Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Изменение обмена индолалкиламинов при хроническом вирусном гепатите В у детей

а 9 и Л 9 0

Министерство здравоохранения РСФСР СВЕРДЛОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

УДК 616.36—002.2—053./.5:577.11

ТИХОНОВА

Елена Петровна

ИЗМЕНЕНИЕ ОБМЕНА ИНДОЛАЛКИЛАМИНОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ «В» У ДЕТЕЙ

14.00.09 — педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

СВЕРДЛОВСК - Ю90

Работа выполнена в Красноярском государственном медицинском институте.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор медицинских наук, профессор

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Л. А. ГУЛЬМАН

В. И. КУЛИНСКИИ

А. М. ЧЕРЕДНИЧЕНКО К. О. ЛАВРОВА

Ведущая организация: Ленинградский ордена «Знак Почета» научно-исследовательский институт детских инфекций.

Защита состоится « IV» е. ССС^/'иууХ^,- 1990 г. в // час. на заседании специализированного ученого совета К.084.10.02 Свердловского государственного ордена Трудового Красного Знамени медицинского института, г. Свердловск, ул. Репина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Свердловского государственного ордена Трудового Красного Знамени медицинского института, г. Свердловск, ул. Ермакова, 7.

Автореферат разослан « » 1990 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Е. Д. РОЖДЕСТВЕНСКАЯ

Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты по своей рас,. ;.пространенности и тяжести составляют одну из ведущих проб--т.-лем современной медицины. Эта проблема актуальна и в пе-^етщйгрии, так как заболеваемость вирусным гепатитом остается на высоком уровне, причем у 8,3—20,0% больных болезнь завершается развитием хронического гепатита и даже цирроза печени, приводя к инвалидизации детей, а в последующем к ограничению работоспособности взрослых (И. В. Голь-занд, Г. С. Благословенский, 1978; Н. И. Нисевич, В. Ф. Учай-кин, 1982).

В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении этиологии, патогенеза, диагностики и лечения хронического вирусного гепатита. Большое количество работ посвящено изучению различных обменных нарушений при хроническом гепатите (А. Ф. Блюгер, И. Н. Новицкий, 1984; В. П. Дядик, В. И. Бычкова, 1986; А. С. Логинов, Ю. Е. Блок, 1987). Однако ряд вопросов патогенеза по-прежнему остается неясным, спорным и нуждается в подтверждении. В частности, заслуживает внимания вопрос о роли и характере нарушений обмена индолалкиламинов в патогенезе хронического вирусного гепатита у детей.

Интерес к изучению обмена индолалкиламинов при хроническом гепатите обусловлен тем, что эти биологически активные вещества оказывают значительное влияние на функции различных физиологических систем организма (В. П. Васильев, 1986; Б. С. Харитонов, 1985; ^пеэ, 1982; Буек, 1987). Известно также, что основная часть серотонина и триптамина ннактивируется в печени, так как там обнаружена максимальная активность фермента моноаминоксидазы (МАО), метабо-лизирующей индолалкнламины. Кроме того, печень участвует в обмене аминокислоты триптофана, являющейся исходным продуктом для синтеза серотонина и триптамина. Поэтому поражение данного органа не может не отразиться на обмене индолалкиламинов. Данные литературы по изучению обмена индолалкиламинов при хроническом гепатите и циррозе печени немногочисленны и противоречивы. А. Ф. Блюгер, А. Б. Райцис (1971) отмечают нормальное содержание серотонина в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом и понижение его при нарастании печеночно-клеточной недостаточности. Напротив, В. П. Горбатенко с соавторами (1967), Л. И. Геллер с соавторами (1970), Н. Н. Шастин, Р. В. Ви-ленчук (1979) обращают внимание на гиперсеротонинемию при данной патологии.

Большинство работ касаются изучения обмена серотони-на при хроническом гепатите и циррозе печени у взрослых, лишь И. В. Гользанд, Г. С. Благословенский (1978) изучали содержание серотонина в крови детей, больных циррозом печени.

Обследуя взрослых больных хроническим гепатитом и циррозом печени, М. А. Милютина с соавторами (1981, 1983) обнаружили повышение экскреции эндогенного триптамина с мочой у больных циррозом печени, при нормальном его содержании в моче больных хроническим гепатитом. Данных об изучении обмена триптамина при хроническом гепатите, циррозе печени у детей в литературе не найдено.

Недостаточно изучена активность МАО при данной патологии и полученные результаты также не однозначны. Результаты исследований, полученных Л. И. Геллер, 3. П. Козловой (1971), А. А. Шиповым (1973), ТгусНпе (1969), свидетельствуют о повышении активности МАО при хроническом гепатите и циррозе печени. Другие авторы (РепИкатеп, 1969, 1970), наоборот, отмечают снижение ее активности. В. И. Кулинский с соавторами (1984), обследуя больных с острым и хроническим поражением гепатобилиарной системы, выявили снижение активности МАО в печени. Сведений о зависимости активности МАО от времени суток в литературе нет.

Учитывая важную роль индолалкиламинов в организме и отсутствие единого мнения о характере их изменений при хроническом гепатите, мы поставили перед собой цель:

Изучить обмен серотонина и триптамина при хроническом гепатите В и циррозе печени у детей, обсудить патогенетическое и определить диагностическое значение показателей нарушенного обмена.

Задачи исследования.

