Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Изменения сердца при подагре и обоснование патогенетической терапии (клинико-экспериментальное исследование)

рг6 од

На правах рукопису

г

ОРОХОВСЬКА Олена Валентинівна

ЗМІНИ СЕРЦЯ ПРИ ПОДАГРІ І ОБГРУНТУВАННЯ ПАТОГЕНЕТИЧНОЇ ТЕРАПІЇ (клініко-експериментальне дослідження)

¡4.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ЛУГАНСЬК - 1996

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому медичному університеті

Наукові керівники:

Офіційні опоненти:

Провідна організація:

доктор медичних наук, професор Сишіченко Олег Володимирович доктор медичних наук, професор Василенко Ішіа Василівна доктор медичних наук, професор Путиицев Володимир Гнатович доктор медичних наук, доцент Коломієць Вікторія Володимирівна Харківський медичний університет

Захист відбудеться “ ” '¿¿¿Q-6/-oJCr 1996 року

о ^ годині на засіданні спеціалізованої Ученої ради К. 18.04.01 при Луганському медичному університеті МОЗ України (348045, м.Луганськ, вул. 50-річчя Оборони Луганська, 1. Телефон: 54-8586).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Луганського медичного університету.

Автореферат розісланий “ ^ 1996 року.

Учений секретар спеціалізованої Вченої ради, доктор медичних наук, професор

В.І.Коломієць

з

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальиість проблеми. Розповсюдженність подагри серед дорослого населення Європи сягає 0,1-0,7%, причому чисельність таких хворих неухильно зростає (Сура В.В. та інш., 1991; Синяченко О.В., Баринов Е.Ф., 1994; Беневоленська Л.І. та інш., 1995). Існуючий прямий зв’язок порушень пуринового обміну з ураженням міокарду (Калякін І.В., Мітькін О.Ф., 1993; Бугайова

Н.В., Балкаров І.М., 1996; Benqtsson С. та інш., 1988; Castelli W.P. та інш., 1989) зумовлюють зміни із боку серця у хворих на подагру, котрі відносяться до одних з найбільш частих вісцеральних прояв захворювання (Солієв Т.С., Бурханова Ф.А., 1989; Ненашева Т.М., 1991; Бурцева Л.О. та інш., 1994, 1995). Вважається, що подагрична кардіопатія обумовлена або розвитком супутньої ішемічної хвороби серця, яка зустрічається значно частіше, ніж в популяції, або формуванням вад серця внаслідок відкладання уратів на клапанному апараті (Синяченко

О.В. та інш., 1993, 1994; Тюркян K.P. та інш., 1995).

Разом з тим, теперішнім часом не доведено специфічне (подагричне) ураження міокарду у такої категорії хворих, не вивчено патогенез кардіопатії, викликає певні труднощі рання діагностика патології серця при подагрі, не розроблено оптимальні методи її лікування.

Мета дослідження: підвищити якість діагностики ураження серця у хворих на подагру та ефективність лікувальних заходів.

Для досягнення мети роботи були поставлені слідуючи задачи:

1. Створити модель експериментальної гіперурикемії на тваринах і провести у них морфологічне дослідження серцевої тканини.

2. Вивчити в експерименті взаємозв’язок пошкоджень структур серця зі ступенем порушень пуринового обміну і імунітету.

3. Визначити особливості змін показників електрокардіографічних (ЕКГ) та ультразвукових (УЗ) досліджень серця у хворих з різним клініко-лабораторним перебігом подагри.

4. Оцінити морфологічну картину подагричної кардіопатії у

померлих хворих на подагру. -

б. Вивчити роль порушень пуринового та ліпідного обмінів, перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантних систем, гормонального статусу та імунітету в розвитку ураження серця при подагрі.

6. Розробити найбільш оптимальні методи лікування хворих з подагричною кардіопатією.

Наукова новизна роботи.

1. Вперше у тварин з експериментальною гіиерурикемією проведено морфологічне дослідження серцевої тканини в залежності від ступеню порушень пуринового обміну і імунітету (фагоцитарної активності поліморфноядерних й мононуклеарних лейкоцитів, титрів антитіл до міокарду, тимусу, селезінки, денатурованої (д) та нативної (н) ДНК, ушкоджень структур тимусу і селезінки).

2. Вперше здійснено зіставлення ЕКГ та УЗ показників (включно дані велоергометри, проби з діпірідамолом, черезстравоходової електростимуляції лівого передсердя та доплерлунакардіографії) із різними клініко-лабораторними варіантами перебігу подагри.

3. Вперше проведено морфологічне дослідження міокарду і ендокарду при подагричних вадах серця.

