Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изучение эффективности и безопасности применения антиаритмического препарата III класса нибентана в сочетании с сульфатом магния в целях восстановления синусового ритма у больных с персистирующей форм

На правах рукописи

Брегеадзе Инна Нодариевна

---

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА III КЛАССА НИБЕНТАНА В СОЧЕТАНИИ С СУЛЬФАТОМ МАГНИЯ В ЦЕЛЯХ

ВОССТАНОВЛЕНИЯ СИНУСОВОГО РИТМА У БОЛЬНЫХ С ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ И ТРЕПЕТАНИЯ

ПРЕДСЕРДИЙ

14 00.06 - Кардиология 14 00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003056164

\

Работа выполнена в НИИ кардиологии им AJI Мясникова ФГУ Российского Кардиологического Научно-производственного комплекса Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Голицын Сергей Павлович

кандидат медицинских наук Соколов Сергей Федорович

Официальные онпоненты:

доктор медицинских наук Меркулова Ирина Николаевна

доктор медицинских наук Явелов Игорь Семенович

Ведущая организация- ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами президента РФ

•>о

Зашита диссертации состоится « 3» _ 2007г в ^ ^ часов на заседании

диссертационного совета К 208 073 01 по присуждению ученой степени кандидата наук в ФГУ Российского Кардиологического Научно-производственного комплекса Росздрава (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул , дом 15А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росздрава Автореферат разослан 2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук

Т.Ю Полевая

Общая характеристика работы

Актуальность темы Мерцательная аритмия (MA) представляет одну из наиболее распространенных форм нарушений ритма сердца (НРС) [ACC/AHA/ESC guidelines 2006] Она служит наиболее частой причиной госпитализации больных с аритмиями и приводит к увеличению смертности больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [Kannel WB 1983, Hart RG 2000] В связи с этим, несмотря на интенсивное развитие немедикаментозных методов лечения, лекарственная терапия пациентов с MA, и в особенности вопрос восстановления синусового ритма (CP) у этих больных, продолжает оставаться одним из наиболее актуальных в современной медицине

До недавнего времени в вопросе восстановтения CP у больных с персистирующей формой MA у электрической кардиоверсии, эффективность которой составляет 70-90% [Sodermark Т 1975, Van Gelder 1С 1991], не было альтернативы В тоже время это метод сопряжен с рядом осложнений, связанных как с самим электрическим импульсом (электрической травмой сердца), так и с необходимостью применения наркоза [Me Ñamara R L 2003] В связи с этим в ряде клинических ситуаций оправдано стремление к восстановлению CP методом медикаментозной кардиоверсии с помощью антиаритмических препаратов (ААП)

Однако не все ААП позволяют в большинстве сч>чаев достигать желаемого результата Внедрение в клиническую практику первого отечественного ААП III класса нибентана (НБ), показавшею высокую эффективность, в устранении персистирующеи формы фибрилляции предсердий (ФП) (50-77%) и трепетания предсердий (ТП) (90%) [М Я Руда 1996, С В Попов 2003, ЮВ Шубик 2004] позволило по новому взглянуть на вопрос восстановтения CP и в частности метод медикаментозной кардиоверсии

Вместе с тем, применение НБ, как и других препаратов III класса сопряжено с вероятностью развития желудочковой тахикардии (ЖТ) типа "torsade de pointes" ("tdp"), которая явтяется дозозависимой Частота развития этой тахикардии по опубликованным ранее данным составляет 9,7%, если средняя доза НБ равна 0,12 мг/кг [ЮВ Шубик 2004], и достигает 12-14% при использовании доз в среднем 0,16-0,26 мг/кг[М Я Руда 1996, С В Попов 2003]

Возможное решение этой проблемы видится в двух направлениях Первое - изучение возможностей использования препарата в более низких дозах, чем применявшиеся ранее Однако при уменьшении дозы НБ ожидаемо снижение не только частоты развития ЖТ типа "tdp", но и антиаритмической эффективности препарата, что требует специального анализа

Второе - изучение возможностей лекарственной профилактики "tdp", с помощью сульфата магния (СМ), что может оказать влияние на эффективность НБ В последние годы заслуживают внимания указания на возможность сочетанного применения ААП III класса и СМ с целью профилактики возникновения ЖТ типа "tdp" Это было показано в некоторых экспериментальных работах [White С М 1999] Однако, в клинической работе [Kallus J S 2003 и Patsilmakos S P 2003] профилактическое введение CM при медикаментозной кардиоверсии ибутилидом у больных с персистирующей формой ФП не снижало частоту развития аритмогенных эффектов препарата, но, неожиданно, повышало его купирующий эффект

Следует отметить, что влияние СМ на эффективность и безопасность использования НБ не изучалось Можно полагать, что применение СМ при медикаментозной кардиоверсии НБ позволит потенциально увеличить эффективность этого препарата в восстановлении CP у больных с персистирующей формой ФП и ТП, сделав это применение более безопасным Все это явилось предметом настоящего исследования

Цель исследования. Изучить эффективность и безопасность внутривенного применения нибентана в дозе до 0,125 мг/кг, в сравнении с нибентаном в той же дозе в сочетании с сульфатом магния с целью восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий Задачи исследования

1. Изучить эффективность и безопасность применения НБ в дозе до 0,125 мг/кг с целью восстановления ритма у больных с персистирующей формой ФП и ТП

2. Изучить эффективность и безопасность применения НБ в дозе до 0,125 мг/кг в сочетании с СМ, с целью восстановления ритма у больных с персистирующей формой ФП и ТП

3. Провести сравнительный анализ эффективности и средней эффективной дозы НБ в обеих группах

4. Оценить динамику продолжительности интервала QT и QTc на фоне применения НБ в дозе 0,125 мг/кг и НБ, в той же дозе, с СМ методом 12-канального мониторирования ЭКГ в течение 24 часов

5 Провести сравнительный анализ частоты развития проаритмических эффектов при применении НБ в дозе 0,125 мг/кг и при сочетанном применении НБ с СМ

6 Выявить предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии НБ у пациентов с ФП

Научная новизна Впервые изучена возможность применения СМ в целях профилактики полиморфной ЖТ типа "tdp", при медикаментозной кардиоверсии ААП III класса НБ у пациентов с персистирующей формой МА Впервые проведен сравните тьный анализ эффективности и частоты развития побочных (проаритмических) эффектов НБ у пациентов в группе монотерапии НБ и в группе сочетанного применения с СМ Предложена новая схема дробного введения НБ, начиная с дозы 0,0625 мг/кг и не превышая дозы 0,125 мг/кг Получены новые данные об эффективности и безопасности применения НБ по указанной схеме в целях медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой МА

Практическая значимость Исследование обнаружило, что сочетанное применение НБ с СМ не изменило показатели эффективности этого препарата в восстановлении СР у больных с персистирующей формой МА и не повлияло на частоту развития проаритмических эффектов НБ в виде тахикардии типа "tdp", а также сроки реализации этих эффектов Продемонстрирована высокая эффективность схемы дробного применения НБ, не превышая дозы 0,125 мг/кг у пациентов с персистирующей формой МА, позволяющая достигнуть максимальной антиаритмической эффективности этого препарата при минимальном количестве побочных (проаритмических) эффектов Показано, что у пациентов с персистирующей формой ТП НБ эффективен во всех случаях, независимо от

