Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Исследование связи свободнорадикального окисления липидов с изменениями в митохондриальном геноме животных разного возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Кузеро, Виктор Олегович :: 2006 :: Екатеринбург
ОСНОВНЫЕ УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Современные представления о механизмах старения
1.2. Возрастные изменения тканей организма при старении
1.3. Возрастные изменения в системе крови у человека и животных
1.4. СРО липидов в организме человека и животных
1.4.1. Роль СРО липидов в организме в условиях нормы
1.4.2. СРО окисление липидов в условиях патологии
1.4.3. Роль СРО липидов в процессах старения
1.5.1. Основные направления геропрофилактической терапии
1.5.2. Биологические эффекты фитоадаптогенов
1.5.3. Влияние антиоксидантов на процессы СРО 36 1.6. Участие митохондрий в развитии возрастной патологии 38 ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 2. МЕТОДИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика лабораторных животных, использованных в исследованиях
2.2. Методы получения и преаналитической подготовки материала для исследований
2.3. Гематологические и морфологические методы исследования 53 2.4 Оценка уровня СРО липидов в крови
2.5. Оценка антиокислительной активности крови 56 2.6 Исследование резистентности эритроцитов лабораторных животных
2.7 Метод определения степени фрагментации митохондриальной (мт)ДНК
2.8. Методы статистической обработки результатов исследования
ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТОЯНИЯ СРО ЛИПИДОВ СИСТЕМЫ КРОВИ ПОСЛЕ ЭКСТРЕМАЛЬНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ У ЖИВОТНЫХ РАЗНОГО ВОЗРАСТА
3.1. Исследование состояния процессов СРО липидов и АОЗ крови после иммобилизационного стресса у крыс в онтогенезе
3.2. Исследование влияния антиоксидантов на процессы СРО липидов крови в эксперименте на лабораторных животных
3.3. Динамика изменений лабораторных показателей крови в условиях стрессового воздействия у крыс разного возраста
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Кузеро, Виктор Олегович, автореферат
Актуальность проблемы. Статистические данные свидетельствуют о прогрессирующем снижении средней продолжительности жизни в последнее десятилетие в России и Уральском регионе в частности. При этом в медицинской литературе практически отсутствуют протоколы терапии заболеваний в зависимости от принадлежности к той или иной возрастной группе, а также мероприятия геропрофилактического характера. Особенно это актуально для лиц с полиорганной патологией, обусловленной воздействием экстремальных факторов, в том числе для многочисленной группы участников боевых действий. Ситуация осложняется несоответствием в большинстве случаев календарного возраста ускоренно стареющего пациента и его истинного биологического возраста [119, 145, 161].
В геронтологии накопилось множество сведений, где и как происходят и аккумулируются с возрастом различные структурно-функциональные повреждения. Однако, до настоящего времени нет ответа на вопрос о механизме этих повреждений. На роль универсальной гипотезы старения претендует предложенная Д. Харманом свободнорадикальная теория, претерпевшая ряд модификаций, в результате отечественных и зарубежных исследований [158, 206, 213]. В последнее десятилетие накопились данные, свидетельствующие о том, что старение организма связано с генетической нестабильностью, а долгожи-вущие виды наделены более устойчивой системой защиты генетического аппарата от воздействия свободных радикалов (CP) [184, 206].
Основное положение современной версии свободнорадикальной теории старения заключается в том, что в процессе нормального метаболизма продуцируются CP кислорода, основным источником которых в клетках эукариот являются митохондрии. Реакции окислительного фосфорилирования (ОФ) контролируются ферментными комплексами, локализованными во внутренней митохондриальной мембране и сопровождаются потреблением 90-95 % поступающего в клетки кислорода, до 4-х % которого превращаются в CP [281]. Митохондриальная (мт)ДНК имеет высокую константу мутагенеза и низкий уровень репарационных механизмов по сравнению с ядерной (я)ДНК [174, 192]. Накопление поврежденных молекул мтДНК ведет к нарушению ОФ, снижению продукции АТФ и нарушению биогенеза как митохондрий, так и ядерного генома. При этом повышается уровень продукции CP и накопления поврежденных ими структур, увеличивающих процесс мутагенеза [105, 142, 266]. Процесс становится самоускоряющимся: уровень энергопродукции снижается и не обеспечивает тканевой энергетический запрос. В результате чего возникают связанные с возрастом дегенеративные заболевания, развитие которых может усугубляться воздействием неблагоприятных внутренних и внешних факторов: стрессов, ионизирующего излучения, неправильного питания, интоксикаций [105,213].
Таким образом, нормальное функционирование митохондрий, необходимое для поддержания энергообеспечения организма, детерминирует процесс его старения [169, 170]. Согласно оценкам некоторых исследователей, повреждающий эффект CP можно снизить антиоксидантными препаратами, что может быть использовано в гериатрической практике [85, 99, 190, 227, 247, 254].
В настоящей работе предпринята попытка рассмотрения взаимосвязи сво-боднорадикального окисления (СРО) и повреждения митохондриального генома.
Цель работы: исследовать состояние митохондриального генома животных в онтогенезе при воздействии экстремальных факторов и геропрофилакти-ческих средств, реализующих свое действие посредством влияния на СРО в организме.
Задачи исследования:
1. Оценить состояние системы СРО/АОА у животных разных возрастных групп.
2. Исследовать возрастные изменения мтДНК у экспериментальных животных.
3. Определить изменение состояния митохондриального генома у животных разного возраста в условиях воздействия иммобилизационного стресса.
4. Установить изменения в системе СРО/АОА после введении антиокси-дантных препаратов у животных разного возраста в условиях иммобилизационного стресса.
5. Определить изменение состояния мтДНК в условиях воздействия анти-оксидантных препаратов у животных разного возраста при экстремальных условиях.
6. Сделать заключение о связи процессов СРО с изменением митохондриального генома у животных в онтогенезе, в условиях иммобилизации и введения антиоксидантов.
Научная новизна.
Установлена связь изменений митохондриального генома с процессами старения организма. Определена роль СРО как посредника, влияющего на геном в условиях воздействия экстремальных факторов, а также проведен поиск факторов, позволяющих в этих условиях воздействовать на процессы старения организма. Получены новые данные о роли состояния митохондриального генома в процессах старения организма в условиях воздействия факторов индуцирующих СРО.
Исследованы возрастные особенности влияния СРО и антиокислительной системы (АОС) на степень повреждения митохондриального генома. Показано, что уровень фрагментации мтДНК находится в прямой зависимости от активности процессов СРО и АОА. Выявлена закономерность взаимного увеличения активности СРО и фрагментации мтДНК при экстремальных условиях. Установлено, что прооксидантное действие стрессового влияния можно уменьшить, применяя препараты фитоантиоксидантов. Максимальный геропрофилактический эффект наблюдался при использовании препаратов родиолы розовой и витамина Е. Установлено, что наилучший геропрофилактический эффект наблюдался у старых животных.
Практическая ценность и пути реализации.
Результаты работы дают основавание для разработки геропротекторов, способных защитить геном клеток от повреждающего действия СРО и повлиять на процессы старения организма. Установлено, что с этой целью могут быть использованы некоторые фитоадаптогены, обладающие способностью ингиби-ровать процессы СРО в организме. При этом позитивный эффект при их использовании может быть реализован в определенном возрастном периоде. Определение состояния митохондриального генома может быть использовано в комплексной оценке биовозраста в гериатрической практике.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии, биохимии и фармакологии Уральской государственной медицинской академии: 1) при изложении в разделах: патофизиология старения, свободнорадикальное окисление липидов и антиоксидантная защита, стресс и адаптация, гипоксия; 2) в практикуме; 3) при подготовке курсовых работ; 4) включены в лекционный курс. Сформированы рекомендации для использования фитокомплекса при состояниях иммунодефицита.
Результаты работы помогут в поиске геропротекторов, способных защитить геном от повреждающего действия СРО и ингибировать процесс старения организма; использованы для разработки схем коррекции метаболических нарушений у больных, консультируемых в лаборатории патофизиологии старения Свердловского областного клинического психоневрологического госпиталя для ветеранов войн (г. Екатеринбург).
Полученные данные использованы при оформлении патента по применению фитопрепаратов для повышения резистентности организма в условиях действия повреждающего фактора: «Противоопухолевый фитокомплекс и способ его применения в онкологии», заявка на патент от 03.02.2005 года. Получена приоритетная справка № 2005102688 (003570).
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на:
1. 56 научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», Екатеринбург, 2001 г.
2. Межобластной научно-практической конференции «Геронтология и гериатрия», г. Екатеринбург, 2002 г.
3. Уральской региональной научной конференции: «Актуальные проблемы морфогенеза и регенерации органов грудной и брюшной полости», г. Екатеринбург, 2003 г.
4. 59 научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», Екатеринбург, 2004 г.
5. XIX съезде физиологического общества им. И.П. Павлова, г. Екатеринбург, 2004 г.
6. III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием, г. Москва, 2004 г.
7. 60 научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения», г. Екатеринбург, 2005 г.
8.1 Всероссийском съезде физиологов, г. Сочи, 2005 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Процесс старения у экспериментальных животных сопровождается повышением активности процессов СРО.
2. Уровень фрагментации мтДНК у старых животных существенно превышает этот показатель у молодых и зрелых животных.
3. Воздействие экстремального фактора, увеличивающего активность СРО, сопровождается усилением повреждения митохондриального генома.
4. Введение препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, уменьшает повреждения митохондриального генома.
5. У экспериментальных животных выявлена прямая корреляционная связь между активностью СРО и состоянием митохондриального генома.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 153 страницах текста, набранного на компьютере в текстовом редакторе Microsoft Word, содержит 29 таблиц и 12 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, общего заключения, выводов и списка литературы, включающего 159 работ на русском и 129 работ на иностранных языках и 3 ссылки на источники из электронных ресурсов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование связи свободнорадикального окисления липидов с изменениями в митохондриальном геноме животных разного возраста"
ВЫВОДЫ
1. В исследуемых возрастных группах экспериментальных животных наблюдалась разная интенсивность процессов СРО и АОА. При этом у старых животных уровень СРО липидов был максимальным.