4. Вперше вивчено рівні сечової кислоти (СК), оксипурпнолу ОП), ксаятиноксидазн (КО), холестерину (ХС), тригліцеридів (ТГ), ліпопротеїдів високої, низької і дуже низької щільності (відповідно ЛПВЩ, ЛПНЩ, ЛПДНЩ), малонового діальдегіду (МД), дієнових кон’югатів (ДК), альфа-токоферолу (ТФ), тестостерону (Т), естрадіолу (Е), прогестерону (П), фолітропіну (Ф), лютрошну (Л), реніну (Р), альдостерону (А), імуноглобулінів (ІГ), циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), антитіл до міокарду, тимусу, селезінки, н-ДНК і д-ДНК в сироватці крові хворих на подагру з ураженням серця та без такого.

б. Вперше доведено позитивний вшшв інгібіторів КО на стан морфологічних структур серця, пуринового обміну і імунітету.

6. Вперше продемонстрована корекція порушень показників пуринового та ліпідного обмінів, ПОЛ, гормонального та імунного статусів у хворих на подагру під дісю алопуринолу, оротової кислоти, клофібрату і вітаміну Е.

Практична значимість роботи.

1. Виявлено клінічні, ЕКГ та УЗ ознаки ураження серця у хворих на подагру із різним перебігом захворювання.

2. Запропоновано лікування подагричної кардіопатії з використанням урикодепресивних препаратів, гіполіпідемічних засобів, антиоксидантів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністів кальцію.

Основні положення роботи, що виносяться на захист:

1. Порушення пуринового обміну з подальшою

гіперурикемією викликають запально-дистрофічні зміни міокарду, судин і клапаного апарату серця.

2. Зміни з боку серця у хворих на подагру взаємопов’язані з клініко-лабораторним перебігом захворювання.

3. ЕКГ і УЗ ознаки серцевої патології залежать від форми артриту, типу нефропатії та ступеня порушень пуринового обміну.

4. В розвитку подагричних вад серця беруть участь як метаболічні, так й запальні процеси.

5. Патологія серця при подагрі обумовлена змінами жирового обміну, ПОЛ, антиоксидантних систем, гормонального та імунного статусів.

6. Включення до комплексу лікувальних заходів алопуринолу, оротової кислоти, клофібрату і вітаміну Е дозволяє при подагрі корегувати метаболічні розлади та підвищувати загальну ефективність лікування подагричної кардіопатії.

Вироваджєиия результатів досліджеиия в практику. Одержані результати впроваджено в практику лікувальних закладів Донецької, Луганської та Полтавської областей, використовуються в навчальному процесі медичного вузу, увійшли до методичних рекомендацій “Лікування подагри” (Донецьк, 1994).

Апробація роботи. Основні положення дисертації викладено на всесоюзному семінарі “Актуальні проблеми серцевої недостатності (Тбілісі, 1989), українській науково-практичній конференції “Променева діагностика і променева терапія професійних і системних захворювань” (Донецьк, 1993), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми клінічної медицини Донбасу” (Донецьк, 1993), засіданні Донецького обласного наукового товариства терапевтів ім. В.П.Образцова (Донецьк, 1994, 1996), спільному засіданні кафедр пропедевтики

внутрішніх хвороб, госпітальної терапії і патологічної анатомії Донецького медичного університету (Донецьк, 1996).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 робіт.

Декларація конкретного особистого внеску дисертанта у розробку наукових результатів, що виносяться па захист. Внесок автора в отриманні науковпх результатів є основним і полягає у підборі, обстеженні та лікуванні хворих на подагру, проведенні ЕКГ і УЗ досліджень (в тому числі проби з діпірідамолом, велоергометри, черезстравоходової

електростимуляції), здійсненні зіставлень інструментальних та лабораторних показників із різними клініко-лабораторннми варіантами перебігу подагри.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація подана на ¿03 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, б розділів власних досліджень, заключення, висновків і практичних рекомендацій. Приведено 42 таблиці і 34 малюнки. Бібліографічний показник включає 252 вітчизняні та іноземні роботи.

Робота викопувалася відповідно до плану науково-дослідницьких робіт Донецького державного медичного університету і є фрагментом комплексної теми В.219308000 “Обгрунтувати, розробити і впровадити медичну технологію діагностики й лікування дегенеративних, запальних та метаболічних захворювань суглобів у гірників вугільних шахт” (номер держреєстрації 019008145, шифр Д.32,02.01).

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідженая.

Під спостереженням знаходилось 149 хворих на первинну подагру, серед яких було 138 чоловіків (92,6%) та 11 жінок (7,4%) у віці від 19 до 73 років (в середньому 47±0,6 років). На

підставі клінічних, ЕКГ, фонокардіографічних і УЗ даних всі обстежені пацієнти були умовно розподілені на хворих без змін серця (1-а група) і з кардіопатією (2-а група).

Для моделювання порушень пуринового обміну використовували самчуків білпх щурів. 51 тварині в раціоні давали аутолізат дріжджів (джерело пуринів) із молібдатом амонію (стимулятор КО) та інозином (попередник СК).