длительности аритмии У пациентов с персистирующей формой ФП установлены предикторы эффективности кардиоверсии НБ, а также предложена формула расчета прогностического индекса, позволяющего определять индивидуальную вероятность эффекта медикаментозной кардиоверсии при применении НБ

Апробация диссертации состоялась 26 января 2007 г на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им АЛ Мясникова ФГУ РКНПК Росз драва

Основные положения работы были представлены на-

1 Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам», Томск, октябрь 2004г

2 Российском национальном конгрессе "Человек и Лекарство", Москва апрель 2005г

3 Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых -кардиологов, «Актуальные проблемы кардиологии», Москва, июнь 2005г

4 I Всероссийском съезде аритмологов, Москва, июнь 2005г

5 VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим», Санкт-Петербург, февраль, 2006г

6 Всероссийской конференции «Неотложные состояния в кардиологии», Москва, июнь 2006г

7 VI Всемирном конгрессе кардиологов, Барселона, сентябрь, 2006г Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ Внедрение в практику. Результаты исследования используются в практической работе отдела клинической электрофизиологии Института клинической кардиологии им А Л Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4 глав собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы Работа иллюстрирована 14 таблицами и 18 рисунками Список литературы состоит всего из 166 работ, из них 17 отечественных и 149 зарубежных авторов

Материал исследования

В исследование включали больных с персистирующей формой ФП и ТП без ограничения по возрасту, полу и длительности текущего эпизода аритмии

Обязательными условиями для проведения медикаментозной кардиоверсии были 1) отсутствие внутриполостного тромбоза по результатам чреспищеводной Эхо-КГ, 2) адекватный >ровень гипокоагуляции на фоне приема непрямых антикоагулянтов с достижением МНО 2-3 Ед в течение 5-7 дней до птанируемой кардиоверсии, 3) отмена любых ААП (в т ч бета-блокаторов и дигоксина) Препараты отменят не менее чем за 5 периодов их полувыведения В случае приема кордарона этот период был не менее трех месяцев, при условии нормализации длительности интервала ОТ до кардиоверсии

В исследование не включали пациентов имеющих 1) размер левого предсердия (ЛП) >5 см, фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 40% (Эхо-КГ)! 2) замедление внутрижелудочковой проводимости (ОК8>110 мс), 3) брадисистолическую форму ФП с ЧСС <60 в минуту в дневное время или паузы >3 секунд в ночное время по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ-ЭКГ), 4) признаки дисфункции синусового узла, (синусовая брадикардия с ЧСС <50 в минуту, синоатриальные блокады), предшествующие эпизоду МА, подтвержденные данными ЭКГ либо ХМ-ЭКГ, 5) продолжительность интервала ОТс>440 мс, определенную на фоне ФП или ТП, 6) желудочковую эктопическую активность выше II градации по результатам ХМ-ЭКГ, а также желудочковую тахикардию (ЖТ) и фибрилляцию желудочков (ФЖ) в анамнезе, 7) тиреотоксикоз (медикаментозно некомпенсированный), 8) недостаточность кровообращения НБ-III стадии, 9) нестабильную стенокардию, острый инфаркт миокарда или операции с использованием искусственного кровообращения, перенесенные менее 2 месяцев назад, 10) гипокалемию, гипомагнемию

Характеристика больных, включенных в исследование

В исследование было включено 64 пациента (из них 45 мужчин) в возрасте от 34 до 74 лет (54±9,9 лет) Средняя продолжительность текущего эпизода аритмии составила 6,7±6,8 месяцев (от 8 суток до 36 месяцев)

56 из 64 больных имели персистирующую форму ФП со средней продолжительностью текущего эпизода аритмии 6,7±6,6 месяцев (от 8 суток до 36 месяцев), остальные - 8 человек персистирующую форму ТП продолжительностью 7,2±7,5 месяцев (от 10 суток до 24 месяцев)

В качестве основного заболевания у 28 человек (43,7%), была диагностирована гипертоническая болезнь (ГБ), у 8 (12,5%) ИБС, в том числе у 2 постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) У 3 пациентов (4,6%) причиной возникновения ФП являлся тиреотоксикоз Эти пациенты получали тиреостатическую терапию и на момент включения в исследование находились в эутиреоидном состоянии Трое пациентов (4,6%) не менее чем за 6 месяцев до кардиоверсии перенесли хирургическую операцию 2 из них по поводу приобретенных пороков сердца, 1 - по поводу миксомы ЛП У 22 пациентов (34,3%) по результатам проведенного клинико-инструментального обследования патологии со стороны сердечно-сосудистой системы выявлено не было и МА расценена, как "идиопатическая"

По данным трансторакальной Эхо-КГ средний поперечный размер ЛП составил 4,03±0,3 см, что варьировало от 3,3 до 4,9 см, а средний показатель ФВ ЛЖ - 56±5,1% (от 42 до 60%), показатель КДР ЛЖ составил 5,02±0,4 см (от 4,2 до 6,4 см), а КСР ЛЖ-3,3±0,4 см (от 2,8 до 4,6 см)

План проведения исследования

Для медикаментозной кардиоверсии использовали 1% раствор НБ Расчетную дозу препарата - 0,125 мг/кг, после предварительного разведения делили пополам и вводили поочередно, каждую из частей (по 0,0625 мг/кг) в течение 3-5 минут в виде первого и второго болюса При отсутствии купирующего эффекта после введения первого болюса НБ через 15 минут вводили второй болюс

Условиями прекращения введения препарата на любом из этапов кардиоверсии являлось 1) восстановление СР, 2) увеличение длительности интервата QT>500 мс, 3) снижение ЧСС ниже 50 ударов/мин, 4) развитие проаритмических эффектов препарата, 5) любые изменения в состоянии пациента, требующие дополнительных терапевтических вмешательств

Все больные были случайным образом распределены в 2 группы В первой (I) группе больных НБ применяли без предварительного введения СМ Больным второй (II) группы за 15 минут до применения НБ струйно вводили раствор СМ в дозе 50 мг/и в/в медленно под контролем артериального давления и переносимости с последующим капельным введением раствора СМ в дозе 25 мг/кг в 100 мл физиологического раствора в течение 30-40 минут, через 15 минут после введения первого болюса НБ

Методы исследования

Оценку динамики интервалов ЭКГ (ОР^Б, С?Т, ОТс) на фоне МА производили, после введения 'Л каждого боноса и по окончании введения каждого болюса НБ В группе сочетанного применения НБ с СМ дополнительное измерение указанных интервалов ЭКГ производили после струйно! о введения СМ, а также на фоне капельной инфузии СМ, проводимой во время введения второго болюса НБ Измерение указанных параметров ЭКГ производили также при восстановлении СР в пределах 1 минуты

Указанные фрагменты ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях при скорости движения бумаги 50 мм/сек Длительность интервала ОТ определяли в соответствии с методическими рекомендациями ЬерезЫап Е и Зигачуюг В в отведении, где данный интервал имел максимальное значение Коррекцию интервала С>Т по частоте ритма производили по формуле Ваге«

Для ретроспективного анализа ЭКГ и хронометрии событий проводите ХМ-ЭКГ в 12 отведениях, которое начинали не менее чем за I час до введения препарата и продолжали до 24 часов наблюдения (использовали аппаратуру Аэ^осан!®, ЗАО «Медитек», РФ)