1. Дать клиническую характеристику хронического вирусного гепатита у детей на современном этапе в условиях г. Красноярска.

2. Изучить концентрацию серотонина в сыворотке крови и экскрецию эндогенного триптамина с мочой при хроническом гепатите В у детей.

3. Установить зависимость выявленных изменений от морфологического типа хронического гепатита, фазы заболевания.

4. Изучить зависимость биосинтеза триптамина и уровней активности МАО от времени суток у здоровых детей и больных хроническим гепатитом.

5. Определить практичёскую значимость изучаемых показателей, то есть целесообразность их использования в диагностике хронического гепатита у детей.

Научная новизна работы. В работе проведено комплексное исследование обмена индолалкиламинов, включающее опре< деление серотонина в сыворотке крови и триптамина в моче при хроническом гепатите В у детей. Выявлены существенные нарушения обмена индолалкиламинов при данной патологии и установлена патогенетическая роль изменений обмена серотонина и триптамина при хроническом гепатите В у детей. По изменению экскреции эндогенного трипатмнна в моче определено снижение активности МАО in vivo, степень выраженности которой соответствует морфологическому типу хронического гепатита. Кроме того, впервые у здоровых детей и больных хроническим гепатитом зарегистрированы суточные ритмы экскреции эндогенного триптамина с мочой и суточные уровни активности МАО (максимальный и минимальный), позволяющие составить более полное представление о характере патологического процесса в печени.

Практическая значимость работы. Диагностика хронического гепатита у детей представляет весьма трудную задачу, особенно, когда невозможно проведение инструментально-морфологических исследований. Выполненные нами комплексные клинико-биохимические исследования показали, что по изменению концентрации серотонина в сыворотке крови и экскреции эндогенного триптамина с мочой можно объективно судить о морфологическом типе хронического гепатита, фазе заболевания и составить представление о функциональной способности печеночной клетки.

Выявленные нарушения обмена индолалкиламинов позволяют дать некоторые рекомендации по ведению больных хроническим гепатитом. Так, поскольку увеличение экскреции эндогенного триптамина с мочой у больных происходит в результате снижения его метаболизма (в пораженной печени) — в лечении хронического гепатита аргументировано противопоказание к назначению препаратов, увеличивающих эффекты биогенных моноаминов: трициклические антидепрессанты, местные анастетики, симпатомиметики, пиразидол, аминазин, и включение в лечение медикаментозных средств, антагонистов серотонина: перитол.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хронический гепатит у детей в фазе обострения сопровождается нарушением обмена индолалкиламинов, проявляю-

2-31

3

щимся гиперсеротонинемией и гипертрйптаминурией. При выписке детей из стационара и в фазе ремиссии происходит снижение концентрации серотонина в сыворотке крови и экскреции эндогенного триптамина с мочой.

2. Основной причиной гипертриптаминурии является снижение инактивации амина в печени ферментом моноамино-ксидазой. Гиперсеротонинемия может быть связана, вероятно, как с нарушением инактивации этого амина, так и с повышением биосинтеза серотонина, либо в результате повышенной мобилизации его из тканей в кровь.

3. Биосинтез триптамина и уровень активности МАО зависит от времени суток, то есть максимален в «темную» половину суток.

4. Определение индолалкиламинов может быть использовано в комплексной диагностике хронического вирусного гепатита у детей.

Апробация материалов диссертации. Материалы настоящего исследования доложены на итоговых научных конференциях Красноярского медицинского института (1987, 1988), на клинико-больничных конференциях городской клинической больницы № 1 г. Красноярска (1986, 1987), заседании проблемной комиссии КрасМИ по педиатрии и биогенным аминам (1988), заседании краевого общества инфекционистов (1989).

Реализация работы. Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы городской клинической больницы № 1 (гепатологическое отделение), детской инфекционной больницы № 2 г. Красноярска и могут быть рекомендованы для внедрения в других отделениях аналогичного профиля.

Результаты исследования использованы для проведения семинарских занятий со студентами педиатрического и лечебного факультетов и врачами факультета усовершенствования врачей.

По материалам диссертации в Красноярском медицинском институте зарегистрировано 4 рационализаторских предложения: «Способ оценки печеночно-клеточной недостаточности у детей, больных хроническим гепатитом, по экскреции эндогенного триптамина с мочой» (№ 1572), «Способ дифференциальной диагностики различных форм хронического гепатита по определению концентрации серотонина в сыворотке крови». (№ 1579), «Способы дифференциальной диагностики острого и хронического гепатита по экскреции эндогенного триптамина и его прироста после нагрузки триптофаном» (№1581), «Способ информативного исследования обмена

трйптамина в организме путем раздельного изучения показателей в светлую и темную половину суток» (№ 1644).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 1 — в центральной печати.

Объем работы. Основной текст изложен на 117 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 17 рисунками, 25 таблицами, 7 выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 211 отечественных и 110 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 127 детей от 5 до 14 лет, больных хроническим гепатитом и циррозом печени, 56 детей аналогичного возраста с типичными и атипичными формами острого вирусного гепатита А и острого вирусного гепатита В.

При постановке диагоза мы пользовались классификацией, предложенной И. В. Гользанд, Г. С. Благословенским (1978), Н. И. Нисевич (1981). Критериями для оценки фазы заболевания, в соответствии с используемыми классификациями, служили как клинические признаки, так и основные биохимические показатели и данные эхогепатограммы. При выяснении причин формирования хронического гепатита тщательно изучали анамнез жизни ребенка, обращали внимание на ал-лергологический анамнез, тяжесть и длительность первоначально перенесенного заболевания, учитывали наличие септических очагов инфекции, сопутствующих заболеваний.