В умовах ефірного наркозу шляхом декапітації через 4 тижні 31 щура на цьому етапі виводили з експерименту (1-а група), а 20 іншим (2-а група) на тлі того ж самого раціона за допомогою спеціального зонду у шлунок уводили алопуринол (25 мг/кг/доб). Такий експеримент тривал ще місяць. Контрольну групу зіставлення (3-ю) склали 20 інтактних щурів-самчуків.

Якщо в контролі рівень СК в крові складав лише 101±9,9 мкмоль/л, то в 1-й групі тварин він зростав до 264±19,1 мкмоль/л. Алопуринол у 2-й групі не викликав повну нормалізацію урикемії, хоча сприяв її зменшенню (показник складав 173±19,7 мкмоль/л).

Стан пуринового обміну у хворих на подагру оцінювали згідно вмісту СК, ОП і КО в крові. . СК досліджували за допомогою біохімічного аналізатора “Копе Progress Plus” (Фінляндія), ОП - за K.R.Hande і співавт. (1984), а КО - за

Н.Г.Дячкіною (1973). Окрім того, підраховували КСК та КОП.

На апараті фірми “Копе” виявляли в сироватці рівень ХС, ТГ, ЦІК та ІГ. На апараті “Helena Process-24” (Франція) вивчали вміст ЛПВЩ, ЛПНЩ і ЛПДНЩ. Фенотипування ліпідемій та підрахунок коефіцієнту атерогеності проводили за

Н.П.Філатовою і співавт. (1986). Уніфікованими методами з використанням флюриметрії, спектрофотометрії і

фотоколориметри паралельно досліджували концентрації ДК та МД (факторів ПОЛ), а також антиоксиданту ТФ.

Радіоімушшм методом на апараті “Гама-12” (Україна) визначали активність Р і А плазми (набори фірми “Cea Sorin”, Італія, Франція), вміст Т, Е, П (набори Інституту біоорганічної хімії, Білорусь), Л та Ф (набори фірми “International Cis”, Франція).

У тестах з еритроцитами барана і бика підраховували число Т- і В-лімфоцитів, здійснювали також реакцію власної трансформації лімфоцитів (РБТЛ) з доданням 40 мкг/мл фітогемаглютиніну (ФГА) фірми “Diphco-P” (США) та 60 мкг/мл конканаваліну-А (Кон) фірми “Sigma” (США). Для визначення титрів антитіл застосовували реакцію пасивної гемаглютинації. Використовували водно-сольові екстракти з серця, тимусу і селезінки, а крім того, селезінкову ДНК.

У тварин перерахованими методами вивчали концентрацію СК в крові і титри антитіл до н-ДНК, д-ДНК, антигенів серця, тимусу і селезінки. Окрім того, визначали фагоцитарну активність нейтрофилів (ФАН) крові та перитонеальних макрофагів (ФАМ) із стафілококом (штам 209) і нітросинім тетразолієм (НСТ) фірми “Lacheraa” (Чехія). Для стимуляції клітин використовували пірогенал (50 МПД в мл).

Для зіставлення з контрольними значеннями усі показники вивчали також у 30 практично здорових людей (25 чоловіків і 5 жінок після наставання менопаузи), які повністю відповідали групам хворих за віком.

Морфологічне дослідження тимусу, селезінки і серця у щурів проведено за допомогою світлової мікроскопії. Зрізи зафарбовували гематоксиліном та еозином, за Вергефом, ван Гізоном, Маллорі, ставилася PAS-реакція.

Усім хворим виконана ЕКГ на апаратах “ЕК-1Т-03М2” (Росія) і “Fukuda Denshi Cardimax-FX326” (Японія). УЗ дослідження серця проведено на апараті “Hewlett Packard” (США).

Результати власних досліджень та їх обговорення.

У тварин 1-ї групи виявлено рівномірне стовщення і склероз стінки дрібних артерій та артеріол міокарду, гіперплазія м’язевих волокон судин із плазматичним просочуванням та гіалінозом, круглястими і овальними вакуолями у стінках артерій, проліферація ендотелію. Відзначався периваскулярний склероз, який сполучався з лімфогістіоцлтарною інфільтрацією навколо судин. Серед клітиного інфільтрата зустрічалися крупні макрофаги, причому окремі з них були гігантських розмірів. Обмежені білясудинні інфільтрати за структурою нагадували подагричні тофусп, однак некроз тканнни був відсутнім. У основі клапанів серця спостерігалися склероз та лімфогістіоцитарна інфільтрація з наявністю молодих фібробластів, макрофагів, поодиноких гігантських клітин і плазмоцитів. В міокарді виявлялися великі міокардіоцитн з ділянками вакуольної и жирової дистрофії, фрагментацією м’язевих волокон.

