис. 5) метод анализа изменений в двух группах (по дельте - изменению МПК в % к исходному значению), который позволил сделать заключение об отсутствии достоверных различий между группами.

Рис.5

Сравнение изменений МПК (%) в группах I и II

■ группа I

□ группа II

Таким образом, исходные различия МПК между группами, сохранились и через 12 месяцев лечения ИГКС, без достоверных изменений внутри групп, что позволяет говорить об отсутствии влияния низких и средних доз ИГКС на МПК.

При изучении биохимических маркеров костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена обнаружена общая тенденция для всех анализируемых параметров: за время наблюдения не обнаружено статистически достоверной динамики показателей, что позволяет утверждать, что низкие и средние дозы ИГКС не вызывают изменений этих показателей и являются безопасными в отношении влияния на минеральный обмен.

Традиционно остеокальцин и щелочная фосфатаза (ЩФ) крови считаются маркерами интенсивности костеобразования, поскольку оба синтезируются в остеобластах. Уровень о стео кальцина способен отразить снижение активности костеобразования, поскольку, в отличие о ЩФ, имеет четкую нижнюю границу нормального диапазона. Концентрация щелочной фосфатазы, в свою очередь, часто имеет тенденцию к повышению, обычно отражая этим усиление костеобразования как компенсаторную реакцию на еще более усиленную резорбцию кости. Кроме того, следует помнить, что ЩФ менее специфична по сравнению с остеокальцином, так как образуется не только в костной ткани. В нашем исследовании уровень ЩФ был несколько повышен в исходе, не имел достоверных различий между группами и значимой динамики за время наблюдения. Показатели остеокальцина были в пределах нормы и исходно, и при контрольном исследовании, без различий между группами, но ближе к нижней границе нормы, что отражает сниженный, но в пределах нормальных значений, уровень костеобразования как ведущего механизма формирования ГКС-ассоциированного снижения МПК. В целом, такие результаты динамики маркеров формирования кости предполагают отсутствие влияния изучаемых доз на интенсивность костеобразования за 12 мсс.

Изучение маркеров костной резорбции в этой работе наводит на мысль об отсутствии воздействия низких и средних доз ИГКС на усиление костной резорбции, так как динамики за время наблюдения не выявлено, так же как и не найдено статистически значимых различий между группами. Уровень дезоксипиридинолина/креатинина находится на верхней границе нормы, что позволяет косвенно говорить о наличии тенденции повышенной костной резорбции, играющей важную роль в формировании ГКС-зависимого остеопороза. Уровень фосфатов в крови больных БА оказался несколько сниженным в группе II, что, вероятно, связано с развивающимся вторичным гиперпаратиреозом; однако, не отмечено достоверной динамики и значимых различий между группами, т.е. изучаемые дозы ИГКС не влияют на обмен фосфора. Содержание

общего кальция в крови было в пределах нормальных значений в обеих группах и не претерпевало значимых изменений.

При анализе корреляций минеральной плотности костей и веса, биохимических маркеров костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена (табл. 2) обнаружена положительная, средней силы достоверная связь с весом и уровнем остеокальцина. Низкая минеральная плотность шейки бедра как участка скелета, наиболее часто и в наибольшей степени подверженного изменениям при ГКС-ассоциированном снижении МПК, сопряжена с низкой массой тела и сниженным уровнем остеокальцина в крови; с другими биохимическими маркерами прогностической связи не выявлено. Этот вывод позволяет отнести больных БА с такими параметрами в группу повышенного риска развития остеопороза.

Таблица 2.

