Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование влияния препаратов железа с антиоксидантами на показатели перекисного окисления липидов в тканях различных органов экспериментальных животных

На правах рукописи

о 3 СЕН »

МИНЕИЧЕВА ЮЛИЯ ВЯЧЕСЛАВОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА С АНТИОКСИДАНТАМИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ТКАНЯХ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

АВТОРЕФЕРАТ

Пятигорск 2009

003476354

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кузин Владимир Борисович

Официальныеоппоненты: доктор биологических наук, профессор

Погорелый Василий Ефимович

кандидат фармацевтических наук, доцент Рожнова Светлана Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

_2009 года в У часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.069.01 п$и ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава» (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава».

Автореферат разослан «// 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор фармацевтических наук, профессор

Е.В. Компанцева

Общая характеристика работы

Актуальность темы. При железодефицитном состоянии и наиболее выраженной его клинической форме, железодефицитной анемии (ЖДА), отмечаются симптомы, связанные с недостатком гемоглобина и дефицитом железосодержащих ферментов (анемический и сидеропенический синдромы) (Блошанский Ю.М., Geisser Р., Хасабов Н.Н., 2006; Surico G. et al., 2002). При этом развивается тканевая гипоксия, сопровождающаяся активацией свободно-радикального процесса на фоне снижения антиоксидантной защиты организма (Бегова C.B., Османова З.М., Омаров Н.С., 2007; Gibson G.E., Huang H. M., 2004).

При ЖДА основой фармакотерапии являются лекарственные препараты железа (Клиническая фармакология: Национальное руководство, 2009). Возникновение нежелательных реакций при их применении обусловлено тем, что указанный микроэлемент является переносчиком свободных электронов и катализатором образования свободных радикалов (Dimitrov J.D. et al., 2008; Mozuraityte R. et al., 2008).

Таким образом, при лечении ЖДА возникает необходимость коррекции нарушений процесса свободно-радикального окисления (СРО), обусловленного как самой проводимой ферротерапией, так и явлениями гипоксии. Указанная задача может быть решена как за счет обоснованного выбора лекарственного препарата железа, так и антиоксиданта. При этом вопросы, касающиеся влияния лекарственных препаратов железа на показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) в различных органах, до настоящего времени остаются недостаточно изученными (Заспа Е.А., 2006; Wang L. et al., 2008).

В связи с вышеуказанным, исследования, посвященные изучению влияния препаратов железа (II) и железа (III) на процесс ПОЛ в тканях различных органов, в том числе при сочетанном их введении с антиоксидантами коротким курсом, являются актуальной задачей клинической фармакологии.

Цель и задачи исследования. Изучение влияния лекарственных препаратов железа (II) pi (Ш) и их сочетаний с антиоксидантами на показатели перекисного окисления липидов в тканях различных органов экспериментальных животных.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- изучить показатели ПОЛ в тканях различных органов экспериментальных животных (кишечник, печень, селезенка, головной мозг) при введении лекарственного препарата сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») в динамике подост-рого эксперимента;

- исследовать показатели ПОЛ в тканях различных органов экспериментальных животных (кишечник, печень, селезенка, головной мозг) при введении лекарственного препарата железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) в динамике подострого эксперимента;

- изучить показатели ПОЛ при сочетанном введении коротким курсом лекарственного препарата сульфата железа (И) с серином («Актиферрин») с лекарственными препаратами, обладающими антиоксидантной активностью, - этилметилгид-роксипиридина сукцинатом (мексидолом) и витамином Е (токоферола ацетатом);

- исследовать показатели ПОЛ при комбинированном введении коротким курсом лекарственного препарата железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) с лекарственными препаратами, обладающими антиоксидантной активностью, - этил-метилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и витамином Е (токоферола ацетатом).

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование влияния лекарственных препаратов - сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») и железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) на динамику показателей ПОЛ в тканях кишечника, печени, селезенки и головного мозга экспериментальных животных на различных этапах введения этих лекарственных препаратов.

Показано, что при введении лекарственных препаратов - соединений железа (II) и (III) изменения показателей ПОЛ отмечаются в различных органах. При этом они характеризуются различной степенью выраженности и проявляются на разных этапах введения ферропрепаратов. Наиболее широкий спектр и наибольшая степень выраженности изменений при введении лекарственного препарата железа (II) отмечаются в головном мозге, селезенке и кишечнике. В наименьшей степени они наблюдаются в печени. При введении лекарственного препарата железа (III) наиболее выраженные изменения процесса ПОЛ регистрируются в печени.

Установлено, что выраженность влияния сочетания антиоксиданта с лекарственным препаратом железа на показатели ПОЛ зависит от органотропности ферро-препарата. В частности, наиболее выраженное корригирующее действие комбинаций мексидола и токоферола ацетата с лекарственным препаратом железа (111) проявляется в печени.

Выявлено, что спектр показателей ПОЛ, изменяющихся при комбинированном введении лекарственных препаратов железа с антиоксидантами, отличается в разных органах.

Практическая значимость результатов исследования состоит в том, что полученные результаты позволяют оптимизировать терапию железодефицитной анемии, особенно при наличии у пациента сопутствующей патологии внутренних органов, с учетом особенностей влияния лекарственных препаратов железа (II) и (III) на процесс СРО в различных органах, в том числе при их сочетанном применении с антиоксидантами.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьковской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги» дирекцией медико-технического и фармацевтического обеспечения, что подтверждено Актом внедрения (от 30.04.09г.).

По результатам исследования зарегистрирована Заявка на изобретение № 2008149614 от 17.12.2008 «Способ лечения железодефицитной анемии у беременных» в Федеральном институте промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, что подтверждено Актом внедрения (от 29.04.09г.).

Апробация н публикация результатов исследования. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на Международном конгрессе «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Рос-

сийской Федерации» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); VI Международном конгрессе «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2007); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009).

По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России, номер государственной регистрации 208.009.01.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 213 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 16 рисунками, 35 таблицами.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. При введении лекарственных препаратов железа (II) и (III) изменения процесса ПОЛ отмечаются в различных органах. В зависимости от химической структуры лекарственного препарата железа эти изменения характеризуются определенной органотропностью, различной степенью выраженности и этапностью.

2. Выраженность влияния сочетания антиоксиданта с лекарственным препаратом железа на показатели ПОЛ зависит от органотропности ферропрепарата. Наиболее выраженное корригирующее действие мексидола и токоферола ацетата в сочетании с лекарственным препаратом железа (III) гидроксид полимальтозатом (мальтофер) на процесс ПОЛ проявляется в печени - органе, где этот лекарственный препарат накапливается.

3. Существуют особенности влияния сочетаний лекарственных препаратов железа с антиоксидантами на процесс ПОЛ в разных органах, которые характеризу-

ютея различным спектром изменяемых показателей и разнонаправленной динамикой. Так, в кишечнике этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол) в сочетании с лекарственным препаратом сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») снижает концентрацию м&тонового диальдегида, а в головном мозге, как и все изученные комбинации, увеличивает указанный показатель.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследований

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии с использованием экспериментально-лабораторной базы Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО НижГМА.

На первом этапе у животных создавалась модель алиментарной железодефи-цитной анемии (МУК 2.3.2.721-98. Пищевые продукты и пищевые добавки. Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище, 1998). В последующем животным опытных групп перорально вводили лекарственные препараты - сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») в дозе 17,14 мг/кг (1,81 мл/кг) (в пересчете на Ре24) в течение 30 суток или железа (III) гидроксид по-лимальтозат (мальтофер) в дозе 17,14 мг/кг (0,34 мл/кг) (в пересчете на Ре элементарное) в течение 30 суток, а также сочетания указанных препаратов с антиоксидан-тами - этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) в дозе 25,71 мг/кг (0,51 мл/кг 5% раствора), внутримышечно, в течение 5 суток или витамином Е (токоферола ацетатом) в дозе 8,57 мг/кг (0,09 мл/кг 10% раствора), внутримышечно, в течение 5 суток. Животным контрольной группы перорально вводили дистилиро-ванную воду. При выборе доз руководствовались средними терапевтическими дозами, в которых изучаемые лекарственные препараты рекомендованы для клинического применения (Государственный реестр лекарственных средств, 2004). Пересчет доз с человека на крыс осуществлялся по методу эквитерапевтических доз (Рге1гс1сЬ ЕЛ., 1966).