2. При исследовании мтДНК выявлена однотипная динамика, проявляющаяся в увеличении степени ее фрагментации с возрастом.
3. Стрессовое воздействие вызывало усиление процессов СРО липидов крови и усиление степени фрагментации мтДНК у животных всех возрастных групп.
4. Введение антиоксидантов перед иммобилизацией вызывало снижение интенсивности СРО липидов и увеличение АОА в крови у экспериментальных животных. При этом изменение СРО и АОА у старых животных после стресса оказалось максимальным.
5. Действие антиоксидантных препаратов на животных с экспериментальным стрессом сопровождалось снижением интенсивности фрагментации мтДНК, которая в большей степени наблюдалась у старых животных. Максимально эффективными в отношении снижения интенсивности СРО и фрагментации мтДНК оказались препараты родиолы розовой и витамина Е.
6. На основании проведенных исследований установлено, что степень фрагментации мтДНК зависит от интенсивности СРО. Определена прямая корреляционная связь между интенсивностью процессов СРО и повреждением митохондриального генома, которая определяется у животных разного возраста при действии факторов, изменяющих интенсивность СРО.
121
ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Исследование кинетики и механизмов процесса старения представляет интерес для полного понимания сути данного феномена онтогенеза и поиска средств его коррекции. В этом направлении достаточно обоснованной и плодотворно развивается свободнорадикальная теория старения [45, 151, 158, 206, 213]. Дискутируется вопрос о роли и механизмах действия пусковых факторов на процессы ускоренного старения организма. В последнее десятилетие накопились данные, свидетельствующие о том, что старение организма связано с генетической нестабильностью, а долгоживущие виды наделены более устойчивой системой защиты генетического аппарата от воздействия свободных радикалов [184, 206]. Основное положение современной версии свободнорадикальной теории старения заключается в том, что в процессе нормального метаболизма продуцируются свободные радикалы (CP) кислорода, основным источником которых в клетках эукариот являются митохондрии. Реакции окислительного фосфорилирования (ОФ) контролируются ферментными комплексами, локализованными во внутренней митохондриальной мембране и сопровождаются потреблением 90-95 % поступающего в клетки кислорода, до 4-х % которого превращаются в CP [281]. МтДНК имеет высокую константу мутагенеза и низкий уровень репарационных механизмов по сравнению с яДНК [174, 192]. Накопление поврежденных молекул мтДНК ведет к нарушению ОФ, снижению продукции АТФ и нарушению биогенеза как митохондрий, так и ядерного генома. При этом повышается уровень продукции CP и накопления поврежденных ими структур, увеличивающих процесс мутагенеза [105, 142, 266]. Процесс становится самоускоряющимся: уровень энергопродукции снижается и не обеспечивает тканевой энергетический запрос, возникают связанные с возрастом дегенеративные заболевания, развитие которых может усугубляться воздействием неблагоприятных факторов: стрессов, ионизирующего излучения, неправильного питания, интоксикаций [105, 213].
Таким образом, нормальное функционирование митохондрий, необходимое для поддержания энергообеспечения организма, детерминирует процесс его старения [169, 170].
В настоящее время в литературе накоплен достаточно большой фактический материал, свидетельствующий о важной роли изменения активности процессов СРО липидов в организме при различной патологии, в том числе в развитии возрастных заболеваний [28, 58, 88, 161]. Определение СРО, как одного из универсальных механизмов повреждения клеток легло в основу свободнора-дикальной теории старения. В работах многих авторов прослежена связь активации СРО липидов и процессов возрастной инволюции [85, 123, 158, 206]. Развивающаяся при старении гипоксия, приводя к изменению окислительного го-меостаза в организме, может служить одним из механизмов, вызывающих активацию СРО [84, 153].
Следует отметить, что активация отдельных метаболических процессов, приводящих к ускоренному старению организма, характерна для различных заболеваний человека. Важная особенность старения - их множественность и взаимоусиливающий эффект. Показано, что наряду с физиологическим, существует патологическое, или преждевременное старение. Однако на сегодняшний день нет однозначного мнения о причинах преждевременного старения, хотя в некоторых исследованиях была отмечена взаимосвязь между наличием в организме патологического процесса и ускоренным темпом старения. [28, 58, 151, 158].
Считается возможным модификация времени начала и темпа развития процесса старения под действием ряда фармакологических и немедикаментозных воздействий. Подобное действие, обеспечивающее в итоге увеличение продолжительности жизни и замедление развития возрастных заболеваний, принято называть геропрофилактическим [8, 133]. Использование различных БАВ с целью замедления темпов старения организма представлено в работах многих авторов. Однако вопрос о геропрофилактической активности отдельных классов фармпреператов в различных периодах онтогенеза остается открытым.
В настоящее время в литературе нет единого мнения о механизмах геро-профилактического действия фитоадаптогенов и препаратов антиоксидантного профиля. Нет доказательств о наличии связи процессов СРО и состоянием генетического аппарата в онтогенезе (у лиц разного возраста). Вместе с тем, основываясь на имеющихся литературных данных о антиперекисном и антиокси-дантном действии фитоадаптогенов, можно предположить, что их использование могло бы быть эффективным у пациентов старческого возраста, снижая активность свободнорадикальных процессов и замедляя темп возрастной инволюции, что может быть использовано в гериатрической практике [85, 99, 190, 227, 247, 254].
В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось исследование состояния митохондриального генома животных в онтогенезе при воздействии экстремальных факторов и геропрофилактических средств, реализующих свое действие посредством влияния на свободнорадикальное окисление (СРО) в организме.
В качестве экстремального раздражителя (моделирование ускоренного старения) был выбран иммобилизационный стресс [157]. Неблагоприятным условиям внешней среды отводится ключевая роль в пенетрантности мутаций, так как у большинства гетерозигот по рецессивным мутантным генам в условиях воздействия повреждающих факторов повышается чувствительность к заболеваниям, которые возникли бы у гомозигот по соответствующим мутантным генам [221, 228].
С целью оценки выраженности состояния оксидативного стресса нами был использован набор показателей отражающих интенсивность протекания различных этапов СРО (показатели XJI, концентрации ДК и МДА), а также ферментативного (активность каталазы и пероксидазы) и неферментативного (ОРЭ и ПРЭ) звеньев антиоксидантной защиты [11, 36, 61, 65, 75].
Для оценки степени повреждения генома митохондрий исследовались ло-кусы, кодирующие ферментные комплексы, участвующие в ОФ. Показатель степени фрагментации митохондриальной ДНК является интегральным параметром повреждения генома митохондрий и активности процессов программируемой клеточной гибели [291].
В качестве корректоров метаболических нарушений нами были избраны растительные антиоксиданты из группы фитоадаптогенов (экстракты родиолы розовой, элеутерококка, чаги) и синтетический антиоксидант - витамин Е. Многоплановые метаболические эффекты этих препаратов (антиоксидантный, антигипоксический, адаптогенный, мембраностабилизирующий) делает актуальным изучение механизмов влияния на процессы геронтогенеза.
В главе 3 нами были подробно рассмотрены процессы, происходящие в системе СРО в крови крыс разного возраста. Исследование показателей СРО в различных возрастных группах принципиально подтвердило данные литературы, полученные в экспериментах на животных [115, 157, 161](Рис. 6). Молодые интактные Зрелые интактные Старые интактные показатели СРО липидов
Рис. 6. Состояние СРО липидов крови молодых, зрелых и старых крыс Исследуя состояние процессов СРО в крови разных возрастных групп, нами были обнаружены существенные отличия между ними. Так, в крови старых животных с экспериментальным стрессом фиксировалось более выраженная активация процессов СРО липидов, что может быть связано, во-первых, с повышенным содержанием арахидоновой кислоты в ЛПНП, что делает их более восприимчивыми к окислению [22, 54, 188], во-вторых, со сниженным содержанием альфа-токоферола в эритроцитах у старых животных [24, 194]. При сравнении показателей интактных групп крыс выявлены возрастные различия некоторых показателей в крови: увеличение с возрастом концентрации МДА, как конечного продукта СРО, снижение активности каталазы. Также уменьшается ОРЭ и ПРЭ (характеризующих степень эндогенной интоксикации), что может быть связано с увеличением с возрастом содержания трудноокисляемых насыщенных фосфолипидов и других продуктов СРО, что уменьшает резистентность мембраны и делает эритроциты неустойчивыми к гемолизу. Выявлено снижение активности АОЗ с возрастом, что объясняет увеличение интенсивности процессов СРО в крови [12,40].
Экстремальное воздействие вызывало снижение активности антиоксидантных ферментов в крови экспериментальных животных и усиление перекисного и осмотического гемолиза. Снижение активности ферментов регистрировалось во всех возрастных группах, и могло быть связано как с прямым повреждающим действием АФК, так и с ингибирующим влиянием продуктов СРО липидов [197]. В группе животных молодого возраста угнетение активности ферментов было более выраженным, что могло быть следствием их быстрого истощения из-за значительного роста СРО липидов в данной возрастной группе, вследствие высокой реактивности нейроэндокринной системы и большим пси-хо-эмоциональным ответом на сверхпороговый раздражитель [6, 117]. На фоне разнообразной картины экспериментальных и клинических свидетельств о состоянии отдельных метаболических процессов при старении, в качестве общей характеристики подобных изменений ряд авторов выделяет нарушение интеграции обмена веществ со стороны нейро-эндокринной системы, а также снижение приспособительных возможностей метаболизма к изменению условий существования [289]. Можно говорить о значительном вкладе спровоцированной активации процессов СРО липидов при иммобилизационном стрессе (Рис. 7). У животных зрелого и старого возраста экстремальное воздействие сопровождалось менее выраженным усилением процессов СРО липидов крови, чем у молодых, что может быть результатом большей резистентности нейроэндокринной системы в отношении экстремальных раздражителей. Эти данные согласуются с результатами, полученными в эксперименте [117, 157]. hXfl МДА показатели СРО Молодые стресс Зрелые стресс
I Старые стресс
Рис. 7. Состояние СРО липидов крови молодых, зрелых и старых крыс после иммобилизационного стресса Можно предположить, что мембранодеструктивное действие стрессового воздействия проявляется в организме повсеместно [22, 28, 33]. При исследовании клинико-лабораторных показателей в крови животных выявлены ко-личествинные сдвиги, но с низкой достоверностью, что говорит о высокой возрастной стабильности системы крови [193, 237].