Таблиця 1

Клінічна характеристика обстежених хворих

Клінічні Групи хворих Усього

ознаки 1-а 2-а

Перебіг подагри:

- легкий 7 (25,9%) 16 (13,1%) 23 (15,4%)

- середньої тяжкості 13 (48,2%) 53 (43,4%) 66 (44,3%)

- тяжкий 7 (25,9%) 53 (43,4%) 60 (40,3%)

Форма артриту:

- інтермитуюча 12 (44,4%) 50 (41,0%) 62 (41,6%)

- хронічна 15 (55,6%) 72 (59,0%) 87 (58,4%)

Тип гіперурикемії:

- метаболічний 14 (51,9%) 73 (59,8%) 87 (58,4%)

- нирковий 3 (11,1%) 13 (10,7%) 16 (10,7%)

- змішаний 10 (37,0%) 36 (29,5%) 46 (30,9%)

Тип нефропатії:

- латентний 13 (48,2%) 64 (52,5%) 77 (51,7%)

- уролітіазний 13 (48,2%) 38 (31,2%) 51 (34,2%)

- протеїнуричний 1 (3,7%) 20 (16,4%) 21 (14,1%)

Периферичні тофуси 8 (29,6%) 61 (50,0%) 69 (43,3%)

ХНН:

- І ст 2 (7,4%) 13 (10,7%) 15 (10,1%)

- II ст 1 (3,7%) 9 (7,4%) 10 (6,7%)

- III ст 8 (6,6%) 8 (5,4%)

Багато морфологічних ознак гіперурішемічної кардіопатії обумовлені імунними механізмами. З одного боку, такі зміни можуть бути пов’язані із системними зсувами в імунному статусі, викликаних порушеннями пуринового обміну, а з іншого боку, вони є проявами місцевої відповідної реакції міокарду на постійний підвищений рівень СК в крові.

Лімфо-гістіоцитарна інфільтрація в міокарді частіше зустрічалася при порушеннях гемо-тимічного барьеру і атрофії тілець Гассалю, мало як - при атрофії лімфоїдної тканини в тимусі. Вона, як правило, спостерігалася у випадках переважання В-залежної зони у селезінці та лімфовузлах, гіперплазії червоної пульпи селезінки і атрофії лімфоїдних фолікулів. Зв’язку тяжкості ушкодження міокардіоцитів із змінами центральних та периферийних органів імунної системи не встановлено.

У щурів з експериментальною гіперурикемією спостерігалося зниження ФАН і ФАМ, причому більш виразне в

тесті з НСТ. Крім того, реєструвалося різке зростання титрів аутоантптіл з використанням ДНК та водно-сольового екстракту із тканини міокарду.

В процесі лікування тварин алопуринолом було констатовано зменшення товщини стінки артерій і артеріол, гіперплазії м’язевих волокон, їх плазматичного просякнутая, проліферації ендотелію. Найбільш виразно пригнічувалася периваскулярна, субендокардіальна і стромальна лімфо-гістіоцптарна інфільтрація. На наш погляд, встановлено дуже важливий факт щодо зниження дистрофічних змін міокардіоцпгів, а також зникнення фрагментації м’язевих волокон.

У хворих з патологією серця частіше зустрічалися тяжкий перебіг подагричного артриту, периферичні тофусп і хронічна ниркова недостатність (ХНН). Треба підкреслити, що термінальна ХНН завжди супроводжувалася ознаками кардіопатії (таблиця 1).

Кардіальна патологія може залежати від наявності артеріальної гіпертензії та рівня підвищення артеріального тиску. Якщо в 1-й групі хворих артеріальна гіпертензія реєструвалася у 1/3 обстежених, то в 2-й - більше ніж у 2/3, причому стійке підвищення тиску мало місце лише у пацієнтів із змінами з боку серця.

Більш виразні зміни пуринового обміну стають факторами ризику винекннння патології серця у хворих на подагру (таблиця 2). Цей висновок базується і на отриманих даних експериментального дослідження.

При аналізі ЕКГ залежно від клініко-лабораторнпх вариантів перебігу подагри виявлено зв’язок частоти гіпертрофії лівого шлуночку (ЛШ) від тяжкості захворювання і типу |

гіперурикемії: при середньотяжкому та тяжкому перебігу

подагрп, метаболічному і змішаному типах порушень пуринового обміну вона зустрічалася значно частіше. Із формами артриту і нефропатії такий зв’язок був відсутній.

Таблиця 2

Показники пуринового й ліпідного обмінів та ПОЛ

у хворих і здорових ( М±ш )

Показники Групи обстежених

хворі здорові

1-а гр. 2-а гр.