Корреляция веса (кг), исходного уровня остеокальцина (мкг/л), щелочной фосфатазы (МЕ/л), дезоксипиридиволина/креатинина (нмоль/ммоль), кислой фосфатазы (МЕ/л), кальция (ммоль/л), фосфора (ммоль/л) и минеральной плотности

(г/см2) шейки бедра в группах I и П

Группа I Группа II 1

г Р г Р

Вес, кг 0,51 0,02* 0,63 0,03*

Остеокальцин, мкг/л 0,34 0,045* 0,41 0,03*

Щелочная фосфатаза, МЕ/л 0,12 0,6 0,2 0,29

Дезоксипиридинолин/креатинин, нмоль/ммоль -0,29 0,4 -0,37 0,17

Кислая фосфатаза, МЕ/л 0,01 0,8 -0,7 0,36

Кальций, ммоль/л 0,22 0,67 0,34 0,16

Фосфор, ммоль/л 0,19 0,61 0,26 0,81

* - р<0,05 - статистически значимо

Чтобы проанализировать влияние ИГКС на минеральный обмен более детально, в каждой группе были выделены подгруппы: max и min, с наибольшими н наименьшими изменениями в МПК за наблюдаемый период, соответственно. За максимальные были приняты изменения более 2,8% снижения МПК по сравнению с исходом, за минимальные - отсутствие изменений, а в некоторых случаях - увеличение МПК (в связи с повышением двигательной активности ввиду хорошего контроля над симптомами астмы, увеличения массы тела и пр.).

В группе пациентов, получающих Низкие дозы будесонида, подгруппы с наибольшими и наименьшими изменениями МПК ни исходно, ни при контрольном исследовании не отличались по критерию Y% и Т, но обнаружены статистически значимые различия по дельте (изменению МПК в % от исходного) в шейке бедра и

треугольнике Варда. В группе больных БА, получающих Средние дозы фликсотида, подгруппы с наибольшими и наименьшими изменениями МПК за время наблюдения, по критериям У% и Т достоверных различий не получено ни в начале, ни в конце наблюдения; но по процентному изменению МПК (дельта) появилась достоверная разница в шейке бедра и треугольнике Варда. Можно сделать заключение, что именно в этих отделах скелета происходят наиболее быстрые, заметные изменения, в то время как в трохантере изменения минимальны.

Чтобы установить, влияние каких факторов определяет скорость изменений минеральной плотности костей у больных БА, получающих ИГКС, мы сравнили подгруппы наибольших и наименьших изменений по среднему возрасту, длительности заболевания, длительности применения ИГКС, количеству коротких курсов пероральных ГКС в анамнезе и менопаузальному статусу. Обнаружено, что на степень снижения плотности костей влияют: количество курсов пероральными ГКС и длительность заболевания (как косвенный ориентир количества обострений и, соответственно, частоты применения пероральных стероидов), а также возраст - в группе II (средние дозы фликсотида). Еще раз подтверждается вывод безопасности применения ИГКС и его длительности на минеральный обмен.

Для определения прогностического значения биохимических маркеров костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена на степень снижения МПК произведено сравнение подгрупп с наибольшими и наименьшими изменениями за время наблюдения по этим параметрам (табл. 3). Достоверные различия обнаружены только по уровню остеокальцина. На основании этого можно сделать заключение, что снижение уровня остеокальцина коррелирует со снижением костной массы, поэтому пациенты со сниженными показателями этого маркера составляют группу повышенного риска развития ГКС-ассоциированного снижения МПК.

Таблица 3.

Исходные показатели биохимических маркеров костного метаболизма, фосфорно-кальцневого обмена и веса в подгруппах с наибольшими и наименьшими

изменениями в лечебных группах

Вес Остеокаль цин, мкг/л Щелочная фосфатаза МЕ/л Дезоксипи ридинолин/ креатинин, нмодь/ммоль Кислая фосфатаза МЕ/л Кальций крови, ммоль/л Фосфор крови, ммоль/л