Изменение интенсивности СРО липидов на фоне антиоксидантной терапии была выражена в большей степени у животных старших возрастных групп (значительное уменьшение эндогенной интоксикации, снижение интенсивности СРО липидов крови и повышение АОА), по отношению к молодым (Рис. 8). Этот факт говорит о геропрофилактическом действии антиоксидантных препаратов. При этом максимальное снижение интенсивности СРО наблюдалось в группах животных, получавших препараты витамина Е и родиолы розовой, что можно связать с мембраностабилизирующим и антигипоксическим действием этих препаратов [138, 194,217].
ЬХЛ МДА по«««твпи СРО
Молодые* стресс
П Молодые* стресс+род иола
Зрелые+ стресс
Зрелые* стресс+родиола
И Старые* стресс
Старые* стре сс+родиола
Рис. 8. Состояние СРО липидов крови молодых, зрелых и старых крыс после 14-дневного курса экстракта родиолы розовой на фоне иммобилизации Выявленные различия в степени активации СРО при экстремальном воздействии в исследуемых группах позволяют предполагать различные эффекты антиоксидантной терапии в различных возрастных группах и указывают на необходимость дифференцированного подхода в её назначении.
В изученной нами литературе не обнаружилось единой точки зрения на взаимоотношение процессов СРО и активности повреждений митохондри-ального генетического аппарата. В главе 4 рассматривались изменения в ми-тохондриальном геноме. Был проведен анализ изменений фрагментации митохондриальной ДНК у животных разных возрастных групп (молодых, зрелых и старых крыс). Выявлены различия изменений степени фрагментации митохон-дриальной ДНК у интактных животных в соответствии с возрастом: так максимальные повреждения митохондриального генома (судили по степени фрагментации мтДНК) наблюдались у старых животных, когда как минимальные показатели фрагментации мтДНК наблюдались у молодых крыс, что объясняется большей активностью системы репарации генома (Рис. 9). Большая степень фрагментации мтДНК является косвенным признаком большей активности процессов апоптоза у старых животных [17, 19].
Молодые
Зрелые возрастная группа
Старые
Рис. 9. Фрагментация мтДНК у крыс разного возраста Иммобилизационный стресс в эксперименте являлся провоцирующим фактором запуска механизмов повреждения генома митохондрий. Но результаты регистрации фрагментации мтДНК в трех возрастных группах были разно-направлены с результатами в тех же группах, но без стрессового влияния (Рис. 10). Так, степень фрагментации мтДНК у молодых животных была достоверно выше по сравнению с контролем, чем у старых животных. Вероятно, подобная картина объясняется особенностью реактивности молодых животных на экстремальный раздражитель, в отношении старых и зрелых, в связи с недостаточной сформированностью реакции адаптации нейроэндокринной системы. Поэтому увеличение степени нарушений в митохондриальном геноме можно связать с некротическим действием избытка стрессовых гормонов, выделяющих
7490,42 возрастные группы
Молодые интактные
Молодые стресс
Зрелые интактные
О Зрелые стресс
О Старые интактные
Старые стресс
Рис. 10. Фрагментация мтДНК у крыс разного возраста после иммобилизации ся у молодых животных [117, 262, 278]. Меньшая степень повреждений у старых животных после иммобилизации в сравнении с интактными животными того же возраста объясняется возрастной инволюцией нейроэндокринной системы. Характер степени повреждений у старых животных позволяет предположить, что они обусловлены активизацией процессов апоптоза в большей степени, нежели некротическим влиянием стрессовых гормонов [17, 117].
Хроническое воздействие антиоксидантных препаратов на животных с экспериментальным иммобилизационным стрессом характеризовалось существенными изменениями степени фрагментации мтДНК в сыворотке крови (Рис. 11). Достоверное снижение степени повреждений в геноме митохондрий позволяет говорить о геропрофилактическом действии антиоксидантных препаратов и фитоадаптогенов. Реакция антиоксидантной системы на иммобилизационный стресс выражалась снижением активности каталазы и пероксидазы крови. Выявленные патогенетические механизмы получили подтверждение при проведении коррекции антиоксидантными препаратами. В примененном нами режиме дозирования препараты способствовали снижению концентрации МДА плазмы, увеличению активности каталазы крови. Указанные метаболические механизмы действия антиоксидантов сочетались в протекторном действии по отношению к митохондриальному геному, выражавшемуся в снижении степени фрагментации мтДНК.
Снижение повреждений в мтДНК под действием антиоксидантных препаратов наблюдалось в большей степени в группе старых животных, при этом максимальное снижение фрагментации мтДНК наблюдалось в группах животных, получавших препараты витамина Е и родиолы розовой.
Молодые стресс
В Молодые стресс+ родиола
Зрелые стресс
Зрелые стресс+ родиола
Старые стресс
Старые стресс+ родиола
Рис. 11. Фрагментация мтДНК у крыс разного возраста после 14-дневного курса экстракта родиолы розовой на фоне иммобилизации
Исследование влияния экстремального воздействия в динамике на организм разного возраста позволили выявить меньшую устойчивость молодых крыс к надпороговому раздражителю: интенсивность процессов СРО и фрагментации мтДНК в крови была выше в группе молодых крыс относительно интактных в сравнении с крысами других возрастных групп. Этот факт может быть связан с большей степенью реактивности нейроэндокринной системы на внешнее воздействие, и несформированностью их компенсаторно-приспособительных процессов. Различие эффектов от препаратов в степени фрагментации мтДНК у лабораторных животных разных возрастных групп можно связать с различной выраженностью реакции СРО липидов у них в организме, это в свою очередь может быть обусловлено более узким диапазоном защитно-приспособительных механизмов (в частности, резерва антиоксидантной активности) у животных старого возраста [117, 149, 205].
7490,42 возрастные группы
Вероятно, выявленные нами общие закономерности изменения процессов ПОЛ/АОА и интенсивности фрагментации мтДНК в крови крыс при старении свидетельствует о единстве механизмов геронтогенеза.
Таким образом, в эксперименте установлена положительная прямая корреляционная связь (р<0,05) между возрастом животных и активностью СРО липидов (г = +0,641), возрастом и уровнем повреждения мтДНК (г = +0,656), интенсивностью СРО липидов и повреждением в мтДНК (г = +0,639).
Результаты собственных исследований позволили нам предложить схему, демонстрирующую связь системы СРО в крови с изменениями в митохондри-альном геноме, а также ее роль в процессе старения (Рис.12).
Рис. 12. Итоговая схема экспериментального воздействия и полученных данных
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Кузеро, Виктор Олегович
1. Айнабекова Б.А. Об использовании препарата чаги как антиокси-данта Текст./Б.А. Айнабекова/ЛСлинич. геронтология 2001.- № 3-4.- С. 59-60.
2. Аккуратова Л.О. Роль перекисного окисления липидов в механизме действия фитоадаптогенов Текст. / Л.О. Аккуратова, Ф.П. Крендаль // Фармация. 1989. - №6,- С.83-84.
3. Александровский Ю.А. Неврозы и перекисное окисление липидов Текст. / Ю.А. Александровский, М.В. Поюровский, Г.Г. Незнамов М.: Наука, 1991.144 с.
4. Изменение перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы миокарда при адреналиновом повреждении Текст. / М.А. Алиев, А.К. Бекболотов, Л.С. Костюченко, В.А. Лемашко // Кардиология.- 1989- №1-С.77-80.
5. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения Текст. / В.Н. Анисимов. СПб.: Наука, 2003. - 468 с.
6. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) Текст. / В.Н. Анисимов // Успехи геронтол.- 2000.- Вып. 4.-С. 55-74.
7. Арутюнян А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма Текст. / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина.- СПб., 2000. 103с.
8. Антиоксидантная защита организма при старении и некоторых патологических состояниях с ним связанных Текст. / С.Д. Арутюнов, А.А. Под-колзин, В.И. Донцов, В.Н. Крутько, А.Г. Мегреладзе // Клинич. геронтол. -2001.-№3-4.-С. 50-58.
9. Ахаладзе Н. Г. Биологический возраст: история развития проблемы Текст. / Н. Г. Ахаладзе // Пробл. старения и долголетия. 2002. -Т. 11, № 4. - С. 455 - 464.
10. Бакумов П.А. Современные антиоксиданты в медицине Текст.: на-учно-метод. рекомендации для врачей / П.А. Бакумов, О.В. Островский, С.Б. Уваров; под ред. В.И. Петрова. Волгоград: ФГУП ИПК Царицын, 2001. - 56 с.
11. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс Текст. / В.А. Бара-бой, И.И. Брехман, В.Г. Голотин.- СПб: Наука, 1992. 148 с.
12. Апоптоз при травматическом повреждении спинного мозга: перспективы фармакологической коррекции Текст. / А.Г. Баснакьян, А.В. Басков,
13. Н.Н. Соколов, И.А. Борщенко // Вопросы медицин, химии. 2000. - № 5. - С. 431 -444.
14. Белозерова Л. М. Биологический возраст человека Текст. / Л.М. Белозерова // Клинич. геронтол. 2002. - №5.- С.21.
15. Апоптоз программируемая клеточная гибель Текст. / А.С. Бело-хвостов, А.А. Новик, B.C. Новиков, В.Н.Цыган.- СПб.: Изд-во Воен.-мед. акад., 1999.-46 с.
16. Богацкая Л.Н. Липидный состав и свойства плазматических мембран при старении и некоторых видах экспериментальной патологии Текст. / Л.Н Богацкая, O.K. Кульчицкий, Р.И. Потапенко // Вестн. АМН.- 1990.- № 1.-С. 31 -34.
17. Боровкова Г.И. Исследование содержания альфа-токоферола при старении эритроцитов Текст. / Г.И. Боровкова, Н.А. Сергеева // Анализ регуляции гомеостатических процессов в изолированных системах и организме. Красноярск, 1986. - С. 46 - 51.
18. Боровкова Т.А. Патоморфологическая динамика атеросклероза Текст. / Т.А. Боровкова // Клинич. геронтол.- 2002.- Т. 8, № 5.- С.26-28.