Определение почасовой динамики длительности интервала ОТ/ОТс с момента введения НБ на фоне восстановленного СР производили вручную с помощью ХМ-ЭКГ в 12 отведениях при усреднении интервала ОТ в течение 15 секунд и при распечатке ЭКГ на бу ма1 е при скорости ее движения 50 мм/сек и амплитуде сигнала равной 10 мм/мВ

Анализ данных ХМ-ЭКГ производили в автоматическом режиме с дополнительной визуальной коррекцией После восстановления СР и до конца мониторирования определяли почасовое количество наджелудочковых экстрасистол (ПЖЭС) Также определяли число аберрантных комплексов (ЗЯБ, регистрируемых на фоне МА и СР Полученные данные от момента введения НБ сопоставляли с соответствующими показателями, регистрируемыми до введения НБ

Измерение интервала Г-Г производили с помощью ЭКГ в 12-отведениях, на скорости 50 мм/сек и амплитуде сигнала 10 мм/мВ, в отведении с наилучшей визуализацией волны Г (чаще VI-У2) Из 5-10 измерений высчитывали среднее значение интервала

Статистический анализ выполняли с использованием пакета стандартных методов вариационной статистики Количественные признаки, имеющие приближенно нормальное распределение, описывались в виде Количественные признаки, не имеющие приближенно нормального распределения - в виде медианы с интерквартильным размахом Ме (Х1/4, Х3/4) Достоверность различий между сравниваемыми группами, оценивали с помощью критерия I Стьюдента и теста Манна-Уитни Для оценки достоверности межгрупповых различий использовался критерий х Достоверными считали различия при р<0,05

Динамику развития антиаритмического эффекта НБ во времени оценивали путем построения кривых Каплана-Майера. При сравнении кривых, полученных в двух группах, использовали логранговый метод Значимыми считали различия при р<0,05

При предсказании эффективности медикаментозной кардиоверсии НБ параметрические демографические, клинические и лабораторные показатели оценивали с помощью метода ЯОС-анализа Выделенные с помощью этого метода показатели, имеющие статистически значимую предсказующую ценность, были подвергнуты многофакторному анализу на регрессионной модели пропорционального риска Кокса Признаки, проявившие при этом независимую предсказующую ценность, использованы для разработки прогностического индекса на основе множественного линейного регрессионного анализа

Результаты исследования и их обсуждение Показатели эффективности и безопасности медикаментозной кардиоверсии нибентаном в дозе до 0,125 мг/кг у пациентов с ФП и ТП в группе монотерапии нибентаном и при сочетанном применении с сульфатом магнии

В результате проведенной рандомизации были сформированы две группы пациентов Первую (1) группу (монотерагши НБ) составил 31 пациент у 26 регистрировалась ФП, у 5 ТП Вторую (II) группу (сочетанного применения НБ с сульфатом магния) составили 33 больных 30 с ФП и 3 с ТП и группа II Сравнение групп не обнаружило значимых различий и по основным демографическим показателям, характеру сердечно-сосудистой и другой патологии, данным клинико-инструментального обследования, длительности текущего эпизода ФП и ТП и их числу (табл 1)

Таблица 1 Демографические данные, клиническая и анамнестическая характеристика пациентов с ФП п ТН в двух группах терапии__

Показатели сравнения Группа I (п=31) Группа II (п=33) Р=

Возраст (лет) 55 ±8,4 53±11,2 0,6

Пол (мужчин) 21 24 0,7

Клиническая характеристика Идиопатическая МА 12 (38,7%) 10 (30%) 0,4

ГБ 16(51,6%) 12 (36%) 0,3

ИБС -постинфарктный кардиосклероз 2 (6,4%) 1 (3%) 6 (18%) 1 (3%) 0,1

Компенсированный тиреотоксикоз 1 (3,2%) 2 (6%) 0,5

Пороки сердца 0 3 (9%) 0,08

Данные Эхо-КГ ЛП (см) 3,9+0,3 4,0±0,4 0,3

КДР ЛЖ (см) 5,2±0,4 5,2±0,5 0,5

КСР ЛЖ (см) 3,3±0,6 3,3±0,3 0,4

ФВ ЛЖ (%) 55±5,6 57±5,0 0,3

Длитечьность текущего эпизода ФП (мес ) 6,3±5,4 7,1±7,6 0,7

Число эпизодов ФП 26 30 0,3

Длитечьность текущего эпизода ТП (мес ) 5,6±4,1 9,8±12 0,8

Число эпизодов ГО 5 3 0,3

Примечание ЛП-левое предсердие, ЛЖ-левый желудочек, КДР ЛЖ-конечнодиасточический размер ЛЖ, КСР ЛЖ-конечносистолический размер ЛЖ, ФВ ЛЖ-фракция выброса ЛЖ

В результате проведенный кардиоверсии НБ в группе I антиаритмический эффект НБ в дозе до 0,125 мг/кг был достигнут у 23 из 31 пациента (74%) в 69% стучаев у пациентов с ФП (18/26) и у всех 5 пациентов с ТП-100%, а в группе II - у

23 из 33 пациентов (69%), что статистически значимо не отличалось от результатов группы I (р=0,4) Эффективность НБ в устранении ТП в группе II составила 100% (3/3), а при купировании ФП - 66% (20/30)

После введения первого болюса НБ (0,0625 мг/кг), эффект этой стартовой дозы в 15 минутном временном интервале был достигнут у 11 (35%) пациентов в группе I и у 8 (24%) пациентов в группе II (р=0,4) Таким образом, эффект первой дозы НБ (0,0625 мг/кг) в двух группах составил 29,7% (19/64) 26,7% (15/56) у пациентов с ФП и у 50% (4/8) пациентов с ТП А эффективность НБ в дозе до 0,125 мг/кг суммарно в двух группах равнялась 72% (46/64) 67,8% (38/56) у больных с ФП и 100% (8/8) при ТП

У 82% (35 из 46) больных купирующий эффект НБ наступал в пределах первого часа с момента его введения, что не имело достоверных различий между двумя группами терапии (р=0,4) (рис 1) Медиана времени до восстановления СР в группе I составила 10 минут (7, 45 мин) Медиана времени до восстановления СР в группе II составила 35 минут (10, 45 мин) Значимых различий (логранговый тест) двух групп по кривым сохранения MA после введения НБ не получено (р=0,4)

Рисунок. 1 Кривые с сохраняющимися фибрилляцией и трепетанием предсердий (Каплана-Мейера) после введения нибентана у пациентов в группе монотерапии и в группе сочетанного применения с сульфатом магния Примечание ось времени представлена в логарифмической форме

Средняя эффективная доза НБ не различалась в группе I и в группе II (р=0,8), составив 0,093+0,03 мг/кг и 0,098+0,03 мг/кг, соответственно Однако указанные дозы, как в первой, так и во второй группе были достоверно ниже расчетной дозы 0,125 мг/кг (р<0,05)

