Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изменение цитокинового статуса на фоне фармакологической коррекции гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Чухраева, Елена Александровна :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Современные представления о роли воспаления в патогенезе атеросклероза и клинических проявлений ишемической болезни сердца
1.2. Иммунологические аспекты и роль цитокинов в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца
1.3. Атерогенные гиперлипидемии как главный фактор риска ишемической болезни сердца
1.4. Медикаментозная коррекция атерогенных гиперлипидемий при ишемической болезни сердца
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2. Методы исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1 Динамика липопротеидного спектра сыворотки крови на фоне коррекции гиперлипидемии
3.2. Характеристика цитокинового статуса у больных ишемической болезнью сердца до лечения
3.3 Сравнительная оценка цитокинового статуса у больных ишемической болезнью сердца до и после лечения
Введение диссертации по теме "Кардиология", Чухраева, Елена Александровна, автореферат
Актуальность.
Несмотря на значительные достижения клинической медицины сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться основной причиной смерти населения в развитых странах мира [Дзиджинский A.A., 1997,Оганов P.A., 2000, Keus А., 1990].
В 1996 году на долю сердечно-сосудистых заболеваний в России приходилось 52,2% от всех смертей у мужчин и 62,8% у женщин [Дзиджинский A.A., 1997]. За последние 30 лет смертность населения в России от болезней системы кровообращения увеличилась почти в 3 раза (от 250 до 670 случаев на 100 000 населения) и эта тенденция сохраняется [Дзиджинский A.A., 1997; Оганов Р.Г., 2000].
В основе этих заболеваний лежит атеросклероз с последующим развитием ИБС [Константинов В.В., 1994; Чазов Е.И., 1995; Аронов Д.М.,1997; Руога1а,1994].
В настоящее время доказаны возможности современной медицины в борьбе с атеросклерозом. Крупные многоцентровые исследования показали положительное влияние липиднормализующей терапии на клинические "конечные точки", такие как общая и сердечно-сосудистая смертность, заболеваемость инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией [4S, 1994; LIPID, 1998; PROCAM, 1998].
Однако, несмотря на доказанную роль гиперлипидемии в патогенезе атеросклероза [Титов, 1996], продолжают изучаться и другие механизмы развития, прогрессирования и осложнений атеросклероза. Важным и доказанным элементом патогенеза как самого атеросклероза, так и проявлений ИБС являются изменения системы иммунитета [Нагорнев В.А.,1995, Климов А.Н., 1996, Zhou X., 1996]. Ряд работ свидетельствует о вовлечении в процесс развития атеросклероза как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета [Wu R., 1995; Nityanand S., 1995; Libby P., 1995].
В последние годы активно дискутируется вопрос общности атеросклероза и воспаления [Титов В.Н., 1993]. В связи с этим важную роль занимает изучение продукции основных медиаторов процесса воспаления - цитокинов [Кетлинский С.А.,1998].
В различных исследованиях было показано, что повышение уровня цитокинов, типично для больных инфарктом миокарда, прогрессирующей стенокардией [Cruickshank A.M. ,1994; Vaddi К., 1994; Biasucci L.M., 1996; Hasdia D., 1996; Tornea S.A., 1996; Gori A.M., 1998], а также и отсутствие подобной закономерности [Matsumoi А., 1994]. Культуральные исследования обнаруживают способность лимфоидных клеток, выделенных из атеросклеротиче-ски измененных тканей, синтезировать повышенные уровни про-воспалительных цитокинов [Vaddi К., 1994; Hasdai D., 1996]. В. И. Мазуров (1999) установил, что у больных стабильной стенокардией напряжения характерным является повышение содержания в крови IL-lß, IL-8, TNF-a. По данным G.K.Hansson и соавт. (1989) активированные Т-лимфоциты в атеросклеротических бляшках продуцируют IL-4.
В тоже время, клинический эффект от лечения гиполипидеми-ческими препаратами, в частности статинами, наступает быстрее, чем достигается стабилизация атеросклероза по данным повторных ангиографий, и более выражен, чем можно было ожидать, исходя из незначительности их чисто анатомического действия [Грацианский H.A., 1995]. Одной из гипотез объяснения данного феномена, является влияние гиполипидемических препаратов на общие (системные) признаки воспаления и на воспаление в атеросклеротической бляшке [Грацианский H.A., 1995]. В связи с вышесказанным значительный интерес представляет изучение уровня про- и противовоспалительных цитокинов у больных ИБС на фоне гиполипидемиче-ской терапии.
Работ посвященных оценке соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в периферической крови, а также способности к их продукции периферическими мононуклеарами при ИБС в доступной литературе мы не обнаружили. Влияние гипо-липидемической терапии на параметры цитокинового статуса как маркера воспаления не изучалось.
В связи с вышеизложенным была поставлена цель исследования: оценить состояние и динамику цитокинового профиля у больных ИБС с различными типами гиперлипопротеидемии (ГЛП) на фоне гиполипидемической терапии.
Задачи исследования:
1. Изучить содержание IL-lß, IL-4, IL-8, TNF-a, RAIL-1 как маркеров системной воспалительной реакции в крови у больных ишемической болезнью сердца.