19. Бочарова О.А. Адаптогены как средства профилактической онкологии Текст.: обзор / О.А. Бочарова // Вестник РАМН.- 1999. №5.- С. 49-52.
20. Бурлакова Е.Б. Взаимосвязь между содержанием антиоксидантов и вязкостью липидов в мембранах органелл в норме Текст. / Е. Б. Бурлакова, А. Н. Голощапов, Р. Ф. Керимов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986. -Т. I, № 4. - С. 431 -433.
21. Бутенко Г.М. Старение иммунной системы Текст. / Г.М. Бутенко //Пробл. старения и долголетия. 2002. - Т. 7, № 3. - С. 251 - 258.
22. Быков В.А. Родиола розовая: традиционные и биотехнологические аспекты получения лекарственных средств Текст.: обзор / В.А. Быков., Г.Г. Запесочная // Химико-фармацевтич. журнал 1999 - Т. 33. №1- С. 28-39.
23. Вакер А. Молекулярный механизм ингибирования вирусов элеутерококком Текст. / А. Вакер, А. Эйхлер, Е. Людеман // Материалы 2 международного симпозиума по элеутерококку.- Владивосток: Изд-во ДВНЦ АН СССР, 1986.-С. 13-15.
24. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов Текст. / Ю.А. Владимиров // Патол. физиол. и эксп. терапия. 1989. - N.4. - С. 7 - 19.
25. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты Текст. / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН.- 1998.- Т. 5, №7.- С. 43 51.
26. Воейков B.JT. Био-физико-химические аспекты старения и долголетия Текст. / B.JT. Воейков // Успехи геронтол.- 2002.- Вып. 9. С. 54 - 66.
27. Войтенко В.П. Старение и осмотическая резистентность эритроцитов Текст. / В.П. Войтенко, A.M. Полюхов // Системные механизмы развития и старения. Л.: Наука, 1986. - С. 41 - 47.
28. Воргалик В.Г. О биоэнергетике стареющего организма и основных путях ее обеспечения Текст. / В.Г. Воргалик, В.А. Безбородов, М.В. Воргалик // Терапевт, архив. 1980. - Т LII, № 1. - С. 104-110.
29. Гаврилов А.С. Новые лечебно-профилактические препараты родиолы розовой Текст. / А.С. Гаврилов, Л.П. Ларионов, А.А. Щеголев // Химико-фармацевтический журнал. 2003. - Т. 37, N 12. - С. 18 - 20.
30. Применение адаптогенов растительного происхождения при защите детей от гриппа и других острых респираторных заболеваний Текст. / Г.М. Га-гаринова, С.А. Островская, О.М. Астафьев, А.И. Чистякова // Педиатрия 1990. -№ 12.- С. 108.
31. Гладилов В.В. Гипоксия и гипероксия в онтогенезе системы крови Текст. / В.В. Гладилов.- Сыктывкар: Изд-во Сыктывкар, гос. ун-та, 1996.206 с.
32. Гланц С. Медико-биологическая статистика Текст. / С. Гланц; пер. с англ. Ю.А. Данилова; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова.- М.: Практика, 1999.-459 с.
33. Голубев А. Г. Естественная история теломер Текст. / А. Г Голубев // Успехи геронтологии. 2001. - Вып. 7. - С. 95 - 104.
34. Гольдберг Е.Д. Итоги изучения механизмов регуляции кроветворения в норме и при патологии Текст. / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, И.А. Хлу-сов // Вестник РАМН.- 1997.- № 5. С. 56 - 60.
35. Губин Г.Д. Старение в свете временной организации биологических систем Текст. / Г.Д. Губин, Д.Г. Губин, П.И. Комаров // Успехи ге-ронтол. 1998. - № 2 - С. 67-72.
36. ГусевВ.А. Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтологии Текст. / В. А. Гусев // Успехи геронтол.- 2000.- Вып 4.- С. 271272.
37. Давыдов В.В. Метаболизм эндогенных альдегидов: участие в реализации повреждающего действия оксидативного стресса и его возрастные аспекты Текст. / В.В. Давыдов, А.И. Божков // Биомед. химия. 2003. - Т. 49, №4.-С. 374-387.
38. Данилова JI. А. Анализы крови и мочи Текст. / JI. А. Данилова.-СПб., 1999.- 181 с.
39. Дардымов И.В. Элеутерококк Текст. / И.В. Дар дымов, Э.И. Хасина // Тайны «панацеи». СПб.: Наука, 1993. - 125 с.
40. Двойников С.И. Качество жизни пациентов пожилого возраста / С.И. Двойников // Клинич. геронтология,- 2002 Т. 8, № 8 - С. 104.
41. Дильман В.М. Четыре модели медицины Текст. / В.М. Дильман-Л.: Медицина, 1987 288 с.
42. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса Текст. / Е.Е. Дубинина // Вопр. мед. химии.- 2001.- Т. 47, № 6.- С. 561 581.
43. Дудченко A.M. Пути и возможности стабилизации энергетических функций клеток при гипоксии Текст. / A.M. Дудченко // Гипоксия, механизмы, адаптация, коррекция: материалы Всерос. конф. Москва, 2-4 декабря, 1997 г. М., 1997. - С. 36 - 37.
44. Дурнев А. Д. Антиоксиданты как средства защиты генетического аппарата Текст. / А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Хим.-фарм. журн. 1990.Т. 24.- № 2.- С. 92 100.
45. Дэнхэм М.Д. Болезни крови у пожилых Текст. / М.Д. Дэнхэм; пер. с англ.; под ред. И. Чанарина. -М.: Медицина, 1989. -352 с.
46. Ершова Л.И. Механизмы гемолиза эритроцитов при действии экстремальных факторов Текст. / Л.И. Ершова, Н.А. Горбунова // Бюл. экс-перим. биологии и медицины. 1991. - Т. 111, № 4. - С. 363 - 365.
47. Жижина Г.П. Роль апоптоза в нормальном онтогенезе, патогенезе и старении Текст. /Г.П. Жижина//Клинич. геронтол. -2002.-№ 4.-С. 3-10.
48. Зайцев В.Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия Текст. / В.Г. Зайцев, О.В. Островский // Эксперим. клин, фармокол. 2003. - № 4 - С. 66-70.
49. Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ИБС Текст. / А.Н. Закирова // Терапевтический архив. 1996. - №9. - С. 37-40.
50. Западнюк В.И. Эффективность гериатрических препаратов, содержащих естественные метаболиты, в исследованиях на животных разного возраста Текст. / В.И. Западнюк, Л.П. Купраш, М.У. Заика // Вестник АМН СССР. 1990. - № 1. - С. 28 - 31.
51. Зенков Н.К. Индуцированая перекисью водорода биохеми-люминесценция сыворотки крови Текст. / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Лабораторное дело. 1991. - № 8. - С. 30-32.
52. Зейналлы Э.М. Возрастные колебания процесса перекисного окисления липидов и некоторых показателей антиокислительной защиты крови Текст. / Э. М.Зейналлы, Н. В. Алекперова, Р. Г. Мамедова. Баку, 1988. - С 7.
53. Зиновьева В.Н. Свободно-радикальное окисление ДНК и его маркер окисленный гуанозин (8-oxodG) Текст. / В.Н. Зиновьева, О.В. Островский // Вопр. мед. химии.- 2002.- Т. 48, № 5.- С. 419 431.
54. Измайлов Д. М. Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма Текст. / Д. М. Измайлов, Л. К. Обухова // Материалымеждунар. симпозиума. Санкт-Петербург, 25-27 нояб. 1996 г. СПб. - 1996. С. 45 - 46.
55. Каган В.Е. Проблемы анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов Текст. / В.Е. Каган, О.Н. Орлов, JI.JI. Прилипко // Итоги науки и техники. Сер. биофизика. -М., 1986. Т. 18. - С. 1-131.
56. Казначеев В. П. Современные аспекты адаптации Текст./ В. П. Казначеев." Новосибирск: Наука. 1980. - 192 с.
57. Калмыкова В.И. Нарушение состава жирных кислот и процессов перекисного окисления липидов при хронической ишемической болезни сердца Текст. / В.И. Калмыкова, Е.В. Захарова // Советская медицина 1989.- №4- С. 5-8.
58. Калиман П.А. Экстремальные факторы внешней среды и старение организма Текст. / П.А. Калиман, Г.В. Ганусов // Цитология.- 1997- Т. 39.- № 6.- С. 475 476.
59. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике Текст.: в 2 т. Т.2/ B.C. Камышников- Мн.: Беларусь, 2000.- Т.2- 463 с.
60. Кандул С.В. Изменение антиокислительных свойств плазмы при старении Текст. / С.В. Кандул, В.Г. Мясников // Материалы 5 Всесоюз. съезда геронтологов и гериатров: тез. и реф. докл. Тбилиси, 22 25 ноября, 1988 г.Киев, 1988.-Ч. 1.- С. 278.
61. Кашулина А.П. Изменение общей и мембраносвязанной активности каталазы крови как индикатора сдвигов в антиоксидантной системе организма при действии на человека вредных факторов среды и развитии заболеваний
62. Текст. / А.П. Кашулина, Е.Н. Сотникова // Медицин, консультация.- 1996.-№3 С. 10-14.
63. Ким А.А. Влияние экстракта элеутерококка и дибазола на общую и клеточную адаптивную реакцию детей 10-14 лет с острой пневмонией Текст. / А.А. Ким //Педиатрия.- 1992. № 1.- С. 71-73.
64. Антиоксидантная активность сыворотки крови Текст. / Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова, О.Б. Любицкий, Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1999. - № 2. - С. 15 - 22.
65. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Руководство для врачей Текст. / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: Питер, 1999.-512 с.
66. Колла В.Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений Текст. / В.Э. Колла, Б .Я. Сыропятов.- М., 1998. 263 с.
67. Возрастные изменения окисленности белков и липидов в печени преждевременно стареющих крыс OXYS Текст. / Н.Г. Колосова, А.Ю. Гриша-нова, Ж.С. Крысанова, Т.В. Зуева, Ю.А. Сидорова, О.И. Синицина // Биомед. химия. 2004. - Т. 50, №1. - С. 73 - 78.