Группа I

Мах 65,4±3,4 11,3±2,1 146,3±10,1 6,9±1,2 3,1±0,66 2,2±0,09 1,2±0,12

Мш 69,2±3,1 19,4±3,3 131,4±9,1 4,6±2,7 2,12±0,71 2,6±0,07 1,59±0,2

Р 0,15 0,04* од 0,08 0,09 0,464 0,38

Группа II

Мах 67,7±3,2 Ю,1±3,3 151^10,3 7,1±2Д 2,3±0,61 2,4±0Д 1,1±0ДЗ

Мш 70,9±4,1 18,4±5,1 129,4±17,4 6,1±1,9 2,4±0,7 2,7±0,4 1,32±0,3

Р 0,202 0,02« 0,184 0,11 0,47 0,51 0,09

* р<0,05 - статистически значимо

Если сравнить подгруппы с наибольшими изменениями из двух групп между собой, то можно заметить, что подгруппа шах Низкие исходно имела достоверно более высокую МПК (по показателю У°/о) в позвонке Ьг и интервале 1,2-4, а при контрольном исследовании статистически значимая разница появилась и в позвонке Ц. Подгруппы с минимальными изменениями ни в исходе, ни при контрольном исследовании между собой не отличались. По степени изменений различий между подгруппами разных групп также не выявлено, т.е. дельты этих подгрупп почти одинаковы. Можно сделать заключение, что доза ИГКС не влияет на степень изменения МПК: группы с наибольшими и наименьшими изменениями есть и в группе I, и в группе II, но величина изменений за наблюдаемый период примерно идентична в обеих группах.

При проведении биомикроскопии хрусталика не выявлено изменений ни в исходе, ни при контрольном исследовании. Внутриглазное давление имело тенденцию к незначительному снижению, что можно объяснить улучшением контроля над астмой за время наблюдения (улучшение показателей ФВД), улучшением микроциркуляции, соответственно, снижением давления в малом круге и опосредованно - внутриглазного.

Уровень кортизола мочи, собранной за ночь, достоверно не изменялся за время наблюдения, что позволяет говорить о безопасности ИГКС за наблюдаемый период в отношении ГГНС.

ИЗУЧЕНИЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА НАЗНАЧЕНИЯ АЛЬФАКАЛЬиИПОЛА И КАЛЫШЯ Группы были идентичны по среднему возрасту, длительности заболевания, длительности приема ИГКС и менопаузальному статусу. При проведении ОДМ не было выявлено достоверных различий между группами в исходе по критерию У%, по окончании лечебно-наблюдательного периода (12 мес) статистически значимых различий между группами по критерию У% также не появилось. Более того, внутри группы динамика показателей МПК незначительна. Однако, очевидна тенденция изменений: в группе Лечебная МПК увеличивалась (рис. 6), а в группе контроль - уменьшалась, при проведении статистического анализа дельты (% контрольных значений к исходному) в двух группах выявлена высокой достоверности разница по всем точкам измерения, кроме 18

большого вертела, особенно выраженная в шейке бедра. Это позволяет сделать вывод о большой заинтересованности этого анатомического участка скелета в формировании ГКС-зависимого остеопороза и, в случае коррекции, максимального ответа на лечение, что позволяет рекомендовать исследование этого отдела для выделения пациентов, которым показано остеотропное лечение, а также служить ориентиром эффективности лечения.

Рис. 6

4.00 3.00 2.00 1.00 0.00 -1.00 -2.00 -3.00

L2

яю

ЗйЖ

Сравнение дельты (% к исходным) МПК групп Альфа-ДЗ и Контроль

треугольник большой 1.4 12-4 шейка бедра Варда вертел

ш

ш

I I

т

*

Ш Контроль □ Альфа-ДЗ

Далее мы выделили в каждой группе подгруппы с наибольшими и наименьшими (max и min) изменениями МПК за время лечения/наблюдения. В группе Альфа-ДЗ эти подгруппы не отличались друг от друга в исходе по критерию Y%, но при контрольном исследовании обозначились достоверные различия в шейке бедра и треугольнике Варда, по тем же точкам имеются различия при сравнении дельты в группе Альфа-ДЗ подгруппы max и min (наибольших и наименьших изменений). Подгруппы из контрольной группы не отличались ни при исходном, ни при контрольном исследовании по критерию Y%, не имели различий их дельты (степень изменений в %). Если сравнить подгруппы разных групп между собой, обнаруживаем, что подоруппы с наибольшими изменениями МПК исходно были почти идентичны по критерию Y%, но в конце исследования эта подгруппа из группы Альфа-ДЗ имела достоверно более высокие показатели МПК в шейке бедра и центральной ее части; подгруппы с наименьшими изменениями костной плотности не имели достоверных различий по критерию Y% ни в начале, ни при контрольном измерении. Однако, степень изменений МПК за это время имела достоверные различия между подгруппами с наибольшими изменениями групп Альфа-ДЗ и Контрольная по всем точкам измерения (кроме большого вертела), особенно выраженные в шейке бедра и ее центральной части, в то время как подгруппы с наименьшими изменениями достоверных

19

различий не имели. Попытки найти различия между подгруппами по среднему возрасту, длительности БА, длительности применения ИГКС, менопаузальному статусу не позволили выделить факторы, влияющие на скорость снижения МПК и эффективности остеотропного лечения, однако, это можно объяснить тем, что группы изначально подбирались так, чтобы различия по этим показателям были минимальными.