2. Оценить спонтанную и индуцированную продукцию IL-1 ß, IL-4, IL-8, TNF-a, RAIL-1 мононуклеарами периферической крови у больных ишемической болезнью сердца.
3. Изучить динамику цитокинового профиля у больных ишемической болезнью сердца на фоне гиполипидемической терапии ловастатином («Холетар», KRKA, Словения).
4. Исследовать динамику цитокинового профиля у больных ишемической болезнью сердца на фоне гиполипидемической терапии ципрофибратом («Липанор», Sanofi, Франция).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных ишемической болезнью сердца с гиперлипиде-мией, без признаков острого коронарного синдрома, отмечаются признаки системной воспалительной реакции, проявляющейся в повышенном уровне сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов, что подтверждает общность атеросклероза и воспаления, а также участие в патогенезе иммунологических механизмов.
2. Получены косвенные данные о связи гиперпродукции цитокинов с местными атеросклеротическими процессами в сосудистой стенке, а не циркулирующими в крови периферическими мононук-леарами.
3. Проявления системной воспалительной реакции, отражающиеся в гиперпродукции провоспалительных цитокинов, более выражены у больных с гиперхолестеринемией, по сравнению с больными ишемической болезнью сердца с гипертриглицеридемией, что может свидетельствовать о более активном течении у них процессов атерогенеза.
4. Действие статинов и фибратов при их использовании в течении 8 недель не ограничивается гиполипидемическим эффектом, а оказывает выраженное противовоспалительное действие, нормализуя цитокиновый профиль у больных ишемической болезнью сердца.
Впервые доказано влияние гиполипидемической терапии не только на нормализацию липидного спектра крови, но и положительное влияние на состояние цитокинового профиля.
Новизна исследования.
В работе показано, что несмотря на отсутствие явных клинических признаков прогрессирования ИБС у больных с ГЛП идет постоянное развитие болезни, и клиническая ремиссия является неполной, так как воспалительные, а, значит, и деструктивные процессы в сосудистой стенке находятся в состоянии активации.
Впервые изучено соотношение про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, их спонтанная и стимулированная продукция мононуклеарами периферической крови у больных ишемической болезнью сердца.
Установлено, что у больных ишемической болезнью сердца без признаков острого коронарного синдрома отмечалось повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, более выраженное у лиц с гиперхолестеринемией по сравнению с больными с гипертриглицеридемией.
На основании изучения продукции цитокинов периферическими мононуклеарами крови впервые показано нарушение их спонтанной и стимулированной продукции у больных ишемической болезнью сердца.
Впервые доказано влияние гиполипидемической терапии не только на нормализацию липидного спектра крови, но и положительное влияние на нормализацию цитокинового профиля.
Практическая значимость.
Полученные результаты по нарушению цитокинового профиля у больных ишемической болезнью сердца с различными типами ги-перлипидемий позволяют выделить группы повышенного риска среди больных без признаков острого коронарного синдрома.
Доказанное влияние гиполипидемической терапии на нормализацию цитокинового профиля позволяет рекомендовать ее не только для нормализации липидного спектра, но и как средство воздействия на местную и системную воспалительную реакцию, вызванную прогрессированием атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца.
Внедрение результатов в практику.
Апробация диссертации проведена на совместной конференции кафедр Курского государственного медицинского университета: клинической фармакологии и фармакотерапии, внутренних болезней №1, №2, №3, пропедевтики внутренних болезней, терапии ФПО, ФУВ, фармакологии, биохимии, биологии, аллергологии и иммунологии при участии врачей-терапевтов курской областной клинической больницы и курской городской больницы №1.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002), международной научно-практической школе-конференции "Цитокины. Воспаление. Иммунитет." (Санкт-Петербург, 2002), Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2002, 2003), заседании научно-медицинского общества врачей-терапевтов Курской области (Курск, 2003). Работа отмечена дипломами IX российского национального конгресса "Человек и лекарство" (Москва, 2002), Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2002).
Результаты работы внедрены в практическую деятельность кардиологических отделений курской областной клинической больницы и МУЗ ГКБ№1, стационара больницы с поликлиникой медицинского отдела УВД Курской области. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии Курского государственного медицинского университета.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 15 научных работ (в том числе - 7 в центральной печати, 8 - в местной печати).
Объем и структура диссертации.
Материалы диссертации изложены на 96 страницах машинописного текста, иллюстрированы 8 таблицами и 3 рисунками. Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 58 работ отечественных и 102 - зарубежных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изменение цитокинового статуса на фоне фармакологической коррекции гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца"
ВЫВОДЫ
1. У больных ишемической болезнью сердца с изолированной гиперлипидемией, без признаков острого коронарного синдрома, выявлено нарушение цитокинового профиля с частичной нормализацией его на фоне гиполипидемической коррекции ловастатином и ципрофибратом.
2. На фоне изолированной гиперлипидемии наблюдалось статистически значимое увеличение сывороточной концентрации TNF-a, IL-lp, IL-8, IL-4 по сравнению со здоровыми лицами. Концентрация в сыворотке RAIL-1, как основного противовоспалительного медиатора, у больных и здоровых лиц не различалась.