В группе I наступление купирующего эффекта НБ в дозе меньшей, чем 0,0625 мг/кг (т е до окончания введения первого болюса) отмечалось в одном случае В группе II минимальная эффективная доза препарата была меньше 0,0625 мг/кг, также, у одного пациента и составила 0,042 мг/кг Еще у 10 пациентов в группе I и у 7 пациентов в группе II эффективная доза НБ равнялась 0,0625 мг/кг До окончания введения второго болюса НБ, те дозы меньшей, чем 0,125 мг/кг, восстановление СР отмечалось у 2 пациентов группы I, где эффективная доза НБ у них составила 0,09 и 0,1 мг/кг, соответственно В группе II таких пациентов оказалось 3, и эффективная доза НБ у них равнялась ~ 0,9 мг/кг У остальных, 22 больных восстановление СР происходило в разные сроки после введения полной расчетной дозы препарата - 0,125мг/кг

Таким образом, в двух группах у 19 из 46 пациентов с восстановленным СР, НБ был эффективен в дозе до 0,0625 мг/кг, а еще у 5 человек в дозе до 0,125 мг/кг В итоге у 24 из 46 пациентов или в 52% случаев НБ был эффективен в дозе меньше расчетной Медиана эффективной дозы препарата в двух группах терапии составила 0,1 мг/кг (0,0625, 0,125 мг/кг)

Частота развития побочных (проаритмических) действий нибентана в двух группах терапии

Кроме оценки эффективности НБ в устранении ФП и ТП был проведен анализ развития побочных, в том числе, проаритмических эффектов НБ

Развитие синусовой брадикардии при применении НБ было зарегистрировано в 3 случаях один - в дозе 0,0625 мг/кг в группе I, два - в дозе до 0,125 мг/кг в группе И У двух из этих пациентов восстановление СР протекало с асимптомной синусовой брадикардией, по поводу которой в соответствии со стандартной практикой вводили атропин с целью предупреждения дальнейшего бради-зависимого удлинения интервала (¡>Т на фоне действия НБ В единственном

случае (в группе II) синусовая брадикардия спровоцировала развитие ЖТ типа "tdp"

Следует отметить, что проаритмические эффекты НБ в виде ЖТ типа "tdp" были зарегистрированы всего у двух больных только после применения дозы 0,125 мг/кг (по эпизоду в каждой группе) и только после восстановления СР с резко выраженным увеличением интервала QT/QTc В первом случае, в группе I (эпизод подробно описан ниже), резкое увеличение интервала QT/QTc произошло спустя 3,5 часа от момента введения НБ У другого больного, в группе II, - увеличению этих интервалов способствовала постконверсионная синусовая брадикардия Следует подчеркнуть, что это был наиболее тяжелый пациент из всех включенных в исследование с хронической ИБС, перенесенной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой со стентированием, а также кардиомегалией и левожелудочковой дисфункцией по данным Эхо-КГ И это был единственный, случай в нашей работе, когда возникновение "tdp" потребовало проведения дефибрилляции

Еще в двух случаях (по эпизоду в каждой группе) после введения НБ наблюдалось возникновение коротких бессиптомных пробежек мономорфной ЖТ

Таким образом, частота желудочковых проаритмических эффектов НБ не отличалась в двух группах в 3% (2/64) случаев речь шла о бессимптомных коротких пробежках мономорфной ЖТ (по одному случаю в каждой группе) и в 3% (2/64) случаев - о ЖТ типа «tdp» (также по эпизоду в каждой группе)

При равной частоте развития ЖТ типа "tdp" при использовании НБ в дозе 0,125 мг/кг (по 3% в каждой группе), в случае восстановления СР в дозе в 2 раза меньшей (0,0625 мг/кг) проаритмических эффектов НБ не регистрировалось вовсе

Электрокардиографические фармакодииамические эффекты нибентана в двух группах терапии Сравнение динамики длительности интервала QT и QTc под действием нибентана по результатам ЭКГ измерений

Удлинение интервала QT является важнейшим электрофизиологическим проявлением действия НБ, как и других препаратов III класса Длительность интервала QT, измеренная на фоне МА непосредственно перед восстановлением

СР, во всех случаях была достоверно больше, чем при контрольном измерении, которое непосредственно предшествовало началу введения НБ (р<0 001)

Под действием НБ удпинение интервала ОТ у пациентов группы I произошло до 405±47 мс, или на 64±40 мс (р<0,001), а у пациентов группы II до 418±47 мс (р<0,001) или на 83±41 мс При этом значимых различий в длительности интервала ОТ между группами не было ни на фоне действия НБ ни в контроле (р=0,3) Средний показатель ОТс на фоне НБ не различался между группами и составил 497+45 мс

Длительность интервала ОТ, измеренная в пределах 1 мин после устранения ФП и ТП (на фоне СР), в группе I составила 453±39 мс, что не отличалось значимо от таковой в группе II - 479±64 мс (р=0,2), а длительность ОТс составила 471+44 мс и 487+59 мс, в группе I и II, соответственно, что также не имело значимых различий (р=0,3)

Динамика длительности интервалов ()Т и ()Тс по результатам 24-часового ХМ-ЭКГ в 12 отведениях после применения нибентана в двух группах терапии.

У больных I и II группы с достигнутым восстановлением СР после введения НБ проведен почасовой анализ (24 часа наблюдения) динамики интервалов ОТ и <ЗТс на холтеровских мониторных записях ЭКГ в 12 отведениях

В группе I у пациентов (п=20), восстановивших СР в пределах первого часа от начала введения НБ средние значения интервалов ОТ и ОТс составили 455±47 и 470±39 мс, соответственно и почти не изменялись в течение последующих 4 часов наблюдения (рис 2) К 9 часу мониторирования наблюдалось статистически значимое укорочение длительности интервалов ОТ и ОТс по сравнению с исходными значениями (р<0,04) Средняя длительность ОТ к этому времени составила 423±35 мс, а ОТс - 440±25 мс

I

Рисунок. 2 Динамика средних значений интервалов от и ()Тс после введения нибснтана и группе I (синусовый ритм).

Примечание: * - р<0,05 относительно значений ОТ/ОТс первого часа.

В группе II средние значения интервалов ОТ и ОТс, зарегистрированные на фоне восстановленного СР (п=18) в пределам первого часа от введения НБ. составили в среднем 468±36 мс и 481)±32 мс, соответственно (рис.3), что значимо не отличалось ог соответствующих показателей в группе I (р=0,3). С каждым последующим часом наблюдалась тенденция к снижению средних значений этих показателей. При этом статистически значимые различия по сравнению с исходными значениями, как для ОТ (р=0.008). так и О Тс (р=0,01) наблюдались к 7 часу мо ни тарирования, сосганик 444±63 мс и 456±40 м с, ссответствеит

I—■--------- ■ —--------1

£

а

9 10 11 12 13 14 15 16 1Г 18 19 20 21 22 23 время (часы)

- QT я QTc ■

Рисунок 3. Динамика средних значений интервалов QT и QTc после введения нибснтана в группе II (синусовый ритм). Примечание: * - р<0,05 относительно значений QT/QTc первого часа.

Восстановление нормальных значений интервалов ОТ и QTc в обеих группах

происходило через 17-18 часов (рис.2,3).

