Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Изменения системы гемостаза при острых энцефалопатиях у детей раннего возраста и возможности их коррекции

На правах рукописи

ТИТОВА ЕЛЕНА МИХАЙЛОВНА

ИЗМЕНЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ОСТРЫХ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯХ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.13- НЕРВНЫЕ БОЛЕЗНИ 14.00.37-АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Г. МОСКВА - Г. КРАСНОЯРСК 2002 г.

Работа выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете, Красноярской государственной медицинской академии.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Савин А.А. доктор медицинских наук, профессор Колесниченко А.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Энцефалопатический синдром является тяжелым осложнением разнообразных заболеваний детей раннего возраста. Причины его возникновения при каждом конкретном заболевании различны. Вместе с тем существуют общие механизмы возникновения данного синдрома. Развивающиеся на фоне гипоксической, циркуляторной и тканевой гипоксии нарушения микроциркуляции и отек головного мозга, изменения агрегатного состояния крови приводят к развитию среднемозгового синдрома, что клинически проявляется синдромом острой энцефалопатии. Доминирующей формой нарушений системы гемостаза при критических состояниях является развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В настоящее время обоснована сущность ДВС синдрома как патогенетического компонента ряда заболеваний и патологий: синдром системного воспалительного ответа (SIRS), тяжелый сепсис, различные варианты шоковых состояний, острый респираторный дистресс - синдром (ARDS), постреанимационная болезнь. Имеющиеся сообщения о роли изменений системы гемостаза при неотложных состояниях в неврологии преимущественно касаются проблемы инсультов. Ограниченное количество публикаций посвящено изменениям системы гемокоагуляции при эпистатусе, тригеминальной невралгии, рассеянном склерозе, вегетососудистой дистонии.

Значение расстройств гемостаза в патогенезе острой энцефалопатии у детей изучено недостаточно. Этому посвящены единичные работы, хотя данные патоморфологии убедительно указывают на внутрисосудистое тромбообразование при возникновении диффузного и очагового поражения головного мозга. Дифференцированная фармакологическая коррекция нарушений системы гемостаза у больных с энцефалопатией различного генеза сохраняет свою актуальность.

Цель работы: на основе выявления особенностей изменений системы гемостаза при острых энцефалопатиях различного генеза у детей раннего возраста разработать дифференцированные подходы к их коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить степень влияния гемостазиологических нарушений на тяжесть течения острых энцефалопатий у детей раннего возраста.

2. Изучить динамику изменений системы гемостаза на различных этапах развития острых энцефалопатий.

3. Определить комплекс наиболее информативных тестов для скрининга нарушений системы гемостаза при острых энцефалопатиях различной тяжести.

4. Разработать дифференцированные методы коррекции нарушений системы гемостаза у больных с острой энцефалопатией.

Научная новизна:

1. Впервые выявлена патогенетическая роль нарушений системы гемокоагуляции в формировании патологического процесса при черепно-мозговой травме у детей раннего возраста.

2. Впервые выявлены особенности изменений системы гемостаза у детей раннего возраста с синдромом острой энцефалопатии, обусловленной тяжелой соматической патологией.

3. Выявлена этапность изменений системы гемокоагуляции при интенсивной терапии постреанимационной болезни у детей раннего возраста.

4. Выявлены клинико-патогенетические корреляции расстройств системы гемокоагуляции в зависимости от вида гипоксической энцефалопатии у детей раннего возраста.

5. Разработаны дифференцированные подходы к коррекции нарушений системы гемостаза при различных энцефалопатиях. Практическая значимость работы:

1. Обоснована и научно доказана патогенетическая взаимосвязь расстройств системы гемокоагуляции и нарушения уровня сознания у детей раннего возраста.

2. Обоснована патофизиологическая значимость нарушений системы гемостаза в этиопатогенезе острой постаноксической энцефалопатии, острой травматической энцефалопатии, острых соматогенных энцефалопатий у детей раннего возраста.

3. Определены особенности изменений гемостаза при энцефалопатии, обусловленной острой гипоксией на фоне дыхательной недостаточности различного генеза.

4. Для практического применения при неотложных состояниях в детской неврологии предложена схема скринингового обследования системы гемостаза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В развитии гипоксических энцефалопатий различного генеза у детей раннего возраста большое значение имеют сопутствующие им расстройства системы гемостаза. Имеются тесные взаимосвязи между тяжестью течения энцефалопатии и степенью гемокоагуляционных нарушений.

2. Включение в комплексную терапию дифференцированных методов коррекции нарушений системы гемостаза позволяет улучшить клиническое течение и исход гипоксических энцефалопатий различной этиологии.

Апробация работы:

Материалы диссертации апробированы на научно-практических конференциях Краевой детской больницы (Красноярск, 1999-2001), VI

Национальной конференции «Атеротромбоз и артериальная гипертензия» (г. Москва, 21-23 марта 2001), Краевой научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов «Современные аспекты обезболивания» (г. Красноярск, 10-11 апреля 2001), VIII Всероссийском съезде неврологов 21-24 мая 2001 (г.Казань, 2001), Международном конгрессе «Респираторная поддержка на рубеже XXI века» (Красноярск, 18-20 сентября 2001), заседании Ассоциации анестезиологов и реаниматологов Красноярского края (февраль 2002), VII Всероссийской конференции «Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологии гемостаза» (г. Москва, 27-29 марта 2002 г.), Краевой научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» (г. Красноярск, 4-5 апреля 2002 г.).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 11 работ в центральной и местной печати.

