Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Изменения лабораторных показателей при хронических нарушениях мозгового кровообращения у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС

На правах рукописи

Пашкевич Антонина Ивановна

ИЗМЕНЕНИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ У УЧАСТНИКОВ ЛИКВИДАЦИИ ПОСЛЕДСТВИЙ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в секторе клиническом лабораторно- диагностическом Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России, Санкт-Петербург

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Калинина Наталия Михайловна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна доктор медицинских наук профессор Бубнова Людмила Николаевна

Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита состоится _ июня 2005 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России по адресу: Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 4/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения здравоохранения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины» МЧС России.

Автореферат разослан___мая 2005 г

Ученый секретарь кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время во всем мире наблюдается рост сосудистых заболеваний головного мозга. В структуре общей смертности населения России цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) занимают второе место после сердечно-сосудистой патологии (Яхно В.В., Валенкова В.А., 1999). Особое внимание врачей и ученых на настоящем этапе уделяется диагностике и лечению хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК), или дисииркуляторных энцефалопатий (ДЭ) (Жаворонкова Л.А., Гогитидзе Н.В., Холодова Н.Б., 1996). Функциональная диагностика ДЭ достигла в последние годы существенного прогресса, в то время как нарушения лабораторных показателей и их вклад в патогенез хронических нарушений мозгового кровообращения освещены в работах исследователей недостаточно (Холодова Н.Б., Кузнецова Т.Д. и др., 1996; Нягу А.И., Логановский К.Н., 1997; Затейщикова A.A., Затейщиков Д.А., 1998). Известно, что заболеваемость участников ликвидации последствий аварии (УЛПА) на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) болезнями системы кровообращения и нервной системы превышает общероссийские показатели в 2 и 4 раза соответственно. (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра. 2001). До сих пор остается нерешенным вопрос о причинах повышенной частоты встречаемости ЦВЗ у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. Особенности патогенеза ХНМК у этой категории пациентов и изменения лабораторных показателей также мало изучены. Спорными остаются представления о роли облучения в малых дозах и стресса в их патогенезе (Клочков М.М.,1996; Никифоров A.M., 1996; Нягу А.И., Логановский К.Н., 1997). В специальной литературе, посвященной этой проблеме, в качестве причин повышенной заболеваемости ДЭ в когорте УЛПА считают раннее развитие атеросклероза и повреждение эндотелия. (Бурлакова Е.Б. и соавт., 1996; Бувальцев В.И., 2001; Бурцев Е.М., Асротян С.А., 2001; Chua С.С. et al., 1998; Alexandersen, et al., 1999).

Лабораторная диагностика дисциркуляторных энцефалопатий основывается на исследовании тех параметров, которые лежат в основе развития атеросклероза, нарушения проницаемости и интактности сосудистого эндотелия, регуляции тонуса сосудов. (Воробьев Е.И., Степанов Р.П., 1986, Закирова А.Н., 1996, Гусев Е.И. и соавт., 1998, Бурцев Е.М., Асротян С.А., 2001, Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Вследствие выше перечисленного, выбор лабораторных исследований, которые могли бы помочь при диагностике и мониторинге хроишш.дких_нарушений мозгового кровообращения, является крайне акт) м была

сформулирована цель проведенного иссле

Цель исследования: выявить изменения лабораторных показателей при хронических нарушениях мозгового кровообращения у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС и лии без воздействия комплекса факторов радиационной аварии и разработать алгоритм их лабораторного обследования.

Задачи исследования:

1 Провести комплексное лабораторное обследование (гематологическое, биохимическое, иммунологическое и гормональное) пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга: участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии (КФРА) в анамнезе.

2 Провести анализ лабораторных показателей в группах, сформированных на основании результатов клинического и инструментального обследования; оценить характер и степень изменения лабораторных показателей в зависимости от тяжести хронических нарушений мозгового кровообращения.

3 На основании анализа корреляций между отдельными лабораторными показателями охарактеризовать особенности патогенеза хронических нарушений мозгового кровообращения у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии.

4 Разработать алгоритм лабораторного обследования пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Научная новизна. Впервые проведены оценка и комплексное исследование лабораторных показателей состояния системы гемостаза, иммунной, антиоксидантной систем, некоторых метаболитов и гормонов при хронических нарушениях мозгового кровообращения. Впервые обоснован алгоритм лабораторных исследований, достаточный и необходимый для мониторинга заболевания у пациентов с хроническим нарушением мозгового кровообращения. Выявлены особенности патогенеза сосудистых заболеваний головного мозга у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии.

Практическая значимость исследования. Сформирована программа комплексного лабораторного обследования пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения. В связи с особенностями патогенеза хронических нарушений мозгового кровообращения у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии предложены различные схемы лабораторного мониторинга пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Хронические нарушения мозгового кровообращения сопровождаются комплексом изменений лабораторных показателей, выражающихся в атерогенных сдвигах липидного обмена, активации процессов перекисного окисления липидов и свободнорадикального окисления, сопровождающихся увеличением продукции активных форм

кислорода, гипоандрогенемией, провоспалительными и активационными изменениями параметров иммунитета.

2. Выявленные изменения липидного обмена, процессов свободнорадикального окисления, продукции активных форм кислорода, параметров иммунной системы и андрогенного статуса коррелируют со степенью тяжести дисциркуляторной энцефалопатии.

3. Корреляционные взаимоотношения между изучаемыми лабораторными показателями указывают на особенности в патогенезе хронических нарушений мозгового кровообращения в обследованных группах пациентов.

Первый вариант встречается у мужчин без воздействия комплекса факторов радиационной аварии и характеризуется типичными атерогенными сдвигами обмена липидов.

Второй вариант, выявленный в группе участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, сопровождается стойким повышением продукции провоспалительных цитокинов, которые доминируют над уровнем противовоспалительных цитокинов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международных конференциях «Чрезвычайные ситуации: предупреждение и ликвидация». (Минск, 2001) и «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». (СПб., 2004, 2005), а также на заседании научно-технического совета клинического лабораторно-диагностического ВЦЭРМ МЧС России, Санкт-Петербург, 2005.