СК 479,5±22,68* 578,2±17,33*,** 263,4±16,52

(мкмоль/л)

КСК 11,5±1,42 9,0±0,51 11,9±0,93

(мл/хв)

ОП 45,8±9,99* 130,9±8,04*,** 21,2±3,83

(мкмоль/л)

КОП 26,2±1,47 15,6±0,80*,** 26,7±0,64

(мл/хв)

КО 6,1±0,54* 8,9±0,17*,** 1,7±0,19

(мкмоль/л)

ХС 5,7=ь0,50 5,9±0,29 5,3±0,35

(ммоль/л)

ТГ 2,2±0,32* 3,4±0,38*,** 1,4±0,10

(ммоль/л)

ЛПВЩ 1,8±0,09 1,8+0,08 1,7±0,03

(ммоль/л)

ЛПНЩ 2,6±0,12* 2,7±0,12* 3,2±0,03

(ммоль/л)

ЛПДНЩ 1,3±0,08* 1,4±0,10* 0,4±0,02

(ммоль/л)

дк 3,9±0,47* 5,8±0,31*,** 2,1±0,24

(О/мл)

МД 8,1±0,94 13,4±0,92* ** 7,5±0,83

(мкмоль/л)

ТФ 7,1±0,66 3,8±0,25*,** 8,0±0,28

(ммоль/л)

Примітка (тут і в наступних таблицях): * ■ відмінності між аналогічними показниками, у хворих і здорових статистично достовірні; ** - відмінності між аналогічними показниками у хворих 1-ї та 2-ї груп статистично достовірні.

Гіпертрофія лівого передсердя (ЛП) спостерігалася у кожного другого пацієнта з патологічними амінами серця і у 40,9% серед усіх хворих на подагру.

Мерехтлева та екстрасистолічна аритмії зустрічалися відповідно у 4,7% и 6,0% хворих, причому серед осіб з виявленою кардіальною патологією - відповідно у 5,7% і 7,4% пацієнтів. Порушення ритму значно частіше реєструвалися при інтермптуючий формі артриту, протеїнуричному типі нефропатії, змішаному варианті гіперурикемії. -

Різноманітні порушення проводження при ЕКГ виявлено у 24,8% пацієнтів. Зміни внутрішньошлуночкового проводження констатовано у 8,1% випадків, блокада правої ніжки пучка Гісу -у 7,4%, атріовентрикулярна блокада 1-го ступеню - у 5,4%, блокади лівої ніжки пучка Гісу - у 4,0%. Серед хворих 2-ї групи ці зміни спостерігалися відповідно у 9,8%, 9,0%, 6,6%.

Блокади ніжок пучка Гісу виявлено виключно при хронічній формі артриту. Порушення внутрішньошлуночкового проведення і атріовентрикулярна блокада мало залежали від суглобового процесу і ниркової патології. Слід відзначити, що всі варіанти порушеного проведення та збудження не зустрічалися при нирковому типі гіперурикемії.

Ущільнення та фіброзування мітрального, аортального, трикуспідального клапанів встановлено відповідно у 62,5%, 63,6% і 14,0% випадків. Порушення структури клаланого апарату можуть бути пов’язані з запально-дегенеративними процесами, які притаманні подагрі, тобто обумовлені основним захворюванням.

Збільшення розмірів ЛШ і ЛП при УЗ дослідженні спостерігалося у хворих з тяжким перебігом подагри, метаболічним та змішаним типами гіперурикемії. Незначне

збільшення правого шлуночку констатовано лише у хворих з повною блокадою правої ніжки пучка Псу. Показники скорочувальної функції міокарду за середніми даними були нормальні і тільки у 13,6% хворих відмічено зменшення фракції викиду крові, що спостерігалося при тяжкому перебігу подагри та метаболічному типі гіперурикемії. У 22,7% хворих констатовано гіперкинетичний тип кровообігу із зростанням фракції викиду понад 70%. Суттєвих порушень систолпчної функції ЛШ не виявлено. Звертало на себе увагу збільшення діастоличної товщини міжшлуночкової перегородки та задньої стінки лівого шлуночку, а у хворих з периферичними тофусами спостерігалися ділянки гіперлунагеності міокарду.

Проведення велоергометрії у хворих на подагру недоцільно. Перевагу треба віддавати пробі з діпірідамолом та черезстравоходовіп електростимуляції лівого передсердя.

При подагрі зростає в крові рівень ТГ та ЛПДНЩ (таблиця 2). Підвищення концентрації ТГ можна віднести до факторів ризику розвитку серцевої патології у хворих на подагру. Слід відзначити, що якщо у здорових людей коефіцієнт атерогеності складав 2,1, то у обстежених хворих 1-ї групи - 2,2, а у осіб 2-ї групи - 2,3. Розвиток кардіопатії супроводжувався збільшенням частоти 3, 4 і, особливо, 2Б фенотипів гіперліпідемії.

При подагрі виникає активація продуктів ПОЛ і пригнічення антиоксидантних систем (таблиця 2), але це стосується лише хворих з кардіопатією. Фактично суттєві зміни ПОЛ асоціюються із розвитком тієї чи іншої патології серця.