Внедрение результатов в практику: Разработанная схема скринингового обследования системы гемостаза у детей с неврологической патологией используется в отделении реанимации и интенсивной терапии Краевой детской больницы г. Красноярск и в учебном процессе кафедры №2 ФПК и ППС КрасГМА.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов скрининга, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 123 отечественных и 94 иностранных источников. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В работе изложены результаты комплексного обследования 132 детей с синдромом острой энцефалопатии в возрасте от 1 месяца до 3-х лет за период с 1998 по 2002 гг.

Основную группу составили 95 детей с синдромом острой энцефалопатии различного генеза: 23 ребенка (17,4%) с острой энцефалопатией травматического генеза, 17 детей (12,9%) с острой энцефалопатией постгипоксического генеза и 55 (41,7%) детей с энцефалопатией на фоне соматической патологии (таб. 1).

Таблица 1

Характеристика исследуемой категории больных в зависимости от возраста и вида патологии

Вид энцефалопатии в зависимости от этиологии Возраст (мес.) Итого

1-12 12-36 1-36

Количество больных

Травматическая 14 9 23

Гипоксическая 10 7 17

Соматогенная 37 18 55

Итого 61 34 95

Группу детей с энцефалопатией травматического генеза составили 23 ребенка в возрасте от 1 месяца до 3-х лет с черепно-мозговой травмой легкой и средней степени тяжести, госпитализированные в нейрохирургическое отделение и отделение анестезиологии и реанимации в период с января по май 2000. Динамический контроль неврологического статуса,

нейрофизиологического обследования, параметров гемостаза проводился в первые сутки после травмы, через 1 неделю и через месяц после травмы.

Группа детей с острой постреанимационной энцефалопатией состояла из 17 детей раннего возраста. У этих детей зафиксированный эпизод асистолии либо брадикардии с неэффективной сердечной деятельностью не превышал 7 минут.

Группу больных с соматогенно обусловленными энцефалопатиями составили 55 больных, преимущественно с заболеваниями системы дыхания.

Уровень нарушения сознания оценивался по шкале Глазго-Питтсбург (Safar P., Bircher NG. 1982), разработанной для больных с комой нетравматического генеза. Ясное сознание - 35 баллов, сомноленция - > 26 баллов, сопор 25-26 баллов, кома I 16-24 балла, кома II - 15-16 баллов, кома III - < 12 баллов.

Исследования параметров системы гемостаза проводились с использованием унифицированных методик с анализом сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза, фибринолитической и антикоагулянтной систем.

Проводились нейрофизиологические исследования (нейросонография -96% больных, электроэнцефалография - 2% больных), осмотр глазного дна (27,6%).

В группе больных с постреанимационной болезнью для оценки оксигенации головного мозга у 9 из 17 больных использовался церебральный оксиметр Somanetics Invos 5100, изготовитель Somanetics corporation, с использованием датчиков Pediatric Somasensor модель 5100-SPF. По рекомендации фирмы - изготовителя измерения проводились двумя датчиками симметрично в лобно-теменных областях; в качестве нормальной была принята оксигенация головного мозга, равная по данным прибора 75%, симметричная с обеих сторон.

Респираторная поддержка проводилась 73 (76,8%) больным с использованием дыхательной аппаратуры III и IV поколения: Bear Cub-750, Bear-1000, Puritan-Bennet 7200 a Series, Servo 300 Siemens, Newport Breese E 150, Sechrist 2200 B, Sechrist Millenium. Параметры и режимы искусственной вентиляции легких определялись возможностями респиратора, типом дыхательной недостаточности, механикой дыхания, выраженностью кислородозависимости, массой тела ребенка. Учитывая преобладание в исследуемой группе пациентов с массой тела до 10 кг, преимущественно использовалась таймциклическая вентиляция с ограничением по давлению (Pressure control), у части больных проводилась контролируемая механическая вентиляция (CMV), синхронизированная прерывистая принудительная вентиляция (SIMV), ассистируемо-контролируемая вентиляция (Assist control).

Выраженность гипоксемии у больных, находящихся на ИВЛ, определялась рутинным методом с использованием постоянного мониторинга FiO2, SaO2, по анализу газов крови на газоанализаторе ABL -715 (Radiomethr, Дания) с подсчетом интегральных показателей газообмена: альвеолярно-артериального градиента по кислороду AaDO2, степени внутрилегочного шунтирования Qs/Qt, респираторного коэффициента PaO2/FiO2.

Рассчетные данные: AaDO2 = (Pbar-47) x FiO2 - PaC02/0,8- PaO2; Qs/Qt = (AaDO2 x 0,0031)/ (AaDO2 x 0,0031 + 5 об%)х 100%;

По данным Comroe J.H. et al., 1964; Gibson G.J., 1984, в качестве нормальных показателей приняты AaDO2: 5-20 mm Hg при дыхании воздухом, 80-100 mm Hg при дыхании кислородом, Qs/Qt: менее 7% от минутного объема сердца, PaO2/FiO2: 425 - 475. По нашим данным у здоровых детей исследуемой возрастной группы AaDO2 составил в среднем 12,5 mm Hg при дыхании воздухом; Qs/Qt 6%, PaO2/FiO2 445.