По теме диссертации опубликованы 4 научных работы.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клинике № 1 ВЦЭРМ МЧС России и используются при обследовании и мониторинге пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 1 рисунком. Библиографический указатель включает 78 отечественных и 64 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач были обследованы 50 человек с ХНМК. Диагноз сосудистого заболевания головного мозга у всех обследованных пациентов устанавливался в клинике № 1 ВЦЭРМ МЧС России.

Характеристика обследованных пациентов-мужчин представлена в табл.1.

Таблица 1

Характеристика обследованных пациентов____

Группы Основная группа -' УЛПА на ЧАЭС (п=31) Группа сравнения (п=19) 1

Регион проживания Жители Санкт- 1 Петербурга - УЛПА на ЧАЭС в 1986 г. 1 (зафиксированная доза облучения до 25 сГр) Жители Санкт-Петербурга без 1 воздействия КФРА и дру! их профессиональных 1 вредностей в анамнезе

Возраст От 40 до 50 лет ! (45,65±0,64) От 40 до 50 лет (45,0±0,88) 1

Время обследования в Диспансеризация в 2000-клинике № 1 ВЦЭРМ 2002 гг.; повторное обследование в 2003 г. Обследование в 2003 г.

Критерии включения Отсутствие 1 онкологических заболеваний, гепатита, туберкулеза, черепно-1 мозговых травм (ЧМТ), бронхиальной астмы, сахарного диабета, ' узлового токсического зоба, аутоиммунного 1 тиреоидита Отсутствие , онкологических заболеваний, гепатита, туберкулеза, черепно- 1 мозговых травм (ЧМТ), ' бронхиальной астмы, 1 сахарного диабета, узлового токсического 1 зоба, аутоиммунного тиреоидита

Пациенты группы УЛПА и группы сравнения были сопоставимы по тяжести сосудистых заболеваний головного мозга. Распределение пациентов группы УЛПА и группы сравнения по тяжести ХНМК представлено в таб. 2.

Таблица 2

Распределение обследованных пациентов по тяжести ХНМК

Группа УЛПА Группа сравнения

Начальные проявления 5 (16%) 4 (21%)

недостаточности мозгового

кровообращения (НПНМК)

ДЭ I степени 17(55%) 10 (52%)

ДЭ П степени 8 (26%) 4 (21%)

ДЭ 111 степени 1 (3%) 1 (5%)

Всего 31 19

тяжести заболевания (без учета влияния КФРА): группа 0 (п=9) - пациенты с начальными проявлениями нарушений мозгового кровообращения (НГТНМК); группа 1 (п=27) - пациенты с дисциркуляторной энцефалопатией I степени (ДЭ I), группа 2 (п~14) - пациенты с дисциркуляторной энцефалопатией И-ГТГ степени (ДЭ П-ГП).

Все обследованные пациенты страдали заболеваниями сердечнососудистой системы. Основными формами заболеваний сердечно-сосудистой системы у УЛГТА и лиц группы сравнения были гипертоническая болезнь или ее сочетание с ишемической болезнью сердца. Распределение пациентов в сравниваемых группах по заболеваниям сердечно-сосудистой системы представлено в табл. 3.

Таблица 3

Распределение пациентов основной группы (УЛПА) и группы сравнения по

Заболевания сердечно- | Количество пациентов сосудистой системы 1 1

Группа УЛПА ________„1 (п=31)___ Гипертоническая ! 11 (35%) болезнь (ГБ) ' Группа сравнения (п=19) 10 (52%)

Ишемическая болезнь | 2 (6%) сердца (ИБС) 1 (5%)

Сочетание ГБ и ИБС ' 12 (39%) 6(31%)

Нейроциркуляторная 1 6 (19%) дистония (НЦД) | 2(10%)

Лабораторная диагностика обследованных пациентов была осуществлена в секторе клиническом лабораторно-диагностическом 6ЦЭРМ МЧС России.

Всего проведено 3800 исследований, изучено 76 лабораторных параметров.

Материалом для лабораторных исследований служила капиллярная и венозная кровь.

J 1'iKiL те -4i n.is p нног" ч rjyo»6r<uMiaii«orii tpmi <xa>a

! '.¿о & о < <. у u^ * t

ММч»

Ail lis с

TT

®nfr.vu,'i т » Г? "(¡ort) л Ihnw' % \{ > чтуо к. 'И ilf Р<»>ме л psia^4 с.очг-.чна?

-АДФ э Ь л(к»'оIV

ДФ ' ^ <i> >п/ -ЛДФ С \ «лад rn'^i ^ ип>,и

% IЧ. Л t I

Ко. .¿ил1 Rf-".'» 1- ре( «iittfo Флкт'^ Би tj-öpjbaa ui

bfot»'MK4t«.K4t покали гели

i 7ГК0»Д. /ЛЮТЬ'"1 Xoi С Vf/FT v _>!■ ,

v.)«-, -р»ь 'лап 'v ь/( Чок. 'vp^K jlilKii ••'M') lb , Хо 1^4'''' ЧПОНР wv >/<

[рл >">ЮТ*> I

Кс f Ьмию 3 -JK>' * > Апооскк \ r I

>ОК Ö ' \ WA 1 iß

ÜOKiIJiJ f Ж аИ}Г»0!<,ХЧ(Л0

сит'/? я

h и, ! ' ) т рои ti>.

fff '«TV Ti1H CMjrji'Vr'jl»*!'

IOUKV IU. Ь «40 1о/ 1

V< )c, иг<ч) a« i' (¡" frf

T i)i ( XI'IK »V« < N'F/

4 IJTjTTi T C'^nop -i 1

t H2j ni«?H"' <4 U" < ii. \ U(,MI

riut-aift«\)U iHuÖOWOf iLtMKiLibHOi • г/^мрчни н чьтчокси ¡ан7чои сислечь» ТЬК \П . ЧООТлЧЯЭЧ ОоЬОр "(К)' XV/ 1

7Ы -АР C-TiW i"">r«iriM

"Ш- ЛП гр мбо> , • to jt м< V IKV ( \■ tp rc>** ч /»м'уь. < v« в чаГ Cv v, f'vij-n '¡'<6 час