68. Колчинская А.З. Система дыхания, гипоксия и возраст Текст. / А.З. Колчинская // Физиолог, журн. 1997. - Т. 26, № 3. - С. 419 - 424.
69. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк Текст. / В.К. Кольтовер; Институт проблем химической физики РАН, Москва // Успехи геронтологии. 2002. - Вып. 4. - С.273.
70. Комарницкий А.И. Профилактика старения: протоколы предупреждения преждевременного старения для здоровых лиц Текст. / А.И. Комарницкий // Ежегодник национального геронтологического центра. -2000.-Вып. 3. С. 79-84.
71. Коновалов Ю.Н. Особенности течения инфаркта миокарда в пожилом и старчесокм возрасте Текст. / Ю.Н. Коновалов, Л.В. Баишева, Т.В. Соломонова// Советск. медицина. 1991. - №1. -С.41 -43.
72. Коркушко О.В. Значение изменение некоторых показателей внут-рисосудистого гомеостаза в развитии циркуляторной гипоксии при старении Текст. / О.В. Коркушко, В.Ю. Лишневская // Успехи геронтологии 2002-Вып. 9. - С.262.
73. Королькова Т.Н. Современные теории старения человека Текст. / Т.Н. Королькова // Вестн. дерматол. и венерол. 2001. - № 5. - С. 15 - 22.
74. Котельников Г.Л. Геронтология и гериатрия Текст. / Г.Л. Котельников, О.Г. Яковлев, О.Н. Захарова. М., 1997. - 798 с.
75. Крикштопайтис М.И. Предупреждение раннего старения человека Текст. / М.И. Крикштопайтис // Клинич. медицина 1994 - № 6 - С. 62-65.
76. Кричковская Л.В. Влияние аекола препарата с антиоксидантны-ми свойствами - на функциональное состояние старых крыс Текст. / Л.В. Кричковская, О.П. Лукашова, Е.М. Мамонтов // Пробл. старения и долголетия. - 2001. - Т. 10, № 1. - С. 27 - 31.
77. Кузьменко Д.И. Оценка резерва липидов сыворотки крови для перекисного окисления в динамике окислительного стресса у крыс Текст. / Д.И. Кузьменко, Б.И. Лаптев // Вопр. медицинск. химии 1999.- № 1. - С.56-59
78. Крендаль Ф.П. Исследование препарата из биомассы культуры ткани родиолы розовой Текст. / Ф.П. Крендаль // Фармация.-1989.- № 5.- С. 58-62.
79. Ланкин В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra Текст. / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 2. - С. 72 - 81.
80. Лебкова Н.П. Внутриклеточная трансформация жирных кислот -основной механизм энергопродукции при гипоксии / Н.П. Лебкова, А.Я. Чижов // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: материалы Всерос. конф. Москва, 1997 г. М., 1997. - С. 70 - 71.
81. Л1шневська В.Ю.; Активащя вшьнорадикального окиснення в умо-вах лшування штропрепаратами хворих литого вшу з 1шем1чною хворобоюсерця Текст. / В.Ю. Л1шневська, О.В. Коркушко // Експерим. та юпн. ф1зюл. i 6ioxiMin. 2001. - №1. - С. 67-69 .
82. Ли Б.Н. Митохондрии и кислородно-перекисный механизм старения Текст. / Б.Н. Ли // Успехи соврем, биол.- 2002.- Т. 122, № 4.- С. 376 389.
83. Литошенко А.Я. Эволюция митохондрий Текст. // А.Я. Литошенко / Цитология и генетика 2002.- 36, № 5 - С. 49 - 57
84. Лобань Г.А. Влияние препаратов-биоантиоксидантов на систему крови у животных с синдромом пероксидации Текст. / Г.А. Лобань, Т.В. Новосельцева, И.Ю. Жовтий // Биоантиоксидант: тез. 2-й Всесоюз. конф: в 2т. Т 1-Черноголовка, 1986. С. 145 -146.
85. Макрушин А.В. Обратное развитие и старческая инволюция Текст. / А.В. Макрушин // Успехи геронтологии.- 2003.- Вып. 11. -С. 47-48.
86. Марачев А.Г. Взаимосвязь процессов эритропоэза, эритродиереза и перекисного окисления липидов мембран эритроцитов Текст. / А.Г. Марачев, Г.Н. Корнев, Г.Н. Деггева // Вестн. АМН СССР. 1983. - № И. - С. 65-73.
87. Марусанов В.Е. Экстракорпоральная детоксикация больных в критических состояниях с полиорганной недостаточностью Текст.: автореф. дис .д-рамед. наук: защищена 15.10.1992/В.Е. Марусанов-СПб., 1992.-45 с.
88. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации Текст. / Ф.З.Меерсон.- М., 1993. 167с.
89. Мелентьев А.С. Гериатрические аспекты внутренних болезней Текст. /А.С. Мелентьев, B.C. Гасилин, Е.И. Гусев.- М., 1995. 260с.
90. Генерация активированных кислородных метаболитов митохондриями преждевременно стареющих крыс OXYS Текст. / Е.Б. Меныцикова, И.Г. Шабалина, Н.К. Зенков, Н.Г. Колосова // Бюл. экспер. биол. и мед. 2002. - Т. 133, №2.-С. 207-210.
91. Мещанинов В.Н. Роль перекисного окисления липидов в механизмах старения организма, способы коррекции Текст. / В.Н. Мещанинов, А.П. Ястребов.- Екатеринбург, 2004 264 с.
92. Активные метаболиты и ревитализация / Н.В. Миронов, В.И. Шмы-рев, И.И. Горяйнова, И.Н. Миронов // Клинич. геронтол 2002.-Т. 8, № 5.-С.121.
93. Мозжухина Т. Г. Влияние эмоционально-болевого стресса на синтез РНК и белка у крыс разного возраста Текст. / Т. Г. Мозжухина, JI. Г. Вакулен-ко, А. Я. Литошенко // Физиол. журн. 1991.- 37, № 1.- С. 109-113.
94. Мурадян Х.К. Перекисное окисление липидов и продолжительность жизни у дрозофил Drosophila melanogaster Текст. / Х.К. Мурадян, В.Е. Сабко // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. -1989.- Т. 25, № 4. С. 431-435.
95. Мякотных B.C. Проблемы старения: избранные вопросы геронтологии, гериатрической терапии, неврологии Текст. / B.C. Мякотных, И.Е. Оранский, Е.Т. Мохова. Екатеринбург: Изд-во УГМА, 1999. - 324 с.
96. Никитин В.Н. Липиды и липидный обмен в онтогенезе Текст. /
97. B.Н. Никитин, Н. А Бабенко // Успехи соврем, биологии.— 1987.— Т. 108, № 3. —1. C. 331 -345.
98. Новиков В.Э. Изучение влияния перекисного окисления липидов на проницаемость мембран эритроцитов по кислороду Текст. / В.Э. Новиков // Проблемы молекулярной биологии и патологии сельскохозяйственных животных.-М., 1982.-С. 29-31.
99. Обухова Л.К. Антиоксиданты и геропротекторы: идентичны ли эти понятия? Текст. / Л.К. Обухова // Клинич. геронтология.- 2002- №5.- С.186.
100. Оловников A.M. Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии Текст. / A.M. Оловников // Биохимия. 2003. - Т. 68, вып. 1. - С. 7 -41.
101. Орличенко Л.С. Возрастзависимое накопление мутаций в митохондриальной ДНК печени крыс Текст. / Л.С. Орличенко, А.Я. Литошенко // Докл. НАН Украины.- 1995.- № 3.- С. 127-129.
102. Некоторые механизмы противоязвенного действия растительных лекарственных средств Текст. / О.А Оськина, В.Г Пашинский, Т.А. Канакина, Т.Н Поветьева, Н.В. Грибель // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - № 3.- С. 37-40.
103. Пассватер Р. Свободнорадикальная теория старения: интервью с Дэнхемом Харманом. Ч. 1. Как всё начиналось Текст. / Р. Пассватер // Косметика и мед. 1998. - № 2. - С. 7 - 13.
104. Пашинский В.Г. Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки Текст. / Пашинский В.Г. // М.: Медицина, 1995.- 31 с.
105. Пименов Ю.С. Возрастные нормы показателей крови и костного мозга Текст. / Ю.С. Пименов//Клин. лаб. диагностика.- 1993.- № 1.- С. 3-14.
106. Плужников М.С. Клиническое значение процессов перекисного окисления липидов Текст. / М.С. Плужников, Б.С. Иванов // Вестник оторино-лярингологии.- 1991. № 3 - С. 88 - 91.
107. Рибера-Касадо Дж.М. Старение и сердечно-сосудистая система Текст. / Дж.М. Рибера-Касадо // Клинич. геронтология 2000.-№ 11- С.28-35.
108. Рыжак Г.А. Руководство по климактерию: Геропротекторы в профилактике возрастной патологии Текст.: руководство для врачей/ Г.А. Рыжак, С.С. Коновалов.- СПб.: Прайм -Еврознак, 2004. 160 с.
109. Химические и фармакологические свойства сухого экстракта чаги Текст. / Г.Л. Рыжова, С.С. Кравцова, С.А. Матасова, Н.В. Грибель, В.Г. Па-шинский //Химико-фармацевтич. журнал.- 1997. № 10. - С. 44-47.
110. Рябов Г.А. Активированные формы кислорода и их роль при некоторых патологических состояниях Текст. / Г.А. Рябов, И.Н. Пасечник, Ю.М. Азизов // Анест. и реанимат 1991.- N.I.- С. 63 - 69.
111. Самуилов В. Д. Программируемая клеточная смерть Текст.: обзор / В. Д. Самуилов, А. В. Олескин, Е.М. Лагунова // Биохимия. 2000. - Т. 65, Вып. 8. - С. 1029 - 1046.
112. Саратиков А. С. Родиола розовая ценное лекарственное растение: Золотой корень Текст. / А. С. Саратиков, Е. А. Краснов.- Томск, 1987.- 254 с.
113. Микроциркуляция и гемореология при старении человека Текст. / К. Г. Саркисов, О. В. Коркушко, А. С. Ступина, Г. В. Дужак, В. Ю. Лишневская // Проблемы старения и долголетия. Т. 7 - № 3 - 1998 - С. 269.