Полученные данные обработаны методами вариационной статистики с использованием непараметрических методик: описательная статистика, критерий Крускала-Уоллиса, критерий Фридмана, критерий Уилкоксона, критерий Данна для множественных сравнений; параметрических методик: дисперсионный анализ, критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони [26]. Вычисления произведены на PC-IBM с использованием компьютерной программы BIOSTAT. Различия оценивали как достоверные, начиная со значения p<0,05.

Результаты исследования

В результате проведенного исследования обнаружено, что у детей с одинаковым уровнем сознания и степенью травматической энцефалопатии в острый и отсроченный период легкой ЧМТ в системе гемостаза отмечаются разнонаправленные сдвиги от гиперкоагуляции до гипокоагуляции со склонностью к активации сосудисто - тромбоцитарного звена гемостаза, тромбинемии. Несмотря на проводимую терапию и наличие положительной динамики в неврологическом статусе, сдвиги системы гемостаза сохранялись до 1 месяца и больше после травмы. При сравнении группы детей (n=18), получавших стационарное лечение по поводу черепно-мозговой травмы и детей, поступивших в срок от 5 до 12 дней после травмы и не получавших лечение (n=5), у последних выявлена тенденция к более грубым изменениям коагулогических показателей. Выявлено, что в случае травматического воздействия, при снижении уровня сознания до сомноленции (26 -28 баллов по шкале Глазго-Питтсбург) статистически достоверно нарастает выраженность эндотелиоза, тромбинемии, угнетения внутреннего пути фибринолиза, достоверно увеличивается уровень фибриногена (таб. 2).

Таблица 2

Оценка уровня сознания и показатели системы гемостаза в остром периоде легкой черепно-мозговой травмы у 18 детей раннего возраста при

поступлении

П-ли гемостаза 1 -Контроль(п= 18) 2-Гиперкоагуляция (n=8) 3-Гипокоагуляция (n=5) 4-Нормокоагуляция (n=5)

меди ана min max меди ана mi n max меди ана min max мед иана min ma x

Уровень сознания, баллы 35 35 35 28* 25 30 28* 25 30 28* 28 30

Тр, 109 /л 250 190 350 204 44 284 306 167 369 298 177 363

ФВ,% 100 85 120 157* 80 188 152* 120 180 115 92 130

Агр. тр.,% 46 43 50 58,2 4 82 14 8 85,8 62 17 96

R агрегатов, отн. ед. 9 8 12 12 11 13 12,1 3 16,6 10 6 13

АПТВ 38 37 40 33*} 29 36 45} 36 66 37} 37 44

МКТ, 10 мин.,с. 10 9 13 10,5 9 13 12 10 15 12 10 13

Фг, г/л 2,2 1,9 4,3 3,7 1,3 4,5 4,95 1,3 5,6 3,5 2,4 4,2

ОФТ,Ю"2/л 1 0 3,6 9,5* 5,5 10 3,5 0 6,5 6* 4 10

Пти,% 98 95 100 94 78 106 68* 38 100 90* 78 94

Тв,с. 14,5 13 16 14 13 16 15 14 23 14 13 16

ХЗФ,мин 8,5 6 12 57,5* 25 70 13 8 70 40* 8 70

* достоверность при сравнении с контролем (критерий Крускала-Уоллиса) p<0,05;

f достоверность различий при сравнении 4 и 3 групп со второй, р<0,05; | достоверность различий при сравнении 3 и 4 групп, р<0,05.

При энцефалопатии на фоне острой соматической патологии изменение

показателей гемокоагуляции заключалось в достоверном, по сравнению с

обследованием при поступлении, нарастании количества тромбоцитов, в

среднем до 390*109/л, контроль 251,3 *109/л; сохранялась низкая

агрегационная активность тромбоцитов. Выработка эндотелием фактора

Виллебранда в динамике снижалась, оставаясь достоверно высокой по

сравнению с контролем (таб. 3). Содержание факторов протромбинового

комплекса, по данным ПТИ, нормализовалось. Уровень фибриногена

значительно не изменялся (3,36 г/л, в контроле - 3,0 г/л). Отмечалась

11

тенденция к снижению содержания в плазме УШ фактора. По данным АПТВ выявлялась нормокоагуляция (38,7 с., контроль - 39,2 с.) с сохраняющимся нарушением конечного этапа свертывания (Тв 19,8 с., контроль - 14,6 с.). При определении первичных антикоагулянтов уровень АТ III оставался достоверно сниженным по сравнению с контролем, нарушения в системе протеина С, выявленные скрининговой методикой, оставались в пределах допустимых. Сохранялось удлинение Х11а - зависимого лизиса, менее выраженное в динамике. Выявлено дальнейшее нарастание содержания в плазме Д-димеров (583,3 нг/мл) на фоне снижения в динамике уровня тромбинемии (ОФТ 9,4*10 г/л). Клинических проявлений тромбогеморрагического синдрома не отмечалось.

Таблица 3

Изменение показателей гемостаза при острой соматогенной энцефалопатии у детей раннего возраста (обследовано 55 детей)

Показатели гемостаза 1(контроль) 2 (1-3 сут.) 3 (4-9 сут.) 4 (10-15 сут.)