В группе I наблюдался 1 случай динамики значений интервалов ОТ и ОТс, резко отличающийся от всех остальных больных У пациентки после восстановления СР с нормальными значениями интервалов ОТ и <2Тс равными 440 мс отмечалось в дальнейшем постепенное увеличение длительности интервалов ОТ и ОТс, величины которых к 3 часу после введения НБ (через 2,5 часа от восстановления СР) составили 640 мс и 739 мс, соответственно Именно в этот период у данной больной отмечалось 7 пробежек асимптомной ЖТ типа "Чс1р" После 5 часов наблюдения, как и у остальных пациентов этой группы, произошло снижение этих показателей, которые к 6 часу стали равными 500 мс Тем не менее, до 22 часов наблюдения у данной пациентки сохранялись повышенные значения <ЗТ=480 и С>Тс=470 мс, тогда как средние значения ОТ и ОТс, зарегистрированные в аналогичный временной период у остальных пациентов этой группы составляли 400±35 мс и 433±27 мс, соответственно

Таким образом, проведенный анализ не выявил различий в темпах укорочения длительности ОТ/ОТс, как и в сроках восстановления их нормальных значений между двумя группами терапии, тем не менее, анализ холтеровских записей ЭКГ показал, что увеличение продолжительности ОТ/ОТс после применения НБ является довольно устойчивым во времени явлением

Также не было отмечено различий в сроках появления и в последующей динамике наджелудочковой эктопической активности между группами Постепенное уменьшение длительности интервала (}Тс спустя 7 часов от введения НБ было сопряжено с прогрессирующим нарастанием количественных проявлений предсердной эктопической активности виде предсердной экстрасистолии и пробежек предсердной тахикардии, возникших после восстановления СР одинаково в обеих группах пациентов

Динамика частотно-зависимого расширения комплекса (¿№5 под действием нибентана

Еще одним важным электрофизиологическим проявлением действия НБ является частотно-зависимая аберрация внутрижелудочкового проведения Этот феномен был описан ранее и для других препаратов III класса [Сгупэ Н Б 1993] и для НБ [МЯ Руда, 1995, ЕБ Майков 1996] В связи с этим, появление частотно-

зависимой аберрации комплексов QRS, как отражения прямоте электрокардиографического эффекта НЬ. закономерно ожидаемое и безопасное явление, которое не может и не должно рассматриваться как осложнение.

Появление этого ЭКГ — феномена в обеих группах наблюдалось у большинства (43 из 64) больных, в 67% случаев, уже через ¡ минуту от начала введения первого болюса НБ, либо уже после его введения, и в большинстве случаев сохранялось до момента восстановления СР.

Однако у 6 из 46 пациентов (13%) с успешно устраненной ФП или ТП (4 в группе I и 2 в группе II) аберрантное проведение сохранялось и на фоне CP, регистрируясь исключительно в комплексах предсердной эктопической активности (предсердной экстр асистолии, пробежках предсердной тахикардии), т.е. также носило частотно-зависимый характер.

Рисунок. 4. Сохранение аберрации внутри желудочкового проведения после

восстановления синусового ритма нибентаном.

Примечание: Стрелкой обозначено восстановление синусового ритма, звездочками - аберрантные комплексы на фоне фибрилляции предсердий, а также при восстановлении синусового ритма (объяснение в тексте).

Í8

У половины больных (9 из 18) с отсутствием эффекта НБ (4 в группе I и 5 в группе II) аберрантные комплексы регистрировались до конца мониторирования ЭКГ Прогрессивное снижение их количества обнаруживалось уже в первые часы после введения НБ, в обеих группах, а спустя 7 часов эта разница достигала критериев достоверности (р=0,04)

Таким образом, проведенный анализ данных показал, что применение СМ не оказало влияния на эффективность медикаментозной кардиоверсии НБ у пациентов с персистирующей формой ФП и ТП, сроки реализации антиаритмического эффекта НБ, а также на частоту развития его проаритмических эффектов (табл 2)

Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности применения нибентана в двух группах терапии.___

Доза 0,0625 мг/кг Доза 0,125 мг/кг

Группа I Группа II Р= Группа I Группа II Р=

Эффективность % (п=) 35% (11/31) 24% (8/33) 0,4 74% (23/31) 69% (23/33) 0,4

Проаритмические ЖТ типа 'Чс1р" 0 0 - 3,2% (1/31) 3% (1/33) 0,9

эффекты % (п=) мономорфная ЖТ 3,2% (1/31) 0 0,2 0 3% (1/33) 0,3

Не было выявлено разницы и в показателях, характеризующих фармакодинамические эффекты НБ Это дало основание продолжить дальнейший анализ данных полученных в работе, опираясь на общие (объединенные) результаты всех обследованных пациентов, независимо от того применялся ли и у них СМ или нет

Эти результаты показали, что эффективность медикаментозной кардиоверсии НБ по схеме дробного введения, использованной в настоящем исследовании, начиная с дозы 0,0625 мг/кг и не превышая дозы 0,125 мг/кг, составляет 72% 68% при ФП и 100% при ТП, при этом проаритмические эффекты в виде ЖТ "к1р" регистрируются в 3%

Достигнутое за счет этой схемы снижение средней эффективной дозы НБ, по сравнению с более ранним опытом использования препарата в более высоких дозах, не привело в нашем исследовании к снижению его антиаритмической

эффективности, позволило обеспечить высокий купирующий эффект и снизить частоту развития ЖТ типа"|<5р".

В связи с тем, что в нашем исследовании НБ был эффективен у всех больные с ТП, анализ эффективности медикаментозной кардиоверсии НЬ н зависимости от длительности текущего эпизода аритмии был проведен лишь у пациентов с ФП (рис,5). Среди больных, включенных в настоящее исследование, максимальная продолжительность текущего эпизода ФП составила 36 месяцев.

Рисунок 5. Эффективность медикаментозной кардиоверсии нибентаном в дозе до 0,125 мг/кг в зависимости от длительности текущего эпизода ФП.

Оказалось, что при продолжительности текущего эпизода ФП до 1 года НВ сохранял высокую - в среднем 72,5% эффективность. Л наиболее эффективен препарат был я группе больныч с длительностью аритмии до 3 месяцев. Снижение эффективности НЬ но мере увеличения длительности текущего эпизода ФГ1 очевидно обусловлено процессами электрического и структурного ремодеяйрования предсердий.

Предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии нибентаном

Таким образом, высокая эффективность НБ при купировании персистирующей формы ФП и ТП, а также относительно небольшой процент проаритмических эффектов, в данной работе, позволяет рассматривать медикаментозную кардиоверсию НБ, как средство выбора среди других ААП Тем не менее, перед большинством врачей-кардиологов, планирующих восстановление СР, зачастую встает вопрос о выборе метода кардиоверсии в отношении каждого конкретного больного

В связи с этим следующим этапом нашего исследования стал более детальный анализ предикторов эффективности медикаментозной кардиоверсии НБ у больных с ФП

Для этого, среди 56 пациентов с ФП, в зависимости от эффективности проведенной процедуры были сформированы 2 группы больных Первую группу составили 38 пациентов с восстановленным СР (группа с эффектом), во вторую вошли 18 больных с отсутствием эффекта НБ или сохраняющейся ФП (группа без эффекта)

В указанных группах был проведен сравнительный анализ 19 показателей, включающих демографические (пол, возраст) данные, показатели клинико-инструментального обследования, характер основной сердечной (другой) патологии пациентов, анамнестические данные (общая длительность анамнеза ФП и ТП), длительность текущего эпизода ФП и ТП, продолжительность интервала С>Т/(ЗТс исходно и после введения НБ, продолжительность интервала М, а также частоту желудочковых сокращений на фоне ФП (минимальные, средние и максимальные значения)