Ho-'i . ■пет« H/o я. ,aс

H„f. <f V »Ш9 'i /ÜfcB4i4

Г v i :w>ii * i )b

Л^ЗТИ Я О л lv"1!/ 1

( ОД jp е /vi CV 1 <j

!< -тч-'л.ча ->T5 cu (.J

IlpKasaTeiH и<!рдчствов ra>o«o(ie cocnmw «сроки н КО*

гО- V р . рГО-1 mv {«

ИГО* V, 1 г

BF.'vmi . , , *чО

I OM'M'tft U ' 1

!П< кчиап-ли

»mmvho vsi t'«(eck<)' и < т л г\ t л Л'фьлпь С/<

личфоцйты дьс чис1у

ОЯ- Vxmv JO ( 04 абс 'hfiio СП*1- ¿.л, <нс о i D4 Ci)£ ate ЧН',1.1 ГШ* O^vi и ( ^

¿ос^исю i Т»- , CD' А а -».к. .о CD"'

< D*^, а^х число

/L-lß Cbiaojrrfотчь.н. *7г V'

И ьнпгЛ(i IL ^ сп 1 ii »

\\ -О W/AV'j t, T"V

П и^в пг' 11

<f--' <tjp I

r\T-flr лп\*к I /м ' TNf -j s л I in гт*м I Я N-/c-bJB гг/чл

ii^-Zvl-h. .-Ml i Oitblb , Ill/Ml

Рис. 1. Перечень проведенных лабораторных исследований в группах пациентов с ХНМК

Оценку параметров углеводного и липидного обмена проводили на биохимическом анализаторе «Копе Specific» (Финляндия) с использованием реактивов фирмы «Randox» (Англия).

КОС и газовый состав крови оценивали на газоанализаторе «ABL 500» фирмы «Radiometr» (Дания).

Параметры гемостаза определяли на анализаторе гемокоагуляции «ACL 3000» фирмы «Instrumentation Laboratory» (США) с реактивами этой же фирмы. Протромбиновое время с расчетом международного нормализованного отношения (MHO), фибриноген, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) и тромбиновое время (ТВ)

исследовали с помощью коагулологических тестов, а плазминоген, антитромбин ÍÍ1 и протеин С - с использованием хромогенного субстрата.

Функциональную активность тромбоцитов изучали на анализаторе агрегации тромбоцитов «Биола» (Россия). Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли фактор Виллебранда.

Определение продукции супероксид-аниона (Pick A., Keisari Y., 1981) и продукции перекиси водорода (Pick A., Keisari Y., 1981) проводили в суспензии нейтрофилов и мононуклеаров. Конечная продукция перекисного окисления липидов (ПОЛ) (ТБК-АП) оценивалась в тесте с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) (Gutteridge J.M., Tickner T.R., 1978; Гаврилов В.Б. и соавт., 1987). Оценку окисленного и восстановленного глутатиона в эритроцитах проводили по Lee Kum-Tatt, Tan lt-Koon, (19741, активности супероксиддисмутазы - по Fried R.fO. (1975), активности катал азы - по Aebi Н. (1984). Определение гомоцистеина и андрогенов проводилось иммунохемилюминисцентным методом на «1MMULITE 2000» с наборами фирмы. СРБ исследовался методом ИФА с набором DSLabs, (США).

Определение поверхностных маркеров клеток производилось методом проточной цитометрии с использованием FÍTC-конъюгированных антител производства фирмы «Сорбент». Цитокины изучались методом ИФА с использованием тест-систем фирмы «Протеиновый контур» (С.-Петербург). IL-10 определяли с помощью тест-системы производства Cytlmmune Sciences.

Общий клинический анализ крови выполнялся на проточном гематологическом анализаторе «Coulter MD 18» (Coulter Corporation, USA). Морфологическое исследование мазков крови проводилось в окрашенных препаратах.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при использовании пакета прикладных программ «Exel» и «Statisticum v. 6.0». Для количественной оценки достоверности различий вычисляли t-критерий Стьюдента и критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Для оценки статистических связей применялся корреляционный анализ. Проводился однофакторный дисперсионный анализ Краскела - Уоллеса.

Результаты собственных исследований

При изучении особенностей метаболизма у пациентов с ХНМК в группе сравнения были выявлены более выраженные атеро1енные сдвиги, нашедшие свое отражение в более высоком коэффициенте атерогенности.

Для пациентов группы УЛПА было выявлено достоверно более высокое содержание апобелка В (апоВ), уровень которого рассматривается как самостоятельный фактор риска развития атеросклероза. Концентрация гомоцистеина (ГЦ) была также достоверно (р<0,05) выше у пациентов основной группы, что характеризует более выраженные процессы деструктивного повреждения эндотелия (табл. 4).

Таблица 4

Показатели метаболизма у пациентов с ХНМК (М± т)

Показатели, Референтные УЛПА : Группа сравнения _ед. из м_.__значения _(ггЗ1) _____(п^ 19)__

Холестерин, ммоль/л

3,3-5,7

5,6 ± 0.2

5,7 ± 0.2

Холестерин ЛПВП, 1,03-2,00

ммоль/л

1,29 ±0,07

1,24 ±0,09

Холестерин ЛПНП, ммоль/л

2,5-4,0

3,6 ± 0,2

3,6 ± 0,2

Коэффициент атерогенности Апобелок А, г/л

до 3,0

0.73-2,10

3,7 ±0,3 1.79 ± 0,072

4,1 ± 0,4 1,68 ± 0.047

Апобелок В, г/л

0,46-1,42

1,45 + 0,071'

,21+0,062

АпоА/апоВ

Более 1,5

1,33 ±0,091

1,52 ±0,093

Гомоцистеин, мкмоль/л

5,0-12

11,23 ±0,66*

9,54 ±0,59

* - различия между группой УЛПА и группой сравнения достоверны (р<0,05).

Не было выявлено существенных различий между пациентами группы сравнения и УЛПА при оценке системы гемостаза.