п=19 п=55 п=51 п=47

1 2 3 4 5

Оценка по шкале Глазго

- Питтсбург, баллы 35 24,8±0,8 27,7±1| 31,6±0,6|$

Тр, *109/л 251,3±47,9 298,9±25* 343,3±43,5*| 390 ± 36,8*|

ФВ, % 104,7±15,4 194,6±8,5* 178,6±13,5*| 137 ± 8,3*1$

Агр. с АДФ, 1 пик, % 39,8+0,98 30,8+3,9* 23,8+3,2 *| 25,6+2,5*|$

Агр. с АДФ, 2 пик, % 52,1+1,5 27,2+4,7* 20,9+3,8*| 22+5,3*|

АПТВ, с. 39,2±1,0 36,9±1,3* 37,2±0,9* 38,7±1,5|$

УШ, % 101,8±38,4 247,4±26,6* 175,8±14,3*| 118,4±30,98|$

Тв, с. 14,6±0,7 19,2±0,9* 20,4±0,98*| 19,8±1,2*и

ПТИ, % 97,8±1,5 84±2,7* 94±2,5*| 92,8±3,5*|

Фг, г/л 3,0±0,75 4±0,48* 3,8±0,4*$ 3,46±0,5*|

ОФТ, *10-2г/л 1,2±1,2 12,8±1,2* 11± 1,2 9,4±1,3*|

Д-димеры, нг/мл 0 317,7±62 452,3±103|$ 583,3±44,6|

1 2 3 4 5

ХЗФ, мин. 6,2±1,7 49,8±5,4* 46±6,1 *| 43,6±6,4*|

АТ Ш, % 107,2±18,6 94,4±3,2* 93,5±5,3* 96,8 ± 4,4*

РС 0,98±0,2 0,75±0,2* 0,84±0,3* 0,8 ± 0,2*

* достоверность при сравнении с контролем (критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони ) р<0,05;

f достоверность различий при сравнении 4 и 3 групп со второй, р<0,05; | достоверность различий при сравнении 3 и 4 групп, р<0,05.

При острой энцефалопатии на фоне тяжелой соматической патологии улучшение основных параметров гемостаза при адекватной терапии происходит не раньше 10 суток. При снижении уровня сознания до сопора (25 баллов по шкале Глазго-Питтсбург) статистически достоверно выявляется более глубокое по сравнению с ясным сознанием (35 баллов) и сомноленцией расстройство системы гемостаза в виде снижения агрегационной активности тромбоцитов, выраженного эндотелиоза, хронометрической гиперкоагуляции со снижением факторов протромбинового комплекса, высокой степенью тромбинемии, внутрисосудистым тромбообразованием.

За период с 1998 по 2002 год проведено обследование 17 детей в возрасте от 1 месяца до 3-х лет, перенесших внутрибольничную остановку сердца с последующей сердечно-легочной реанимацией. У этих детей зафиксированный эпизод асистолии либо брадикардии с неэффективной сердечной деятельностью не превышал 7 минут. У 9 пациентов проведено исследование церебральной оксигенации с использованием церебрального оксиметра «Зотапейсэ Invos 3100». Оценка церебральной оксиметрии, развернутый контроль гемостаза проводился в первые, вторые и на третьи-четвертые сутки после асистолии; мониторинг антикоагулянтной терапии проводился круглосуточно экспресс лабораторией по анализу АПТВ.

Немедленно после восстановления сердечной деятельности всем детям проводилась интенсивная терапия постреанимационной болезни, включающая в себя протезирование витальных функций, коррекцию

артериального давления, по показаниям управляемую гемодилюцию, коррекцию нарушений системы гемостаза (нефракционированный гепарин методом титрования, стартовая доза 15-20 ЕД/кг с контролем по АПТВ).

Таблица 4

Показатели гемостаза при динамическом наблюдении группы детей раннего возраста с постреанимационной болезнью (1-4 сутки после асистолии, п=17).

Показатели гемостаза 1 контроль(п=19) 2 1 сутки (п=17) 3 2 сутки (п=17) 4 3-4 сутки (п=17)

мед иана min max меди ана min max мед иан а min max мед иан а min max

Уровень сознания, шкала Г-П, баллы 35 35 35 16* 9 19 19* 15 21 24* т 8 32

Тр, *109/л 250 190 350 240 160 575 330 199 561 290 95 534

ФВ,% 108 79 132 230* 89 310 256 * 68 420 215 * 132 295

Сумма активных тромбоцитов, % 13 5,7 19,4 79* 49 100 45* т 18 91 38* т 11 82

Число тромбоцитов в агрегатах,% 6,9 5 7,9 12,3* 1,8 18,6 9 4,5 13,4 2,3Т * 0,5 5,4

Ш,% 30 25 35 29 20 32 28* 20 35 30 18 35

АПТВ, с. 40 38 41 35* 23 41 34* 28 44 38 26 45

ТВ, с. 15 13 16 20* 13 23 21* 16 31 15* 13 31

ПТИ, % 98 95 100 88* 72 121 94 66 117 90* 62 102

Фг,г/л 3 1,9 4,3 4,5* 3,3 5,2 4,3* 3,5 6,3 4,0* 3,0 6,1

ОФТ, мг/мл 2 0 7 8* 0 16 14* 7 26 8* 4 28

Д-димеры, нг/мл 0 0 0 500* 0 150 0 100 0* 0 200 0 500 * 0 200 0

ХЗФ, мин 6 3 9 57* 20 70 49* 34 70 60* 20 70

АТ Ш,% 106 79 132 90* 65 117 94 58 134 95 72 130

PC 0,9 0,4 1,55 0,7* 0,3 0,9 0,8 0,5 1,0 0,9 0,5 1,2

* достоверность при сравнении с контролем (критерий Крускала-Уоллиса) p<0,05;

Т достоверность различий при сравнении 4 и 3 групп со второй, р<0,05; | достоверность различий при сравнении 3 и 4 групп, р<0,05.