На основе клинико-лабораторного исследования все наблюдаемые больные были разделены на три группы: 88 детей с хроническим персистирующим гепатитом, 25 детей с хроническим активным гепатитом, у 14 человек отмечено формирование цирроза печени.

Среди всех заболевших хроническим гепатитом детей регистрировалось существенное преобладание мальчиков (70%).

Анализ клинических проявлений болезни свидетельствовал о многообразии симптомов, зависящих от морфологического типа хронического гепатита, фазы патологического процесса. Однако, в некоторых случаях в клинической картине

2*

5

между хроническим персистирующим гепатитом (ХПГ) и хроническим активным гепатитом (ХАГ) не было резких границ, что подтверждает вероятность переходных форм: ХПГ с некоторыми чертами ХАГ и ХАГ с нерезко выраженной активностью. Аналогичные данные приводятся А. Ф. Блюгером и Н. Н. Новицким (1984). Жалобы больных при ХПГ и ХАГ почти сходны. На слабость, быструю утомляемость, вялость жаловались 35% больных с ХПГ и 40% больных с ХАГ; жалобы диспепсического характера (тошнота, рвота, снижение аппетита, вздутие живота, диарея или запор) регистрировались только у 20% больных с ХПГ и у 52% больных с ХАГ. В объективном статусе при ХАГ значительно чаще, чем при ХПГ, наряду с гепатомегалией, отмечались спленомегалия, внепеченочные знаки, желтушность и.зуд кожи, геморрагический синдром.

Из биохимических показателен для детей с ХПГ характерно умеренное повышение активности аланинаминтрансферазы (1,96±0,082 ммоль/час/л), увеличение тимоловой пробы в 2—2,5 раза и лишь в отдельных случаях (24%) регистрировалась диспротеинемия.

Для больных с ХАГ характерны еще более выраженные изменения показателей печеночных проб, соответствующие интенсивности воспалительно-некротического процесса в печени: активность аланинаминтрансферазы равнялась в среднем 2,32±0,138 ммоль/час/л, у половины больных отмечалась диспротеинемия, нормохромная анемия, тромбоцнтопения, лейкопения, ускоренная СОЭ.

Клиническая картина цирроза печени (ЦП) более многообразна и отражает вовлечение в патологический процесс почти всех органов и систем организма. Среди наблюдавшихся нами больных с циррозом печени на симптомы астено-вегета-тивного характера жаловались все дети, на диспепсические расстройства — 32% детей, у половины детей регистрировались частые носовые кровотечения, у 18% детей — асцит и у 34% детей — кожный, зуд. Из объективных симптомов наиболее частыми явились гепатоспленомегалия, с преобладанием спленомегалии, внепеченочные знаки. Биохимические показатели характеризовались резкой диспротеинемией, нарушением коллоидных проб, умеренным повышением активности аланинаминтрансферазы. Анемия, явившаяся, по-видимому, результатом лагентного или явного гемолиза (Копгос1 Н., 1983), обычно сочеталась со снижением числа лейкоцитов в периферической крови, выраженной тромбоцитопенией, ускоренной СОЭ.

Для подтверждения выставленных диагнозов всем больным была проведена эхогепатография, больным с циррозом печени — иункционная биопсия печени на базе детского хирургического отделения городской больницы № 20 г. Красноярска.

Для исследования содержания серотонпна в сыворотке крови использовался флюориметрнческий нипгидриновый метод Snyder в модификации В. И. Кулинского и Л. С. Костю-ковского (1969). Экскрецию триптампна у детей, больных хроническими гепатитом и циррозом печени, определяли нор-гармановым методом в модификации В. И. Кулинского с соавторами (1979). На основе сопоставления эндогенной трипта-минурии и ее реакции на нагрузку триптофаном оценивали интегральную активность МАО в организме согласно схеме В. И. Кулинского (1979). Сопоставление показателей экскреции триптамина после утренней и вечерней нагрузок триптофаном позволило оценить степень активности фермента в зависимости от времени суток. О биосинтезе триптамина при хроническом гепатите у детей мы судили по приросту триптамина в моче после пероральной нагрузки с1/-триптофаном в дозе 30 мг на 1 кг массы ребенка.

Для контроля обследовано 26 здоровых детей.

Всего проведено 294 исследования концентрации серотонпна в сыворотке крови и 666 исследований экскреции эндогенного триптамина с мочой.

Результаты работы подвергнуты обработке методами параметрической и непараметрической статистики, использовался корреляционный анализ (Закс Л. С., 1976) н метод характеристических интервалов В. С. Генеса (1967).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

У детей с хроническим вирусным поражением печени най-' дены выраженные нарушения обмена индолалкиламинов, зависящие от характера и фазы патологического процесса.