Таблица 5

Показатели гемостаза у пациентов с ХНМК (М± ш)

Показатели, ед. изм Референтные значения УЛПА (п-31) Группа сравнения (п=19)

Фибриноген, г/л 1,69-4,20 3,62 ±0,15* 3,18 ±0,09

Антитромбин III, % 75,0-140,0 99,2 ±3,3* 138,7 ±6,3

Размер агрегатов: спонтанная агрегация, усл. ед. 1,0-1,5 1,39 ±0,10 1,57 ±0,16

индуцированная коллагеном, усл. ед. 0-3,0 3,6 ± 0,7 2,6 ± 0,2

В группе УЛПА были отмечены достоверно более низкие значения антитромбина III по сравнению с группой сравнения (р<^ 0,05) и достоверно более высокое содержание фибриногена (р< 0,05), что в совокупности является условием повышенного тромбообразования. Выявленные изменения наблюдались в основном в пределах референтных значений, что позволяет предположить снижение у УЛПА только тромборезистентности. Косвенно на это может указывать выраженная агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, наблюдавшаяся чаще в этой группе обследованных (табл. 5).

У всех обследованных пациентов, как в группе УЛПА, так и в группе сравнения, было выявлено повышенное содержание продуктов ПОЛ (ТБК-АП) в сыворотке крови и тромбоцитах, а также выраженный дефицит восстановленного глутатиона (табл. 6).

Таблица 6

Показатели свободно радикального окисления у пациентов с ХНМК (М± т'

Показатели, ед. изм. Референтные значения УЛПА Группа сравнения 1 (п=31) 1 (л=19) 1

ТБК-АП спонтанный уровень сыворотки, мкмоль/л 2,62-3,58 4,08 ±0,13 1 4,4710,22 1 1 1

ТБК-АП тромбоцитов, нмоль/мг белка 0.34-0,52 0,74 ± 0,03 1 0.69 ± 0,04 1

Глутатион восстановленный, мкмоль/л 2,10-3,30 1,87 ±0,09 ; 1,7 ±0,07 1

Примечание: ТБК-АП - продукты ПОЛ, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, спонтанный уровень; глутатион восстановленный - содержание восстановленного глутатиона в эритроцитах.

Группа УЛПА существенно отличалась от группы сравнения по уровню продукции активных форм кислорода (АФК) нейтрофилами и мононуклеарами периферической крови - супероксид-анион радикала, имевшего достоверные различия (р<0,05), и перекиси водорода (табл. 7). Выраженность изменений в группе УЛПА обусловливает большую степень окислительной деструкции белков и липидов клеточных структур, что, в свою очередь, вносит существенный вклад в развитие атерогенных сдвигов.

Таблица 7

Уровни продукции активных форм кислорода нейтрофилами (Н) и мононуклеарами (М) периферической крови пациентов с ХНМК (М± т)

Показатели, ед. изм. Референтные значения УЛПА (п-31) Группа сравнения (п=19)

Супероксид Н, нмоль/106 в час 15,5-24,9 32,2 ± 1,9 27,5 ± 3,3

Супероксид М, нмоль/106 в час 8,0-15,8 26,6 ± 1,4* 17,4 ± 1,6

Перекись Н, нмоль/10е в час 24,6-39.8 26,7 ±5,0 19,9 + 3,8

Перекись М. i 14,9-21,7 нмоль/106 в час | 35,7 ±6,6 24,0 ± 3,0

* - различия между группой УЛПА и группой сравнения достоверны (р<0,05).

До настоящего времени остается дискуссионной роль уровня андрогенов в реализации предрасположенности к развитию атеросклероза у мужчин (Alexandersen P. et al., 1999; English К.М. et al., 2000).

В связи с вышеизложенным, у обследованных мужчин с ХНМК были определены уровни андрогенов и надпочечниковых стероидных гормонов, участвующих в биосинтезе тестостерона.

Таблица 8

Изменения андрогенного статуса у пациентов с ХНМК (М± т)__

Показатели, ед. изм. Референтные [ УЛПА значения ' (п=31) j Группа сравнения in=19)

Общий тестостерон, нмоль/л 12,1-38,3 13,15±1,14 9.92±1,04

Р-глобулин, связывающий половые гормоны, нмоль/л 13-71 67,00±6,02 I * 1 43.5±5,0

Индекс свободных андрогенов, усл.ед. 14,8-95 1 21,2±1.9 1 25,8±2.99

Лютеинизируюший гормон, МЕ/л 0,8-8,4 4,00^-0,42 I 5,43±1,28

5а-дигидротестостерон, нмоль/л 1,0-2,9 2,6±0,17 1 | 2,4±0,13

Дегидроэпиандростерона сульфат, мкмоль/л 2,2-15,2 7,7±0,49 ! 7,0±0,39

Выявлено, что средняя концентрация общего тестостерона приближалась к нижней границе референтных значений (12, 1 нмоль/л) как у УЛПА, так и у пациентов группы сравнения. Снижение общего тестостерона было более выражено в группе сравнения, где этот показатель был ниже референтных значений. У пациентов обеих групп концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) не различались, но были смещены в сторону верхней границы референтных значений. Таким образом, можно говорить о том, что стимуляция секреции тестостерона за счет гипофизарного ЛГ по принципу отрицательной обратной связи у обследованных пациентов была минимальной.

Сравниваемые группы практически не различались по концентрации 5а-дигидротестостерона (5а-ДГТ). Выявлены достоверно более высокие концентрации [3-глобулина, связывающего половые гормоны у пациентов основной группы по сравнению с группой сравнения (р<0,05). Таким образом, на основании проведенного исследования было показано, что частичный андрогенный дефицит у пациентов группы УЛПА был обусловлен повышенным связыванием с р-глобулином, а также несколько активизированными процессами метаболизма тестостерона в 5а-ДГТ, а у пациентов группы сравнения - за счет умеренной активации процессов метаболизма тестостерона в 5а-ДГТ. Индекс свободных андрогенов у пациентов с ХНМК приближался к нижней границе нормы, что указывает на снижение концентрации биологически активного тестостерона в периферической крови (табл. 8).