Зміни гормонального статусу характеризуються пригніченням продукції Т і посиленням синтезу П (таблиця 3). При розвпку кардіопатії у хворих на подагру різко зростає активність Е та П. На цьому тлі знижується рівень фолітропіну,

що можна вважати одним з несприятливих факторів по відношенню до патології серця.

Певний інтерес мають дані щодо вивчення концентрацій Р і А в крові при подагрі. Якщо у хворих 1-ї групи вміст цих гормонів практично не змінюється, то в 2-й групі активність Р та А значно перевищує показники здорових людей.

У 2-й групі хворих зареєстровано пригнічення функціональної активності Т-клітин у тестах з ФГА та Кон, яке протікає на фоні високого вмісту ЦІК в крові, а також титрів аутоантитіл до тканинних антигенів (таблиця 4). Загалом, зростання титрів антитіл до тимусу, селезінки і, що важливо, до міокарду нагадує результати, котрі отримані у тварин з експериментальною гіперурикемією.

Таблиця З

Рівень гормонів в крові у хворих та здорових ( М±ш )

Показники Групи обстежен их

хворі здорові

1-а гр. 2-а гр.

'1' (нмоль/л) 7,0+0,42* 8,9±0,48*,** 21.9-0,92

Е (нмоль/л) 0,14±0,047 0,21±0,024* 0.09-0,010

П (нмоль/л) 1,7+0,43* 4,4±0,51*,** О.Ст-0.09

JI (мМО/мл) 9,1±0,7І* б,7±0,63 6,1 і 0,20

Ф (мМО/мл) 5,5+0,46 . 3,9±0,35*,** 6.8і0.43

Р (нг/мл/г) 1,3+0,48 8,2±0,51*,** ] ,4-0,23

А (нг/мл) 172,5+29,85 334,7±30,66*,** 112.5і39,64

Примітка: статеві та гонадотропні гормони досліджено лише у чоловіків.

Якщо навіть роль імунних порушень в генезі подагричної кардіопатії незначна, то наявність серцевої патології посилює

існуючий дизбаланс клітинного та гуморального імунітету, а тому підвищує тяжкість захворювання.

У 18,7% хворих на подагру встановлено вади серця. В патологічний процес практично однаково часто утягувалися мітральні та аортальні клапани. Сполучений стеноз мітрального і аортального отворів з недостатностю клапанів формується лише у хворих з тяжким перебігом артриту та наявністю периферичних тофусів. При патоморфологічному дослідженню по краях клапанів спостерігаються білісоваті потовщування, а на внутрішній поверхні - множинні утворювання кам’яної щільності жовтоватого кольору розміром 2-15 мм. Аналогічні, але одинокі утворювання виявлено в інтимі аорти та міжпередсерцевої перегородці. При мікроскопічному дослідженні мали місце дистрофія міокардіоцитів і кардіосклероз, а в мітральнпх і аортальних клапанах - тофусхі, оточені гігантськими клітпнами та гістіоцитами. В трпкуспідальних клапанах виявлено мукоїдне набрякання, збільшення колагенового шару, гіаліноз і склероз, але вже без відкладення уратів.

Таблиця 4

Показники імунітету у хворих та здорових ( М±т )

Показники Групи . обстежених ■

хворі здорові

1-а гр. 2-а гр.

Т-лімфоцити, % 37,0±1,77* 51,4±0,83** 55,4±2,61

В-лімфоцити, % 27,1*1,64 24,0+0,77 22,7±1,44

РБТЛ-ФГА, % 66,6±5,18 33,9±0,52*,** 71,4*2,02

РБТЛ-Кон, % 32,5±3,30 23,6+0,68*,** 38,5+3,12

ІГ-Є, г/л 11,9±0,74* 10,9±0,29* 9,4±0,55

ІГ-А, г/л 2,5±0,11* 2,6±0,09* 1,7±0,14

ІГ-М, г/л 1,1±0,07 1,2±0,04* 0,9±0,04

ЦІК, г/л 0,8±0,08* 1,5±0,06*,** 0,5±0,05

Антитіла проти:

н-ДНК 2,2±0,24* 1,1 ±0,09** 0,9±0,07

Д-ДНК 1,4±0,16 1,1±0,05 1,0±0,11

тимусу 1,2±0Д0* 2,3±0,12*,** 0,9±0,08

селезінки 1,3±0,11 1,6±0,04*,** 1,1±0,10

серця 1,3±0,12 3,2±0,14*,** 1,0±0,09

Примітка: антитіла наведено в логарифмах середнъогеометричних

титрів.

Алопуринол зменшує в крові концентрації СК, КО та показників ПОЛ. На стан клітинного імунітету препарат не впливає, але сприяє нормалізації ІГ-М, ЦІК і протикардіальних антитіл. Таким чином, алопуринол при експериментальній гіперурикемії і у хворих на подагру покращує біохімічний та імунний гомеостаз, что заслуговує уваги при розвику кардіопатії. Встановлена певна урикодепресивна дія оротової кислоти, яка пригнічує активність фосфорибозшшірофосфату, гальмує синтез пуринів, підвищує ефекти алопуринолу.