Эффективность лечения отражается также субъективным состоянием: при проведении анализа дневников симптомов (рис. 7), которые вели пациенты, обнаружено, что достоверно уменьшилась боль в спине (на 58%), а также судороги в икроножных мышцах (на 40%), с меньшей статистической достоверностью уменьшились все изучаемые в дневнике симптомы.

Рис. 7

Динамика симптомов в группе Альфа-ДЗ

баллы

Динамика симптомов в группе Контроль

баллы

1.2 -г—

ВЫВОДЫ:

1. Длительное применение низких и средних доз ИГКС у больных БА эффективно контролирует течение заболевания, не требуя назначения пероральных ГКС

2. Наибольшие изменения костной ткани наблюдаются у больных БА, получающих пероральные ГКС (остеопороз - у 44, 9%, остеопения - у 44,7%), в то время как у больных, получающих ИГКС преобладали изменения в виде остеопении (в 55,6% -у получающих средние дозы, и в 77,8% у получающих высокие дозы); у больных, получающих ИГКС в низких дозах МПК достоверно не отличались от таковых у страдающих БА, но никогда не получающих стероиды (р>0,5)

3. У больных, получающих ИГКС, степень поражения МПК в большей мере зависит от частоты приема курсов пероральных ГКС в анамнезе при обострениях, а также длительности заболевания и массы тела пациента, чем от дозы ИГКС

4. Длительное лечение низкими и средними дозами ИГКС не оказывает влияния на МПК, биомаркеры костного метаболизма, кальций-фосфорного обмена, кортизол мочи, состояние хрусталика и внутриглазного давления

5. Наибольшая частота снижения МПК наблюдается в шейке бедра; наиболее информативными маркерами, свидетельствующими о наличии сниженной МПК, является остеокальцин крови. Более низкие показатели костной плотности коррелируют со сниженной массой тела и длительностью заболевания

6. Длительное (в течение 12 месяцев) непрерывное профилактическое назначение альфакальцидола у больных БА, получающих средние дозы ИГКС с выявленной остеопенией, достоверно уменьшает болевой синдром (на 56,6%) и судороги икроножных мышц (на 39,7%), и увеличивают МПК, в большей мере в шейке бедра (на 3,2%)

Практические рекомендапии:

1. Выбор режима дозирования ИГКС зависит от степени тяжести заболевания, для достижения наибольшей эффективности терапии необходимо контролируемое наблюдение за больными, а для обеспечения безопасности — оптимизация дозы для исключения обострений и назначения курсов пероральными ГКС

2. У пациентов, страдающих БА и получающих в качестве базисной терапии ИГКС, необходимо учитывать количество коротких курсов перорапьных стероидов в анамнезе; если их число превышает 5, необходимо проведение ОДМ как наиболее точного метода выявления снижения костной плотности и имеющего приоритет перед биохимическими маркерами костного метаболизма м кальций-фосфорного обмена

3. Для проведения скринннговой ОДМ обязательным является проведение исследования шейки бедра и центральной ее части, т. к. в этих участках скелета происходит наибольшие изменения в ранние сроки

4. Группу повышенного риска в формировании ГКС-ассоциированного остеопороза составляю больные с низкой массой тела и сниженными показателями о стеокальцина в крови; таким пациентам обязательно назначение альфакальцидола и препаратов кальция.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Здоровцева ТА., Рубин М.П. Влияние возраста и глюкокортикостероидов на минеральный обмен у больных бронхиальной астмой.// Материалы научно-практической конференции кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, посвященной 60-летию проф. Шатихина А.И. М., 1998; с. 2729.