У больных с ХПГ в фазе обострения концентрация серотонпна в сыворотке крови превышала норму у детей 5—6 лет в 2,3 раза, у детей 7—10 лет — в 3,7 раза, у детей 11—14 лет — в 3,3 раза (табл. 1). По мере улучшения состояния больных и положительной динамики со стороны биохимических показателей крови отмечалось уменьшение концентрации серотонпна в сыворотке крови (Р<0,001). В периоде стойкой клн-

Содержание серотонина в сыворотке крови в период обострения хронического вирусного гепатита у детей

Возраст детей

5— 6 лет 7 —10 лет 11- -14 лет

0-\0 и о число обсл. серо-тонин (МкМ) число обсл. ссротошш (МкМ) число обсл. серотонин (МкМ)

ХПГ 15 4,54±0,323 0,9>Р,>0,1 30 5,61 ±0,454 Р.>0,1 13 4,54 ±0,301 Р,>0,9

ХАГ 7 8,05 ±1,304 Р]>0,1 8 11,34 ± 1,08 Р,>0,3 5 9,53 ±1,644

ХАГ с ЦП 14 детей (7—14 лет) 14,74 ± 1,134

Здоро вые 10 1,98 ±0,36 9 1,53 ± 0,210 7 1,36±0,170

Примечание: показатели больных ХПГ, ХАГ, ХАГ с ЦП высокозначимо превышают показатели здоровых детей во всех возрастных группах (Р<0,001), Р]—сравнение показателей в зависимости от возраста.

нико-лабораторной ремиссии происходило снижение концентрации серотонина в сыворотке крови, причем у 57% больных данный показатель не отличался от такового у здоровых детей.

ХАГ сопровождался еще большим увеличением концентрации серотонина в крови, по сравнению с ХПГ (Р<0,001). У детей 5—6 лет она превысила уровень здоровых детей в 4 раза, у детей 7—10 и 11 —14 лет — в 7 раз. У больных ХАГ с переходом в цирроз печени гиперсеротонинемия достигла максимума, превысив показатели нормы в 10 раз. При выписке больных из стационара на фоне проводимой терации происходило лишь некоторое снижение концентрации данного амина в сыворотке крови.

Экскреция с мочой эндогенного триптамина также зависела от характера патологического процесса в печени (табл. 2). При ХПГ в фазе обострения его выделение с мочой превысило норму у детей 5—6 лет в 1,5 раза, у детей 7—10, 11— 14 лет — в 1,8 раза. При выписке больных из стационара степень гипертриптаминурии по сравнению с первоначальными показателями уменьшилась у детей 5—6 лет, 7—10 лет в 1,8 раза, у детей 11—14 лет — в 1,4 раза. В фазе ремиссии

Экскреция с мочой эндогенного триптамина в период обострения хронического вирусного гепатита у детей

Возраст детей

3 * 5- 6 лет 7—10 лет И — 14 лет

М О.\о (— о число обсл. трип-тамин (нмоль/сут.) число обсл. триптамин (нмоль/сут.) число обсл. триптамин (нмоль/сут.)

ХПГ 15 1310±37 Р|>0,8 30 1541±143 Р,>0,2 13 1285 + 81 . Р,>0,2

ХАГ 7 1685 ±62 0,05<Р1<0,1 8 2446±480 Р1>0,5 5 2125 ±181

ХАГ с ЦП 14 детей (7—14 лет) 2658±493

Здоро вые 10 879±94 9 848± 100 7 705 ± 19

Примечание: показатели больных ХПГ, ХАГ, ХАГ с ЦП высокозначимо превышают уровень здоровых детей во всех возрастных группах (Р<0,001), Р1 — сравнение показателей в звисимости от возраста.

средние статистические показатели экскреции эндогенного триптамина с мочой не отличались от нормы (Р>0,2).

При ХАГ в фазе обострения экскреция с мочой эндогенного триптамина была более выраженной, чем при ХПГ (Р<0,001). Так у детей 5—6 лет она превысила норму в 1,9 раза, у старших детей 7—10 и 11—14 лет, соответственно, в 2,9 и 3 раза. Уровень гипертриптаминурии у • детей ХАГ с переходом в цирроз печени был выше нормы в 3,3 раза. Перед выпиской из стационара эти показатели у больных ХАГ были меньше по сравнению с первоначальными, но еще. значимо превышали показатели здоровых детей (Р<0,001).

При сравнении полученных нами результатов с данными М. А. Милютиной с соавторами (1981), обследовавших взрослых больных хроническим гепатитом, было установлено, что у детей при хроническом поражении печени, особенно при ХАГ, нарушения обмена нндолалкиламинов более выражены, чем у взрослых. Это обусловлено, вероятно, как временной возрастной морфологической незрелостью структурных элементов печеночной дольки (Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н., 1984), так и большей выраженностью нарушений любого вида обмена у детей (Вельтищев Ю. Е. с соавт., 1983).

Относительный прирост экскреции триптамина после нагрузок триптофаном (%)

Группы обследованных Возраст Кол-во детей Дневная ■ нагрузка Сутки Ночная нагрузка

8—20 20—8 20—8 8-20 '

часов часов

Здоровые

ХПГ

ХЛГ

7— 10 6 94± 11 151 ±39 113± 17 466 ±185

11- 14 5 169 ±54 227±85 188 ±64 740±344

7— ■14 11 127±3 185±40 146±26 587±169

б б б а

7- 10 18 57± 12 54 ±22 55± 12 138± 18

б а б а

11- 14 10 41± 16 55± 17 46±7 128 ± 20

г г г б

7- 14 28 51± 10 51±10 50± 10 132± 13

г г г в

7—14

46± 18 29± 16

38± 17

98 ±5

72±20 120 + 24

92 ±9 в

12±8 г

11±10

12 ± 6 г

13± 12

Примечание: Р — сравнение показателен экскреции триптамина у больных хроническим гепатитом с возрастной нормой: а — Р<0,1; б —Р<0,05; в — Р<0,01; г —Р<0,001.