3. У больных со стабильной стенокардией I и II функциональных классов отмечалось снижение индуцированной липополи-сахаридами продукции цитокинов мононуклеарами периферической крови, отражающейся в статистически значимом снижении индекса стимуляции по сравнению с контрольной группой для TNF-a, IL-lp, IL-8 и IL-4.
4. Нарушение цитокинового статуса в виде повышения сывороточной концентрации и снижения индекса стимуляции продукции цитокинов было статистически более выражено у больных ишемической болезнью сердца на фоне гиперхолестеринемии по сравнению с больными с гипертриглицеридемией.
5. Индометацин, как блокатор циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, не оказывал in vitro нормализующего действия на способность мононуклеаров периферической крови к синтезу 1Ь-1р и ТМР-а, что позволило исключить простаг-ландиновый механизм толерантности мононуклеаров к воздействию липополисахаридов у больных ишемической болезнью сердца с изолированной гиперлипидемией.
6. Терапия ловастатином в течение 8 недель в дозе 20 мг/сут способствовала более выраженному снижению сывороточной концентрации ТЫРа, 1Ь-8 и 1Ь-4 при изолированной гиперхолесте-ринемии, чем терапия изолированной гипертриглицеридемии ци-профибратом в дозе 100 мг/сут. Одновременно в обеих группах имело место частичное восстановление способности мононуклеаров периферической крови отвечать на стимуляцию липополисахарида-ми увеличением продукции ТМРа, 1Ь-8, 1Ь-4.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
В специализированных лечебно-профилактических учреждениях, осуществляющих кардиологическую помощь, в качестве дополнительных тестов для оценки динамики развития атеросклероза и контроля за эффективностью фармакологической коррекции, рекомендуется определять содержание ТИР-а, 1Ь-1р, 1Ь-4.
Для снижения уровня провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией показано применение статинов.
При преподавании вопросов патогенеза ишемической болезни сердца целесообразно в учебном процессе уделять внимание иммунологическим аспектам развития атеросклероза.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Чухраева, Елена Александровна
1. Антонов, A.M. О патогенезе атеросклероза. Проблемы кардиологии и нефрологии/ А.М.Антонов, Э.Ш.Халфен. - Казань, 1973. -93с.
2. Аничков, H.H. Современное состояние вопроса об этиологии и патогенезе атеросклероза./Н.Н.Аничков//Клинич. медицина.- 1937. -т. 15, №3.- С. 347-355.
3. Ардаматский, H.A. Атеросклероз: настоящее и будущее./ H.A. Ардаматский, Ю.В.Абакумова.- М.: Медицина 2000.-67 с.
4. Ахмеджанов, Н.М. Применение фибратов для лечения гипер-липидемий./Н.М. Ахмеджанов//Аптека и больница. 1994. - №6-8. -С.32-34.
5. Бахов, Н.И. Нейтрофилы. Теория клеточных мессенджеров./ Н.И.Бахов, Л.З.Александрова, В.М.Антропов. Липецк: Ленинское знамя, 1997 - с. 1-40.
6. Белова, Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов./Л.А.Белова//Биохимия.-1997.-Т.62, Вып.6.- С.659 668.
7. Гланц,С. Медико-биологическая статистика./С.Гланц.-М:Практика.-1999.- 460с.
8. Грацианский, H.A. Гиполипидемические средства./ Н.А.Грацианский// Кардиология. 1994. - №3. - С.26-28.
9. Джиджинский, A.A. Атеросклероз./ А.А.Джиджинский. Иркутск.: Изд-во Иркут. Ун-та. 1997. - 6с.
10. Диагностика и лечение атерогенных гиперлипидемий: Методическое пособие./ Под ред. Р.Г. Оганова М.: Информполиграф., 1996. -36с.
11. Добротворская, Т.Е. Липиды и значение их контроля для снижения связанных с атеросклерозом заболеваемости и смертности./ Т.Е.Добротворская, Н.А.Мазур// Рус. мед. журн. -1996.-№2.- С.9-13.
12. Иевлева, А.Я. Превентивная фармакотерапия коронарной болезни сердца./ А.Я. Иевлева; М.: Медицина, 1998: - С.15-18.
13. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы./ С.А.Кетлинский, A.C.Симбирцев, А.А.Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. - 256с.
14. Климов, А.Н. Липипиды, липопротеиды и атеросклероз./ А.Н.Климов, Н.Г.Никульчева. Спб: Питер Пресс, 1995. - 304с.
15. Климов, А.Н. Иммунореактивность и атеросклероз./
16. A.Н.Климов. Л.: Медицина, 1986. - С.6-11.
17. Коган, А.Х. Фагоцитозависимые кислородные свободно-радикальные механизмы аутоагрессии в патогенезе внутренних болезней./ А.Х.Коган// Вест. РАМН. 1999. - №2. - С.3-10.
18. Кухарчук, В.В. Актуальные вопросы лечения атеросклероза./
19. B.В.Кухарчук// Терапевт, арх. 1996. - № 12. - С.5-8.
20. Ланкин, В.З. Перекисное окисление липидов в эпидемиологии и патогенезе атеросклероза./ В.З.Ланкин, А.М.Вихерт // Арх. патологии.-1989.-Т.51,№1.-с.80-84.