Забой животных проводили через 3, 10 и 30 суток введения лекарственных препаратов железа с учетом данных литературы о том, что препараты железа вызывают ранний оксидативный стресс, а также с учетом продолжительности курса

стандартного лечения. При сочетанном введении лекарственных препаратов железа с антиоксидантами забой животных осуществлялся через 1 сутки и через 5 в соответствии с поставленной задачей исследования.

Объектом исследования являлись гомогенаты органов (печени, селезенки, головного мозга, кишечника). При этом определялся показатель максимальной интенсивности хемилюминесценции (XJ1) (1шах), характеризующий свободно-радикальную активность, светосумма ХЛ (S) (обратно пропорциональная антиоксидантной активности (АОА)) и тангенс угла наклона кинетической кривой ХЛ (tga2) (характеризующий скорость спада кинетической кривой ХЛ или снижения процесса СРО) на биохемилюминометре БХЛ-06 (Кузьмина Е.И., Нелюбин A.C., Щенникова М.К., 1983). Анализ содержания малонового диальдегида (МДА) проводился по реакции с тиобарбитуровой кислотой по методу Smith J.B. (1976).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы «STADIA 7.0/prof» (№ копии 1434) и оценкой уровня значимости различий между двумя выборками с помощью параметрических и непараметрических критериев.

Исследование влияния препаратов железа на показатели перекнсного окисления липидов в тканях различных органов экспериментальных животных

Экспериментально установлено, что в тканях кишечника лекарственный препарат сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») вызывает снижение показателя 1тах от исходного уровня через 3 и 30 суток введения (на 26,77% и 43,12% соответственно), которое через 30 суток является более выраженным, чем в группе лекарственного препарата железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) (Р<0,05), но не отличается от такового в группе контроля.

Активность антиоксидантной системы (АОС) в тканях кишечника в группе «Актиферрина» через 3 и 30 суток повышается также статистически значимо по сравнению с исходным уровнем (снижение показателя S на 20,42% и 27,86% соответственно), но практически не отличается от группы контроля. Через 10 суток введения активность АОС увеличивается статистически значимо не только по сравнению с исходными данными, но и более существенно, чем в группах мальтофера и

контроля, о чем свидетельствует снижение показателя S на 14,42% (Р<0,05 по сравнению с исходным уровнем и двумя указанными группами). Под влиянием лекарственного препарата мальтофер через 30 суток АОА, хотя и снижается несущественно по сравнению с исходным уровнем, о чем свидетельствует некоторое увеличение показателя S, однако эти изменения отличаются статистически значимо от повышения аналогичного показателя в группах «Актиферрин» (Р<0,01) и контроля (Р<0,05).

При анализе динамики tga3 установлено, что через 30 суток лекарственный препарат сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») вызывает незначительное его снижение по сравнению с исходным уровнем, которое отличается от увеличения аналогичного показателя в группах мальтофера (Р<0,05) и контроля (Р<0,05).

Статистически значимое уменьшение концентрации МДА в тканях кишечника отмечается во всех обследованных группах животных на всех изученных этапах, однако наиболее существенным по сравнению с исходным уровнем и группой контроля оно оказалось при введении лекарственного препарата «Актиферрин» на 30-е сутки - на 43,84% (Р<0,001 - по сравнению с исходной величиной и Р<0,05 - по сравнению с группой контроля).

Анализ динамики показателей ПОЛ в тканях печени показал, что статистически значимые изменения Imax в виде увеличения на 14,18% относительно исходных данных (Р<0,05) наблюдаются в группе мальтофера через 3 суток его введения. Полученный результат существенно отличается от такового в группе контроля (Р<0,01), в которой отмечается уменьшение данного показателя.

При этом через 10 суток под влиянием лекарственного препарата мальтофер увеличивается показатель S на 9,9%, что отличается от снижения аналогичного показателя в группе контроля (Р<0,01).

Статистически значимое по отношению к исходным данным увеличение скорости спада процесса СРО в тканях печени наблюдается во всех группах на всех этапах исследования. При этом через 10 суток увеличение tgob на 25,15% в группе введения лекарственного препарата «Актиферрин» является более выраженным, чем в группе лекарственного препарата мальтофер (Р<0,05).

Содержание МДА статистически значимо снижается на протяжении всего ис-

следования во всех экспериментальных группах животных по отношению к исходным результатам. Статистически значимые межгрупповые различия отмечаются только через 3 суток, когда лекарственный препарат мальтофер обусловливает наименее существенное снижение указанного показателя в тканях печени (Р<0,01 по сравнению с группами «Актиферрина» и контроля).

При исследовании динамики показателей ПОЛ в тканях селезенки установлено, что через 3 и 10 суток регистрируется снижение Imax относительно его исходного уровня во всех группах животных, причем через 10 суток значительно более выраженное на фоне введения лекарственного препарата железа (III) гидроксид поли-мальтозата (мальтофер) (на 42,76%; Р<0,001 - по сравнению с исходными данными; Р<0,01 - по сравнению с двумя другими группами животных). Наименее выраженным уменьшение Imax было в группе «Актиферрина», а через 30 суток на фоне введения указанного препарата регистрируется увеличение показателя Imax относительно исходного уровня на 3,68%, что отличается статистически значимо от групп мальтофера и контроля, в которых сохраняется снижение \тах относительно исходного уровня (Р<0,05 по сравнению с обеими указанными группами).

Увеличение активности АОС (снижение показателя S на 10,55%) через 3 суток значительно менее выражено на фоне введения лекарственного препарата мальтофер, чем в группе контроля (Р<0,05 между группами «Актиферрина» и контроля, Р<0,001 - между группами мальтофера и контроля). Через 10 суток статистически значимое снижение показателя S во 2-й группе по отношению к исходным данным на 28,48% (Р<0,001) является более существенным, чем в группах «Актиферрина» (Р<0,01) и контроля (Р<0,05). Через 30 суток в группе «Актиферрина» отмечается лишь тенденция к снижению показателя S, что статистически значимо отличается от групп мальтофера (Р<0,01) и контроля (Р<0,001), в которых снижение указанного показателя относительно исходных данных является статистически значимым.

При исследовании показателя tga2 выявлено его увеличение во всех группах животных на всех этапах исследования. При этом 3 суток наименее значительный рост данного показателя отмечается в группе «Актиферрина» (Р<0,05 по сравнению с группой мальтофера), а через 10 суток, напротив, - в группе мальтофера (Р<0,01 по

сравнению с группами «Актиферрина» и контроля). Через 30 суток увеличение скорости спада процесса СРО в группах «Актиферрина» и мальтофера (на 81,48% и 70,37% от исходных значений) является более выраженным по отношению к контрольной группе (Р<0,01).

Содержание МДА в тканях селезенки снижается статистически значимо по отношению к исходным результатам во всех группах животных на протяжении всего эксперимента. Через 3 суток уменьшение на 32,88% было наиболее выраженным в группе введения лекарственного препарата сульфата железа (11) с серином «Акти-феррин» по сравнению с группами контроля (Р<0,001) и мальтофера (Р<0,01). Через 30 суток снижение данного показателя в группе введения мальтофера на 11,86% было менее выраженным, чем в группах «Актиферрина» и контроля (Р<0,01 по сравнению с обеими группами).