Таблица 4

Абсолютный прирост экскреции триптамина после нагрузок триптофаном (в % к возрастной норме)

ХПГ 7- 10 18 89 ±8 56± 12 75 ±10 49± 12 22± 10

11- ■14 10 40± 16 45 ±17 42± 16 32± 15 14±12

7- -14 28 62±9 49± 10 56± 10 40±9 18±7

ХАГ 7- ■14 9 62±7 44± 17 55± 18 48± 18 19± 14

Для решения этого вопроса нами была проведена нагрузка триптофаном у здоровых и больных детей. Нагрузка триптофаном у здоровых детей 7—10 лет дает прирост экскреции эндогенного триптамина на 94%, у детей 11—14 лет—169% по сравнению с его количеством до нагрузки. У больных ХПГ и ХАГ в фазе обострения в ответ на введение триптофана столь выраженного прироста триптамина, как у здоровых детей, не отмечалось (табл. 4). Прирост экскреции эндогенного триптамина после-нагрузки триптофаном у больных ХПГ в возрасте 7—10 лет составил 57%, детей 11—14 лет — 41%, при ХАГ у детей 7—14 лет он составил 46%.

В организме человека триптамнп и серотонин образуется путем декарбоксилирования аминокислоты триптофана (Руд-зит В. К-, 1973). Основным путем инактивации триптамина является окислительное дезаминирование, катализируемое МАО, активность которой максимальна в печени (В. И. Ку-линскии с соавт., 1979). Следовательно, эндогенная гнпер-триптаминурия может быть следствием либо его увеличенного синтеза из триптофана, либо сниженного метаболизма триптамина в результате нарушения основного пути инактивации.

Выраженный прирост триптамина в суточной моче у здоровых детей указывает на активный синтез его из триптофана. Незначительный прирост триптамина у больных свидетельствует о снижении его синтеза из триптофана. Следовательно, увеличение экскреции триптамина у больных хроническим гепатитом обусловлен не за счет увеличения биосинтеза амина, а в результате снижения его метаболизма в пораженной печени из-за уменьшения активности МАО, что согласуется с данными В. И. Кулинского с соавторами (1984), указывающими на снижение активности МАО при хроническом поражении печени у взрослых. Предположение о снижении активности МАО в печени при хроническом вирусном гепатите согласуется с данными других исследователей (А. Ф. Блюгер, И. Н. Новицкий, 1984, Г. В. Малюгин, 1985), доказавших снижение белково-синтетической функции печени при хроническом гепатите. А МАО, как всякий фермент, это белок и нарушенный его синтез в пораженной печени объясняет снижение его активности.

Причиной гиперсеротонинёмии, вероятно, также является нарушение его метаболизма. Но поскольку в фазе обострения заболевания нами получено гораздо более резкое увеличение содержания серотонина в сыворотке крови, чем эндогенного триптамина в моче, можно предположить, что причиной гипер-серотониемии является не только снижение активности МАО, но и, вероятно, повышение мобилизации серотонина из тканей в кровь и увеличение биосинтеза этого амина.

В литературе имеются сведения о нарушении кинуренино-вого пути обмена триптофана при хроническом поражении печени (В. А. Алферова, И. М. Раскин, 1962, АНтап К., 1966, Иоэзохулу, 1978). Поэтому есть основания считать, что при хроническом гепатите в результате поражения печени, наряду со снижением активности МАО, падает активность фермента триптофаноксигеназы и снижается кинурениновый путь об-

Прирост экскреции триптамин

Группы Коли- Утренняя нагрузка

обследо- Возраст чество 8—20 20-8 сутки

ванных детей часов часов

7—10 6 474±50 387 ±44 861 ±94

Здоровые 11—14 5 811 ±75 524±44 1335± 11

7—14 11 624 ±69 449±37 1073±10

7—10 18 424±62 218±56 643±11

ХПГ 11-14 10 324 ±62 237±81 562±11

б б б

7-14 28 387±50 218±4 605±81

б в б

ХАГ 7-14 9 387 ±50 200 ±75 587 ±198

Примечание: Р — сравнение показателей экскреции триптамина у больных ХГ с возрастной нормой: а — Р<0,1; б — Р<0,05; в — Р<0,01; г —Р<0,001. мена триптофана, что приводит к повышению его уровня в плазме. Синтез серотонина при этом стимулируется (Gra-hame-Smith, 1971, Fernstrom, Wurtman, 1972).

Исследованию суточных ритмов различных физиологических процессов в последнее время придается все большее значение (В. И. Кулинский с соавт., 1982, Р. Г. А. Керимова, 1985). Высказывается мнение, что изучение активности ферментных процессов необходимо проводить в период разных уровней функционирования ферментов, поскольку нарушение ритма физиологической активности тех или иных показателей может явиться компонентом заболевания. Поэтому мы провели исследование in vivo суточного ритма активности МАО у больных хроническим гепатитом, сопоставив полученные результаты с данными, найденными при обследовании здоровых детей.