Виявлено позитивні впливи клофібрату на рівень ХС, ТГ, ЛПНЩ та ЛПДНЩ, особливо при 3 типі гіперліпідемії. Але в першу чергу треба зазначити потужний гіпоурикемічний ефект клофібрату у хворих з кардіопатією.

ТФ належить до препаратів вибіру антиоксидантної терапії при подагрі, бо крім позитивного впливу на стан ПОЛ вітамін Е знижує концентрацію СК в крові. На фоні ТФ спостерігається більш суттєве пригнічення рівня СК алопуринолом.

Для лікування подагричної кардіопатії препаратами вибіру можуть бути інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, котрі мають протизапальні якості, покращують функцію серця,

добре впливають на стан ренін-ангіотензнн-альдостеронової системи, стабілізують артеріальний тиск.

ВИСНОВКИ:

1. В експерименті на тваринах доведено, що стійкі порушення пуринового обміну, притаманні подагрі, викликають запально-дистрофічні зміни міокарду, судин і клапаного апарату серця.

2. Поряд із гіперурикемісю в генезі експериментальної

подагричної кардіопатії велике значення мають імунні

порушення у вигляді фагоцитарної дисфункції поліморфноядерніх та моноігуклеарних лейкоцитів, гіперпродукція аутоантитіл, ушкодження структур тпмусу й селезінки.

3. Ураження серця у хворих на подагру тісно пов’язане з

формою артриту (хронічна, інтермнтуюча), типом нефропатії (уролітіазний, лротеїнуричннй, латентний), наявністю

артеріальної гіпертензії та периферичних тофусів, ступенем підвищення концентрацій СК, ОП і КО в крові.

4. Метаболічні та запальні ушкодження клапаного апарату при подагрі здатні викликати формування вад серця, котрі залежать від характеру змін пуринового обміну, суглобового і ниркового синдромів.

5. Розвиток подагричної кардіопатії обумовлений

порушеннями ліпідного обміну та ПОЛ, змінами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, дизбалансом імунітету, статевих і гонадотропних гормонів.

6. Лікування кардіальної патології при подагрі повинно включати призначення урикодепресорів, гіполіпідемічних засобів, антиоксидантів і інгібіторів ангіотензішперетворюючого ферменту.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ:

1. Тяжкий перебіг артриту, наявність периферичних тофусів і зниження функції нирок у хворих на подагру показує на розвиток змін з боку серця та необхідність проведення відповідної кардіальної терапії.

2. Для виявлення прихованих ішемічних змін в серці у хворих на подагру треба проведення черезстравоходової електростимуляції ЛП та проби із діпірідамолом, тоді як велоергометрія таким пацієнтам не показана.

3. При тривалому перебігу захворювання з появами периферичних та кісткових тофусів показано виконання УЗ дослідження для діагностики вад серця.

4. 2Б тип гіперурикемії, активация продуктів ПОЛ (МД, ДК), пригнічення функції антиоксиданта ТФ, підвищення вмісту в крові Р, А, Е і П на тлі гіпофолітропінемії, а також зниження функціональної активності Т-лімфоцитів із гіперпродукцією протиміокардіальшіх антитіл є прогнознегативними ознаками по відношенню до подагричної кардіопатії.

5. Хворим на подагру з ураженням серця необхідно призначати алопуринол (100-600 мг/доб), оротат калію (30004000 мг/доб), вітамін Е (600 мг/доб), клофібрат (2250 мг/доб), а при артеріальній гіпертензії та серцевій недостатності - інгібітори ангіотензиннеретворюючого ферменту (5-40 мг/доб).

СПИСОК ПРАЦЬ АВТОРА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ:

1. Secondary hyperparathyroidism in congestive heart failure: Active partifailure of dumb withess? // The 10th Asian-Pacific Congress of Cardiology.- Seoul, Korea, 1991.- P.3-11 (Merson K., Chuberkis A., Sheinin B.).

2. Морфофункциональные особенности сердца больных подагрой с недостаточностью кровообращения // Український

кардіологічний журнал: Додаток.- 1995.- С.99-99 (соавт. Бурцева Л.А., Синяченко О.В.).

3. Половые гормоны при болезнях сердца у шахтеров // Актуальні проблеми експериментальної та клінічної медицини: Республіканська збірка наукових праць: Ч.З.- Донецьк, 1994.-С.111-113 (соавт. Пилипенко В.В., Фаерман A.A., Синяченко Т.Ю.).

4. Лечение подагры // Методические рекомендации.-Донецк, 1994.- 20с (соавт. Синяченко О.В., Баринов Э.Ф., Руднев A.C. и др.)