При сравнении параметров иммунитета в группах УЛПА и лиц без воздействия КФРК выявлено достоверное снижение (р<0,05) относительного и абсолютного количества лимфоцитов периферической крови в группе УЛПА. Исследование субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток показало, что в группе УЛПА было достоверно снижено (р<0,05) абсолютное количество зрелых Т-лимфоцитов (СШ+). Уменьшение СЭЗ+ лимфоцитов произошло за счет популяции Т-хелперов. Было выявлено снижение абсолютного количества натуральных киллерных клеток с маркером СБ 16+ и достоверное снижение как относительного, так и абсолютного количества натуральных киллерных клеток с маркером С056+ (р<0,05). Перечисленные изменения в субпопуляционном составе УЛПА сопровождались достоверным снижением (р<0,05) относительного и абсолютного количества лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих рецептор к 1Ь-2, и уменьшением относительного и абсолютного количества лимфоцитов, несущих антиген СВ95 - маркер готовности к апоптозу. Этот показатель (С095) в группе сравнения был достоверно выше (р<0,05) не только по отношению к таковому у пациентов группы УЛПА, но и выходил за пределы референтных значений. Исследование показателей клеточного иммунитета в сравниваемых группах выявило достоверные различия между изученными параметрами, но их

значения (кроме С095) не выходили за пределы референтных (табл. 9).

Таблица 9

Изменения субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток у _пациентов с ХНМК (М± ш) _

Показатели, ед. изм. Референтные значения УЛПА ! Группа 1 сравнения (п=31) { (п=19)

Лимфоциты, % 19-37 28,4111,55* ! 36,07 ±1,42

Лимфоциты, абс.число 1 в мм 1200 -2500 2079+ 114 * 2539±132

СОЗ+, абс.число в мм3 950 - 1800 1470 ±88 * 1829±132

СБ4+. абс.число в мм3 570- 1100 878 ±54* 1090 ±110

СБ 16+, абс.число в мм3 180 -420 273 ± 35 * 406 ± 68

1 С025. % 0,1 -5 2,1 ±0.23 * 3,6 ± 0,6

СБ25, абс.число в мм3 5-140 46,6 ± 6,6 * 101,8 ±22,8

С095, абс.число в мм3 50-160 130,0 ±17,8 190,2 ±27,8*

СБ56, % 0,1 -5 1,44 ±0,17* 2,84 ±0,32

CD56, абс.число в мм3 | 5-140 31,2 ±4.5* 74,1 ±8.9

* - различия между группой УЛГ1А и группой сравнения достоверны (р<0,05).

Продукция провоспалительных цитокинов (были изучены П.-1(3, 1Ь-6, ТЫР-а и 1Р1Ч-у) была значительно выше референтных значений.

Таблица 10

Изменения показателей цитокинового звена иммунитета у пациентов с ___ХНМК (М± т)__

Показатели, Референтные УЛПА Группа

' ед. изм. I значения (п=31) сравнения (п=19)

IL-lß сыв., пг/мл 0-50 93,2 ± 20,0 345,6 ±122,7*

JIL-6 спонтанная, пг/мл 0-50 217,0 ±26,1 * 158,6 ±55,0

11L-10 сыв., пг/мл 0-50 24,1 ± 18,2 119,7 ±50,6 *

TNF- а сыв., пг/мл 0-50 119,5 ±32,8 309,1 ±110,0 *

j IFN- у сыв., пг/мл 0-50 323,7±118,9 * 50,7 ± 8,2

1 IFN- у спонт., пг/мл 0-50 139,6 ±36,6* 37,4 ± 4,7

Эти показатели имели достоверные различия (р<0,05) при сравнении пациентов обследованных групп. Так, в группе УЛПА была достоверно выше спонтанная продукция И,-6 и ИТЧ-у в сыворотке и спонтанная продукция. В группе сравнения доминировало повышение ПЛ-Р и ТТ^-а. Необходимо отметить, что в группе сравнения была достоверно (р<0,05) повышена продукция противовоспалительного цитокина Я,-10, который подавляет эффекторные функции макрофагов, Т-лимфоцитов и МК- клеток за счет блокирования синтеза провоспалительных медиаторов, чего не отмечалось в группе УЛПА (табл. 10).

При оценке вклада тяжести ДЭ в изменения изучаемых показателей у обследованных пациентов с ХНМК было выявлено, что пациенты группы 2 имели более выраженные атерогенные сдвиги по сравнению с пациентами группы без ДЭ: холестерин ЛПНП и коэффициент атерогенности были достоверно выше (р<0,05). Соотношение апобелков А и В было значительно ниже референтного значения и достоверно ниже (р<0,05) значений в других группах за счет достоверного повышения апобелка В (р<0.05) (табл. 11).

Таблица 11

Выраженность атерогенных сдвигов в группах обследованных лиц с ХНМК при дисциркуляторной энцефалопатии разной степени тяжести (М± т)

Показатели, Референтные Пациенты с ДЭ

ед. изм. значения Группа 0 (п-9) Группа 1 (п=27) Группа 2 (п=14)

Холестерин ЛПНП, 2,5-4,0 3,45±0,19 3,40±0,16 4,13±0,31 **

ммоль/'л

Коэффициент до 3,0 3,22±0,59 3,57+0,31 4,98±0,34 *,**

атерогенности

Апобелок А, 0,73-2,10 1,69±0,15 1,84±0,08 1,57±0,06 **

г/л

Апобелок В, 0,46-1,42 1,16+0,06 1,3±0,11 1,55±0,09 **

г/л

АпоА/апоВ Более 1,5 1,60±0,20 1,48+0,08 1,06+0,10 *,**

Примечание. Группы сравнения: группа 0- пациенты с НПНМК, группа 1-пациенты с ДЭ I, группа 2-пациенты с ДЭ II-III. * - различия между группами 0 и 2 достоверны (р<0,05); ** - различия между группами 1 и 2 достоверны (р<0,05).

Повышенный уровень атерогенности у пациентов группы 2 сочетался со снижением уровня антитромбина III и существенно более высокой степенью активности мононуклеаров в отношении продукции активных форм кислорода (АФК). Уровень генерации перекиси водорода

мононуклеарами в группе 0 составил 19,8 нмоль/106 кл. в час, в группе 1 -28,6 нмоль/106 кл. в час, а в группе 2 - 45,6 нмоль/106 кл. в час. Различия между группой без ДЭ и группой с ДЭ II-III степени были достоверны (р^0,05). При этом именно в группе пациентов с ДЭ II-III степени определялись самые низкие значения восстановленного глутатиона - 1,6 мкмоль/л, достоверно отличавшиеся (р<0,05) от значений в группе без ДЭ (1,75 мкмоль/л).