114. Серкиз Я.И. Хемилюминесценция крови в экспериментальной и клинической онкологии Текст. /Я.И. Серкиз, Е.Е.Чеботарёв, В.А. Барабой.-Киев: Наукова думка, 1984. 184 с.
115. Сикасян С.А. Влияние а-токоферола на перекисное окисление липидов и состояние капиллярного русла при экспериментальном некрозе миокарда Текст. / С.А Сикасян, Г. Аракелян // Антиоксиданты: сб. науч. ст. Баку, 1986. -С. 127-130
116. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло Электронный ресурс. / В.П. Скулачев 2002, Режим доступа <http://www.nature.ru>
117. Смирнов А.В. Процессы перекисного окисления липидов при гипоксии и ишемии и пути фармакологической коррекции Текст. / А.В. Смирнов, Б.И. Криворучко, И.В. Зарубина // Первый российский конгресс по патофизиологии, Москва, 1996 г. -М., 1996.- С. 204.
118. Солдатова A.M. Витамины антиоксидантного действия и возрастная дистрофия сетчатки Текст. / A.M. Солдатова, О.Н. Воскресенский // Вопр. мед. химии. 1994. - Т. 40, № 2. - С. 2 - 6.
119. Спиридонов Н.А. Цитостатическое действие лекарственных растений на лимфобластоидные клетки в культуре Текст. / Н.А. Спиридонов, В.В. Архипов // Химико-фармацевтический журнал. 1994. - № 9. - С. 49-51.
120. Сторожаков Г.И. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности Электронный ресурс. / Г.И. Сторожаков, Д.Б. Утешев, 2004. -Режим доступа <http://www.nedug.ru>
121. Кислородзависимые процессы в моноцитах и метаболические факторы риска атерогенеза Текст. / Т.Е. Суслова, О.В. Груздева, Т.С. Федорова, Р.С. Карпова // Бюл. экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 137, № 5. - С. 495 - 497.
122. Тодоров И.Н. Стресс, старение и их биохимическая коррекция Текст. / И.Н. Тодоров, Г.И. Тодоров; отв. ред. С.М. Алдошин.- М.: Наука, 2003.- 479 с.
123. Фролькис В.В. Физиологические механизмы старения Текст. /В.В. Фролькис, Д.Ф. Чеботарёв.- Л.: Наука, 1998. 78с.
124. Хавинсон В.Х. Свободнорадикальное окисление и старение Текст. /В.Х. Хавинсон, В.А. Баринов, А.В. Арутюнян, В.В. Малинин.- СПб.: Наука, 2003 327 с.
125. Харрингтон С. Молекулярная клиническая диагностика: методики Текст. / С. Харрингтон; под редакцией С. Харрингтона и Дж. Макги.-М.: Мир, 1999.- 570 с.
126. Чеботарёв Д.Ф. Гериатрия: Учебное пособие Текст. / Д.Ф. Чеботарев, В.В. Фролькис, О.В. Коркушко // М.: Медицина. 1990. - 240 с.
127. Чугасов В. Антиоксиданты природные и синтезированные Электронный ресурс. / В. Чугасов, 2004.- Режим доступа <htlp://www.selfcare.ru>
128. Шестов Д.Б. Продолжительность жизни пожилых людей и факторы, влияющие на её уровень / Д.Б. Шестов // Цитология 1994 - Т.36, N.7.- С. 760 -761.
129. Изменения липидного обмена у крыс разного возраста при стрессе и их коррекция смесью триптофана и никотиновой кислоты Текст. / Д.Л. Щербаков, В.В. Емельянов, В.Н. Мещанинов, А.П. Ястребов // Геронтология и гериатрия. 2001 - вып. 1 - С. 236 - 238.
130. Эмануэль Н.М. Антиоксиданты и увеличение продолжительности жизни Текст./ Н.М. Эммануэль//Физиолог. журнал.- 1984 Т. 30, № 1.- С. 1-8.
131. Ярошенко К.В. Адаптогены как средства профилактической медицины Текст. / К.В. Ярошенко. Томск: Изд-во ТГУ, 1990. - 94 с.
132. Ястребов А.П. Старение, перекисное окисление липидов и биовозраст Текст. / А.П. Ястребов, В.Н. Мещанинов // Екатеринбург: Уральский следопыт, 2005. 220 с.
133. Ames B.N. Mitochondrial decay in aging Text. / B.N. Ames, M.K. Shi-genaga, T.M. Hagen // Biochem. et biophys. acta. Mol. Basis Diseases. 1995. Vol. 1271, №1.-P. 165 -170.
134. Ando K. Evidence for accumulation of lipid hydroperoxides during the aging of human red blood cells in the circulation Text. / K. Ando, M. Beppu, K. Ki-kugava // Biol. Pharm. Bull. 1995. - Vol. 18, № 5. - P. 659 - 563.
135. Anstey A.V. Systemic photoprotection with alpha-tocopherol (vitamin E) and beta-carotene Text. / A.V. Anstey // Clin. Exp. Dermatol. -2002.- № 3.-P. 170-176.
136. Increased lipid peroxidation in serum and low-density lipoproteins associated with aging in humans Text. / J. Balkan, O. Kanbagli, G. Mehmetcik, U. Mutlu-Turkoglu // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2002. - Vol. 72, № 5. - P. 315 - 320.
137. Bannister J.V. Chemical reactivity of oxygen-derived radicals with reference to biological system Text. / J.V. Bannister, H. Hill, O. Allen // Biochem. Soc. Trans. -1982. Vol. 10, № 2. - P. 68-69.
138. Barja G. Aging in vertebrates, and the effect of caloric restriction: a mitochondrial free radical production-DNA damage mechanism? Text. / G. Barja // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 2004. - Vol. 79, № 2. - P. 235 - 251.
139. Bianchi N.O. Mitochondrial genome instability in human cancers. Text. / N.O. Bianchi, M.S. Bianchi, S.M. Richard // Mutat Res. 2001.-№ 3. - P. 9-23.
140. Bonilla E. Mitochondrial involvement in Alzheimers disease Text. / E. Bonilla, K. Tanji, M. Hirano // Biochem. et Biophys. Acta.- 1999.- Vol.14.-P. 171 -182.
141. Bonnefont-Rousselot D. Antioxidant and anty-AGE therapeutics: evaluation and perspectives Text. / D. Bonnefont-Rousselot // J. Soc. Biol. 2001. - № 4. -P. 391-398.
142. Bortz W.M. Redefining human aging Text. / W.M. Bortz // J. Amer. Geriatr. Soc.- 1989.- Vol. 37, № 11. P. 1092-1096.
143. Viral proteins targeting mitochondria: controlling cell death Text. / P. Boya, A.L. Pauleau, D. Poncet, R.A. Gonzales-Polo, N. Zamzami // Biochim Biophys Acta. 2004.- № 6. - P. 178-189.
144. Brown-Borg H.M. Catalase expression in delayed and premature aging mouse models Text. / H.M. Brown-Borg, S.G. Rakoczy // Exp. Gerontol. 2000. -Vol. 35, №2.-P. 199-212.
145. Bucci L.R. Selected herbals and human exercise performance Text. / L.R. Bucci // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - № 72 - P. 624-636.
146. Calles-Escandyn J. Basal fat oxidation decreases with aging in women Text. / J. Calles-Escandyn, PJ. Arciero, A.W. Gardner // J. Appl. Physiol.- 1995.-Vol. 78, № l.-P. 266-271.
147. Carew J.S. Mitochondrial defects in cancer Text. / J.S. Carew, P. Huang // Mol Cancer.- 2002.- № 9.- P. 231 239.
148. Casale G. Studio del ritmo circadiano dei reticolociti nell'anziano Text. / G. Casale, D. Benzi, L. Vagni // G. gerontol. 1987. - Vol. 35, № 8. - P. 625.
149. Chang J. Medicinal herbs: drugs or dietary supplements? Text./ J.Chang // Biochem. Pharmacology. 2000. - № 59 (3). - P. 211-219.
150. Chang J. Novel phenolic glycoside dimer and trimer from the whole herb of Pyrola rotundifolia Text. / J. Chang, T. Inui // Chem Pharm Bull (Tokyo). 2005. - № 8. - P. 1051-1053.
151. Contopolous A.N. Oxygen-free radicals and tissue damage Text. / A. N. Contopolous, M. A. Anderson.- London, 1988; Amsterdam, 1989. P. 177 - 182.
152. Cuervo A.M. When lysosomes get old Text. / A.M. Cuervo, J.F. Dice // Exp. Gerontol. 2000. - Vol. 35, № 2. - P. 119 - 131.
153. Cutler R.G. Oxidative stress and aging: catalase is a longevity determinant enzyme Text. / R.G. Cutler // Rejuvenation Res. 2005.- № 3 P. 138-140.
154. Nuclear genes involved in mitochondria-to-nucleus communication in breast cancer cells Text. / R. Delsite, S. Kachhap, R. Anbazhagan, E. Gabrielson, K. K. Singh // Mol Cancer. 2002. - № 11. - P. 111 - 116.
155. Delia R.F. Hemoglobin oxidative stress in cancer Text. / R. F. Delia, A. Granata, M. Broccio // Anticancer Res. 1995. Sep - Oct. - P. 2089 - 2095.
156. De Groot J. The AGE of the matrix: chemistry, consequence and cure Text. / J. De Groot // Curr. Opin. Pharmacol.- 2004.- Vol. 4, № 3.- P. 301- 305.
157. Dirks R.G. The role of lipid, free radical initiator and oxygen on the kinetics of lipid peroxidation Text. / R.G. Dirks, M.D. Faiman // Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1982. - Vol. 63, N.l. - P. 21 - 28.
158. Effect of Eleutherococcus senticosus on submaximal and maximal exercise performance Text. / E.A. Dowling, D.R. Redondo, J.D. Branch, S. Jones, G. McNabb, M.H. Williams // Med. Sci. Sports Exerc. 1996. - № 28 (4). - P. 482-489.
159. Dreher F. Protective effects of topical antioxidants in humans Text. / F. Dreher, H. Maibach // Curr. Probl. Dermatol. 2001. - № 9. - P. 157-164.