2. Цой А.Н., Здоровцева Т.А., Рубин М.П. Изменения минерального обмена у больных бронхиальной астмой.// Ежегодный сборник научных работ под редакцией академика РАМН, профессора Кукеса В.Г. и доцента Караченцева А.Н., М., 1999; 12-14.

3. Здоровцева Т.А., Рубин М.П., Цой А.Н. Влияние возраста и ГКС на минеральный обмен у больных БА пожилого возраста.// Клинич. Геронтология 1999, 3, с.65.Тезисы IV Межд. Научно-практич. Конф. "Пожилой больной. Качество жизни". М, 30.09-01.10.1999.

4. Здоровцева Т.А. Изучение системных эффектов будесонида в низких дозах у больных бронхиальной астмой.// Тезисы докладов VII конгресса «Человек и Лекарство» 2000; с. 134.

5. Цой А.Н., Здоровцева Т. А., Аржакова JI.C. The evaluation of topical (Те) and systemic (Se) effects of low (Ld) and middle (Md) inhaled glucocorticoids (IGCS) doses in patients with bronchial asthma.// Eur Respir J 2000, v 16: Suppl 31; 278 s.

6. Здоровцева T.A., Цой A.H. The differences in response to PD20 histamine test in patients with mild asthma.// XVII Martin Days Of Respiration. Abstracts, Martin 8-10 june 2000, p 19.

7. Здоровцева Т.А. Изучение влияния низких и средних доз ингаляционных кортикостероидов на минеральный обмен у больных бронхиальной астмой.// Материалы итоговой научной работы кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. Сеченова за 2000 год. М 2001, с. 31.

8. Кепанова Е.Б., Мальцева Н.А., Здоровцева Т.А., Гафуров М.С., Аржакова Л.С. Эффективность эреспала, применяемого при обострениях хронического обструктивного бронхита (ХОБ)У/ Материалы итоговой научной работы кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. Сеченова за 2000 год. М 2001, с. 34-35.

9. Кепанова Е.Б., Мальцева Н.А, Здоровцева Т.А., Аржакова Л.С., Бердникова Н.Г.

Оценка эффективности эреспала у больных с обострением ХОБЛ. VIII российский национальный конгресс «Человек и Лекарство» Тезисы докладов 26 аир 2001 года. С. 134-5.

Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний человека (21, 32). Эпидемиологические исследования последних двадцати пяти лет свидетельствуют о том, что заболеваемость астмой достигла уровня 5% среди взрослого населения, а среди детей - 10%, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему, привлекая пристальное внимание врачебных обществ. Интернациональный консенсус (1995 г., 2002 г) сформулировал рабочее определение БА, основываясь на патологических изменениях и функциональных расстройствах как следствиях воспаления дыхательных путей

Основной целью лечения при БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания нормального уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении (30, 32) Исходя из ведущей роли воспаления в патогенезе БА, лечение предусматривает использование противовоспалительных средств, наиболее эффективными из которых являются кортикостероиды, уменьшающие сосудистую проницаемость, предотвращающие отек бронхиальной стенки, снижающие выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокирующие выработку медиаторов воспаления из эффекторных клеток (22, 116).

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются препаратами базисной терапии БА, начиная с легкой персистирующей ее формы. Их назначение рекомендовано в ранние сроки заболевания. ИГКС лишены многих побочных эффектов, присущих пероральным формам вследствие превосходства локального воздействия над системным, низкой биодоступности и быстрого метаболизма в печени. Однако, критическая актуальность оказываемого системного действия ИГКС полностью не изучена. Основная часть работ, освещающих проблему нежелательных эффектов ИГКС, базировалась на рассмотрении высоких доз препаратов; результаты этих исследований не позволяют сделать окончательное заключение относительно влияния ИГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, минеральный обмен и костную плотность, а также риск развития катаракты и глаукомы. В последние годы проведено достаточное количество таких исследований, но их методология часто ориентирована на кратковременный прием ИГКС. Так, например, уровень остеокальцина плазмы снижался у здоровых добровольцев (132, 133, 162), получающих высокую дозу (2000 мкг/сут) беклометазона дипропионата, однако, в течение 1 месяца уровень его возвращался к нормальным значениям. Длительное применение БДП 800 мкг/сут (140) не изменяло уровень маркеров котеобразования и костной резорбции (карбокситерминальных пропептидов проколлагена 1 типа и карбокситерминальных телопептидов коллагена 1 типа, соответственно) по сравнению с группой пациентов, страдающих БА, и получающих только Pi-агонисты. По данным денситометрического исследования, являющегося наиболее точным (135), применение 1000 мкг/сут ИГКС в пересчете на БДП в течение года привело к снижению костной минеральной плотности на 0,1 стандартное отклонение (230) Эти изменения не вызывают серьезных проблем, однако, при условии применения их в течение 20-30 лет, возможна значительная потеря костной ткани. В то же время не все исследователи подтверждают факт побочного воздействия ИГКС на костную плотность. Длительное (12 и более месяцев) применение ИГКС в дозе, эквивалентной 1000 мкг/сут БДП, не вызывает изменений костной плотности (102, 104, 126).