Изучение динамики показателей ПОЛ в тканях головного мозга показало, что через 3 суток в группах «Актиферрина» и мальтофера наблюдается статистически значимое по отношению к исходным данным увеличение Imax (на 33,90% и 28,81% соответственно; Р<0,05), что отличается от тенденции к снижению аналогичного показателя в группе контроля (Р<0,01 в обеих группах). Через 10 суток увеличение Imax в группе «Актиферрина» также отличается статистически значимо от его снижения в группе контроля (Р<0,01).

Показатель S через 3 суток на фоне введения лекарственных препаратов сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») и железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) выше такового в группе контроля (Р<0,001 в обеих указанных группах). Через 10 суток значение светосуммы в группе «Актиферрина» выше аналогичного показателя не только в группе контроля, но и мальтофера (Р<0,05 по сравнению с обеими группами). Через 30 суток наименьший показатель S (с приростом на 19,49% к исходному; Р<0,01) по сравнению с другими группами был выявлен на фоне введения мальтофера (Р<0,05).

Исследование динамики tgcb выявило статистически значимое повышение данного показателя относительно исходного уровня во всех группах животных на всех этапах эксперимента. Причем через 3 и 30 суток данный показатель на фоне

введения лекарственного препарата «Актиферрин» практически не отличается от такового в группе контроля, но выше аналогичного показателя в группе мальтофера (Р<0,05 на двух указанных этапах). Через 10 суток лекарственный препарат «Актиферрин» вызывает увеличение tgo^ не только статистически значимое по сравнению с исходной величиной (на 39,74%; Р<0,001), но и более значительное, чем в группах мальтофера и контроля (Р<0,05 по сравнению с обеими группами).

Через 10 и 30 суток уменьшение содержания МДА значительно более выражено в группе «Актиферрина», чем в остальных (на 70,88% и 75,29% соответственно; Р<0,01 - по сравнению с двумя другими группами через 10 суток и по сравнению с группой контроля через 30 суток; Р<0,001 по сравнению с группой мальтофера через 30 суток).

Исследование показателей перекисного окисления липидов в тканях различных органов экспериментальных животных при сочетанием введении препаратов железа с антиоксидантами В тканях кишечника показатель Imax увеличивается на фоне введения сочетания лекарственных препаратов железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) с этшшетилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом), причем через I сутки - незначительно, а через 5 суток - существенно по сравнению исходным уровнем (на 20,07%; Р<0,05) и отличается от снижения данного показателя в группах контроля (Р<0,01) и мальтофер/токоферол (Р<0,01). В остальных группах наблюдается некоторое снижение 1шах, при этом в группе мальтофер/токоферол уже через 1 сутки оно было статистически значимым (на 24,16%; Р<0,05) и отличалось от групп «Акти-феррин»/токоферрол (Р<0,05) и мальтофер/мексидол (Р<0,01) (таблица 1).

Уменьшение показателя S было наиболее выраженным при введении лекарственных препаратов железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) с витамином Е (токоферола ацетатом) (на 23,96%; Р<0,001), а также сульфата железа (И) с сери-ном («Актиферрин») с этилметилгидрокси пиридина сукцинатом (мексидол) (на 13,39%; Р<0,05). В группе мальтофер/мексидол показатель S практически не изменился, что отличало ее от групп контроля (Р<0,05) и мальтофер/токоферол (Р<0,001). Через 5 суток наблюдалось увеличение показателя S в 3-й группе в отли-

чие от 4-й и контрольной групп, в которых снижение данного показателя, а следовательно, активация АОС были максимальными (Р<0,001 по сравнению с обеими указанными группами) (таблица 1).

Таблица 1 - Динамика показателей иерекисного окисления лппидов в тканях кишечника при введении препаратов железа с антиоксидаитами(М±т)_

Группы исследования Этапы исследования

Исходный уровень 1-е сутки 5-е сутки

Максимальная интенсивность ХЛ (1ши). тУ

I -я группа 2,69±0,26 2,67±0,16 2,56±0,29

2-я группа 2,69±0,26 2,38±0,36 2,07±0,26

3-я группа 2,69±0,26 3,ОСЫ),21 3,23±0,21 **,

4-я группа 2,69±0,26 2.04±0,17 *, 24 3-4 2,32±0,17

контрольная 2,69±0,2б 2.35±0,26 1,81±0,26 *

Светосумма ХЛ (в), тУ

1-я группа 19,49±0,86 16,88±0,60 *, 19,40±1,30**

2-я группа 19,49±0.86 19,03±1,63 16,13±1,30*

3-я группа 19,49±0,86 19,50±0,35 **, 20,64±0.67 **,3'4

4-я группа 19,49±0,86 14,82±0,78 *, **,2-4 16,44±0,56 *

контрольная 19,49±0,8б 17,95±0,69 15,88±0,61 *

Тангенс угла наклона кинетической кривой ХЛ (Чц«2)

1-я группа 1,42±0,17 1,44±0Л0 1,33±0Л4

2-я группа 1,42±0,17 1,16±0,14 ** 1,00±0,11

3-я группа 1,42±0Л7 1,42±0,14 1,47±0Л 1

4-я группа ],42±0,17 1,12±0,09 ** 1,38±0,08 **

контрольная 1,42±0,17 1,46±0,15 1,49±0Л7

Малоновый диальдегид (МДА), нмоль/мл

1-я группа 2,76±0,13 1,20±0,05 **, 1,19±0,05 *, **,

2-я группа 2,7б±0,13 1,81±0,14 *, ** 1,95±0,12 *

3-я группа 2,76±0,13 2,09±0,05 *, ** 1,91±0,09 *

4-я группа 2,76±0,13 1,65±0,10 *, **," 1,64±0,12 *

контрольная 2,76±0,13 2,44±0,09 1,72±0,16 *

Примечание: Здесь и далее в таблицах 2, 3, 4: 1-я группа - животные, которым вводили «Актиферрин»+мексидол; 2-я группа - «Актиферрин»+токоферола ацетат; 3-я группа - мальтофер+мексидол; 4-я группа - мальтофер+токоферола ацетат; * - статистическая значимость различий по сравнению с исходным значением показателя; ** - статистическая значимость различий по сравнению с группой контроля; 1~2'!'3,2'4, 3 4 - статистическая значимость различий по сравнению с соответствующей опытной группой.

Комбинация лекарственных препаратов «Актиферрин»/токоферол как через 1 сутки, так и 5 суток вызывает снижение tga2 в тканях кишечника, отличающееся от некоторого увеличения указанного показателя в группе контроля (Р<0,05 на обоих этапах), а через 5 суток еще и более значительное, чем в 1-й и 4-й группах (Р<0,05 и Р<0,01 соответственно). Сочетание лекарственных препаратов мальтофер/токоферол

также обусловливает снижение показателя tga2, отличающееся от увеличения аналогичного показателя в группе контроля как через 1 сутки, так и через 5 суток введения (Р<0,05 на обоих этапах) (таблица 1).

При этом сочетание лекарственных препаратов «Актиферрин»/мексидол обусловливает статистически значимое снижение концентрации МДА через 1 сутки и 5 суток его введения (на 56,52% и 56,88% соответственно; Р<0,001). Причем это снижение более выраженное, чем в группах контроля (Р<0,001 - через 1 сутки, Р<0,01 -через 5 суток), «Актиферрин»/токоферол и мальтофер/мексидол (Р<0,001 по сравнению с двумя последними группами через 1 и 5 суток). Комбинации лекарственных препаратов «Актиферрин»/токоферол, мальтофер/мексидол и мальтофер/токоферол вызывает статистически значимое и более существенное, чем в группе контроля снижение концентрации МДА в ткани кишечника через 1 сутки их введения (на 34,42%; 24,28% и 40,22% соответственно; Р<0,001 - во всех трех группах по сравнению с исходным уровнем, а также во 2-й и 4-й группах по сравнению с группой контроля; Р<0,01 - в 3-й группе по сравнению с группой контроля) (таблица 1).