160. Mapping oxidative DNA damage using ligation-mediated polymerase chain reaction technology Text. / W J. Driggers, G.P. Holmquist, H. Rodriguez, S. A. Akman, G.L. Wilson // Methods. 2000,- Oct;22(2).- P.148-156.
161. Einsele H. In vitro aging of red blood cells and lipid peroxidation Text. / H. Einsele, M.R. Clemens, H. Remmer // Arch. Toxicol 1987 - Vol. 60, № 1- P. 163 - 166.
162. Farriol M. Effect of vitamin С and vitamin E analog on aged fibroblasts Text. / M. Farriol, M. Mourelle, S. Schwartz // Rev. Esp. Fisiol. 2004. - № 4. - P. 253-257.
163. Frassetto L. Age and systemic acid-base equilibrium: analysis of published data / L. Frassetto, A. Sebastian // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1996. -Vol. 51, № 1.-P. 91-99.
164. Fulop T. Blood laboratory parameters of carefully selected healthy elderly people / T. Fulop, I. Worum, P. Varga // Arch. Gerontol, and Geriatr. 1989. -Vol. 8, №2.-P. 151-163.
165. Malondialdehyde: a possible marker of ageing Text. / P. Gil, F. Farinas, A. Casado, E. Lopez-Fernandez // Gerontology.- 2002.- Vol. 48, № 4.- P. 209 214.
166. Golden T.R. Oxidative stress and aging: beyond correlation Text. / T.R. Golden, D.A. Hinerfeld, S. Melov // Aging Cell.- 2002. Vol.1, № 2.- P. 117 - 123.
167. Goldstein S. Geriatria Text.//Geriatrics.-1993.-Vol. 48, N.9.-P. 76 -82.
168. Green D.R. A matter of life and death Text. / D.R. Green, G.I. Evan // Cancer Cell. 2002. - Vol. 1. - P. 19-30.
169. Whole-body metabolic rate appears to determine the rate of DNA oxidative damage and glycation involved in aging Text. / J.A. Greenberg, H. Wei, K. Ward, C.N. Boozer // Mech. Ageing Dev.- 2000.- Vol. 15, №1-2. P. 107 - 117.
170. Guarente L. Diverse and dynamic function of the Sir silencing complex Text. / L. Guarente //Nature Genetics. 1999. - Vol. 23 - P. 281-285.
171. Guerrieri F. Alteration of mitochondrial FoFl-ATP synthase during aging Text./F. Guerrieri, L. Muolo, I. Grattagliano//Abstr. 6ht congr. int. assoc. bio-med. gerontol. Makuhari, 21-23 Aug. 1995,-Makuhari, 1995.-Vol. 18, № 3.-P. 127.
172. Han C.B. Advances in research for relationship between mitochondrial DNA and solid tumor Text. / C.B. Han, F. Li, Y. Xin // Ai Zheng. 2002.-№ 7.- P. 809-813.
173. Harman D. Aging and oxidative stress Text. / D. Harman // J. Int. Fed. Clin. Chem. 1998. -Vol. 10, № 1.- P. 24 - 27.
174. Harman D. Aging: overview. The free radical theory of aging Text. / D. Harman // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2001. - Vol. 928, P. 1 - 21.
175. Hayflick L. Current theories of biological aging Text. / L. Hayflick // Fed Proc. 1996. - Vol. 34. - P.9-13.
176. Inal M.E. Antioxidant enzyme activities and malondialdehyde levels related to aging Text. / M.E. Inal, G. Kanbak, E. Sunal // Clin. Chim. Acta.- 2001.-Vol. 305, № 1-2.-P. 75-80.
177. Jaenicke B. Effect of Panax ginseng extract on passive avoidance retention in old rats Text. / B. Jaenicke, E.J. Kim, J.W. Ahn, H.S. Lee // Arch. Pharm. Res. 1991. - № 14 (1). - P. 25-29.
178. Chemical modification of proteins during peroxidation of phospholipids Text. / A.S. Januszewski, N.L. Alderson, A.J. Jenkins, S.R. Thorpe, J.W. Baynes // J. Lipid. Res. 2005. - Vol. 46, № 7. - P. 1440 - 1449.
179. Mitochondrial DNA mutations in lung cancer Text. / X.J. Jin, J.J. Zhang, Y.N. Gao, S J. Cheng // Ai Zheng.- 2002. № 7.- P. 715-718.
180. Aging and oxidative stress Text. / V.B. Junqueira, S.B. Barros, S.S. Chan, L. Rodrigues, L. Giavarotti // Mol. Aspects Med.- 2004.- Vol. 25, № 1- 2.- P. 5-16.
181. Biomarkers of oxidative stress study II: are oxidation products of lipids, proteins, and DNA markers of CC14 poisoning? Text. / M.B. Kadiska, B.C. Gladen, D.D. Baird, D. Germolec // Free Radic Biol Med.- 2005. № 3.- P. 698-710.
182. Kalous M. The role of mitochondria in aging Text. / M. Kalous, Z. Dra-hota // Physiol. Res. 1996. - Vol. 45, № 5. - P. 351 - 359.
183. Kasapoglu M. Alterations of antioxidant enzymes and oxidative stress markers in aging Text. / M. Kasapoglu, T. Ozben // Exp. Gerontol. 2001. - Vol. 36, №2.-P. 209-220.
184. Long-term pharmacologic doses of vitamin E only moderately affect the erythrocytes of patients with type 1 diabetes mellitus Text. / В. Keenoy, H. Shen, W. Engelen, J. Vertommen, G. Dessel // J. Nutr.- 2001.- Vol. 131, № 6.- P. 1723- 1730.
185. Khrapko K. Mitochondrial DNA gene therapy: a gene therapy for aging? Text. / K. Khrapko, H. A. Caller // Rejuvenation Res. 2005. - № 8(1).- P. 6-8.
186. Khosravi-Far R. Death receptor signals to mitochondria Text. / R. Khosravi-Far, M.D. Esposti // Cancer Biol Ther. 2004. - № 11. - P. 1051-1057.
187. Kitazawa M. Reduction of ultraviolet light-induced oxidative stress by amino acid-based iron chelators Text. / M. Kitazawa, K. Iwasaki // Biochim. Bio-phys. Acta. 2002. - № 2. - P. 400-408.
188. Kohen R. Skin antioxidants: their role in aging and in oxidative stress -new approaches for their evaluation Text. / R. Kohen. // Biomed. Pharmacother. -2002.-№4.-P. 181-192.
189. Kroemer G. Mitochondrial control of apoptosis Text. / G. Kroemer, N. Zamzami, S. A. Susin // Immunol. Today. 1997.- Vol. 18, № l.-P. 44-51.
190. Lipid peroxidation and antioxidant vitamins prior to, during, and after correction of diabetic ketoacidosis Text. / D.M. Lee, W.H. Hoffman, G.F. Carl, M. Khichi // J. Diabetes Complications. 2002. - Vol. 16, № 4.- P. 294 - 300.
191. Iron and ascorbic acid concentrations in human dermis with regard to age and body sites Text. / N. Leveque, S. Robin, S. Makki, P. Muret, A. Rougier // Gerontology 2003. - № 2. - P. 117-122.
192. Delaying brain mitochondrial decay and aging with mitochondrial antioxidants and metabolites Text. / J. Liu, H. Atamna, H. Kuratsune, B.N. Ames // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2002. - Vol. 9.- P. 133 - 166.
193. Lopez-Torres M. Effect of age on antioxidants and molecular markers of oxidative damage in murine epidermis and dermis Text. / M. Lopez-Torres, Y. Shindo, L. Packer// J. Invest. Dermatol. 2004. - № 4. - P. 476-480.
194. Luckinbill L.S. The role of metabolism in aging Text. / L.S. Luckinbill, P. Foley //Age.- 2000.- Vol. 23.- P. 85-93.
195. Macejka J. Formation of reactive oxigen metabolites and activity of antioxidant enzymes in human blood cells as a function of age Text. / J. Macejka, L. Bergendi, V. Balaz // Biologia. 1988. - Vol. 43, №8. - P. 723 - 730.
196. Maciera-Coelho A. Neoplastic disease through the human life span Text. / A. Maciera-Coelho // Biogerontology. 2001. Vol. 2. - P. 179-192.
197. Maritim A.C. Diabetes, oxidative stress, and antioxidants: a review Text. / A.C. Maritim, R.A. Sanders, J.B. Watkins // J. Biochem. Mol. Toxicol. -2003. Vol. 17, № 1. - P. 24 - 38.
198. Merker K. Proteolysis of oxidised proteins and cellular senescense Text. / K. Merker, T. Grune//Exp. Gerontol.- 2000.- Vol. 35, № 6- 7.- P. 779 -786.
199. Merry B.J. Molecular mechanisms linking calorie restriction and longevity Text. / B.J. Merry // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2002. - Vol. 34, № 11.- P. 1340-1354.
200. Vitamin E supplementation enhances cell-mediated immunity in healthy elderly subjects Text. / S.N. Meydani, M.P. Barklund, S. Liu, M. Meydani, R.A. Miller // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - № 3. - P. 57-63.
201. Michalska G. Morfologia krwi u osob po 90 roku zycia Text. / G. Michalska, K. Potocka-Ptazak, J. Kocemba // Prz. Lek. 1997. - Vol. 54, № 7-8. - P. 540-542.
202. Murad H. The effect of an oral supplement containing glucosamine, amino acids, minerals, and antioxidants on cutaneous aging: a preliminary study Text. / H. Murad, M.P. Tabibian // J. Dermatolog. Treat. 2001. - № 1. - P. 47-51.
203. Nilsson-Ehle H. Decline of blood haemoglobin in the aged: A longitudinal study of an urban Swedish population from age 70 to 81 Text. / H. Nilsson-Ehle, O. J. B. Gyde, N. Y. Haboubi // Brit. J. Haematol.- 1989.- Vol. 73, № 1.- P. 134135.
204. Nishimyama N. Ameliorative effect of chronic treatment using DX -9386, a traditional Chinese remedy, in senescence accelerated mouse Text. / N. Nishimyama Y. Zhou, H. Saito // Biol, and Pharm. Bull. 1994. - Vol. 17, № 11. - P. 1481 -1484.