С целью выявления предикторов успеха проводимой кардиоверсии НБ все перечисленные выше признаки затем были подвергнуты ЯОС-анализу

Данный анализ показал, что предикторами успеха медикаментозной кардиоверсии НБ являются 1) продолжительность интервала М >110 мс, 2) длительность текущего эпизода ФП до 11 месяцев включительно, 3) максимальная ЧСС на фоне ФП > 120 уд/мин, 4) возраст пациентов >48 лет (табл 3)

Таблица 3. Перечень предикторов эффективности медикаментозной кардиоверсии нибентаном (ROC анализ)___

Название предиктора Площадь под ROC-кривой 95% ДН

Продолжительность интервала М 0,929 0,828-0,980

Длительность текущего эпизода ФП 0,663 0,524-0,784

Максимальная ЧСС на фоне ФП 0,663 0,524-0,784

Возраст пациентов 0,643 0,503-0,766

При этом продолжительность интервала ^ оказалась наиболее сильным предиктором эффективности проводимой процедуры (таблЗ), предсказывающая эффект НБ с чувствительностью 89,5% и специфичностью- 89% (рис 6)

продолжительность интервала 1f (мс)

200 180 160 140 120 100 80

х i

площадь под кривой =0 97 95% ДИ (0 89-0 99)

f f >110

Чувсте =895 Специф =88 9

эффеет'Ч" эффект"-" о 20 40 60 80 юо

(П=38) (п=18) 100 Специфичность

Рисунок 6. КОС-анализ продолжительности интервала М (Предсказание положительного результата кардиоверсии нибентаном)

Предикторы эффективности кардиоверсии НБ, выделенные с помощью

описанных выше методов, были подвергнуты многофакторному анализу на

регрессионной модели пропорционального риска Кокса (табл 4)

Признак ОР 95% ДИ Р=

Продолжительность интервала {-{ 11,7 4,6-30,3 <0,001

Длительность текущего эпизода ФП 2,6 0,2-7,3 0,02

Максимальная ЧСС на фоне ФП 25 1,4-4,6 0,01

Возраст пациентов - - 0,9

Примечание ОР-относительный риск

Этот анализ выделил три независимых предиктора эффективности проводимой процедуры 1) продолжительность интервала 2) длительность текущего эпизода ФП, 3) максимальная ЧСС на фоне ФП При этом такой признак,

как продолжительность интервала характеризует наибольшую вероятность положительного эффекта кардиоверсии НБ (максимальное значение относительного риска)

На основании полученных результатов с помощью множественного регрессионного анализа разработана формула расчета прогностического индекса (ПИ) ПИ = -1,303 + (0,00542 * макс ЧСС на фоне ФП) + (0,0113 * продолжительность/-/) - (0,0124 * длительность ФП)

КОС - анализ этого показателя показал, что площадь под кривой составляет 0,97 (95% ДИ 0,89-0,99) При значении этого показателя больше 0,58 предсказание положительного результата медикаментозной кардиоверсии НБ возможно с чувствительностью 92% и специфичностью 94% (рис 7)

значения прогностического индекса (ПИ) 1,1

1 4

1 О 06

02 •0,2

площадь под кривой =0 97 95% ДИ (О 89-0 99)

ПИ>0 58 Чувств =92 Специф =94 4

100

£ 80

«1

№

Р. 40

ч.

20

0

эффект "+" эффект"-" (п=38) (п=18)

Л 1 /

! 1 /

1/

/

0 20 40 60 80 100 ЮО-Специфтностъ

Рисунок 7. ЯОС-анализ прогностического индекса (Предсказание положительного результата кардиоверсии нибентаном)

Таким образом, проведенный многоплановый анализ предикторов эффективности медикаментозной кардиоверсии НБ показал, что формула расчета прогностического индекса, основанная на произведении трех основных предикторов успеха величины интервала ££ длительности текущего эпизода ФП и максимальной ЧСС на фоне ФП перед кардиоверсией, позволяет наиболее точно определить шансы каждого конкретного пациента на успех восстановления СР с помощью НБ, а в случае отрицательного предсказания, принять правильное решение в пользу другого метода восстановления СР В тоже время, при невозможности, по каким-либо причинам, проведения расчетов ПИ, в реальной практике в качестве индивидуального предиктора эффективности НБ может быть использована продолжительность интервала характеризующаяся высокой чувствительностью и специфичностью (рис 6)

Выводы

1 Применение СМ не оказало влияния на антиаритмическую эффективность НБ Не обнаружено влияния СМ на частоту развития проаритмического действия НБ

2 Использование НБ в целях лекарственной кардиоверсии у больных с персистирующей формой ФП и ТП по схеме дробного введения, начиная с дозы 0,0625 мг/кг и не превышая дозу 0,125 мг/кг, не приводит к утрате его антиаритмической эффективности

3 Эффективность НБ в дозе 0,0625 мг/кг составляет 30%, а в дозе до 0,125 мг/кг - 72% 68% при ФП и 100% при ТП

4 Восстановление CP после введения НБ у больных с персистирующей формой МА в 82% случаев происходит в течение первого часа. В остальных случаях этот результат достигается в более поздние сроки, вплоть до 11 часов

5 Независимыми предикторами успеха медикаментозной кардиоверсии нибентаном являются 1) продолжительность интервала f-f больше 110 мс, 2) максимальная ЧСС на фоне ФП больше 120 уд/мин, 3) продолжительность текущего эпизода ФП до 11 месяцев включительно

6 Достоверное укорочение интервала QTc происходит через 7 часов после введения НБ, но достигает нормальных величин через 17-18 часов Постепенное уменьшение длительности интервала QTc сопряжено с прогрессирующим нарастанием количественных проявлений предсердной эктопической активности

7 Ограничение общей дозы НБ при его дробном введении, у больных с персистирующей формой ФП и ТП обеспечивает минимальную частоту развития проаритмических эффектов в виде ЖТ типа "tdp", составляющих 3% в дозе 0,125 мг/кг при полном отсутствии аритмогенного действия в дозе 0,0625 мг/кг

Практические рекомендации

1 Проведение медикаментозной кардиоверсии НБ возможно у большинства пациентов с персистирующей формой ТП, независимо от продолжительности текущего эпизода аритмии

2 С целью определения вероятности успеха восстановления СР НБ у пациентов с персистирующей формой ФП рекомендовано применение формулы расчета прогностического индекса (ПИ), который основан на использовании трех независимым предикторов успеха кардиоверсии 1) продолжительности интервала М, 2) максимальной ЧСС на фоне ФП, 3) длительности текущего эпизода ФП ПИ = -1,303 + (0,00542 * макс ЧСС на фоне ФП) + (0,0113 * продолжительность - (0,0124 * длительность ФП) При значении этого показателя больше 0,58, применение НБ наиболее целесообразно

3 В случае невозможности расчета прогностического индекса, рекомендовано руководствоваться наиболее сильным предиктором успеха кардиоверсии НБ - продолжительностью интервала М При значении этого показателя больше 110 мс, применение НБ наиболее целесообразно