У здоровых детей в ответ на введение с1/-триитофана в вечернее время прирост экскреции эндогенного триптамина по сравнению с данными, полученными после утренней нагрузки, в абсолютных единицах в 2—2,5 раза, а в относительных (в %) —в 4—4,5 раза был выше, что указывает на увеличенный биосинтез его именно в вечернее время (табл. 3, 5). Наличие в этих условиях меньшей базальной экскреции (базаль-ная экскреция триптамина в вечернее время в 2 раза ниже,

еле нагрузок триптофаном

Вечерняя нагрузка' Базальиая экскреция

>0—8 8—20 сутки 8—20 20—8

«сов часов часов часов сутки

2± 143 347± 137 1566±256 505±56 256-4-31 761 ±87

0±181 636 + 200 2346±437 480 ±25 231 ± 12 711 ±31

9±137 480±112 1909 ±31 493±39 243 + 19 736±44

в а в в в в

7± 112 81 ±62 668±162 743±56 424 ±62 1167±75

г б в в в в

9±187 87± 14 636 ±231 786±44 431+50 1217±119

в б в в в в

8 ±94 87±53 655 ±125 761 ±44 431 ±31 1198±62

в б в в в в

0±225 94±94 774 ±331 836+112 693 ±187 1529+250

чем в светлую половину суток) указывает на большую активность МАО именно в темную половину суток.

При хроническом вирусном гепатите суточный ритм активности МАО и биосинтеза триптамина были аналогичны (табл. 3, 4, 5). Так, после утренней нагрузки триптофаном прирост экскреции эндогенного триптамина у больных ХПГ в возрасте от 7 до 14 лет составил 51 ±10%, у больных ХАГ того же возраста — 46±18%, а после вечерней нагрузки он составил у детей с ХПГ — 132± 13%, у детей с ХАГ — 98±5%, то есть в относительных единицах данные, полученные после вечерней нагрузки, в 2—2,5 раза выше, чем результаты, полученные после утренней нагрузки. Кроме того, у больных хроническим гепатитом прирост базальной экскреции ночыо больше, чем днем: при ХПГ у детей 7—14 лет на 77%, а днем на 54%, ¡за сутки, естественно, «среднее» — 63%; при ХАГ, соответственно, -{-185%, 4-70%, -}-101%, что подтверждает ранее высказанное нами предположение именно о максимальном биосинтезе триптамина в темную половину суток. Однако, наличие минимальной базальной экскреции триптамина в ночное время и четкая разница в экскреции триптамина после нагрузок триптофаном через 24 часа (табл. 4), а именно после утренней нагрузки прирост экскреции составил 44—56%, после вечерней— всего 14—22%, позволяет предполагать, что у боль-

ных хроническим гепатитом уровень активности МАО максимален в темную половину суток.

Полезность полученных данных заключается в переходе от «средних» за сутки величин показателей обмена триптамина к раздельному определению их минимальных (в светлую половину суток) и максимальных (в темное время суток) значений, то есть как «покойного», так и «напряженного» функционирования. Изучение активности МАО у больных хроническим гепатитом в период ее максимальной активности позволит, вероятно, составить более полное представление о характере патологического процесса в печени и компенсаторных возможностях гепатоцитов.

Естественно предположить, что чрезмерное накопление се-ротонина и триптамина в организме ребенка может оказывать неблагоприятное воздействие.

Доказано, что повышение уровня серотонина тормозит развитие трансплацентарного иммунитета, гуморальный первичный и вторичный иммунный ответ, изменяет конструкцию иммунной реакции, обеспечивая активациюТ-супрессоров, оказывая влияние на синтез иммуноглобулинов, на популяцию розеткообразующих клеток (Н. Б. Морозова, 1982; К. Машек с соавт., 1985), что может иметь значение в развитии патологического процесса в печени. Накопление серотонина оказывает влияние и на саму печень, повышая проницаемость клеточных мембран, способствуя развитию отека и воспаления (X. X. Планельес, 3. А. Попенкова, 1965; М. Д. Курский, Н. С. Бакшеев, 1974). В настоящее время доказана роль серотонина в образовании «сосудистых звездочек» на коже и кожного зуда (3. А. Бондарь, 1970; И. В. Гользанд, Г. С. Бла-гословенский, 1978; М. Э. Каминка, 1986). В патогенезе развития асцита, вероятно, имеет значение способность серотонина препятствовать снижению артериального давления и его антидиуретическое действие (В. А. Бойко, 1981; В. А. Зубарев, 1982; Э. И. Айнсон, 1986; Scheide J., 1986). Серотонин участвует в регуляции моторики желудка и кишечника (В. П. Васильев, 1986). Поэтому доп>стимо предположить, что повышение его в организме может вызвать усиление перистальтики кишечника, появление диареи. Сопутствующие цир-' розу печени эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть объяснены нарушением обмена серотонина в организме, так как серотонин, оказывая влияние на тонус гладкой мускулатуры, способствует нарушению микроциркуляции, развитию ишемии. Серотонин

оказывает влияние на сознание и поведение (Н. К. Попова с соавт., 1978). При усилении его обмена происходит повышение его уровня в тех областях мозга, где в норме он отсутствует. В таких случаях серотонин может вытеснять эндогенные амины и действовать как ложный передатчик нервных импульсов, обуславливая в клинике развитие симптомов энцефалопатии: психомоторное возбуждение, вялость, адинамию, судороги, нарушение сознания (Г. О. Конн, М. М. Либертал, 1983).