По мере утяжеления степени ДЭ были выявлены различия в параметрах кислотно-основного состояния (КОС). Так пациенты без признаков ДЭ характеризовались более низким парциальным напряжением кислорода, более высоким парциальным напряжением углекислого газа и соответственно повышенным уровнем бикарбоната, имевшим достоверные различия (р<0,05) (табл. 12). У пациентов с выраженными признаками ДЭ сдвиги КОС имели направленность в сторону развития метаболического ацидоза.

Таблица 12

Изменения параметров газового состава крови и КОС в группах обследованных лиц с ХНМК при дисциркуляторной энцефалопатии разной ___степени тяжести (М± т)_

Показатели, ед, изм. Референтны«" значения Пациенты с ДЭ

Группа 0 i Группа 1 (п=9) (п=27) Группа 2 (п=1Д)

р02, мм рт. ст. 75,0-100,0 68.7±1,11 | 75,8±1,77 72,7± 1,42

рС02>мм рт. ст. 38,0-42,0 42,3±0,91 41,8±1,33 1 38,6+1,65

НСОЗ, ммоль/л 22,0-26,0 26,2±0,51 | 25,1+0,49 1 23,010,40 V*

Примечание. Группы сравнения: гр>ппа 0 - пациенты с НПНМК, группа 1 -пациенты с ДЭ I, группа 2 - пациенты с ДЭ П-Ш. * - различия между группами 0 и 2 достоверны (р<0,05); ** - различия между группами 1 и 2 достоверны (р<0,05).

С утяжелением ДЭ нарастал андрогенный дефицит. Наблюдалось повышение концентрации р-глобулина, связывающего половые гормоны у пациентов с ДЭ 11-111 степени, что привело к снижению уровня свободных андрогенов в крови. Это подтверждалось уменьшением индекса свободных андрогенов и достоверным снижением (р<0,05) содержания 5а-ДГТ в сыворотке крови (табл. 13).

Таблица 13

Изменения показателей андрогенного статуса у пациентов с ХНМК при диспиркуляторной энцефалопатии разной степени тяжести (М± ш)

Показатели, Референтны ^ Пациенты с ХНМК |

ед.изм. Группа 0 Группа 1 Группа 2

значения (п=9) (п=27) (п=14)

Р-глобулин, 13-71 50,83±4,3 56,39±5,63 75,25±11,4 1

связывающий половые 7

гормоны, нмоль/л

Индекс свободных 14,8-95 26,69±4,5 22,6±2,24 20,31±2,59

андрогенов. усл.ед. 1

5 а- дигидротестостерон, 1,0-2,9 12,57±С,09 2,73±0,21 2,21±0,1 *

нмоль/л

Примечание. Группы сравнения: группа 0 - пациенты с НПНМК, группа 1 -пациенты с ДЭI, группа 2 - пациенты с ДЭ И-Ш. *- различия между группами 0 и 2 достоверны (р<0,05);

По мере нарастания тяжести ДЭ было выявлено снижение абсолютного количества Т-хелперов (С04-1), достоверное при сопоставлении значений групп 0 и 1 (р<0,05). В группе 0 отмечалось повышение по сравнению с референтными значениями относительного и абсолютного числа клеток, несущих маркер С095 (маркер готовности к апоптозу). По мере утяжеления ХНМК этот показатель снижался, достигая достоверных различий при сравнении групп 0 и 2 (р<0,05) (табл. 14).

Таблица 14

Изменения субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток у пациентов с ХНМК при дисциркуляторной энцефалопатии разной степени

тяжести (М±т)

Показатели, Пациенты с ХНМК 1

ед. изм. Группа 0 Группа 1 Группа 2 1

(п=9) (п=27) (п=14)

СБ4, абс. в мм' 1096,01159,48 859,57±93,40* 961,33±7_2,46 103,7±30,12** '

СБ95, абс. в мм3 231,64±43,54 132,23±15.41

Примечание. Группы сравнения: группа 0 - пациенты с НПНМК, группа 1 -пациенты с ДЭ I, группа 2 - пациенты с ДЭ 11-П1. *- различия между группами 0 и 1 достоверны (р<0,05); ** различия между группами 0 и 2 достоверны (р<0,05);

Продукция провослалительных цитокинов бьша повышена, но не зависела от тяжести ДЭ.

Провоспалительному цитокину 1Ь-6 отводится особая роль в продукции белков острой фазы воспаления. Этот цитокин индуцирует синтез фибриногена, С-реактивного белка, альфа-1-кислого гликопротеина и др. Неоднократное параллельное определение 1Ь-6, С-реактивного белка и фибриногена подтвердило это положение, как и роль повышения провоспалительных цитокинов в патогенезе ХНМК, в том числе у УЛПА (табл. 15).

Таблица 15

Уровень спонтанной продукции II.-6. СРБ и фибриногена у больных с ДЭ ___________ ____(М±т) _ ________

Показатели, Референтные Пациенты с ДЭ '

ед. изм. значения п—16

IL-6 спонтанная 0-50 241,3 ±47,2 1

продукция in vitro, J

пг/мл !

Фибриноген, г/л 1,69-4,20 4,31± 0,46

СРБ, мг/мл Дискриминац. знач. 2,5 4,02± 0,88 ,

Выявленные взаимосвязи подчеркивают особенности патогенеза ХНМК у УЛПА, в группе которых отмечалось максимальное повышение провоспалительных цитокинов.

При наличии других отягощающих обстоятельств формирования ХНМК, таких как ГБ, ИБС, атеросклероз, выявлены изменения в ряде параметров, которые также прогрессировали по мере утяжеления ГБ, ИБС и атеросклероза, но не выходили за пределы референтных значений.

Выводы

1. Общими изменениями лабораторных показателей у пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения являются: активация перекисного окисления липидов, снижение восстановленного глутатиона, умеренно выраженные атерогенные сдвиги, умеренная гипоксемия, гипоандрогенемия и повышение продукции провоспалительных цитокинов.