Наиболее выраженные изменения показателя Imax в тканях печени наблюдаются в 3-й и 4-й группах. Сочетание лекарственных препаратов мальтофер/мексидол на двух этапах исследования обусловливает снижение показателя Imax (на 14,43% (Р<0,05) - через 1 сутки и 29,12% (Р<0,001) - через 5 суток). Введение лекарственных препаратов мальтофер с токоферолом вызывает снижение показателя 1гаах (на 21,13% (Р<0,01) и 39,69% (Р<0,001) соответственно через 1 сутки и 5 суток), которое на обоих этапах является более существенным, чем в группе контроля (Р<0,01 через 1 сутки и Р<0,001 - через 5 суток). Кроме того, указанные изменения значительно отличают данную группу от сочетания «Актиферрин»/токоферол (Р<0,01 через 1 сутки и Р- 0.001 - через 5 суток) (таблица 2).------------------------- -

Наиболее существенное снижение показателя S, то есть увеличение АОА, в тканях печени через 1 сутки отмечается при введении лекарственных препаратов сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») с мексидолом, а также железа (111) гидроксид полимальтозата (мальтофер) с токоферолом. При этом все изменения в данных группах значительно отличаются от исходных данных, результатов, полу-

ченных в контрольной группе, а также от групп животных, которым вводились сочетания лекарственных препаратов «Актиферрин»/токоферол, мальтофер/мексидол. Через 5 суток наибольшее снижение от исходного уровня также выявлено в 4-й и 1-й группах (на 49,97% и 30,28% соответственно; Р<0,001) (таблица 2).

Таблица 2 - Динамика показателей перекисного окисления липндов в тканях печени при введении препаратов железа с антиоксндантам»(1УШп)_

Группы исследования Этапы исследования

Исходный уровень 1-е сутки 5-е сутки

Максимальная интенсивность XJ1 ()„,„«), mV

1 -я группа 3,88±0,18 3,51 ±0,23 3,23±0,20 *

2-я группа 3,88±0,18 4,02±0,51 3,44±0,16

3-я группа 3,88±0,18 3.32±0,16 *, ** 2,75±0.18 *, **

4-я группа 3,88±0,18 3,06±0,15 *, **,2'4 2.34±0,15 *, **/"4

контрольная 3,88±0,18 3,84±0.18 3,59±0,21

Светосумма ХЛ (S), mV

1 -я группа 17,01±0,72 13,72±1,47 *, **, >ш\1-3 11,86±0,57 *. **, ¡'\

2-я группа 17,01±0.72 14,41±0,37 *, ** 15.26±0,70

3-я группа 17,01 ±0,72 14,84±0,31 *, ** 11,99±0,57 *, **

4-я группа 17,01 ±0,72 11,02±0,66 *, **, 3-4 8,51±0,46 *, **, 'V"4

контрольная 17,0 »±0,72 16.52±0,74 15,66±0,81

Тангенс угла наклона кинетической кривой ХЛ (tga2>

1-я группа 1,71 ±0,06 2,10±0,13* 1,89±0,08 *, **

2-я группа 1,71±0,06 1,60±0,05 **, 1,60±0,06**. '"2

3-я группа 1,71±0,06 1,58±0,03 «,1-3 1,26±0,06 *,**, 'V"4

4-я группа 1,71 ±0,06 1,51±0,06 *,**,2"V~4 1,52±0,05 *, **

конгрольная 1,71±0.06 1,93±0,06 * 2,25±0,16 *

Машинный диальдегнд (МДА), нмоль/мл

1 -я группа 2,15±0,07 3,60±0,18 *, **, ьз 1,17±0,Ю *, **,1-3

2-я группа 2,15±0,07 1,40±0,10 *, ** 1,64±0,09 *

3-я группа 2,15±0,07 1,84±0,06 * 2,09±0,21 **

4-я группа 2,15±0,07 1,49±0,10 *, **,3_4 1,36±0,06 *,3-4

контрольная 2,15±0,07 1,92±0,08 * 1,47±0,10 *

Увеличение скорости спада процесса СРО наблюдается через 1 сутки и 5 су-

ток лишь в 1-й группе (на 22,81% (Р<0,01) и 10,53% (Р<0,05) соответственно). Это статистически значимо отличает данные группы от остальных групп, в которых наблюдается уменьшение показателя tga2. При этом максимальное снижение относительно исходного уровня через 1 сутки выявлено в группе мал ьтофер/токоферол (на 11,70%; Р<0,05), а через 5 суток - при введении комбинации лекарственных препаратов мальтофер/мексидол (на 26,32%; Р<0,001) (таблица 2).

Сочетание лекарственных препаратов «Актиферрин»/мексидол через 1 сутки обусловливает не только статистически значимое по сравнению с исходным уров-

нем (на 67,44%; Р<0,001), но и отличающееся от снижения аналогичного показате в группах контроля, «Актиферрин»/токоферол и мальтофер/мексидол (Р<0,001 i сравнению с тремя указанными группами) увеличение содержания МДА в ткан печени. Через 5 суток указанное сочетание лекарственных препаратов, напрота снижает содержание МДА в тканях печени, причем не только статистически знач мо относительно исходной величины (на 45,58%; Р<0,001), но и более существенн чем в тех же вышеуказанных сравниваемых группах (Р<0,05; Р<0,01 и Р<0,001 соо ветственно). Комбинация «Актиферрин»/токоферол снижает концентрацию МДА тканях печени через 1 сутки введения не только статистически значимо по сравн нию с исходным уровнем (на 34,88%; Р<0,001), но и более существенно, чем в rpyi пе контроля (Р<0,01). Концентрация МДА в тканях печени на фоне введения сот тания мальтофер/токоферол через 1 сутки снижается не только статистически зн; чимо относительно исходного уровня (на 30,70%; Р<0,001), но и более существен» чем в группах контроля (Р<0,01) и мальтофер/мексидол (Р<0,05). Через 5 суток с( держание МДА снижается практически также как в группе контроля, но более значительно, чем на фоне комбинаций «Актиферрин»/токоферол (Р<0,05) и мальтофер/мексидол (Р<0,001) (таблица 2).

При исследовании процесса ПОЛ в тканях селезенки было выявлено, что через 1 сутки наиболее выраженное уменьшение показателя 1„,ах отмечается при введени сочетания мальтофера с токоферолом (на 33,33%; Р<0,01), что явилось статистически значимым по сравнению с группой контроля (Р<0,05). В группе мальтофер/мексидол также регистрировалось статистически значимое снижение исследуемого показателя относительно исходного уровня (на 27,13%; Р<0,01) и группы контроля (Р<0,05). В группах сочетанного введения лекарственного препарата сульфат железа (II) с серином («Актиферрин»)» с обоими изучаемыми антиоксидантами выявлено некоторое увеличение показателя Imax, что отличалось от противоположной тенденции к снижению указанного показателя в группе контроля (Р<0,05 в обеих группах), а также от групп животных, которым вводили лекарственный препарат (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) с этими же антиоксидантами (Р<0,001 по сравнению с 3-й и 4-й группами). Через 5 суток на фоне введения комбинации

альтофер/мексидол регистрировалось, хотя и незначительное относительно ис-эдного уровня увеличение показателя 1шах в тканях селезенки, но оно отличалось от нижения аналогичного показателя в группе контроля (Р<0,01), а на фоне введения сочетания мальтофер/токоферол снижение показателя 1тах было менее выраженным, чем в группе контроля (Р<0,01) (таблица 3).