По нашим данным, при внутригоспитальной остановке сердца у детей раннего возраста отмечается выраженная, статистически достоверная по сравнению с контролем, активация сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, высокая степень тромбинемии, нарастание внутрисосудистого тромбообразования, выраженное угнетение фибринолитической активности крови (таб.4). Обнаружена тесная взаимосвязь между степенью угнетения сознания и выраженностью нарушений системы гемостаза: при коме II и коме I (15-16 и 17-20 баллов по шкале Глазго-Питтсбург) она наибольшая; с повышением уровня сознания до сопора (24-26 баллов) достоверно сохраняется активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, выраженная тромбинемия, угнетение фибринолитической активности крови, внутрисосудистое

тромбообразование.

Кроме того, в работе исследованы клинико-патогенетические варианты взаимосвязи системной дыхательной и смешанной гипоксии при различных видах дыхательной недостаточности и нарушений системы гемостаза. Из описанных выше больных было выбрано 47 детей раннего возраста, у которых проводился мониторинг газового состава крови. Из них: с дыхательной недостаточностью преимущественно обструктивного генеза - 17 детей, преимущественно вентиляционной дыхательной недостаточностью -21, шунто - диффузионной - 9. Все дети получали респираторную поддержку с использованием дыхательной аппаратуры III и IV поколения: Bear-750, Bear-1000, Puritan-Bennet 7200 a Series, Servo 300 Siemens, Newport Breese, Sechrist 2200 B, Sechrist Millenium. Параметры и режимы искусственной вентиляции легких определялись возможностями респиратора, типом дыхательной недостаточности, механикой дыхания, выраженностью кислородозависимости, массой тела ребенка.

Таблица 5

Изменения уровня сознания, интегральных показателей газообмена и параметров гемостаза при дыхательной недостаточности

обструктивного генеза (обследовано 17 детей)

Тип дыхательной недостаточности контроль Обструктивная дыхательная недостаточность

1 п=19 2 (1-3 сут.) п=17 3 (4-9 сут.) п=17 4 (10-15 сут.) п=15

Оценка уровня сознания по шкале Глазго-Питтсбург 35 27,6±2,5 31,6±1,7 34,2±0,8

Оз/д, % 6±1 8,7±3,4 8,4±5,96 —

ЛаБ02, шш 12,5±2,5 152,6±57,4* 128,2±101* —

Ра02/БЮ2 445±35 168,6±23,4* 180,2±56,8* —

Тр, *109/л 251,3±47,9 296,1±63,2 209,2±35,4| 213,8±113,2|

Фв, % 104,7±15,4 173,8±29,9* 227,5±45,7*| 124,5±39,4|$

АПТВ, с. 39,2±1,0 33,7±4,5* 36,6±3,4 42,3±0,9|$

Тв, с. 14,6±0,7 18±0,95* 21,2±4,4*| 22±3|

ПТИ, % 97,8±1,5 79,7±33* 100±5,8| 90,4±15,5

Фг, г/л 3,0±0,75 4,2±0,9* 3,5±0,9 3,1±1|

ОФТ, *10-2г/л 1,2±1,2 14,4±4,2* 5,1±4,4*| 6,3±1,4|

Д-димеры, нг/мл 0 250±57,1 818,7±48,7| 187,6±25,5|$

ХЗФ, мин. 6,2±1,7 47±17,5* 48,4±3,9* 48,7±8,5*

АТ Ш, % 107,2±18,6 89±15,9 110,5±32,6| 89,9±17,4

* достоверность при сравнении с контролем (критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони ) р<0,05;

f достоверность различий при сравнении 4 и 3 групп со второй, р<0,05; | достоверность различий при сравнении 3 и 4 групп, р<0,05.

Таблица 6

Изменения уровня сознания, интегральных показателей газообмена и параметров гемостаза при дыхательной недостаточности вентиляционного генеза (обследован 21 ребенок)

Тип дыхательной недостаточности контроль Вентиляционная дыхательная недостаточность

1 п=19 2 (1-3 сут) п=21 3 (4-9 сут) п=19 4 (10-15сут.) п=19

Оценка уровня сознания по шкале Глазго-Питтсбург 35 21,5±4,4 27,6±2,7 29,6±5,3

Qs/Qt, % 6±1 9,6±2,9* 9,5±4,9* _

AaDO2, mm ^ 12,5±2,5 163,4±42,2* 157,4±46,6* _

PaO2/FiO2 445±35 279,7±60* 309,8±68,2* -

Тр, *109/л 251,3±47,9 352,9±80,4* 392,8±37,3* 531,2±118,8*и

Фв, % 104,7±15,4 208,8±43,8* 163,2±67,1*| 144,9±40*|

АПТВ, с. 39,2±1,0 35,8±6,1 37,2±7,4 36,5±1,6

Тв, с. 14,6±0,7 18,6±4,7* 20,6±5,2* 19,3±4*

ПТИ, % 97,8±1,5 81,3±15 92,1±13 86,3±10,5

Фг, г/л 3,0±0,75 3,7±1,2 4,4± 1,2*| 4,2±2,0*

ОФТ, *10-2г/л 1,2±1,2 11,2±4,2* 10,8±3,3* 8 ±5,7*

Д-димеры, нг/мл 0 415,4±39,4 263,8±30,7| 391,2±62,2$

XП-ф, мин. 6,2±1,7 46±31* 36,7±8,8* 40,4±10,2*

АТ Ш, % 107,2±18,6 101,7±23,6 100,2±28,5 96,5±29,4

* достоверность при сравнении с контролем (критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони ) p<0,05;

f достоверность различий при сравнении 4 и 3 групп со второй, р<0,05; | достоверность различий при сравнении 3 и 4 групп, р<0,05.