2. Выявленные изменения лабораторных показателей коррелируют со степенью тяжести диспиркуляторной энцефалопатии. По мере нарастания тяжести дисциркуляторной энцефалопатии достоверно повышается коэффициент атерогенности и холестерин липопротеидов низкой плотности, достоверно снижается соотношение белков апоА/апоВ за счет снижения апобелка А и увеличения апобелка В. Увеличение оксидативного стресса проявляется достоверным повышением продукции перекиси мононуклеарами и снижением восстановленного глутатиона. Выявленное нарастание гипоандрогенемии характеризуется повышением ß-глобулина, связывающего половые гормоны, снижением индекса свободных андрогенов и достоверным снижением 5а-дигидротестостерона. Повышение продукции провоспалительных цитокинов отмечается на всех стадиях дисциркуляторной энцефалопатии.

3. У участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС с ХНМК выявлено увеличение апобелка В, продукции супероксида нейтрофилами и мононуклеарами, а перекиси мононуклеарами. Эти параметры были достоверно выше по сравнению с показателями у пациентов без воздействия комплекса факторов радиационной аварии и выше референтных значений. Кроме того, выявлено достоверное повышение гомоцистеича и фибриногена, снижение ниже референтных значений соотношения апоА/апоВ белков и достоверное снижение антитромбина III по сравнению с пациентами без воздействия КФРА, гиперпродукция провоспалительных цитокинов IL-6, IFNy и TNFa, действие которых не нейтрализуется противовоспалительным цитокином IL-10.

4. Особенностью показателей у пациентов с ХНМК без воздействия КФРА является более выраженное, чем у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, повышение коэффициента атерогенности и продукции нейтрофилами супероксида. В отличие от УЛПА повышение продукции провоспалительных цитокинов у этих пациентов нейтрализовалось повышением продукции противовоспалительного цитокина IL-10.

5. Выявлены особенности патогенетических вариантов развития хронических нарушений мозгового кровообращения в обследованных группах пациентов.

У пациентов без воздействия комплекса факторов радиационной аварии патогенез характеризуется типичными атерогенными нарушениями обмена липидов и минимальным участием иммунных механизмов в развитии процесса.

Агрессивное течение заболевания у пациентов - участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС связано со стойким повышением продукции провоспалительных цитокинов, которые доминируют над уровнем противовоспалительных. Практические рекомендации.

1. У больных с хроническими нарушениями мозгового кровообращения в ходе наблюдения и терапии целесообразно проводить оценку показателей липидного обмена, гемостаза и оксидативного стресса.

2. У участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, кроме общепринятых лабораторных тестов, необходимо оценивать уровень продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые оказывают регулирующее влияние на состояние гемостаза, перекисное окисление липидов, оксидативный стресс.

Список основных публикаций по теме диссертации

1. Пашкевич А.И. Параметры иммунитета у спасателей МЧС, подвергающихся хроническому стрессу / Калинина Н.М.. Сысоев К.А., Шантырь И.И., Астафьев О.М. // Сборник материалов международной конференции «Чрезвычайные ситуации: предупреждение и ликвидация». -Минск, 2001.-С. 228-229.

2. Пашкевич А.И. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе цереброваскулярных заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. / Пашкевич А.И., Давыдова Н.И., Васякина Л.И., Калашникова A.A., Чиненова Л.В., Калинина Н.М., Тихомирова О.В., Зыбина H.H. // Москва. Медицинская иммунология. 2004. Т. 6, № 3-5. С. 413.

3. Пашкевич А.И. Оценка состояния окислительного стресса в диагностике хронических нарушений мозгового кровообращения у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Пашкевич А.И., Зыбина H.H., Тихомирова О.В., Фролова М.Ю., Коробова М.В. // Клинико-лабораторный консилиум. 2005. - № 5. - С. 27-31.

4. Пашкевич А.И. Иммунные и эндокринные нарушения у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС с хроническими нарушениями мозгового кровообращения. / Пашкевич А.И., Калинина Н.М., Давыдова Н.И.. Алхутова H.A., Никифоров A.M.// Материалы международной конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» - СПб., 2005. (в печати).

»10560

PH Б Русский фонд

2006-4 8240

Актуальность исследования. В настоящее время во всем мире наблюдается рост сосудистых заболеваний головного мозга. В структуре общей смертности населения России цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) занимают второе место после сердечно-сосудистой патологии (Яхно В.В., Валенкова В.А., 1999). Особое внимание врачей и ученых на настоящем этапе уделяется диагностике и лечению хронических нарушений мозгового кровообращения (ХНМК), или дисциркуляторных энцефалопатий (ДЭ) (Жаворонкова Л.А., Гогитидзе Н.В., Холодова Н.Б., 1996). Функциональная диагностика ДЭ достигла в последние годы существенного прогресса, в то время как нарушения лабораторных показателей и их вклад в патогенез хронических нарушений мозгового кровообращения освещены в работах исследователей недостаточно (Холодова Н.Б., Кузнецова Г.Д. и др., 1996; Нягу А.И., Логановский К.Н., 1997; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998). Известно, что заболеваемость участников ликвидации последствий аварии (УЛПА) на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) болезнями системы кровообращения и нервной системы превышает общероссийские показатели в 2 и 4 раза соответственно. (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра, 2001). До сих пор остается нерешенным вопрос о причинах повышенной частоты встречаемости ЦВЗ у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. Особенности патогенеза ХНМК у этой категории пациентов и изменения лабораторных показателей также мало изучены. Спорными остаются представления о роли облучения в малых дозах и стресса в их патогенезе (Клочков М.М., 1996; Никифоров A.M., 1996; Нягу А.И., Логановский К.Н., 1997). В специальной литературе, посвященной этой проблеме, в качестве причин повышенной заболеваемости ДЭ в когорте УЛПА считают раннее развитие атеросклероза и повреждение эндотелия. (Бурлакова Е.Б. и соавт., 1996; Бувальцев В.И., 2001; Бурцев Е.М., Асротян С.А., 2001; Chua С.С. et al., 1998; Alexandersen. et al., 1999).

Лабораторная диагностика дисциркуляторных энцефалопатии основывается на исследовании тех параметров, которые лежат в основе развития атеросклероза, нарушения проницаемости и интактности сосудистого эндотелия, регуляции тонуса сосудов. (Воробьев Е.И., Степанов Р.П., 1986, Закирова А.Н., 1996, Гусев Е.И. и соавт., 1998, Бурцев Е.М., Асротян С.А., 2001, Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Вследствие выше перечисленного, выбор лабораторных исследований, которые могли бы помочь при диагностике и мониторинге хронических нарушений мозгового кровообращения, является крайне актуальным. В связи с этим была сформулирована цель проведенного исследования.