Таблица 3 - Динамика показателей перекисного окисления липндов в тканях селезенки при введении препаратов железа с антиоксидантами(М±т)_

Группы исследования Этапы исследования

Исходный уровень 1-е сутки 5-е сутки

Максимальная интенсивность ХЛ (1шот). ш\'

1 -я группа 4,35±0,25 4,70±0.26 **, " 3,66±0,34

2-я группа 4,35±0,25 4,62±0,38 **, 2'4 3,50±0,28 *

3-я группа 4,35±0,25 3,17±0,17 *, ** 4,41±0,31 **

4-я группа 4,35±0,25 2,90±0,26 *, ** 4,01 ±0,24 **

контрольная 4,35±0,25 3,84±0,25 3,03±0,25 *

Светосумма ХЛ (Б), шУ

1-я группа 55,05±1,83 44,83±2,91 * 40,69±2,33 *

2-я группа 55,05±1,83 48,91±2,14 * 44,44±3,08 *

3-я группа 55,05±1,83 Зб,88±1,89 *, **, 40,01±2,42 *

4-я группа 55,05±1,83 48,78±2,82 * 50,01±1,82 *, **,

контрольная 55,05±1,83 49,24±1,91 * 39,63±1,80 *

Тангенс угла наклона кинетической кривой ХЛ (¡»¡„г)

1-я группа 1,08±0,07 1.65±0,14 *, **, 1,11 ±0,08 **

2-я группа 1,08±0,07 1,22±0,06 * 1,05±0,05 **

3-я группа 1,08±0,07 0,98±0,06 ** 1,25±0,11 **

4-я группа 1,08±0.07 0,74±0,05 *, **, 1,13±0.0б**

контрольная 1,08±0,07 1,21 ±0,07* 1,49±0,06*

Малоновый дпальдегад (МДА), нмоль/мл

1-я группа 3,71±0,13 1,71±0,[2 *,,*,|"г,1'1 2,35±0,12 *, **, ^

2-я группа 3,71±0,13 3,16±0,16* 3,47±0,08 **

3-я груш га 3,71±0,13 3,66±0,12 2,87±0,17 *

4-я группа 3,71 ±0,13 3,11 ±0,20 *, 'м 3,06±0,20 *

контрольная 3,71±0,13 3,55±0,16 2,94±0,14 *

При этом через 1 сутки наибольшее снижение Б (повышение активности АОС)

было зарегистрировано при сочетанном введении лекарственных препаратов маль-тофера с мексидолом (на 33,01%; Р<0,001). Активность указанной системы под влиянием данного сочетания выше таковой в группах контроля (Р<0,001), «Акти-феррин»/мексидол (Р<0,05) и мальтофер/токоферол (Р<0,01). Через 5 суток наиболее низкий показатель Б был в группе контроля, но статистически значимо он отличался лишь от группы мальтофер/токоферол (Р<0,001) (таблица 3).

Увеличение скорости спада процесса СРО в тканях селезенки через 1 сутки

было наибольшим на фоне введения сочетания «Актиферрин»/мексидол (на 52,78 Р<0,01 - по сравнению с исходным уровнем, группами контроля и «Актифс рин»/токоферол; Р<0,001 - по сравнению с группой мальтофер/мексидол), а снии ние указанного показателя - на фоне комбинации мальтофер/токоферол (на 31,48' Р<0,001 - по сравнению с исходными данными, группами контроля и «Актифс рин»/токоферол; Р<0,01 - по сравнению с группой мальтофер/мексидол). Под вл| нием сочетания мальтофер/мексидол снижение хотя и было незначительнь относительно исходного уровня, но оно отличалось от увеличения аналогичного п казателя в группе контроля (Р<0,05). Через 5 суток в 1-й, 3-й и 4-й группах увелич ние указанного показателя было не столь значительным, как в группе контроля, его снижение на фоне комбинации «Актиферрин»/токоферол отличалось от увел чения аналогичного показателя в группе контроля (Р<0,001) (таблица 3).

Сочетание лекарственных препаратов «Актиферрин»/мексидол на обоих и следованных этапах вызывает статистически значимое снижение концентрат МДА в тканях селезенки (на 53,91% и 36,66% соответственно через 1 сутки и 5 с; ток; Р<0,001), причем более существенное, чем в группах контроля (Р<0,001 - чер| 1 сутки, Р<0,01 - через 5 суток), «Актиферрин»/токоферол (Р<0,001 на обоих эт; пах) и мальтофер/мексидол (Р<0,001 - через 1 сутки, Р<0,05 - через 5 суток) (табл! цаЗ).

Статистически значимое уменьшение содержания МДА через 1 сутки относ! тельно исходных данных произошло также во 2-й и 4-й группах (Р<0,05), при этом данный показатель оказался ниже такового при введении лекарственных препаратов мальтофер с токоферолом, чем с мексидолом (Р<0,05). Через 5 суток исследовани статистически значимое снижение содержание МДА наблюдалось в 3-й и 4-й группах,а при введении лекарственных препаратов «Актиферрин» с токоферолом концентрация МДА оказалась наибольшей и статистически значимо отличалась о группы контроля (Р<0,01) (таблица 3).

Изучение динамики показателей ПОЛ в тканях головного мозга показало, чт> через 1 сутки увеличение 1тах отмечается при сочетанном введении лекарственны: препаратов «Актиферрин» с мексидолом (на 31,92%; Р<0,05), причем величина это-

> показателя значительно превышает таковую в группах контроля, «Актифер-ш»/токоферол и мальтофер/мексидол (Р<0,01 по сравнению со всеми указанными >уппами). Через 5 суток эксперимента тенденция к увеличению данного показателя лявлена в группе мальтофер/мексидол, что оказалось статистически значимым по гношению к группе контроля (Р<0,01) (таблица 4).

аблаца 4 - Динамика показателей перекисного окисления лмпидов в тканях эловного мозга при введении препаратов железа с антиоксидантами(М±т)

руппы исследования

Этапы исследования

Исходный

1-е сутки

5-е сутки

Максимальная пнте нснвность ХЛ (I»..), тУ

1-я группа 3.54±0,28 4,67±0,32 *, **, '"3 3,59±0,30

2-я группа 3,54±0,28 3.28±0,34 3.19±0,28

3-я группа 3,54±0,28 3,48±0,34 4,06±0,30 **

4-я группа 3,54±0,28 3,08±0,30 3,24±0,31

контрольная 3,54±0.28 3,40±0,28 3,03±0,33 *

Светосумма ХЛ (в), тУ

1-я группа 25,66±0,88 32,79±1,86 \ **, Ь2,1-3 24,90±1,16

2-я группа 25,66±0,88 28,79±0,92 *, *», 27,19±0,70 **, 'Л2"4

3-я группа 25,66±0,88 27,19±0,64 3-4 28,72±1,08 *, **, ьз,3-4

4-я группа 25.66±0,88 23.89±0,53 * 23,22±1,02

контрольная 25,66±0,88 24,72±0,78 23,57±0,82

Тангенс угла наклона кинетической кривой ХЛ (Од«!)

1-я группа 1,51 ±0,06 2,00±0,12 *, **, '"2, 1-3 1,66±0,05 **

2-я группа 1,51±0,06 1,34±0,09 ** 1,32±0,05 *, **,

3-я группа 1,51 ±0,06 1,51 ±0,07 ** 1,61 ±0,09 "

4-я группа 1,51 ±0,06 1,31±0,06*, ** 1,66±0,13 **

контрольная , 1,51±0,06 1,71±0,08* 2,01±0,06 *

Малоновын днальдегнд (МДА), пмоль/мл

1-я группа 3,4О±0,43 4,82±0,39 *, **, '"3 3,97±0,27 **

2-я группа 3,40±0,43 4,40±0,33 ** 5,09±0,31 *,**, 1-2

3-я группа 3,40±0,43 3,60±0,28 3,67±0,37 **

4-я группа 3,40±0,43 4,60±0,35 *, **,3-4 4,71±0,32 *, **,3-4

контрольная 3,40±0,43 3,10±0,40 2.29±0,41

Значительное снижение активности АОС наблюдалось в ] -й и 2-й группах относительно исходных показателей через 1 сутки исследования (увеличение показателя Б на 27,79% (Р<0,01) и 12,20% (Р<0,05) соответственно). При этом увеличение Б в группе введения лекарственных препаратов «Актиферрин» с мексидолом оказалось наибольшим и статистически значимо отличалось от показателей 2-й, 3-й и контрольной групп (Р<0,001, Р<0,05 и Р<0,01 соответственно). Увеличение показателя Б в группе введения «Актиферрина» с токоферолом также отличалось от изменений в контрольной и 4-й группах (Р<0,01 и Р<0,001 соответственно). Некоторое

увеличение показателя S через 1-е сутки зарегистрировано и при введении мальтс фера с мексидолом, и оно отличалось от снижения данного показателя в контроль ной и 4-й группах (Р<0,05 и Р<0,01 соответственно) (таблица 4).