21. Ланкин, В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ишеми-ческой болезнью сердца// В.З.Ланкин, А.Н.Закирова, Л.В.Касаткина// Кардиология. 1980. - № 7. - С.69-72.
22. Лимфоциты. Методы культивирования/ Под ред. Дж.Клауса. М.: Мир, 1990.
23. Маянский, Ф.Н. Кондиционирование нейтрофила./Ф.Н. Ма-янский // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 109, Вып.1. - С. 90- 105.
24. Нагорнев, В.А. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз./ В.А.Нагорнев, Е.Г.Зота// Успехи современной биологии. -1996. Т. II, Вып. 3. - С.320-331.
25. Нагорнев, В.А. Кинетика клеток сосудистой стенки и атеро-генез/ В.А.Нагорнев//Арх. патол. 1998.- №1. - с. 39-43.
26. Полевщиков, A.B. Регуляция функции нейтрофилов крови С-реактивным белком и сывороточным амилоидом Р./ А.В.Полевщиков, П.Г.Назаров, С.В.Козлов// Физиолог, журн. им. И.М.Сеченова. 1996. -Т.84, № 8-9. - С.67 - 72.
27. Оганов, Р.Г. Современные подходы к диагностике и коррекции атерогенных гиперлипидемий./ Р.Г.Оганов, Н.В.Перова// Кардиология. 1989. - №3. - С.15-22.
28. Оганов, Р.Г. Перспективы развития исследований по предупреждению сердечно-сосудистых заболеваний./ Р.Г.Оганов// Кардиология. 1991. - №5. - С.5-7.
29. Осипов, С.Г. Биологические функции системы комплемента./ С.Г.Осипов, В.Н.Титов// Иммунология. 1984. - №6. - С.35-38.
30. Осипов, С.Г. Иммунные комплексы и атеросклероз./ С.Г.Осипов, В.Н.Титов// Кардиология. 1982. - №7. - С.119-125.
31. Перова, Н.В. Значение дислипопротеидемий в атерогенезе./ Н.В.Перова// Кардиология. 1985. - №8. - С.5-8.
32. Перова, Н.В. Опасность высокого холестерина./ Н.В.Перова// Аптека и больница. 1994. - №3-5 - С.2-7.
33. Пискун, Р.П. Возможные пути фармакологической коррекции нарушений липидного обмена при атеросклерозе./ Р.П.Пискун,
34. A.А.Пентюк// Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т.60, №2. -С.78-85.
35. Репин, B.C. Современные представления о механизмах гипо-липидемического действия монокалинов и фибратов./ В.С.Репин,
36. B.А.Косых// Хим.-фармаколог, журн. 1990. - №8. - С.5-8.
37. Сусеков, A.B. Ципрофибрат при лечении гиперлипидемии./ А.В.Сусеков//Клинич. фармакология и терапия.-1996.-№5.-С.76-81.
38. Сусеков, A.B. Липанор при лечении атерогенных гиперлипи-демий у пациентов высокого риска осложнений атеросклероза: профиль безопасности и переносимости./ А.В.Сусеков// Рос. Кардиолог, журн. 1996. - №6. - С.22-26.
39. Тертов, В.В. Холестеринсодержащие циркулирующие иммунные комплексы компонент сыворотки крови у больных ишеми-ческой болезнью сердца./ В.В.Тертов, В.Г.Качарова, Х.С.Садаян// Кардиология. - 1989. - №8. - С.35-38.
40. Творогова, М.Г. Диагностическое значение исследования сиаловых кислот гликолипидов при гиперлипопротеинемиях./ М.Г.Творогова, В.Н.Титов// Клинич. лаб. диагностика.-1998.-№7.1. C.19-22.
41. Творогова, М.Г. Липидный состав липопротеидов высокой плотности при наследственных гиперлипопротеинемиях./ М.Г.Творогова, П.Н.Васин, Т.А.Рожкова// Вопр. мед. химии. 1998. -Т.44, №5. - С.452- 459.
42. Титов, В.Н^ Биохимические факторы риска коронарного атеросклероза./ В.Н.Титов// Кардиология. 1991. - № 7. - С.141 - 144.
43. Титов, В.Н. Аполипопротеин (а) маркер активности атеро-склеротического процесса./ В.Н.Титов// Терапевт. арх.-1993. - №12. -С.79-82.
44. Титов, В.Н. Биохимические основы повышения периферического сопротивления кровотоку./В.Н.Титов//Рос. кардиолог, журн.-1998.-№6.-С.35-43.
45. Титов, В.Н. Раздельный транспорт липопротеинами насыщенных и полиеновых жирных кислот./ В.Н.Титов// Успехи современной биологии. 1997. - Т.113, Вып. 2. - С.240 - 255.
46. Титов, В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века./
47. B.Н.Титов//Клинич. лаб. диагностика. 1998.-№ 1.-С.3-11.
48. Титов, В.Н. Филогенез и становление транспорта жирных кислот./ В.Н.Титов// Клинич. лаб. диагностика. -1999. -№2.-С.1-6.
49. Титов, В.Н. Фибронектин крови: биологическая роль и диагностическое значение./ В.Н.Титов, В.М.Санфирова// Терапевт, арх. -1984. №7. - С.147-149.