Экзогенный триптамин тоже способен вызывать ряд фармакологических эффектов, в том числе он вызывает появление слуховых и зрительных галлюцинаций, тремор и даже судороги, нарушает координацию движения (Jones, 1982; Luc-kombe, 1983; Dyck, 1986). Эти действия триптамина близки к известным нарушениям при развитии печеночной комы.

Следовательно, накопление индолалкиламинов в организме при хроническом гепатите и циррозе печени у детей может иметь важное патогенетическое значение. Это обстоятельство необходимо учитывать при лечении больных хроническим гепатитом и циррозом печени. Поскольку увеличение экскреции эндогенного триптамина и концентрации серотонина обусловлено нарушением их метаболизма в пораженной печени из-за уменьшения активности МАО, следовательно, при лечении больных хроническим гепатитом и циррозом печени нельзя назначать ингибиторы этого фермента, с большой осторожностью назначать лекарства, усиливающие эффекты биогенных аминов (трициклические антидепрессанты, симпатомиме-тики, местные анастетики, аминазин). Целесообразно включать в комплекс медикаментозных средств антисеротониновые препараты: перитол (М. Д. Машковский, 1986).

Изменение показателей обмена индолалкиламинов при хроническом гепатите и циррозе печени, их зависимость от морфологического типа патологического процесса, фазы болезни позволили предположить, что эти тесты можно использовать для диагностики хронического гепатита, дифференциальной диагностики различных его форм. Мы провели оценку значимости различных биохимических тестов, применяемых в диагностике хронического гепатита, и сравнили их по информативности с изучаемыми нами показателями обмена индолалкиламинов, используя для этих целей метод характеристических интервалов (В. С. Генес, 1967). Оказалось, что для различения здоровых от больных людей хроническим гепатитом наибольшее значение имеют такие показатели, как

Надежность (%) различных показателей в диагностике хронического вирусного гепатита и цирроза печени у детей

Биохимические показатели Здоровые дети ХПГ ХАГ ХАГ с ЦП

Триптамин 100—7,0 80,0±5,0 63,0±П,0 54,0± 14,0

Серотонин 78,0±8,0 88,0±5,0 61,0± 10,0 78,0±14,0

Аланинамин- в, ж в, ж

трансфераза 100—4,0 76,0±7,0 27,0±6,0 16,0 ±5,0

а б, е г, е

Тимоловая пр. 76,0±8,0 72,0±6,0 28,0±10,0 11,0±4,0

в, 3 в, е в. ж в, е

Альбумины 48,0±8,0 61,0±8,0 23,0±9,0 14,0±8,0

б, 3 в, е в, ж

Гамма-глобул. 52,0 ±9,0 61,0±6,0 22,0 ±5,0 75,0 ±25,0

Примечание: Р — значимое различие между общепринятыми биохимическими тестами и концентрацией серотонина: а — Р <0,01; б —Р<0,05; в —Р<0,01; г—<0,001.

Р]—значимое различие между общепринятыми тестами и экскрецией триптамина: д — Р1 <0,1; е — Р( <0,05; ж — Рх <0,01; з — Р,<0,001.

активность АлАТ, тимоловая проба, эндогенный триптамин и серотонин сыворотки крови. Последние показатели с надежностью 100—7,0% и 78,0±8,0% позволяют отличить больных детей от здоровых. Для диагностики ХПГ и ХАГ, ХАГ с переходом в цирроз печени из всех изучаемых показателей наиболее надежными тестами явились серотонин и триптамин, которые с высокой надежностью (от 61,0±10% до 88,0±5,0%) помогают в постановке правильного диагноза (табл. 6). Особенно демонстративны преимущества определения индолал-киламинов при ХАГ. В данной ситуации эти показатели надежнее всех остальных в среднем в 2,5 раза.

Надежность остальных биохимических тестов (активность АлАТ, тимоловая проба, концентрация альбуминов и гамма-глобулинов в сыворотке крови) для диагностики хронического гепатита и цирроза печени была значительно ниже по сравнению с определяемыми нами показателями.

Известно, что активность МАО в печени максимальна, поэтому повреждение печеночных клеток не может не изменить активности указанного фермента, вместе с тем, интегральная активность МАО отражает не остроту, а состояние (компенсации или недостаточности) вырабатывающих фермент кле-

ток (В. И. Кулинский с соавт., 1982). Поэтому метод определения активности МАО по экскреции эндогенного триптамина с мочой близок к такому классическому тесту оценки пече-ночно-клеточной недостаточности, как определение альбуминов в сыворотке крови. Однако, предложенный нами метод информативнее последнего, поскольку гипоальбуминемия может быть обусловлена несколькими причинами: нарушением распределения этой белковой фракции между ннтра- и экстраваскулярными пространствами, увеличением общего объема плазмы, так и повышенным их распадом (А. Ф. Блю-гер, И. Н. Новицкий, 1984).

Следовательно, определение активности МАО по экскреции с мочой эндогенного триптамина является чувствительным тестом, который позволяет оценить функциональные возможности гепатоцитов, характеризуя степень печеночно-кле-точной недостаточности.

Корреляционный анализ экскреции эндогенного триптамина с мочой и концентрации серотонина в сыворотке крови с активностью аланинаминтрансферазы, тимоловой пробой, концентрацией альбуминов, гамма-глобулинов в сыворотке крови показал, что в большинстве случаев корреляционная связь между ними отсутствует. Это указывает на самостоятельность обмена индолалкиламинов. Наличие прямой корреляционной связи между серотонином и триптамином при ХПГ и ХАГ объясняется тем, что эти показатели характеризуют один вид обмена, но отсутствие этой связи при циррозе печени показывает, что каждый из этих тестов может дать независимую информацию и определение их в комплексе с другими биохимическими показателями будет иметь большую диагностическую ценность при постановке диагноза заболевания.