5. Применение блокаторов кальция прн хронической сердечной недостаточности: Кардиоваскулярные и добавочные механизмы // Актуальные проблемы сердечной недостаточности: Всесоюзный семинар.- Тбилиси, 1989.- С.125-126 (соавт. Мерзон К.А., Золотов H.A.).

6. Эхокардиография в диагностике подагрических пороков сердца / / Лучевая диагностика и лучевая терапия профессиональных и системных заболеваний: Тезисы докладов Украинской научно-практической конференции.- Киев, 1993.-С.82-83 (соавт. Бурцева Л.А., Оберемченко Я.В., Фаерман A.A.).

7. Поражение сердца у больных подагрой // Актуальные вопросы кардиологии и организации кардиологической помощи населению: Материалы межрегиональной научно-практической конференции.- Одесса, 1994.- С.132-132 (соавт. Синяченко О.В, Бурцева Л.А., Ананченко Н.Ю.).

8. Нарушения липидного обмена при подагре // Материалы

научно-практической конференции, посвященной 100-летию дорожной клинической больнице.- Днепропетровск, 1993.- С.122-123. -

9. Нарушения липидного обмена у больных подагрой // Актуальные проблемы клинической медицины Донбасса: Материалы научно-практической конференции.- Донецк, 1993.-С.135-136 (соавт. Оберемченко Я.В., ФаерманА.А., Кошелева Е.Н.).

10. Иммунные нарушения при экспериментальной подагре

// Тезисы докладов 1-й совместной конференции Донецкого медицинского института и лицея.- Донецк, 1994.- С.72-73 (соавт. Синяченко О.В., Окушко Р.В., Бурцева Л.А.). _

11. Изменения сердца при подагре по данным эхокардиографического исследования // Тезисы докладов конференции, посвященной профессору Л.Г.Завгороднему.- Ч.1.-Донецк, 1994.- С.65-66 (соавт. Бурцева Л.А., Лебедь И.А., Максецкая Г.В.).

12. Роль урикемии в поражении почек и сердца при подагре // Там же.- 4.2.- С.187-188 (соавт- Синяченко О.В., Фаерман A.A., Ананченко Н.Ю.).

13. Морфологические изменения в сердце при подагрических пороках // Тезисы докладов 10-й научной конференции морфологов,- Донецк, 1993.- С.25-25.

14. Зависимость структурных изменений сердца от фракции выброса крови в процессе фармакологических проб // Тезисы докладов 11-й научной конференции морфологов.- Донецк, 1994.-

С. 124-124 (соавт. Оберемченко Я.В., Бурцева Л.А., Фаерман A.A.).

15. Поражение клапанного аппарата сердца у больных подагрой // Сборник научно-практической конференции диагностического центра.- Донецк, 1995.- С.55-55 (соавт. Тюркян K.P., Лебедь И.А., Бурцева Л.А.).

АННОТАЦИЯ

Ороховская Е.В. Изменения сердца при подагре и обоснование патогенетической терапии (клшшко-экспериментальпое

исследование).

Диссертация (рукопись) на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. Луганский медицинский университет, 1996.

Защищается диссертация, в которой представлены клиникоэкспериментальные данные по изучению сердца при подагре.

Установлено, что нарушения пуринового обмена вызывают

воспалительно-дистрофические изменения миокарда, сосудов и клапанного аппарата сердца. Электрокардиографические и

эхокардиографические признаки сердечной патологии зависят от

формы артрита и типа нефропатии. Изменения со стороны сердца при подагре обусловлены расстройствами жирового обмена, перекисного оксиления липидов, антиоксидантных систем, гормонального и иммунного статусов. Включением а комплекс лечебных мероприятий при подагре аллопуринола, оротовой кислоты, клофибрата и витамина Е можно корригировать метаболические расстройства и повышать общую эффективность лечения больных.

Ключові слова: подагра, серце, діагностика, лікування.

ANNOTATION

Orochovskaya E.V. Changes in the heart in gout and basis of pathogenetical therapy (Clinico-Experimental Research).

Thesis for the degree of Candidate of Medical Science. Speciality 14.01.02 - Internal Diseases. Lugansk Medical University, 1996.

In this thesis the clinico-experimental data of the study of the heart in gout are presented. It is determined that violation of the purine metabolism leads to the inflammatory - dystrophical changes in the miocardium, blood vessels and the valvular apparatus of the heart. Electrocardiographical and echocardiographical signs of cardial pathology depend on the form of arthritis and on the type of nephropathy. Changes of the heart in gout are caused by the disorders in lipid metabolism, peroxidic oxidation of lipids, antioxidative systems, hormonal and immunologic status. Inclusion of allopurinol, orotic acid, clofibrat and vitamin E in the complex of curative measures in gout, can correct metabolic disorders and increase the general effectiveness of the treatment of patients ill with gout.

Key words: gout, heart, diagnostic, treatment.