50. Титов, В.Н. Липопротеид(а) — фактор риска коронарного атеросклероза./ В.Н.Титов, М.Г.Творогова, С.В.Никитин// Кардиология. 1992. - №7. -С. 112-115.
51. Фагер, Г. Снижение уровня холестерина и его клиническое значение./ Г.Фагер, О.Виклунд// Междунар. мед. журн. 1998. - №6.1. C.53-56.
52. Хаитов, P.M. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса./ Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин// Иммунология. 1995. - №3. - С.1-13.
53. Чазов, Е.И. Возможность консервативной терапии ИБС. Успехи и разочарования./ Е.И.Чазов// Терапевт. арх.-1995.- № 9. С.3-9.
54. Чазов Е.И. Кардиология на пороге XXI века/ Чазов Е.И//Мед. новости. 1995. -№3(6). - С.4.
55. Чухраева, Е.А. Значение оценки цитокинового статуса в патогенезе атеросклероза у больных ИБС./ Е.А.Чухраева, Н.Г.Филиппенко, С.М.Шевченко//Тез.докл. IX Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 508.
56. Чухраева, Е.А. Немедикаментозные методы лечения и профилактики атеросклероза./Е.А.Чухраева, С. М.Шевченко// Курск: Изд-во КГМУ, 2001. - 14с.
57. Чухраева, Е.А. Оценка цитокинового статуса у больных ИБС./ Е.А.Чухраева, Н.Г.Филиппенко, С.М.Шевченко// Сб. науч. тр. конф. «Креативная кардиология. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний сердца». -М.,2002.-Т.3,№3. С. 148.
58. Angelin, В. Effect of treatment on billiary lipids in patients with hyperlipoproteinemia./ B.Angelin, K.Einarrson, B.Leijd// Eur. J. Clin. Invest. 1984. - V.14. - P. 73-78.
59. Apostolopoulos, J. Interleukin-8 production by macrophages from atheromatous plaques./ J.Apostolopoulos, P.Davenport, P.J.Tipping//Arteriscler.Thromb.Vasc.Biol.-1996.-Vol.l6.-P. 1007-1012.
60. Arai, K. Cytokines:coordinators of immune and inflammatory responses. K. Arai, F.Lee, A.Miyajima//Ann.Rev.Biochem. 1990 Vol. 59.-P.783.
61. Assman, G. Hypertrigliceridemia and elevated lipoprotein (A) are risk factors for major coronary events in middle-aged men./ G.Assman, H.Schult,A.vonEskadestein//Am.J.Cardiol.-1996.-Vol.77.-P.l 179-1184.
62. Assman, G. The Muster Heart Study (PROCAM)./ G.Assman, P.Gullen, H.Schulte// Eur. Heart J. 1998. - N19. - P.2-11.
63. Bakker-Arkema, R.G. Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia./ R.G.Bakker-Arkema, M.H.Davidson, J.L.Goldstein// JAMA. 1996. -Vol.275.-P.128-133.
64. Banka, C.K. Serum amyliod A (SAA); influence on HDL-mediated cellular cholesterol efflux./ C.K.Banka, T.Yuan, M.C. de Beer// J. Lipid Res. 1995. - Vol. 36. - P.1058-1065.
65. Berliner, J.A. Atherosclerosis: basic mechanism oxidation, inflammation, and genetic./ J.A.Berliner, M.Navab, A.M.Fogelman// Circulation. 1995. -Vol. 91. - P.2488-2496.
66. Bellosta, S. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors./ S.Bellosta, F.Bernini, N.Ferri//Atherosclerosis. 1998. -Vol.137- P.101 - 109.
67. Betteridge, J. Ципрофибрат эффективный новый фибрат./ J.BetteridgeZ/Клинич. фармакология и терапия.-1996.-№5. - С.82-85.
68. Biasi, F. No evidence for the presence Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques in abdominal aorta aneurysma specimens./ F.Biasi, M.L.Ranzi, M.Erba// Atherosclerosis. 1996. - Vol. 59.- P.339-340.
69. Brown, M.A. Functions of IL-4 and control of its expression./ M.A.Brown, J.Hural// Crit. Rev. Immunol. -1997. Vol.17. - P.l-32.
70. Castake, M. Effects of ciprofibrate on apoLDL metabolism in hypercholesterolemia./ M.Castake, D.Wosumu// International symposium on drugs effecting metabolism. Vol.118. Florence, 1992.
71. Chang, S.W. Platelet-activating factor mediates hemodynamic changes along injury in endotoxin-treated rats./ S.W.Chang, C.O.Feddersen,P.M.Henson//J.clin.Invest.-1987.-Vol.79.-P. 1498-1501.
72. Chanu, B. Short-term effects of bezafibrate and fenofibrate on plasma lipids, lipoproteins and apoprotein В./ B.Chanu, R.Bakir, J.Goj-Loepen; Eds. Grepaldi -Amsterdam: Extra Medica, 1982. - P.191-199.
73. Clifton, P.M. Effect of serum amyloid A protein (SAA) on composition size and density of high density lipoprotein in subjects with myocardial infarction./ P.M.Clifton, A.M.Mackinnon, P.J.Barter// Lipid Res. -1985. Vol.26. - P.1389-1398.