4 Целесообразно применение дробной схемы введения НБ в виде двух болюсов по 0,0625 мг/кг, не превышая дозы 0,125 мг/кг Каждый болюс вводится в течение 3-5 минут под контролем ЭКГ При отсутствии эффекта от первого болюса (0,0625 мг/кг) через 15 минут вводится второй болюс в такой же дозе Введение НБ следует прекратить при 1) восстановлении СР, 2) увеличении интервала ОТ более 500 мс, 3) снижении частоты желудочковых сокращений менее 50 уд /минуту, 4) развитии полиморфной ЖТ типа 'Чс1р" Наблюдение за пациентами должно продолжаться не менее 24 часов с момента введения НБ в условиях ПИН

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Эффективность нибентана в целях восстановления синусового ритма у больных с хронической (персистирующей) формой фибрилляции предсердий / Е Б Майков, И H Брегвадзе, С Ф Соколов, С П Голицын, Л В Розенштраух, Е И Чазов // Тезисы материалов Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология от центра к регионам» - Томск, октябрь 2004г - С 298

2 Эффективность и безопасность нибентана в/в при медикаментозной кардиоверсии у больных с хронической формой фибрилляции предсердий / И H Брегвадзе, Е Б Майков, С Ф Соколов, С П Голицын, JIВ Розенштраух, Е И Чазов // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса "Человек и Лекарство" - Москва апрель 2005г - С 329

3 Медикаментозная кардиоверсия нибентаном у больных с хронической (персистирующей) формой фибрилляции предсердий / И H Брегвадзе, Е Б Майков, С Ф Соколов, С П Голицын, Л В Розенштраух, Е И Чазов // Тезисы материалов конкурса Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых — кардиологов, «Актуальные проблемы кардиологии» - Москва, июнь 2005г - С 31

4 Антиаритмическая эффективность препарата III класса нибентана при различных формах фибрилляции предсердий / Е Б Майков, И H Брегвадзе, С Ф Соколов, С П Голицын, Л В Розенштраух, £ И Чазов // «Анналы аритмологии» Тезисы материалов I Всероссийского съезда аритмологов — Москва, июнь 2005г - С 143

5 Предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии нибентаном у больных с хронической (персиструющей) формой фибрилляции предсердий / И H Брегвадзе, Е Б Майков, С Ф Соколов, С П Голицын, Л В Розенштраух, Е И Чазов // Тезисы материалов VII Международного конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» - Санкт-Петербург, февраль, 2006г - С 46

6 Эффективность нибентана при медикаментозной кардиоверсии \ больных с хронической формой фибрилляции и трепетания предсердий и пути снижения проаритмических эффектов / И H Брегвадзе, Е Б Майков, С Ф Соколов, С П Голицын, Л В Розенштраух, Е И Чазов // Тезисы материалов Всероссийской конференции «Неотложные состояния в кардиологии» -Москва, июнь 2006г - С 24

7 The efficacy and safety of new class III class antiarrhythmic drug nibentan for cardioversion in patients with persistent atrial fibrillation / Bregvadze IN , Maykov E В , Sokolov S F , Golitsyn S P , Rozenshtraukh L V , Chazov E I // The unique meeting of the Europian Society of cardiology congress and the World heart federation's VIth World congress of cardiology Barselona (Spam), September 2006 Eur Heart J - 2006 (Suppl ) vol 27 - P 887

8 Эффективность и безопасность нибентана при медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий роль ограничения доз препарата и применения магния сульфата И H Брегвадзе, Е Б Майков, О А Бильдинов, Т Л Крацкина, Ю Л Клименко, M Ю Смирнова, С Ф Соколов, С П Голицын, Л В Розенштраух, Е И Чазов // Кардиология - 2007г - J63-C V&-56"

Список основных обозначений и сокращсни

AAII — антиаритмические препараты ГБ - гипертоническая болезнь ЖТ - желудочковая тахикардия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда КСР - конечно-систолический размер КДР - конечно-диастолический размер ЛП - левое предсердие MA - мерцательная аритмия

MHO - международное нормализованное отношение НРС - нарушение ритма сердца НБ - нибентан

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

CP - синусовый ритм

СМ - сульфат магния

ТП - трепетание предсердий

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФП - фибрилляция предсердий

ХМ-ЭКГ - холтеровское мониторирование ЭКГ

ЧПЭхо-КГ - чреспищеводная эхокардиография

"tdp" - "torsade de pointes"

Принято к исполнению 02/03/2007 Исполнено 05/03/2007

Заказ № 152 Тираж 100 экз

1 ипография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш , 36 (495) 975-78-56 чулулу аШогеГегЛ ги

Актуальность проблемы

Мерцательная аритмия (МА) представляет одну из наиболее распространенных форм нарушений ритма сердца (НРС) [19,157]. Она служит наиболее частой причиной госпитализации больных с аритмиями и приводит к увеличению смертности больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [72,79]. В связи с этим, несмотря на интенсивное развитие немедикаментозных методов лечения, лекарственная терапия пациентов с МА, и в особенности вопрос восстановления СР у этих больных, продолжает оставаться одним из наиболее актуальных в современной медицине.

До недавнего времени в вопросе восстановления СР у больных с персистирующей формой МА у электрической кардиоверсии, не было альтернативы. Этот метод давно считается методом выбора у пациентов с данным НРС и позволяет достигать успеха в 70-90% случаев'[147,136]. В тоже время он сопряжен с рядом осложнений, связанных как с самим электрическим импульсом (электрической травмой сердца), так и с необходимостью применения наркоза [106]. В связи с этим в ряде клинических ситуаций оправдано стремление к восстановлению СР методом медикаментозной кардиоверсии с помощью антиаритмических препаратов (ААП).

Однако не все ААП позволяют в большинстве случаев достигать желаемого результата. Опыт применения ААП I класса показал, что эти препараты недостаточно эффективны в купировании персистирующей формы фибрилляции предсердий (ФП) и трепетания предсердий (ТП) [21,37,42,48,50,51,55,83,85,89,102,106,125,139,140,152,165]. В то же время, их применение опасно у пациентов с органической патологией сердца [40,44,142]. Это стало мотивом поиска более безопасных препаратов, которыми стали ААП III класса, и первый их представитель за рубежом -амиодарон [68,87].

Первым отечественным представителем ААП III класса стал нибентан

НБ).

Интерес к группе антиаритмических препаратов III класса во многом связан, с их способностью восстанавливать CP не только при пароксизмальной, но и при персистирующей форме ФП и ТП -медикаментозной кардиоверсии. Изучению эффективности этих препаратов в целях восстановления CP при персистирующей форме МА посвящено множество исследований.

Эффективность НБ при купировании персистирующей формы ФП в зависимости от дозы по результатам разных авторов варьирует от 50 до 77%, а при ТП до 90% [5,13,17].

Среди разработанных за рубежом ААП III класса, аналогичных по механизму антиаритмического действия с НБ и рекомендованных в целях купирования персистирующей формы МА являются дофетилид и ибутилид. Их антиаритмическая эффективность при медикаментозной кардиоверсии по данным разных авторов в случае дофетилида составляет 12,5-30% при ФП и 51% при ТП [30,54,114,142,], а в случае ибутилида 26,7-51% и 63-76% при ФП и ТП, соответственно [18,53,138,139,152,153].