Цель исследования: выявить изменения лабораторных показателей при хронических нарушениях мозгового кровообращения у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии и разработать алгоритм их лабораторного обследования.

Задачи исследования:

1. Провести комплексное лабораторное обследование (гематологическое, биохимическое, иммунологическое и гормональное) пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга: участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии (КФРА) в анамнезе.

2. Провести анализ лабораторных показателей в группах, сформированных на основании результатов клинического и инструментального обследования; оценить характер и степень изменения лабораторных показателей в зависимости от тяжести хронических нарушений мозгового кровообращения.

3. На основании анализа корреляций между отдельными лабораторными показателями охарактеризовать особенности патогенеза хронических нарушений мозгового кровообращения у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии.

4. Разработать алгоритм лабораторного обследования пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Научная новизна. Впервые проведены оценка и комплексное исследование лабораторных показателей состояния системы гемостаза, иммунной, антиоксидантной систем, некоторых метаболитов и гормонов при хронических нарушениях мозгового кровообращения. Впервые обоснован алгоритм лабораторных исследований, достаточный и необходимый для мониторинга заболевания у пациентов с хроническим нарушением мозгового кровообращения. Выявлены особенности патогенеза сосудистых заболеваний головного мозга у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии.

Практическая значимость исследования. Сформирована программа комплексного лабораторного обследования пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения. В связи с особенностями патогенеза хронических нарушений мозгового кровообращения у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС и лиц без воздействия комплекса факторов радиационной аварии предложены различные схемы лабораторного мониторинга пациентов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 .Хронические нарушения мозгового кровообращения сопровождаются комплексом изменений лабораторных показателей, выражающихся в атерогенных сдвигах липидного обмена, активации процессов перекисного окисления липидов и свободнорадикалыюго окисления, сопровождающихся увеличением продукции активных форм кислорода, гипоандрогенемией, про-воспалительными и активационными изменениями параметров иммунитета.

2. Выявленные изменения липидного обмена, процессов свободнорадикалыюго окисления, продукции активных форм кислорода, параметров иммунной системы и андрогенного статуса коррелируют со степенью тяжести дисциркуляторной энцефалопатии.

3. Корреляционные взаимоотношения между изучаемыми лабораторными показателями указывают на особенности в патогенезе хронических нарушений мозгового кровообращения в обследованных группах пациентов.

Первый вариант встречается у мужчин без воздействия комплекса факторов радиационной аварии и характеризуется типичными атерогенными сдвигами обмена липидов.

Второй вариант, выявленный в группе участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, сопровождается стойким повышением продукции провоспалительных цитокинов, которые доминируют над уровнем противовоспалительных цитокинов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международных конференциях «Чрезвычайные ситуации: предупреждение и ликвидация». (Минск, 2001) и «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». (СПб., 2004, 2005), а также на заседании научно-технического совета клинического лабораторно-диагностического ВЦЭРМ МЧС России, Санкт-Петербург,2005.

По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клинике № 1 ВЦЭРМ МЧС России и используются при обследовании и мониторинге пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 1 рисунком. Библиографический указатель включает 78 отечественных и 64 зарубежных источников.

выводы

1. Общими изменениями лабораторных показателей у пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения являются: активация перекисного окисления липидов, снижение восстановленного глутатиона, умеренно выраженные атерогенные сдвиги, умеренная гипоксемия, гипоандрогенемия и повышение продукции провоспалительных цитокинов.

2. Выявленные изменения лабораторных показателей коррелируют со степенью тяжести дисциркуляторной энцефалопатии. По мере нарастания тяжести дисциркуляторной энцефалопатии достоверно повышается коэффициент атерогенности и холестерин липопротеидов низкой плотности, достоверно снижается соотношение белков апоА/апоВ за счет снижения апобелка А и увеличения апобелка В. Увеличение оксидативного стресса проявляется достоверным повышением продукции перекиси мононуклеарами и снижением восстановленного глутатиона. Выявленное нарастание гипоандрогенемии характеризуется повышением глобулина, связывающего половые гормоны, снижением индекса свободных андрогенов и достоверным снижением 5а-дигидротестостерона. Повышение продукции провоспалительных цитокинов отмечается на всех стадиях дисциркуляторной энцефалопатии.

3. У участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС с ХНМК выявлено увеличение апобелка В, продукции супероксида нейтрофилами и мононуклеарами, а перекиси мононуклеарами. Эти параметры были достоверно выше по сравнению с показателями у пациентов без воздействия комплекса факторов радиационной аварии и выше референтных значений. Кроме того, выявлено достоверное повышение гомоцистеина и фибриногена, снижение ниже референтных значений соотношения апоА/апоВ белков и достоверное снижение антитромбина III по сравнению с пациентами без воздействия КФРА, гиперпродукция провоспалительных цитокинов IL-6, IFNy и TNFa, действие которых не нейтрализуется противовоспалительным цитокином IL-10.

4. Особенностью показателей у пациентов с ХНМК без воздействия КФРА является более выраженное, чем у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, повышение коэффициента атерогенности. В отличие от УЛПА повышение продукции провоспалительных цитокинов у этих пациентов нейтрализовалось повышением продукции противовоспалительного цитокина IL-10.

5. Выявлены особенности патогенетических вариантов развития хронических нарушений мозгового кровообращения в обследованных группах пациентов.

У пациентов без воздействия комплекса факторов радиационной аварии патогенез характеризуется типичными атерогенными нарушениями обмена липидов и минимальным участием иммунных механизмов в развитии процесса.

Агрессивное течение заболевания у пациентов - участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС связано со стойким повышением продукции провоспалительных цитокинов, которые доминируют над уровнем противовоспалительных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с хроническими нарушениями мозгового кровообращения в ходе наблюдения и терапии целесообразно проводить оценку показателей липидного обмена, гемостаза и оксидативного стресса.

2. У участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, кроме общепринятых лабораторных тестов, необходимо оценивать уровень продукции провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые оказывают регулирующее влияние на состояние гемостаза, перекисное окисление липидов, оксидативный стресс.