74. Chandrasekar, B. Induction of proinflammatory cytokines and antioxidant enzyme gene expression following brief myocardial ischemia./ B.Chandrasekar, J.T.Colston, G.L.Freeman// Clin, and Exp. Immunol. -1997. Vol.108. - P.346-351.
75. Chui, B. Chlamidia pneumoniae, cytomegaloviruses and herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery./ B.Chui, E.Vira, W.Tucker// Circulation. 1997. - Vol.96. - P.2144-2148.
76. Corsini, A. Direct effects of statins on the vascular wall./ A.Corsini, F.Pazzucconi, L.Arnaboldi// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - V.31. - P.773 - 778.
77. Dairou, F. Long-term treatment with ciprofibrate. Atherosclerosis VIII./ F.Dairou, J.Truffert. Eds. Grepaldi// Expert Med. Int. Congr. Ser. 1989. - No 817. - P.751- 756.
78. Danesh, J. Chronic infection and coronary heart disease. Is there a link?/ J.Danesh, R.Collins, R.Peto// Lancet.-1997.-Vol.350.-P.430- 436.
79. Davidson, M.H. Efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 andl60mg/day./M.H.Davidson//Am.J.Cardiol.-1997.-V79.-P.38-42.
80. European Atherosclerosis Society Study Group. The recognition and management of hyperlipidaemia in adults: a policy statement European Atherosclerosis Society// Europ. Heart J. 1988. -V.9.-P.571-600.
81. Fabricant, C.G. Herpes virus induced atherosclerosis in chicken./ C.G.Fabricant, J.Fabricant, C.R.Minick// Fed. Proc. 1983. - Vol. 42. -P.2467 -2469.
82. Ferrari R. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure./ R.Ferrari, T.Bachetti, R.Confortini// Circulation. 1995. - Vol.88. - P.55-61.
83. Folsom, A.R. Helibacteria pylori seropositivity and coronary heart disease incidence./ A.R.Folsom, J.Nieto, P.Sorlie// Circulation. -1998.- Vol. 98. P. 845 - 850.
84. Fridwald, W.T. Estimation of concentration of LDL cholesterol in plasma without use of preparative ultracentrifuge./ W.T.Fridwald, R.G.Levy// Clin. Chem. 1972. - VI8. - P.449-502.
85. Fuster, V. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndrome./ V.Fuster, J.J.Badimon, J.H.Cjesebro// N. Engl. J. Med. -1992. Vol.326. - P.242-250.
86. Fyfe, A.I. Association between serum amyloid A proteins and coronary artery disease. Evidence from two distinct arteriosclerotic processes./ A.I.Fyfe, L.S.Rothenberg, F.C. de Beer// Circulation. -1997. -Vol.96. P.2914-2919.
87. George, J. Enhanced fatty steak formation in C57BL/6J mice by immunization with heat shock protein-65./ J.George, Y.Shoenfeld, A.Afek//Arterioscler. Thromb. Vas. Biol. 1999. - Vol.19. -P.505-510.
88. Gou-Fen, T. Effect of acute inflammation on rat apolipoprotein mRNA level./ T.Gou-Fen, F.DeJong, J.Apostopoloulos// Inflammation. -1987. Vol.11. - P.241-249.
89. Gough, P.J. Analysis of macrophage scavenger receptor (SR-A) expression in human aortic atherosclerotic lesion./P.J.ough, D.R.Greaves, H.Sudzuki// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1999. Vol.19. - P.461-471.
90. Grundy, S.M. Consensus statement: role of the therapy with statins in patients with hypertriglyceridemia./ S.M.Grundy// Am. J. Cardiol. -1998.-Vol.81. P.1-6.
91. Gupta, S. Chronic infection in the aetiology of atherosclerosis -the case for Chlamidia pneumoniae./ S.Gupta, J.Camm// Clin. Cardiol. -1997. Vol.20. - P.829 -836.
92. Hansson, G.K. Detection of activated T-lymphocytes in the human atherosclerotic plaque./ G.K.Hansson, L.Holm, L.Jonsson//Am. J. Pathol. 1989. - Vol. Ill - P.487-498.
93. Hasdai, D. Increased serum concentrations of interleukin-ip in patients with coronary artery disease./D.Hasdai, M.Scheinowitz, E.Leubovitz//Heart.-1996.-Vol.76.-P.24-28.
94. Hefti, M.A. Signaling pathways in cardiac myocyte hypertrophy./ M.A.Hefti, B.A.Harder, H.M.Eppenberger//J. Mol. Cell. Cardiol. -1997. Vol.29. -P.2873-2892.
95. Honda, H.M. Induction of monocyte hinging to endothelial cells by MM-LDL. Role oflipoxygenase metabolites./ H.M.Honda, N.Lietinger, M.Frankel// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. -Vol.19.- P.680-686.
96. Hosenpud, J.D. Interleukin-1 -induced myocardial depression in an isolated beating heart preparation./ J.D.Hosenpud, S.M.Campbell, D.J.Mendelson// J. Heart Transplant. 1989. - Vol.8. - P.460-464.