Проблема изучения безопасности ИГКС является особенно актуальной, учитывая число больных, страдающих Б А и вынужденных принимать ИГКС годами (189). Сложным медицинским аспектом является возможное осложнение ГКС-терапии остеопороз (206), так как в подавляющем большинстве случаев диагностируется на поздних стадиях, когда бывает объективно трудно оказать адекватную медицинскую помощь (92). Только 20-50% пациентов могут вернуться к прежнему уровню подвижности, остальные не в состоянии обходиться без посторонней помощи (4). Больших эпидемиологических исследований развития остеопороза при БА до сих пор не существует (168), в то время как раннее выявление остеопороза является одной из приоритетных задач современной медицины.

По литературным данным и Medline за 1995-2001 гг нет работ, посвященных изучению низких и средних доз ИГКС, которые осветили следующие проблемы: являются ли НЛР ИГКС дозозависимыми или зависимыми от длительности применения ИГКС Остается неизученной роль предшествующей терапии пероральными ГКС, а также длительности болезни и применения ИГКС, возраста, менопаузального статуса в развитии нежелательных лекарственных реакций ингаляционных кортикостероидов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить эффективность и безопасность длительного применения ингаляционных глюкокортикостероидов у больных с персистирующей бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения и разработать меры профилактики нежелательных лекарственных реакций ингаляционных глюкокортикостероидов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Задачи

1 Изучить эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов при длительном контролируемом применении низких и средних доз у больных с персистирующей бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения в стабильном состоянии

2 Изучить системные эффекты низких и средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой на костную ткань минеральную плотность костей, биомаркеры костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена), функцию надпочечников (ксртизол мочи), состояние хрусталика и внутриглазное давление

3. Выявить характер и топографию поражения костной ткани методом двуканальной рентгенабсорбциометрии у больных бронхиальной астмой в зависимости от. возраста, массы тела, менопаузального статуса, длительности заболевания, характера базисной терапии глюкокортикостероидами (не получавшие глюкокортикостероидов - группа контроля, получавшие низкие, средние, высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов и пероральные стероиды), а также длительности применения ингаляционных кортикостероидов

4. Выявить факторы риска развития снижения минеральной плотности костей у больных бронхиальной астмой, получающих низкие и средние дозы ингаляционных глкжокортикостерои

5 Определить профилактическую эффективность низких доз альфакальцидола у больных бронхиальной астмой с риском развития снижения минеральной плотности костей

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые у больных, страдающих бронхиальной астмой, показано, что длительность применения низких и средних доз ИГКС не влияет на минеральную плотность костей, в отличие от количества коротких курсов пероральных ГКС в анамнезе. Выявлены группы больных БА с высоким риском развития НЛР ГКС-терапии, установлено преимущественное поражение костей с преобладанием кортикального слоя. Показана необходимость исследования шейки бедренной кости. Получено доказательство, что дефицит костеобразования является ведущим механизмом возникновения снижения костной массы при БА.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Выработаны показания к проведению скрининговых остеоденситометрий (рентгеновской абсорбциометрии) у больных БА, имеющих длительный анамнез болезни, включающий в себя короткие курсы пероральных ГКС. Выработаны рекомендации по лечению ГКС-ассоциированной остеопении (применение препаратов, стимулирующих костеобразование); оценена эффективность одного из вариантов такого лечения с использованием альфакальцидола.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА 1А111ИТУ;

1. Длительность применения ИГКС в низких и средних дозах не влияет на изменения минеральной плотности костей у больных БА, ведущую роль в формировании сниженной МПК играет количество пероральных курсов ГКС в анамнезе.