В респираторном статусе при поступлении степень внутрилегочного шунтирования составила, в среднем, 9,6 %, AaDO2 163,4 мм рт.ст., Ра02/РЮ2 - 279,7. Все дети находились на ИВЛ. В динамике венозный шунт в легких не нарос, альвеолярно-артериальный градиент снизился до 157,4 мм.рт.ст.; респираторный коэффициент увеличился до 309,8, что свидетельствовало о

тенденции к нормализации функции дыхания; у большинства пациентов продолжалась ИВЛ во вспомогательном режиме. На поздних этапах госпитализации (позднее 10 суток) все дети находились на самостоятельном дыхании (таб.6).

По результатам исследования системы гемостаза при поступлении определялась активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (фактор Виллебранда 208,8%; повышение количества тромбоцитов, в среднем, до 352,9 *10 /л) - рис. 11, снижение активности факторов протромбинового комплекса (ПТИ 81,3%, контроль 97,8%), умеренное укорочение АПТВ. Отмечалось нарушение конечного этапа свертывания (удлинение ТВ до 18,6 с., контроль 14,6 с.), выраженное угнетение ХП-ф фибринолиза (46 мин, контроль 6,2 мин). Выявлялись маркеры тромбинемии (ОФТ 11*10- /л) - рис. 12, активация внутрисосудистого тромбообразования (Д-димеры 415,4 нг/мл).

В динамике сохранялась активация фактора Виллебранда по сравнению с контролем, достоверно снижаясь по сравнению с обследованием при поступлении (таб.6). Отмечалось нарастание количества тромбоцитов по сравнению с первичным обследованием и контролем. В коагуляционном гемостазе выявлялась нормализация активированного парциального тромбопластинового времени, длительность тромбинового времени увеличилась. Уровень тромбинемии, уровень внутрисосудистого тромбообразования значительно не изменились. Сохранялось выраженное угнетение ХП-ф фибринолиза.

На поздних этапах госпитализации (позднее 10 суток) выявлено нарастание тромбоцитоза, сохранялась умеренная активация фактора Виллебранда (144,9%; при поступлении 208,8%; контроль 104,7%). Укорочение АПТВ сопровождалось удлинением тромбинового времени, менее выраженным в динамике по сравнению с предыдущим обследованием (таб. 6). Отмечалось снижение уровня тромбинемии (ОФТ - 8-10- /мл). Сохранялось угнетение Хагеман-зависимого фибринолиза.

За все время наблюдения достоверных нарушений в системе физиологических антикоагулянтов не выявлено.

В группе детей с ДН шунто - диффузионного генеза уровень сознания при поступлении и при динамическом контроле, в среднем, был 27,8 и 27,5 баллов соответственно. На поздних этапах госпитализации (позднее 10 суток) сохранялась низкая оценка по шкале Глазго-Питтсбург (28,2 балла) (таб.7).

Таблица 7

Изменения уровня сознания, интегральных показателей газообмена и параметров гемостаза при дыхательной недостаточности шунто-диффузионного генеза (обследовано 9 детей)

Тип дыхательной недостаточности контроль Шунто-диффузионная дыхательная недостаточность

1 п=19 2 (1-3 сут.) п=9 3 (4-9 сут.) п=9 4 (10-15 сут.) п=9

1 2 3 4 5

Оценка уровня сознания по шкале Глазго-Питтсбург 35 27,8±3,4 27,5±4,4 28,2±4,1

Qs/Qt, об% 6±1 14,7±9,0* 13,4±6,3* -

AaDO2, mm ^ 12,5±2,5 324,6±98,8* 235,5±/-59,7*| -

PaO2/FiO2 445±35 110,1±48* 115±26,3* -

Тр, *109/л 251,3±47,9 258,3±50,5 331,4±84,6* 262,7±63,5

Фв, % 104,7±15,4 188,8±30,9* 172,8±54,9* 167±19*

АПТВ, с. 39,2±1,0 32,2±3,3* 35,4±4,9* 38,4±3,8|

Тв, с. 14,6±0,7 17±4,3 20,9±6* 16±1$

ПТИ, % 97,8±1,5 85,4±15,8* 92,3±14 84,2±12,7*

Фг, г/л 3,0±0,75 4,2±0,9 4,4±1,9 3±1,4

ОФТ, *10-2г/л 1,2±1,2 18,7+5,0* 10,3±3,4*| 8,1±0,8*|

Д-димеры, нг/мл 0 250,9±35,3 235,7±38,8 145±26,5|$

XII-ф, мин. 6,2±1,7 62,8±36,7* 63,3±26,3* 54,3±14,3*

1 2 3 4 5

АТ Ш, % 107,2±18,6 95±12,4 84,3±16* 83,8±7,4*

* достоверность при сравнении с контролем (критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони), р<0,05;

f достоверность различий при сравнении 4 и 3 групп со второй, р<0,05; | достоверность различий при сравнении 3 и 4 групп, р<0,05.