97. Iademarco, M.F. Regulation of vascular cell adhesion mole-cule-1 expression by IL-4 and TNF-a in cultured endothelial cells./ M.F.Iademarco, J.L.Barks, D.C.Dean// J. Clin. Invest. 1995. - Vol.95. -P.264-271.
98. Illingworth, D.R. Defined daily doses in relation to hypolipidemic efficacy of lovastatin, pravastatin, and simvastatin./ D.R.Illingworth, D.W.Erkelens, U.Keller// Lancet. 1994. - V.343. -P.1554 - 1555.
99. Jialall, A. Low density lipoprotein oxidation? Antioxidants and atherosclerosis: a clinical biochemical perspective./ A. Jialall, R.Devaraj// Clin. Chem. 1996. - Vol.42. - P.498-506.
100. Johnson, P.V. Dietary fat, eicosanoids and immunity./ P.V.Johnson// Adv. Lipid Res. -1985. Vol.4. - P.103-141.
101. Kannel, W.B. Range of serum cholesterol values in the population developing coronary artery disease./ W.B.Kannel// Am. J. Cardiol. 1995. - V.76. - P.79-82.
102. Kawakami, M. Studies ofendotoxin induced decrease in lipo-proteinlipase activity./ M.Kawakami,A.Cerati// J.Exp.Med. 1981. -Vol.154. - P.631-639.
103. Keus, A. Seven Countries: a multivariate analysis of death and coronary heart disease./ A.Keus// Harvard Univ. Press. 1980.-237p.
104. Kiselevsky, R. Serum amyliod A chandes high density lipoproteins cellular affinity. A clue to serum amyliod A principal function./ R.Kiselevsky, L.Subrahmanyan// Lab.Invest.-1992.-Vol.66.-P.778- 785.
105. Komajda, M. The role of neurohormonal system in heart fail-ure./M.Komajda, F.Pousset, R.Isnard// Heart.-1998.-Vol.79.- Spl.2.-P.S17-S23.
106. Kronenderg, F. Lipoprotein (a) in health and disease./ F.Kronenderg, A.Steinmetz, G.M.Kostner// Clin. Rev. Clin. Lab. Sc. -1996. Vol. 36. - P.495 - 543.
107. Krown, K. TNFa receptor expression in rat cardiac myocytes: TNFa inhibition of L-tipe Ca2+ current and Ca2+ transients./ K.Krown, K.Yasui, M.Brooker// FEBS Lett. 1995. - Vol.376. - P.24-30.
108. Ku, G. Atherosclerosis./G.Ku, C.E.Tomas//J. Biol. Chem.-1992.-Vol.267- P.141-145.
109. Ku, G. Atherosclerosis IX./ G.Ku, C.E.Tomas, R.L.Jackson// Eds. Stein O. Tel Aviv: R. a L. Creative Commutications Ltd., 1992-P.359.
110. Kunkel, S. Effects of arachidonic acid metabolic inhibitors on interleukin-1 production./ S.Kunkel, S.Chensue, M.Spengler// Prog. Leukocyte Biol. 1985. - Vol.2. - P.297-307.
111. Levine, B. Elevated circulating levels of tumour necrosis factor and the failing human heart./B.Levine, J.Kalman, L.Mayer//N. Engl. J. Med. 1990. - Vol.323. - P.236-241.
112. Li, H. Inducible expression of vascular cell adhesion molecule-1 by vascular cell smooth muscle cells in vitro and within rabbit athatheroma./ H.Li, M.I.Cybulsky, M.A.Gimbrone// Am. J. Pathol. 1993. -Vol.143. - P.1551-1559.
113. Luzzio, G. Prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina./ G.Luzzio, L.M.Biassucci, J.R.Gallimore// N. Engi. J. Med. 1994. - Vol.331. - P.417-424.
114. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS)// Lancet. 1994. -V.344. -P.762.
115. Mazzone, A. Increas expression ofneutrophils and monocyte adhesion molecules in unstable coronary artery disease./ A.Mazzone, S. De Servi, G.Ricevuti// Circulation. 1993. - Vol.88. - P.358 - 363.
116. Melnick, J. Cytomegalovirus and atherosclerosis./ J.Melnick, E.Adam// Biosassay. 1995. - Vol.17. - P.899-903.
117. Mendall, M.A. C-reactive protein and its relation to cardiovascular risk factor: a population based cros-section study./ M.A.Mendall, P.Patel, L.Ballan// Brit. Med. J. 1996. - Vol.312. - P.1061 -1065.
118. Mysiakine, E.B. Studies on mechanism of immunoregulatory action of human C-reactive protein./ E.B.Mysiakine, H.G.Molchanova, T.S.Kraenyanskaya// The 8th Intern. Congr. Immunol. Budapest, Hungary, -1992.- August, 23 28.
119. Munro, J.M. Biology of disease. The pathogenesis of atherosclerosis; atherogenesis and inflammation./ J.M.Munro, R.S.Cotran// Lab. Invest. 1988. - Vol.58. - P.249-261.
120. Opal, S.M. Anti-Inflammatory Cytokines Chest Volume/ S.M.Opal, V.A.DePalo// Lancet. 2000 - Vol. 117. -P.162-171
121. Natarajan, R. al. Regulation of 12-lipoxyhgenase by cytokines in vascular smooth muscle cells./ R.Natarajan, J.Rosdalh, N.Gonzales// Hypertension. 1997. - Vol.30. - P.873-879.