205. Nordberg J. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system Text. / J. Nordberg, E.S. Arner // Free Radic. Biol. Med. 2001. - V. 31, №11. -P. 1287-1312.
206. Passi S. Lipophilic antioxidants in human sebum and aging Text. / S. Passi, O. De Pita, P. Puddu, G.P. Littarru // Free Radic. Res. 2002. -№ 4. -P. 471-477.
207. Pfeuty A. Mitochondries et vieillissement Text. / A. Pfeuty, B. Mi-gnotte // Rev. General. Et Gerontol 2001. - Vol. 8, No. 71. - P. 6 - 12.
208. Pfeuty A. Peroxide accumulation without major mitochondrial alteration in replicative senescence Text. / A. Pfeuty, M. Gueride // FEBS Lett.- 2000.- Feb 18.- P. 43-47.
209. Petruzzi E. Serum Total Antioxidant Capacity in healthy centenarians Text. / E. Petruzzi, P. Pinzani, C. Orlando // Bioluminiscence and Chemiluminis-cence. 1997.- Vol. 12, № 1. - P. 54-56.
210. Polidori M.C. Antioxidant micronutrients in the prevention of age-related diseases Text. / M.C. Polidori // J. Postgrad. Med.- 2003.- Vol. 49, № 3.- P. 229 235.
211. Prior R.L. Increases in serum antioxidant capacity in elderly women following consumption of meals low in antioxidant Text. / R.L. Prior, N. Lischner, J. McEwen// FASEB Journal. 1997. - Vol. 11, № 3. - P. 585.
212. Quincey D. Qualitative and quantitative alterations of bovine serum lipoproteins with ageing Text. / D. Quincey, D. Le Goff, J. Fresne // Сотр. Bio-chem. and Physiol. 1987.- Vol.88, № 3.- P. 1 6.
213. Rattan S.I. Anti-ageing strategies: prevention or therapy? Showing ageing from within Text. / S.I. Rattan // EMBO Rep.- 2005. № 6 - P. 25-29.
214. Ravagllia G. Fattori antiossidanti e invecchiamento Text. / G. Ravagl-lia, P. Forti, F. Maioli // G. gerontol. 1995. - Vol. 43, № 5. - P. 215 - 218.
215. Blood lipoperoxidation and antioxidant enzymes in healthy individuals: Relation to age, sex, habits, life style and environment Text. / A. Recep, S. Rama-zan, G. Fatih, B. Fahri // J. Environ. Sci. and Health. A.- 1997. № 8 .- P. 2101-2109.
216. Refsgaard H.H. Modifications of proteins by polyunsaturated fatty acid peroxidation products Text. / H.H. Refsgaard, L. Tsai, E.R. Stadtman // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97, № 2. - P. 611 - 616.
217. Rege N.N. Adaptogenic properties of six rasayana herbs used in Ayurvedic medicine Text. / N. N. Rege, U. M. Thatte, S. A. Dahanukar // Phytother. Res. 1999. - № 13 (4). - P. 275-291.
218. Richard S.M. Nuclear and mitochondrial genome instability in human breast cancer Text. / S.M. Richard, G. Balliet, G.L. Paez, M.S. Bianchi, P. Peltomaki // Cancer Res.- 2000.- Aug.- P. 231-237.
219. Rikans L. E. Age and gender differences in hepatic ascorbic acid concentrations and NADPH dehydroascorbic acid reductase activity Text. / L. E. Rikans,
220. Т. R. Lopez, К. R. Hornbrook // Mech. Ageing and Dev. 1996. - Vol. 91, № 3. -P. 165 - 169.
221. Role of lipid peroxidation in the impairment of noradrenaline responses associated with aging Text. / M.A. Rodriguez-Martinez, E. Marin, A. Briones, A.B. Baena // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol.- 1997.- №11.- P.80-82.
222. Santilli S. M. The effect of aging on the transarterial wall oxygen gradient Text. / S. M. Santilli, R. B. Stevens, J. G. Anderson // Ann. Vase. Surg. 1995. -Vol. 9, №2.-P. 146-151.
223. Sastre J. Mitochondrial oxidative stress plays a key role in aging and apoptosis Text. / J. Sastre, F.V. Pallardo, J. Vina // IUBMB Life. 2000. - Vol. 49, №5.-P. 427-435.
224. Semsel I. Changes in the expression of superoxide dismutase and cata-lase as a function of age and dietary restriction Text. / I. Semsel, G. Rao, A. Richardson // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1989. - Vol. 164, № 2. - P. 620 - 625.
225. Age-related mitochondrial lipoperoxidation in human skin Text. / F. Serri, G.M. Bartoli, A. Seccia, S. Borrello, T. Galeotti // J. Invest. Dermatol. 1999. -№ 1 - P. 123-125.
226. Age associated changes of AGE-receptor expression: RAGE upregula-tion is associated with human heart dysfunction Text. / A. Simm, C. Casselmann, A. Schubert, S. Hofmann // Exp. Gerontol. 2004. - Vol. 39, № 3. - P. 407 - 413.
227. Skulachev V.P. The programmed death phenomena, aging, and the Samurai law of biology Text. / V.P. Skulachev // Exp. Gerontology. 2001. - Vol. 36.-P. 995-1024.
228. Cardiolipin and its metabolites move from mitochondria to other cellular membranes during death receptor-mediated apoptosis Text. / M. Sorice, A. Circella, I.M. Cristea, T. Garofalo // Cell Death Differ. 2004. - №11. - P. 1133-1145.
229. Spiteller G. Lipid peroxidation in aging and age-dependent diseases Text. / G. Spiteller // Exp. Gerontol. 2001. - Vol. 36, № 9. - P. 1425 - 1457.
230. Stadtman E.R. Protein oxidation in aging and age-related diseases Text. / E.R. Stadtman // Ann. N-Y. Acad. Sci.- 2001.- Vol. 928. P. 22 - 38.
231. Steinmann G.G. Immunopharmacological in vitro effects of Eleuthero-coccus senticosus extracts Text. / G. G.Steinmann, A. Esperester, P. Joller // Arzneimittelforschung. 2001. - № 51 (1). - P. 76-83.
232. Suter M. Fragmented mitochondrial DNA is the predominant carrier of oxidized DNA bases Text. / M. Suter, C. Richter // Biochemistry. 1999. № 5.- P. 459-464.
233. Tahara S. Age-related changes in oxidative damage to lipids and DNA in rat skin Text. / S. Tahara, M. Matsuo, T. Kaneko // Mech. Ageing. Dev. -2001.-№ l.-P. 1-9.
234. Novel heteroplasmic frameshift and missense somatic mitochondrial DNA mutations in oral cancer of betel quid chewers Text. / D. Tan, J. Chang, W. Chen, L. Agress, B. Wang // Genes Chromosomes Cancer.- 2003.- №2.- P. 186-194.
235. Mitochondrial C-tract alteration in premalignant lesions of the head and neck: a marker for progression and clonal proliferation Text. / B. Tong, W. Westra, M. Sanchez-Cespedes, P. Parrella, M. Zahurak // Clin Cancer Res.- 2002,- № 7,- p. 2260-2265.
236. Topinka J. Unscheduled DNA synthesis and lipid peroxidation in a senescent population / J. Topinka, R. J. Sram, B. Binkova // Mutat. Res. Environ. Mutagenes. and Related Subj. 1989. - Vol. 216, № 5. - P. 297.
237. Malondialdehyde, a lipoperoxidation-derived aldehyde, can bring about secondary oxidative damage to proteins Text. / N. Traverso, S. Menini, E.P. Maineri, S. Patriarca, P. Odetti // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2004. - Vol. 59, №9.-P. 890-895.
238. Turchetti V. Modificazioni reologiche e metaboliche deU'eritrocita in eta geriatrica Text. / V.Turchetti, F. Leoncini, V. Micheli // G. gerontol. 1997. - Vol. 45, № 34. -P. 217-218.
239. Vega-Lopez S. Oxidative stress and antioxidant supplementation in the management of diabetic cardiovascular disease Text. / S. Vega-Lopez, S. Devaraj, I. Jialal // J. Investig. Med. 2004. - Vol. 52, № 1. - P. 24 - 32.
240. Vijg J. Large genome rearrangements as a primary cause of aging Text./ J. Vijg, M. Dolle // Mech. Aging Dev. 2002. - Vol. 20. - P. 682-688.
241. Walford R.L. The immunologic theory of aging: Current status // Fed. Proc. 1974. - Vol. 33. - P. 2020 - 2027.
242. Wallace D.C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine Text. / D.C. Wallace // Annu Rev Genet. 2005. - Jul 19. - P. 1602-1609.
243. Wang Y. Dual localization of human DNA topoisomerase III to mitochondria and nucleus Text. / Y. Wang, Y. Lyu, J. Wang // PNAS.- 2002,- Vol. 99. -№19.- P. 12114-12119.
244. Wickens A.P. Ageing and the free radical theory Text. / A.P. Wickens // Respir. Physiol.- 2001.- Vol. 128, № 3.- P. 379 391.
245. Wiek G. Lipoproteins and immune function in the aged Text. / G. Wiek // J. Cell. Biochem. 1989.- № 13,- P. 160.
246. Yaar М. Fifty years of skiTTaging Text. / M. Yaar, M.S. Eller, В .A. Gil-chrest // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2002. - № 1. - P. 51-58.
247. Yagi K. Lipid peroxide level in the senescence-accelerated mouse Text. / K.Yagi, K. Yoshino // J. Clin. Biochem. and Nutr.- 1988.- Vol. 5, № 5.- P. 21-27.
248. Yamamoto Y. Role of active oxygen species and antioxidants in photoaging Text. / Y. Yamamoto // J. Dermatol. Sci. 2001. - № 1.- P. 1-4.
249. Yin D. The essential mechanisms of aging: Irreparable damage accumulation of biochemical side-reactions Text. / D. Yin, K. Chen // Exp. Gerontol. -2005. Vol. 40, № 6. - P. 455 - 465.
250. Zhou S. Mitochondrial impairment in p53-deficient human cancer cells Text. / S. Zhou, S. Kachhap, K. Singh // Mutagenesis. 2003.- May. - P. 287-292.