В группах детей с ОДН обструктивного и шунто-диффузионного генеза при поступлении уровень сознания был одинаковым (27,6 и 27,8 баллов соответственно) с более быстрой положительной динамикой у детей с явлениями бронхообструкции. Наиболее выраженное при поступлении нарушение уровня сознания в группе детей с дыхательной недостаточностью вентиляционного генеза (21,5 баллов) сохранялось длительно, до 9 и более суток госпитализации, равно как и в группе детей с ДН шунто-диффузионного генеза.

Нарушение газообмена при поступлении было наиболее выражено в группе детей с ДН шунто-диффузионного генеза (Qs/Qt 14,7%, АаБ02 -324,6 тт.Б^., Ра02М02 - 110) и сохранялось длительно (не менее 9 суток госпитализации).

При вентиляционной дыхательной недостаточности отмечалось наибольшая, по сравнению с другими видами дыхательной недостаточности, активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза с выраженным эндотелиозом, прогрессированием тромбоцитоза на протяжении всего периода наблюдения.

Наиболее выраженная активация внутреннего пути свертывания в течение первых 9 суток терапии наблюдалась при шунто-диффузионной и обструктивной ДН. Во всех наблюдаемых группах больных отмечался умеренный дефицит факторов протромбинового комплекса, быстро купируемый на фоне проводимого лечения. Нарушения конечного этапа свертывания также наблюдались во всех группах, с наибольшей выраженностью при обструктивной дыхательной недостаточности, и

сохранялись в течение всего периода госпитализации. Наибольшая степень тромбинемии выражена при ДН шунто-диффузионного генеза и обструктивной ДН, с более быстрой положительной динамикой в последней. Во всех группах больных выявлена активация внутрисосудистого тромбообразования, наиболее выраженная и длительно сохраняющаяся при вентиляционной дыхательной недостаточности. Наиболее значительное угнетение фибринолитической активности плазмы наблюдалось при шунто-диффузионной дыхательной недостаточности, сочетаясь с умеренным снижением активности антитромбина III.

ВЫВОДЫ

1. При острых энцефалопатиях различного генеза у детей раннего возраста отмечаются разнонаправленные изменения системы гемостаза с преобладанием активации сосудисто-тромбоцитарного звена (нарастание активности фактора Виллебранда, количества тромбоцитов) и тромбофилии (гиперкоагуляция по данным базовых коагуляционных тестов, нарастание уровня растворимых фибринмономерных комплексов, снижение активности антикоагулянтов, угнетение фибринолиза).

2. При энцефалопатии на фоне легкой и средней тяжести черепно-мозговой травмы основное значение приобретают изменения сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза (гиперагрегация тромбоцитов в 78,3% наблюдений, снижение агрегации тромбоцитов - 21,7%, активация фактора Виллебранда). Нарушения коагуляционного звена представлены тремя вариантами: гипер-, нормо- и гипокоагуляцией, в сочетании с умеренной тромбинемией и угнетением фибринолиза.

3. У детей с соматогенной энцефалопатией, сопровождающейся нарушением функции внешнего дыхания, преобладает тромбофилическое состояние.

4. При острых гипоксических энцефалопатиях, обусловленных различными типами дыхательной недостаточности, имеются следующие особенности нарушений системы гемостаза: для вентиляционной - наиболее характерна активация сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза, требующая назначения антиагрегантов; для обструктивной и шунто-диффузионной - активация коагуляционного звена, в связи с чем необходимо назначение антикоагулянтов.

5. При постреанимационной энцефалопатии, несмотря на проведение активной гепаринотерапии, гиперкоагуляция сохраняется, что требует более

длительного применения антикоагулянтной терапии (с использованием низкомолекулярных гепаринов).

6. Включение в комплекс лечебных мероприятий у детей с энцефалопатией различного генеза методов дифференцированной коррекции системы гемостаза и, соответственно, фактора церебральной гипоксии, позволяет положительно влиять на степень выраженности и скорость восстановления сознания.

Для скринигового обследования детей с острой энцефалопатией предложено проведение следующих диагностических тестов:

• Количество тромбоцитов

• Протромбиновое время

• АПТВ

• Тромбиновое время

• Фибриноген

• Активность антитромбина III

• Концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов

• Д-димеры

В зависимости от выявленных нарушений в комплексной терапии детей с острой энцефалопатией рекомендуется использовать следующие методы дифференцированной коррекции системы гемостаза (таб.8).

Таблица 8

Методы дифференцированной коррекции системы гемостаза

Показатели системы гемостаза Препараты и методы

1 2

Снижение протромбинового индекса (ниже 50%) Викасол, свежезамороженная плазма

1 2

Агрегация тромбоцитов более 50% Кавинтон, сермион, циннаризин, трентал

Активация фактора Виллебранда более 250% По клиническим показаниям -дискретный плазмообмен

Укорочение активированного парциального тромбопластинового времени более 5 секунд Нефракционированный гепарин болюсно, затем методом титрования Фраксипарин, сулодексид

Удлинение активированного парциального тромбопластинового времени более 5 секунд Свежезамороженная плазма

Угнетение XII-а фибринолиза более 60 мин Вазопростан, сулодексид

Снижение активности антитромбина III (менее 80%) Свежезамороженная плазма

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При энцефалопатиях различной этиологии у детей раннего возраста необходим динамический контроль состояния системы гемостаза. Выбор метода патогенетической терапии у этих больных должен производиться с учетом характера и глубины гемостазиологических расстройств.