Таким образом, медикаментозная кардиоверсия с помощью введения НБ могла бы рассматриваться, как альтернатива электрической кардиоверсии (ЭКВ). Однако риск возникновения проаритмических эффектов, в частности желудочковой тахикардии (ЖТ) типа "torsade de points" (tdp), являющейся наиболее частым осложнением характерным для всех препаратов III класса [106], в том числе и для НБ, создает определенную проблему [5,7,9,10,13,14,17].

Известным средством купирования тахикардии типа "tdp" является сульфат магния (СМ) [81,120,143-145]. В последние годы заслуживают внимания указания на возможность сочетанного применения ААП III класса и СМ с целью профилактики возникновения ЖТ типа "tdp" [22,39,78,118]. Это было показано в некоторых экспериментальных работах [154]. Однако, в клинической работе Т.Б.КаПш а1. и и Б. Ра1зШпако8 и соавт. [78,118] профилактическое введение СМ при медикаментозной кардиоверсии ибутилидом у больных с персистирующей формой ФП не снижало частоту развития аритмогенных эффектов препарата, но, неожиданно, повышало его купирующий эффект.

Следует отметить, что влияние СМ на эффективность и безопасность использования НБ не изучалось, что представляется весьма актуальным.

Цель исследования.

Изучить эффективность и безопасность внутривенного применения нибентана в дозе до 0,125 мг/кг, в сравнении с нибентаном в той же дозе в сочетании с сульфатом магния с целью восстановления синусового ритма у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий.

Задачи исследования.

1. Изучить эффективность и безопасность применения НБ в дозе до 0,125 мг/кг с целью восстановления ритма у больных с персистирующей формой ФП и ТП.

2. Изучить эффективность и безопасность применения НБ в дозе до 0,125 мг/кг в сочетании с СМ, с целью восстановления ритма у больных с персистирующей формой ФП и ТП.

3. Провести сравнительный анализ эффективности и средней эффективной дозы НБ в обеих группах.

4. Оценить динамику продолжительности интервала С>Т и С>Тс на фоне применения НБ в дозе 0,125 мг/кг и НБ, в той же дозе, с СМ методом 12-канального мониторирования ЭКГ в течение 24 часов.

5. Провести сравнительный анализ частоты развития проаритмических эффектов при применении НБ в дозе 0,125 мг/кг и при сочетанном применении НБ с СМ.

6. Выявить предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии НБ у пациентов с MA.

Научная новизна

Впервые изучена возможность применения сульфата магния в целях профилактики полиморфной желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", при медикаментозной кардиоверсии антиаритмическим препаратом III класса нибентаном у пациентов с персистирующей формой мерцательной аритмии.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности и частоты развития побочных (проаритмических) эффектов нибентана у пациентов в группе монотерапии нибентаном и в группе сочетанного применения с сульфатом магния.

Предложена новая схема дробного введения нибентана, начиная с дозы 0,0625 мг/кг и не превышая дозы 0,125 мг/кг. Получены новые данные об эффективности и безопасности применения нибентана по указанной схеме в целях медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии.

Практическая значимость

Исследование обнаружило, что сочетанное применение нибентана с сульфатом магния не изменило показатели эффективности этого препарата в восстановлении синусового ритма у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии и не повлияло на частоту снижения проаритмических эффектов нибентана в виде желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", а также сроки реализации этих эффектов.

Продемонстрирована высокая эффективность схемы дробного применения нибентана, не превышая дозы 0,125 мг/кг у пациентов с персистирующей формой мерцательной аритмии, позволяющая достигнуть максимальной антиаритмической эффективности этого препарата при минимальном количестве побочных (проаритмических) эффектов.

Показано, что у пациентов с персистирующей формой трепетания предсердий нибентан эффективен во всех случаях, независимо от длительности аритмии. У пациентов с персистирующей формой фибрилляции предсердий установлены предикторы эффективности кардиоверсии нибентаном, а также предложена формула расчета прогностического индекса, позволяющего определять индивидуальную вероятность эффекта медикаментозной кардиоверсии при применении нибентана.

выводы

1. Применение1 сульфата магния не оказало влияния на антиаритмическую эффективность нибентана. Не обнаружено влияния сульфата магния на частоту развития проаритмического действия нибентана.

2. Использование нибентана в целях лекарственной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий по схеме дробного введения, начиная с дозы 0,0625 мг/кг и не превышая дозу 0,125 мг/кг, не приводит к утрате его антиаритмической эффективности.

3. Эффективность нибентана в дозе 0,0625 мг/кг составляет 30%, а в дозе до 0,125 мг/кг - 72%: 68% при фибрилляции и 100% при трепетании предсердий.

4. Восстановление синусового ритма после введения нибентана у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии в 82%. случаев происходит в течение первого часа. В' остальных случаях, этот результат достигается в более поздние сроки, вплоть до 11 часов.

5. Независимыми предикторами успеха медикаментозной кардиоверсии нибентаном являются: 1) продолжительность интервала больше 110 мс; 2) максимальная ЧСС на фоне фибрилляции предсердий больше 120 уд/мин; 3) продолжительность текущего эпизода фибрилляции предсердий до 11 месяцев включительно.

6. Достоверное укорочение интервала СДс происходит через 7 часов после введения нибентана, но достигает нормальных величин через 17-18 часов. Постепенное уменьшение длительности интервала СУГс сопряжено с прогрессирующим нарастанием количественных проявлений предсердной эктопической активности.

7. Ограничение общей дозы нибентана при его дробном введении, у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий обеспечивает минимальную частоту развития проаритмических эффектов в виде желудочковой тахикардии типа "torsade de pointes", составляющих 3% в дозе 0,125 мг/кг при полном отсутствии аритмогенного действия в дозе 0,0625 мг/кг.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение медикаментозной кардиоверсии НБ возможно у большинства пациентов с персистирующей формой ТП, независимо от продолжительности текущего эпизода аритмии.

2. С целью определения вероятности успеха восстановления СР НБ у пациентов с персистирующей формой ФП рекомендовано применение формулы расчета прогностического индекса (ПИ), который основан на использовании трех независимым предикторов успеха кардиоверсии: 1) продолжительности интервала М; 2) максимальной ЧСС на фоне ФП; 3) длительности текущего эпизода ФП. ПИ = -1,303 + (0,00542 * макс. ЧСС на фоне ФП) + (0,0113 * продолжительность /-]) - (0,0124 * длительность ФП). При значении этого показателя больше 0,58, применение НБ наиболее целесообразно.

3. В случае невозможности расчета прогностического индекса, рекомендовано руководствоваться наиболее сильным предиктором успеха кардиоверсии НБ - продолжительностью интервала При значении этого показателя больше 110 мс, применение НБ наиболее целесообразно.

4. Целесообразно применение дробной схемы введения НБ в виде двух г болюсов по 0,0625 мг/кг, не превышая дозы 0,125 мг/кг. Каждый болюс вводится в течение 3-5 минут под контролем ЭКГ. При отсутствии эффекта от первого болюса (0,0625 мг/кг) через 15 минут вводится второй болюс в такой же дозе. Введение НБ следует прекратить при: 1) восстановлении СР; 2) увеличении интервала С?Т более 500 мс; 3) снижении частоты желудочковых сокращений менее 50 уд./минуту; 4) развитии полиморфной ЖТ типа £Чс1р". Наблюдение за пациентами должно продолжаться не менее 24 часов с момента введения НБ в условиях ПИН.