Таким образом, комплексное исследование обмена индолалкиламинов, включающее определение концентрации серотонина в сыворотке крови, эндогенного триптамина с мочой, активности основного фермента метаболизма (МАО), расширило представление о патогенезе хронического вирусного гепатита и цирроза печени у детей, позволило рекомендовать эти тесты для диагностики хронического гепатита, варианта болезни, а также дать рекомендации по патогенетической терапии.

ВЫВОДЫ

1. Хронический гепатит у детей в фазе обострения сопровождался выраженной гиперсеротонинемией. При ХПГ гипер-серотонинемия превышала норму в 2,3—3,7 раза, у детей

с ХАГ — в 4—7 раз, при циррозе печени гйперсёротонинемня была максимальной, превысив уровень нормы в 10 раз.

2. Хронический гепатит в фазе обострения у детей сопровождался гипертриптаминурией. При ХГ1Г гипертриптамину-рия превышала норму в 1,5—1,8 раза, при ХАГ — в 1,9—3 раза, при циррозе печени гипертриптамннурия была выше нормы в 3,3 раза.

3. При выписке больных из стационара происходит снижение концентрации серотонина в сыворотке крови и экскреции с мочой эндогенного триптамина. В фазе ремиссии у детей с ХПГ экскреция эндогенного триптамина нормализовалась, серотонинемия носила нестойкий характер и у 43% детей превышала уровень нормы в 1,3 раза.

4. Синтез триптамина из триптофана при хроническом гепатите снижен, следовательно, гипертриптамннурия связана со снижением активности МАО в печени. Причиной гиперсе-ротонинемии, вероятно, является либо повышенная мобилизация его из тканей в кровь при воспалении, либо увеличенный биосинтез, возникший из-за изменения внутрипеченочного обмена триптофана, либо сниженный метаболизм.

5. Биосинтез триптамина и интегральная активность МАО зависит от времени суток: в «темную» половину суток биосинтез триптамина максимален, активность МАО максимальная, что позволяет перейти от оценки «средних» за сутки величин показателей обмена триптамина к раздельному определению их минимальных и максимальных значений, что увеличивает информативную ценность этих показателей и должно оказаться особенно полезным при патологии, когда, например, часто нарушается функционирование систем не в «легком», а в «тяжелом» режиме.

6. Изменение уровня индолалкиламинов является важным диагностическим признаком поражения печени, отражающим степень печеночно-клеточной недостаточности. Эти показатели по своей информативности превосходят такие общеизвестные биохимические тесты, как аланинаминтрансфераза, тимоловая проба, альбумины, гамма-глобулины.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая полученные данные об изменении активности МАО при хроническом гепатите в зависимости от времени суток, формы и фазы заболевания, считаем целесообразным

включить определение экскреции эндогенного триптамина с мочой и концентрации серотонина в сыворотке крови в комплекс биохимических исследований в качестве объективных диагностических тестов, характеризующих степень печеночно-клсточной недостаточности и позволяющих предполагать характер дальнейшего течения заболевания.

2. Ввиду значительного снижения активности МАО при хроническом гепатите необходимо избегать назначения ингибиторов МАО, а также лекарств, усиливающих эффекты биогенных аминов: трициклические антидепрессанты, симпатоми-метики, резерпин, барбитураты, местные анастетики, аминазин.

3. Выраженная гиперсеротонннемия, отмеченная у детей при данной патологии в фазе обострения, является, по-видимому, одной из причин развития ряда клинических симптомов заболевания, что дает основание для включения в комплексную терапию антисеротониновых средств с целью коррекции выявленных нарушений (перитол).

ПЕРЕЧЕНЬ

печатных работ, отражающих основные положения диссертации

1. Тихонова Е. П. Изучение нндолалкнламинов при хроническом гепатите у детей//Клиника, диагностика и лечение инфекционных болезней у детей: Сб. науч. работ.— Красноярск, 1987.— С. 67—70.

2. Г у л ь м а и Л. А., Мартынова Г. П., Тихонова Е. П. Изменение обмена серотонина и триптамина при остром и хроническом вирусном гепатите у детей//Моноамины н циклонуклеотиды: регуляция метаболизма и медицинское значение: Сб. науч. трудов.— Красноярск, 1987.— С. 124—132.

3. Пол нто в а В. П., М а р т ы н о в а Г. П., Тихонова Е. П. Клн-нико-биохимические параллели при хроническом гепатите у детей//Острые инфекционные заболевания: Тез. докл. науч.-практ. конференции,— Кемерово, 1987,—С. 68—71.

4. Гульман Л. А., Кул п иск им В. И., Мартынова Г. П., Тихонова Е. П. Диагностика хронического гепатита у детей по показателям обмена нндолалкнламинов//Мед. реф. журн.— 1988.— Раздел V, № 6,— С. 54.

5. Мартынов а Г. П., Тихонова Е. П. Диагностическая ценность биохимических исследований при хроническом гепатите у детей//Проблемы инфекционных болезней: Сб. науч. работ.— Алма-Ата, 1989.— С. 147— 152.