Через 5 суток общая картина динамики АОА в тканях головного мозга не сколько изменилась. При тенденции к увеличению АОА в 1-й, 4-й и контрольно] группах, во 2-й и 3-й группах сохранялась динамика к подавлению активности АОС. При этом наиболее существенное увеличение показателя S на 11,93% относительш исходного уровня (Р<0,05) отмечалось в группе введения мальтофера с мексидолом что оказалось статистически значимым по сравнению с изменениями в 1-й, 4-й i контрольной группах (Р<0,05, Р<0,01 и Р<0,001 соответственно). Во 2-й группе увеличение показателя S также оказалось статистически значимым по отношению к 1 -й, 4-й и контрольной группам (Р<0,05, Р<0,01 и Р<0,01 соответственно) (таблица 4).

Через 1 сутки сочетание «Актиферрин»/мексидол увеличивает tga2 в тканях головного мозга, причем как по сравнению с исходной величиной (на 32,45%; Р<0,01), так и по сравнению с группами контроля (Р<0,05), «Актифер-рин»/токоферол (Р<0,001) и мальтофер/мексидол (Р<0,01). В 4-й группе отмечалось снижение скорости спада процесса СРО относительно ее исходного уровня на 13,25% (Р<0,05). У животных 2-й и 3-й групп выявлены несущественные изменения tga2 по сравнению с его исходной величиной. Все изменения показателя во 2-й, 3-й и 4-й группах статистически значимо отличались от таковых в группе контроля (Р<0,01, Р<0,05 и Р<0,05 соответственно) (таблица 4).

Через 5 суток исследования у животных 2-й группы регистрировалось снижение скорости спада процессов СРО (на 12,58%; Р<0,05), в 4-й и контрольной группах, напротив, - увеличение данного показателя (на 9,93% (Р<0,01) и 33,11% (Р<0,001) соответственно), а в 1-й и 3-й группах - лишь тенденция к увеличению. При этом показатель tga2 в 1-й, 3-й и 4-й группах был меньше такового в группе контроля (Р<0,01, Р<0,001 и Р<0,05 соответственно). Снижение указанного показателя во 2-й группе отличалось от его повышения в контрольной и 1-й группах (Р<0,001 по сравнению с обеими группами), а также в 4-й группе (Р<0,05) (таблица 4).

Содержание МДА в тканях головного мозга через 1 сутки увеличилось на фо-; введения комбинаций «Актиферрин»/мексидол и мальтофер/токоферол (на 1,76% и 35,29% соответственно; Р<0,05 в обеих группах). Указанные изменения гличались статистически значимо от тенденций к увеличению и уменьшению дан-ого показателя в 3-й (Р<0,05) и контрольной (Р<0,01) группах соответственно. При ведении сочетания «Актиферрин»/токоферол также наблюдалось некоторое повышение содержания МДА относительно исходного уровня, которое отличалось от онтрольной группы (Р<0,05). Через 5 суток в группе контроля сохранилась тенден-(ия к уменьшению содержания МДА в тканях головного мозга. Во всех остальных руппах, напротив, выявлено увеличение данного показателя по сравнению с исход-1ыми данными, при этом наиболее выраженным оно было на фоне введения комби-тций «Актиферрин»/токоферол (на 49,71%; Р<0,01) и мальтофер/токоферол (на 18,53%; Р<0,05). При этом у животных всех опытных групп концентрация МДА в тканях головного мозга на данном этапе исследования была существенно выше та-совой в группе контроля (Р<0,01 - в 1-й группе, Р<0,001 - во 2-й и 4-й, Р<0,05 - в 3-й группе). Кроме того, у животных 2-й группы («Актиферрин»/токоферол) она также 5ыла выше аналогичного показателя в 1-й группе (Р<0,05), а в 4-й группе (мальтофер/токоферол) - выше таковой в 3-й группе (Р<0,05). Следовательно, все изученные комбинации препаратов железа с антиоксидантами на 5-е сутки эксперимента обусловливают увеличение содержания МДА в тканях головного мозга (таблица 4).

Общие выводы

1. Изучены показатели ПОЛ в различных органах экспериментальных животных под влиянием лекарственного препарата сульфата железа (И) с серином («Ак-тиферрин»). Показано, что введение данного лекарственного препарата способствует: повышению свободно-радикальной активности в селезенке и головном мозге; увеличению антиоксидантной активности в кишечнике и ее снижению в головном мозге; снижению скорости спада процесса СРО в кишечнике и ее увеличению в селезенке и головном мозге; снижению содержания МДА в кишечнике, селезенке и головном мозге.

2. Исследованы показатели ПОЛ в различных органах экспериментальнь животных на фоне введения лекарственного препарата железа (III) гидроксид п< лимальтозата (мальтофер). Установлено, что указанный лекарственный препарг вызывает: увеличение свободно-радикальной активности в печени и головном моз1 и ее снижение в селезенке; снижение антиоксидантной активности в кишечнике, п( чени и головном мозге и ее повышение в селезенке; увеличение скорости спада прс цесса СРО в селезенке.

3. Изучены показатели ПОЛ при сочетанном введении лекарственного прега рата «Актиферрин» с антиоксидантом этилметилгидроксипиридина сукцинато! (мексидолом). Показано, что данное сочетание лекарственных препаратов обуслов ливает: увеличение свободно-радикальной активности в селезенке и головном мозге увеличение антиоксидантной активности в печени и ее снижение в головном мозге увеличение скорости спада процесса СРО в селезенке и головном мозге; снижен» концентрации МДА в кишечнике, селезенке, печени (через 5 суток) и ее повышен™ в печени (через 1 сутки), а также в головном мозге.

4. Исследованы показатели ПОЛ при комбинированном введении лекарственного препарата «Актиферрин» с витамином Е (токоферола ацетат). Выявлено, чтс указанное сочетание вызывает: увеличение свободно-радикальной активности в селезенке; увеличение антиоксидантной активности в печени и ее снижение в головном мозге; снижение содержания МДА в печени и его увеличение в головном мозге.

5. Изучены показатели ПОЛ при введении сочетания лекарственного препарата мальтофер с мексидолом. Установлено, что указанная комбинация приводит к: снижению свободно-радикальной активности в печени и селезенке (через 1 сутки) и ее увеличению в кишечнике, селезенке (через 5 суток) и головном мозге; снижению антиоксидантной активности в кишечнике и головном мозге и ее повышению в печени и селезенке; снижению скорости спада процесса СРО в печени и селезенке; снижению содержания МДА в кишечнике и его увеличению в головном мозге.

6. Исследованы показатели ПОЛ при комбинированном введении лекарственного препарата мальтофер с токоферола ацетатом. Показано, что указанное сочетание вызывает: снижение свободно-радикальной активности в печени и селезенке;

тышение антиоксидантной активности в кишечнике и печени; снижение скорости вда процесса СРО в кишечнике, печени, селезенке и головном мозге; уменьшение шцентрации МДА в кишечнике и печени и ее увеличение в головном мозге.