2. Скриниговая методика исследования гемостаза, включающая подсчет количества тромбоцитов, гематокрит, активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, ортофенантролиновый тест должна быть включена в перечень обязательных исследований всех детей, поступающих в отделения интенсивной терапии с постгипоксической энцефалопатией.

3. При легкой и средней тяжести черепно-мозговой травме у детей раннего возраста целесообразно включать в комплексную терапиию дезагреганты под контролем показателей гемостаза.

4. При острой энцефалопатии на фоне тяжелой соматической патологии у детей раннего возраста необходимо оценивать изменения системы гемокоагуляции и проводить их коррекцию на стадии тромбофилии.

5. В терапии постреанимационной болезни у детей раннего возраста, независимо от ее этиологии, необходимо применять нефракционированный гепарин в течение первых 2-3 суток лечения с последующим переходом на низкомолекулярные гепарины под контролем гемостаза.

6. Коррекция расстройств гемостаза при различных видах энцефалопатии у детей раннего возраста определяется выявленными нарушениями в системе гемокоагуляции: при вентиляционном генезе предпочтительно назначение дезагрегантов в чистом виде или в сочетании с гепарансульфатами; при обструктивном и шунто-диффузионном генезе показано назначение низкомолекулярных гепаринов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Варианты расстройств системы гемокоагуляции при острой энцефалопатии травматического генеза у детей раннего возраста (Титова Е.М. и соавт.)// В сб. научных работ к 75-летию Карлова В.А.- М., 2001.- С.108-113.

2. Изменения системы гемостаза при острой гипоксической энцефалопатии у детей раннего возраста (Титова Е.М. и соавт.)//УШ Всероссийский съезд неврологов 21-24 мая 2001. - Казань, 2001.-С.38.

3. Значение нарушений системы гемостаза в патогенезе острой гипоксической энцефалопатии (Титова Е.М. и соавт.)// Труды краевой научно-практической конференции анестезиологов и реаниматологов «Современные вопросы обезболивания» 10-11 апреля 2001.- Красноярск.-2001.-С. 126-130.

4. Изменения системы гемостаза при ОДН различного генеза у детей раннего возраста (Титова Е.М. и соавт.)// В сб. трудов международного конгресса «Респираторная поддержка на рубеже XXI века» 18-20 сентября 2001.- Красноярск, 2001.- С.100-101.

5. Острая гипоксическая энцефалопатия у детей раннего возраста и изменения системы гемостаза. (Титова Е.М. и соавт.)// У1 национальная конференция «Атеротромбоз и артериальная гипертензия» 21-23 марта 2001.-М., 2001-С.130-131.

6. Принципы интенсивной терапии сочетанной тяжелой черепно-мозговой травмы у детей в остром периоде (Титова Е.М. и соавт.)//Труды краевой научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» 4-5 апреля 2002 г.- Красноярск, 2002 - С.12-15.

7. Особенности респираторной поддержки и интенсивной терапии больных с синдромом Гийена-Барре. (Титова Е.М. и соавт.) // Труды краевой

научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» 4-5 апреля 2002 г.- Красноярск, 2002 - С.16-19.

8. Основы нейрореаниматологии: клиническая физиология и мониторинг мозга, принципы интенсивной терапии. (Титова Е.М. и соавт.)// Труды краевой научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» 4-5 апреля 2002 г.- Красноярск, 2002 - С.159-166.

9. Тактика диагностики и интенивной терапии при черепно-мозговой травме (догоспитальный и госпитальный этап). (Титова Е.М. и соавт.)// Труды краевой научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» 4-5 апреля 2002 г.- Красноярск, 2002 - С.166-173.

10. Первый опыт применения церебральной оксиметрии в интенсивной терапии. (Титова Е.М. и соавт.)// Труды краевой научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» 4-5 апреля 2002 г.- Красноярск, 2002 - С.173-178.

11. Сдвиги гемостаза и оксигенации мозга при постреанимационной болезни у детей раннего возраста. (Титова Е.М. и соавт.)// Труды краевой научно-практической конференции анестезиологов-реаниматологов «Современные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» 4-5 апреля 2002 г.- Красноярск, 2002 - С.260-264.

Соискатель Титова Е.М.

Титова Е.М.

Изменения системы гемостаза при острых энцефалопатиях у детей раннего возраста и возможности их коррекции

Изучена степень влияния гемостазиологических нарушений на тяжесть течения острых энцефалопатий соматического, травматического и гипоксического генеза у детей раннего возраста (1-36 мес.). Обоснована и научно доказана патофизиологическая значимость расстройств системы гемокоагуляции в этиопатогенезе острых энцефалопатий в данной возрастной группе. Для практического применения при неотложных состояниях в детской неврологии определен комплекс наиболее информативных скрининговых гемокоагулологических тестов и предложена схема дифференцированной коррекции выявленных нарушений.

Titova E.M.

The alterations of the hemostatic system in acute traumatic, somatogenic

and postanoxic encephalopathy in infants and methods of correction

In infants (1-36 mo. old) suffering from an acute encephalopathy syndrome the complex hemostaseological parameters were examined at time of the hospital admission and monitored during the first 15-30 days thereafter. Clinical data revealed that the blood coagulopathy is of a critical importance in pathophysiology of the acute encephalopathy syndrome in infants. Depending on etiology of the encephalopathy syndrome, the disease-specific blood coagulation abnormalities were identified and studied. For practical use in pediatric neurology emergencies, set of the most informative tests to screen for blood coagulation parameters was defined and a target correction scheme was developed and proposed.