2. Применение низких и средних доз ИГКС в течение 12 месяцев является безопасным.

3 Снижение уровня остеокальцина как показателя дефицита костеобразования позволяет отнести пациента, страдающего БА и принимающего ИГКС, в группу повышенного риска развития снижения минеральной плотности костей.

4. 12-месячное лечение низкими дозами альфакальцидола больных с выявленной остеопенией, получающих ИГКС, является эффективным.

ВНЕДРЕНИЕ.

Результаты работы внедрены в практику пульмонологического и терапевтических отделений ГКБ №23 им. Медсантруд. Полученные данные используются при чтении лекций и проведении практических занятий, семинаров и элективных курсов со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференциях Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова.

ОБЪЕЛ! И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописи, иллюстрирована 19 рисунками, содержит 40 таблиц, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 228 отечественных и зарубежных источников.

ВЫВОДЫ:

1. Длительное применение низких и средних доз ИГКС у больных БА эффективно контролирует течение заболевания, не требуя назначения пероральных ГКС

2. Наибольшие изменения костной ткани наблюдаются у больных БА, получающих пероральные ГКС (остеопороз - у 44, 9%, остеопения - у 44,7%), в то время как у больных, получающих ИГКС преобладали изменения в виде остеопении (в 55,6% -у получающих средние дозы, и в 77,8% у получающих высокие дозы); у больных, получающих ИГКС в низких дозах МПК достоверно не отличались от таковых у страдающих Б А, но никогда не получающих стероиды (р>0,5)

3. У больных, получающих ИГКС, степень поражения МПК в большей мере зависит от частоты приема курсов пероральных ГКС в анамнезе при обострениях, а также длительности заболевания и массы тела пациента, чем от дозы ИГКС

4. Длительное лечение низкими и средними дозами ИГКС не оказывает влияния на МПК, биомаркеры костного метаболизма, кальций-фосфорного обмена, кортизол мочи, состояние хрусталика и внутриглазного давления

5. Наибольшая частота снижения МПК наблюдается в шейке бедра; наиболее информативными маркерами, свидетельствующими о наличии сниженной МПК, является остеокальцин крови. Более низкие показатели костной плотности коррелируют со сниженной массой тела и длительностью заболевания

6. Длительное (в течение 12 месяцев) непрерывное профилактическое назначение альфакальцидола у больных БА, получающих средние дозы ИГКС с выявленной остеопенией, достоверно уменьшает болевой синдром (на 56,6%) и судороги икроножных мышц (на 39,7%), и увеличивают МПК, в большей мере в шейке бедра (на 3,2%)

Практические рекомендации:

1. У пациентов, страдающих БА и получающих в качестве базисной терапии ИГКС, необходимо учитывать количество коротких курсов пероральных стероидов в анамнезе; если их число превышает 5, необходимо проведение ОДМ как наиболее точного метода выявления снижения костной плотности и имеющего приоритет перед биохимическими маркерами костного метаболизма м кальций-фосфорного обмена

2. Для проведения скрининговой ОДМ обязательным является проведение исследования шейки бедра и центральной ее части, т. к. в этих участках скелета происходит наибольшие изменения в ранние сроки

3. Группу повышенного риска в формировании ГКС-ассоциированного остеопороза составляю бол> ме с низкой массой тела и сниженными показателями осгеокальцина в крови; таким пациентам обязательно назначение альфакальцидола и препаратов кальция.

4. Выбор режима дозирования ИГКС зависит от степени тяжести заболевания, для достижения наибольшей эффективности терапии необходимо контролируемое наблюдение за больными, а для обеспечения безопасности - оптимизация дозы для исключения обострений и назначения курсов пероральными ГКС.

102