Список публикаций по теме диссертации

1. Ловцова JI.B. Клиническая эффективность препаратов ионного и неионного елеза при лечении железодефицитной анемии / Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Г.Г. Ай-1зян, Ю.В. Минеичева, Е.А. Петрова // Нижегородский медицинский журнал. -306. - Спец. выпуск № 2. - С. 237-240.

2. Ловцова Л.В. Фармакоэкономическая эффективность препаратов ионного елеза при лечении железодефицитной анемии / Л.В. Ловцова, Г.Г. Айвазян, Ю.В. 1инеичева, Е.А. Петрова, Д.В. Тепаев // Межд. конгр. «Развитие фармакоэкономики фармакоэпидемиологии в Российской Федерации», Москва, 18-19 декабря 2006 г.: ез. докл. - М., 2006. - С. 198-199.

3. Айвазян Г.Г. Влияние препаратов двухвалентного железа на динамику ла-ораторных показателей при лечении железодефицитной анемии / Г.Г. Айвазян, [.В. Ловцова, Ю.В. Минеичева, Е.А. Петрова, В.В. Дугина // XIV Рос. нац. конгр. Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр. (тез. докл.), Москва, 16-20 апреля 2007 г. -А.,2007.-С. 661-662.

4. Минеичева Ю.В. Клиническая эффективность препарата неионного железа III) гидрокснд полимальтозного комплекса при лечении железодефицитной анемии Ю.В. Минеичева, Л.В. Ловцова, Г.Г. Айвазян, Е.А. Петрова, В.В. Дугина // XIV 'ос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр. (тез. докл.), Москва, 16-20 лреля 2007 г. - М„ 2007. - С. 718-719.

5. Ловцова Л.В. Влияние препарата железа сульфата с серином на показатели герекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в эксперименте / Л.В. Товцова, В.Б. Кузин, Г.Г. Айвазян, Ю.В. Минеичева, Е.А. Петрова // Психофарма-сология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, Спец. выпуск (сентябрь) (Мат. II съезда фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохране-:шю», СПб, 23-27 сентября 2007 г.), ч. 1. - С. 1772.

6. Кузин В.Б. Изучение клинической и затратной эффективности препаратов яонного железа при лечении железодефицитной анемии / В.Б. Кузин, Л.В. Ловцова, Д.В. Тепаев и др. // Доказательная медицина - основа современного здравоохранения: мат. Межд. конгр., Хабаровск, 8-12 октября 2007 г. Под ред. С.Ш. Сулейманова, Г.В. Чижовой. - Хабаровск: Изд. Центр ИПКСЗ, 2007. - С. 194-197.

7. Айвазян Г.Г. Динамика показателей перекисного окисления липидов при применении препарата ионного железа сульфата с серином / Г.Г. Айвазян, Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Ю.В. Минеичева // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр. (тез. докл.), Москва, 14-18 апреля 2008 г. -М., 2008. - С. 574.

8. Минеичева Ю.В. Изучение влияния препарата неионного железа (III) гидро-ксид полимальтозного комплекса на процессы свободно-радикального окисления / Ю.В. Минеичева, Л.В. Ловцова, В.Б. Кузин, Г.Г. Айвазян // XV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр. (тез. докл.), Москва, 14-18 апреля 2008 г. - М., 2008.-С. 667.

МИНЕИЧЕВЛ ЮЛИЯ ВЯЧЕСЛАВОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА С АНТИОКСИДАНТАМИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ В ТКАНЯХ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ

ЖИВОТНЫХ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК

Подписано к печати 24.07.2009 г. Формат бумаги 69x90 1/18 Бумага книжно-журнальная. Печать оперативная. Усл. печ. л. I. Тираж 100 экз. Заказ № 145

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, Трудовая,6

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Железо включено во многие белки, имеющие важное значение для жизни растений и животных, такие как: гемопротеины (гемоглобин, миоглобин, цито-хромы, цитохромоксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза); железоф-лавопротеины (цитохром-с-редуктаза, сукцинатдегидрогеназа, пролиноксидаза, НАДФ-дегидрогеназа, ацил-КоА-дегидрогеназа, ксантиноксидаза и др.); белки, содержащие железо различных молекулярных конфигураций (трансферрин, ферритин, гемосидерин, мобилферрин, лактоферрин и др.) (Бисярина В.П., Казакова A.M., 1979; Вудли М., Уэлсен А., 1995; Захарова И.Н., Заплатников A.JL, Малова Н.Е., 2003).

Поэтому при железодефицитном состоянии и наиболее выраженной его клинической форме железодефицитной анемии (ЖДА) отмечаются симптомы, связанные не только с недостатком гемоглобина, но и дефицитом железосодержащих ферментов (анемический и сидеропенический синдромы) (Мурашенко А.Е., Коновозова Е.Н., Бурлеев В.А., 2004; Пархутдинова В.В. с соавт., 2005; Блошанский Ю.М., Geisser Р., Хасабов Н.Н., 2006; Шилов A.M. с соавт., 2006; Ахлямова А.А., 2007; Синчихина М.Е., 2007; Mollison L.P., Engelfrier P., 1998; Surico G. et al., 2002). При этом развивается тканевая гипоксия, сопровождающаяся активацией свободно-радикальных процессов на фоне снижения антиок-сидантной защиты организма (Зенков Н.К., Панкин В.З., Меньшикова Е.Б., 2001; Зарубина И.В., Шабанов П. Д., 2004; Новиков В.Е., Левченкова О.С., Парфенов Э.А., 2005; Бегова С.В., Османова З.М., Омаров Н.С., 2007; Евсеев А.В. с соавт., 2008; Gibson G.E., Huang Н. М., 2004).

В "связи с этим при железодефицитной анемии препараты железа являются основой заместительной терапии. Их классифицируют в зависимости от способа введения: препараты железа для приема внутрь (содержащие двух- или трехвалентное железо, которые могут быть монокомпонентными или комбинированными), а также препараты железа для парентерального введения, содержащие трехвалентное железо в виде комплекса с дестраном, сахарозой или глюконатом натрия (Самсыгина Г.А., 2001; Государственный реестр, 2004; Тихомиров A.JL, 2004; Клиническая фармакология: Национальное руководство, 2009; Lebrecht A., Haberlin F., Faberhard J., 1995).

Актуальным является вопрос о побочных эффектах железосодержащих препаратов, тем более, что их применение должно быть длительным в связи с необходимостью восстановления не только функционального железа, но и его запасов. Возникновение нежелательных реакций при применении препаратов железа, в значительной степени, обусловлено тем, что указанный микроэлемент является металлом-переносчиком, катализатором образования свободных радикалов и активных форм кислорода (Defrere S. et al., 2008; Dimitrov J.D. et al., 2008; Mozuraityte R., Rustad Т., Storro I., 2008).

Таким образом, при лечении ЖДА возникает необходимость коррекции изменений процесса свободно-радикального окисления, обусловленных как самой проводимой ферротерапией, так и явлениями гипоксии, являющейся одним из основных патогенетических звеньев данного заболевания. Указанная задача может быть решена как за счет обоснованного выбора самого препарата железа, так и выбора наиболее комплементарного с этим препаратом антиоксиданта.

При этом вопросы, касающиеся влияния препаратов железа на показатели перекисного окисления липидов, до настоящего времени остаются недостаточно изученными (Блошанский Ю.М., Geisser Р., Хасабов Н.Н., 2006; Заспа Е.А., 2006; Dimitrov J.D. et. al., 2008; Hsiao J.K. et al., 2008; Wang L. et al., 2008; Weinberg E.D., 2008).

В связи с вышеуказанным, исследования, посвященные изучению влияния ферропрепаратов препаратов, относящихся к различным группам (двух- и трехвалентного железа), на процессы перекисного окисления липидов, а также наиболее комплементарных с ними антиоксидантов при коротком курсе введения, являются актуальной задачей клинической фармакологии.