122. Nicholson, A.C. Herpes viruses in atheroscleosis and thrombosis. Etiologic agent or undildquitous bystanders?/ A.C.Nicholson, D.P.Haijar//Arterioscler. Thromb. Vase.Biol.-1998.-Vol.18.- P.339-348.
123. O'Driscoll, G. Simvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month./ G.O'Driscoll, D.Green, R.R.Taylor// Circulation. 1997. - V.95. - P. 1126-1131.
124. Packer, M. Is tumour necrosis factor an important neurohormonal mechanism in chronic heart failure?/ M.Packer// Circulation.-1995.-Vol.95.- P.1879-1882
125. Patel, P. Fibrinogen; a link between chronic infection and coronary heart disease./ P.Patel, D.Carington, D.P.Strachan// Lancet. -1994. Vol.343. - P.1634-1635.
126. Ridker, P.M. Inflammation, infection and cardiovascular risk: How good in clinical evidence?/ P.M.Ridker// Circulation. 1998. -Vol.98. - P.1671-1674.
127. Ridker, P.M. Inflammation, pravastatin and risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level./ P.M.Ridker, N.Rifai, M.A.Pfefer// Circulation. 1998. - Vol.98.-P.839-844.
128. Rosenson, R.S. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction./ R.S.Rosenson, C.C.Tangney// JAMA. 1998. - V.279. - P. 1643 - 1650.
129. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s./ R.Ross// Nature. 1993. - Vol.362. - P.801 - 809.
130. Sacks, F.M. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels./ F.M.Sacks, M.A.Pfeffer, L.A.Moye//N.Engl.J.Med. -1996. V.335. -P.1001- 1009.
131. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)// Lancet. 1994. -V.344. - P.1383 - 1389.
132. Schmidt, M.L.H. Leucotriene B: a potential mediator of the inflammation./ M.L.H.Schmidt, A.W.Ford-Hunchinen, M.A.Bray// J. Pharm. Pharmacol. 1980. - Vol.32. - P.517-518.
133. Shepherd, J. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia./ J.Shepherd, S.M.Cobble, J.Ford// N. Engl. J. Med. 1995. - Vol.333. - P.1301 - 1307.
134. Slenson, W.S. Leucotriene B formation by neutrophyl from essential fatty acids deficient rats./ W.S.Slenson, S.M.Prescott, H.Sirecher// J. Biol. Chem. -1984. - Vol.259. - P.11781-11789.
135. Smith, J.W. Production of serum amyloid A and C-reactive protein by HepG2 cell stimulated with combination of cytokines or conditioned media: the effect of prednisone./ J.W.Smith, T.L.McDonald// Clin. Exp. Immunol. 1992. - Vol.90. - P.783 - 789.
136. Steinmetz, A. Influence ofserum amyloid A on cholesterol es-terification in human plasma./ J.W.Smith, T.L.McDonald// Biochem. Bio-phys. Ad. -1989.-Vol.1006.- P.173-178.
137. Steel, D.M. The maior acute phase reactants C-reactive protein, serum amyloid f component and serum amyloid A protein./ D.M.Steel, A.S.Wikithead// Immunol. Today -1991. Vol.15. - P.81- 88.
138. Stein, E.A. Effect of statins on triglyceride level./ E.A.Stein, M.Lane, P.Laskarzewski// Am. J. Cardiol. 1998. - V.81 (Suppl. 4A). -P.27B - 31B.
139. Squadrito, F. Tumour necrosis factor involvement in myocardial- ischemia-reperfsion injury./ F.Squadrito, D.Altavilla, B.Zingarelli// Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol.237. - P.223-230.
140. Takeshita, S. Systemic inflammatory responses in acute coronary syndrome: increased activity observed in polymorphonuclear leukocytes but not T lymphocytes./ S.Takeshita, T.Isshiki, M.Ochiai// Atherosclerosis. 1997. - Vol.135. - P.187-192.
141. Tedgui, A. Atherosclerosis./ A.Tedgui, C.Bednard// Europ. Cytocin. Netw. 1994. - Vol.5. - P.263-266.
142. Toi, M. Interleukin-4 is a potent mitogen for capillary endothelium./ M.Toi, A.L.Harris, R.Bicknell// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - Vol.174. - P.1287-1293.
143. Wang, P. Interleukin (IL)-IO inhibits nuclear factor kappaB (NF-kappaB) activation in human monocytes: IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms./ P. Wang, P.Wu, M.L.Siegel// J. Biol. Chem. 1995. - P.9558-9563.
144. Zhou, Y. Human cytomegalovirus increases modified low density lipoprotein uptake and scavenger-receptor mRNA expression in vascular smooth muscle cells./ Y.Zhou, E.Y.Guetta, S.Epstein// J. Clin. Invest. 1996. - Vol.98. - P.2129-2138.
145. Zhou, Y.F. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of the restenosis after coronary atherectomy/ Y.Zhou, M. B.Leon, M.A.Walcawiw// N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.335. - P.624-630.