Цель исследования. Изучение влияния лекарственных препаратов железа (II) и (III) и их сочетаний с антиоксидантами на показатели перекисного окисления липидов в тканях различных органов экспериментальных животных.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучить показатели ПОЛ в тканях различных органов экспериментальных животных (кишечник, печень, селезенка, головной мозг) при введении лекарственного препарата сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») в динамике подострого эксперимента;

2. Исследовать показатели ПОЛ в тканях различных органов экспериментальных животных (кишечник, печень, селезенка, головной мозг) при введении лекарственного препарата железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) в динамике подострого эксперимента;

3. Изучить показатели ПОЛ при сочетанном введении коротким курсом лекарственного препарата сульфата железа (II) с серином («Актиферрин») с лекарственными препаратами, обладающими антиоксидантной активностью, -этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и витамином Е (токоферола ацетатом);

4. Исследовать показатели ПОЛ при комбинированном введении коротким курсом лекарственного препарата железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) с лекарственными препаратами, обладающими антиоксидантной активностью, - этилметилгидроксипиридина сукцинатом (мексидолом) и витамином Е (токоферола ацетатом).

Научная новизна работы. Впервые проведено сравнительное исследование влияния лекарственных препаратов - сульфата железа (И) с серином («Актиферрин») и железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер) на динамику показателей ПОЛ в тканях кишечника, печени, селезенки и головного мозга экспериментальных животных на различных этапах введения этих лекарственных препаратов.

Показано, что при введении лекарственных препаратов соединений железа (II) и (III) изменения показателей ПОЛ отмечаются в различных органах. При этом они характеризуются различной степенью выраженности и проявляются на разных этапах введения ферропрепаратов. Наиболее широкий спектр и наибольшая степень выраженности изменений при введении лекарственного препарата железа (II) отмечаются в головном мозге, селезенке и кишечнике. В наименьшей степени они наблюдаются в печени. При введении лекарственного препарата железа (III) наиболее выраженные изменения процесса ПОЛ регистрируются в печени.

Установлено, что выраженность влияния сочетания антиоксиданта с лекарственным препаратом железа на показатели ПОЛ зависит от органотропно-сти ферропрепарата. В частности, наиболее выраженное корригирующее действие комбинаций мексидола и токоферола ацетата с лекарственным препаратом железа (III) проявляется в печени.

Выявлено, что спектр показателей ПОЛ, изменяющихся при комбинированном введении лекарственных препаратов железа с антиоксидантами, отличается в разных органах.

Практическая ценность работы состоит в том, что полученные результаты позволяют оптимизировать терапию железодефицитной анемии, особенно при наличии у пациента сопутствующей патологии внутренних органов, на основе обоснованного выбора ферропрепарата с учетом особенностей влияния препаратов двух - и трехвалентного железа на процесс свободно-радикального окисления в различных органах, а также выбора наиболее комплементарного с ним антиоксиданта.

Результаты исследований внедрены в деятельность лечебно-профилактических учреждений службы медицинского обеспечения на Горьков-ской железной дороге - филиале ОАО «Российские железные дороги».

По результатам исследования зарегистрирована Заявка на изобретение № 2008149614 «Способ лечения железодефицитной анемии у беременных» в Федеральном институте промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.

Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При введении лекарственных препаратов железа (II) и (III) изменения процесса ПОЛ отмечаются в различных органах. В зависимости от химической структуры лекарственного препарата железа эти изменения характеризуются определенной органотропностью, различной степенью выраженности и этапно-стью.

2. Выраженность влияния сочетания антиоксиданта с лекарственным препаратом железа на показатели ПОЛ зависит от органотропности ферропре-парата. Наиболее выраженное корригирующее действие мексидола и токоферола ацетата в сочетании с лекарственным препаратом железа (III) гидроксид по-лимальтозатом (мальтофер) на процесс ПОЛ проявляется в печени — органе, где этот лекарственный препарат накапливается.

3. Существуют особенности влияния сочетаний лекарственных препаратов железа с антиоксидантами на процесс ПОЛ в разных органах, которые характеризуются различным спектром изменяемых показателей и разнонаправленной динамикой. Так, в кишечнике этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол) в сочетании с лекарственным препаратом сульфата железа (II) с се-рином («Актиферрин») снижает концентрацию малонового диальдегида, а в головном мозге, как и все изученные комбинации, увеличивает указанный показатель.

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на Международном конгрессе «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); VI Международном конгрессе «Доказательная медицина — основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2007); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); VII съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 1 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 213 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 16 рисунками, 35 таблицами. Библиографический список содержит 347 названий работ, из них 192 отечественных и 155 зарубежных автора.

ВЫВОДЫ:

1. Изучены показатели ПОЛ в различных органах экспериментальных животных под влиянием лекарственного препарата сульфата железа (II) с сери-ном («Актиферрин»). Показано, что введение данного лекарственного препарата способствует: повышению свободно-радикальной активности в селезенке и головном мозге; увеличению антиоксидантной активности в кишечнике и ее снижению в головном мозге; снижению скорости спада процесса СРО в кишечнике и ее увеличению в селезенке и головном мозге; снижению содержания МДА в кишечнике, селезенке и головном мозге.

2. Исследованы показатели ПОЛ в различных органах экспериментальных животных на фоне введения лекарственного препарата железа (III) гидроксид полимальтозата (мальтофер). Установлено, что указанный лекарственный препарат вызывает: увеличение свободно-радикальной активности в печени и головном мозге и ее снижение в селезенке; снижение антиоксидантной активности в кишечнике, печени и головном мозге и ее повышение в селезенке; увеличение скорости спада процесса СРО в селезенке.

3. Изучены показатели ПОЛ при сочетанном введении лекарственного препарата «Актиферрин» с антиоксидантом этилметилгидроксипиридина сук-цинатом (мексидолом). Показано, что данное сочетание лекарственных препаратов обусловливает: увеличение свободно-радикальной активности в селезенке и головном мозге; увеличение антиоксидантной активности в печени и ее снижение в головном мозге; увеличение скорости спада процесса СРО в селезенке и головном мозге; снижение концентрации МДА в кишечнике, селезенке, печени (через 5 суток) и ее повышение в печени (через 1 сутки), а также в головном мозге.

4. Исследованы показатели ПОЛ при комбинированном введении лекарственного препарата «Актиферрин» с витамином Е (токоферола ацетат). Выявлено, что указанное сочетание вызывает: увеличение свободно-радикальной активности в селезенке; увеличение антиоксидантной активности в печени и ее снижение в головном мозге; снижение содержания МДА в печени и его увеличение в головном мозге.

5. Изучены показатели ПОЛ при введении сочетания лекарственного препарата мальтофер с мексидолом. Установлено, что указанная комбинация приводит к: снижению свободно-радикальной активности в печени и селезенке (через 1 сутки) и ее увеличению в кишечнике, селезенке (через 5 суток) и головном мозге; снижению антиоксидантной активности в кишечнике и головном мозге и ее повышению в печени и селезенке; снижению скорости спада процесса СРО в печени и селезенке; снижению содержания МДА в кишечнике и его увеличению в головном мозге.

6. Исследованы показатели ПОЛ при комбинированном введении лекарственного препарата мальтофер с токоферола ацетатом. Показано, что указанное сочетание вызывает: снижение свободно-радикальной активности в печени и селезенке; повышение антиоксидантной активности в кишечнике и печени; снижение скорости спада процесса СРО в кишечнике, печени, селезенке и головном мозге; уменьшение концентрации МДА в кишечнике и печени и ее увеличение в головном мозге.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор препарата железа при лечении железодефицитной анемии должен быть строго обоснованным. При этом необходимо учитывать наличие сопутствующих заболеваний внутренних органов и особенности влияния препаратов, относящихся к различным группам (двух- и трехвалентного железа), на процесс свободно-радикального окисления.

2. Препараты железа следует назначать сочетанно с антиоксидантами, с учетом их наибольшей эффективности.