Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Исследование роли ангиотензина II в физиологических механизмах регуляции дентальной болевой чувствительности и акупунктурной аналгезии

ОРДЕНА В. И. ЛЕНИНА АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НОРМАЛЬНОЙ ФИЗИОЛОГИИ им. П. К. АНОХИНА

На правах рукописи

УДК 612-884.064:577.175-852:616.314-089.5:615.814.1

ФЕДОСЕЕВА Ольга Викторовна

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ АНГИОТЕНЗИНА II В ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ ДЕНТАЛЬНОЙ БОЛЕВОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ И АКУПУНКТУРИОЙ АНАЛГЕЗИИ

14.C0.17 — нормальная физиология

Аптореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва — 1901

Работа выполнена в НИИ нормальной физиологии им. П. К. Анохина АМН СССР

Научный руководитель —доктор медицинских наук,

профессор Л. В. Калюжный

Официальные оппоненты — д о к т о р медицинских наук,

профессор В. И. Бадиков; доктор медицинских наук В. К. Решетняк

Ведущее учреждение —2-й Московский Государственный медицинский институт им. Н. И. Пирогова

Защита состоится „_„_1991 года

в__час. на заседании Специализированного ученого

совета Д001.08.01 при Научно-исследовательском институте нормальной физиологии им. П. К. Анохина [АМН СССР (103009, Москва, ул. Герцена, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан „_"_1991 года.

Ученый, секретарь Специализированного совета, кандидат медицинских наук

В. А. ГУМЕНЮК

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. Известно, что борьба с болью, после спасения жизни человека, является главнейшей задачей практической медицины. Знание физиологических механизмов, лежащих в основе возникновения болевых ощущений, является безусловной предпосылкой для разработки и целенаправленного использования эффективных и безвредных методов борьбы с болью, которая остается одной из актуальная проблем современной клинической медицины и теоретической биологии.

В настоящее время известно, что основой физиологических механизмов регуляции болевой чувствительности является взаимодействие ноцпцептивной и антиноцицэптивной эндогенных систем организма и» в частности, их -нейрохимических, в том числе пептидных механизмов, модулирующих ноцицептивную трансмиссию {Jüelzaek. . R., Wall R.D4I965; Бальдман A.B., Игнатов Ю.Д., 1976; Fields К.2., Basbaum A.J. et al ,1979; Калюжный Л.В.,1984). Современные исследования показывают,что в механизмах эндогенной регуляции болевой чувствительности принимают участие различные пептидные механизмы (Брагин Е.0.,1985; Судаков К.В., 1988; Калюжный Л.В., 1986,1988Игнатов Ю.Д.» 1986,1990), что зависит от генеза боли, ее локализацйи и интенсивности (Калданый Л.В., 1990).

К регуляторным пептидам, обеспечивающим различные функции организма, относится аигиотензин II (А II), имеющий неошоидную природу (Ашмарин И.П., Каменская М.А., 1988) и известный прежде всего как тканевый гормон, регулирующий водно-солевой баланс организма. Выдвинуто предположение о наличии в мозге самостоятельной ренин-ангиотензшговой системы ( Ganten ц.,1971). В то же время рецепторы к А II и высокие концентрации .этого пептида обнаружены в ноцццептивных путях, в частности, в желатинозной субстанции спинного мозга и тригеминальных ядер (»Sweet v/.н. ,1980). Зто дает основа, ие предполагать участие А II в нейрохимических механизмах болевой реакции, в частности, в механизмах дентальной но-цицепции, хотя показан аналгетический эффект А II при центральном введении крысам (наиПса J. et al.jigs'7,1989), его роль в качестве модулирующего пептида в ноцицепции остается во многом неисследованной.

Цель и основные задачи исследования.Общая цель исследования зостояла в изучении реши А II в механизмах регуляции дентальной ноцицепции. Конкретными задачами в соответствии с общей целью являлись:

1. Исследование эффектов системного и центрального введения физиологических доз А II на боль, вызванную разнородными по локализации ноцицептивныш раздражителями - электродентальным и электрокожным.

2. Исследование специфичности эффектов А II на ноцицепцию, их связь или отсутствие таковой с антиноцицептивными функциями эндогенной опиоидной системы.

3. Исследование роли ангиотензинового механизма в аналитических аффектах аурикулярной электроакупунктуры (ЗАЛ) с различными частотами - 15 и 100 Гц при дентальной ноцицепции.

Научная новизна таботы.Впервые установлено, что А II при центральном и системном введении у кроликов вызывает селективный аналгетический эффект в ответ на ноцицептивное алектрораздраже-яие пульпы зуба и электрокожное раздражение (ЭКР) области морды животного, но не изменяет ноцицепцию в ответ на ЭКР задней лапы животного.

Аналгетический эффект А II является специфическим, так как блокируется введением его специфического антагониста саралазина и не изменяется введением специфического антагониста опиоидных пептидов - налоксона. Это свидетельствует о наличии самостоятельного ангиотензинового механизма зцдогенной антиноцицептивной системы в регуляции дентальной болевой чувствительности.

Впервые установлено, что при дентальной ноцицепции аурикуляр-ная ЭАП с частотой 100 оказывает аналгетический эффект через активацию ангиотензинового механизма антиноцицепции и имеет самостоятельное значение, так как данный аналгетический эффект блокируется введением саралазина, уменьшается, но не блокируется введением блокатора синтеза серотонина и не изменяется введением налоксона, в отличие от аналитического эффекта аурикулярной ЭАП с частотой 15 Гц, который блокируется введением налоксона, но не саралазина. Тем самым впервые установлено, что при дентальной ноцицепции, ломимо'известных базовых механизмов акупунптурной анал-

\

гезии - огшоидного и серотонинергического, имеется самостоятельный ангиотензиновый механизм антиноцицепции, активирующийся при аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц.

Впервые установлено, что имеются индивидуальные различия р чувствительности тавотных к аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц, и у животных, к ней резистентных, А II не вызывает аналитического эффекта.

Научно-практическая ценность работа. Полученные результаты расширяют теоретические представления о пептидных механизмах регуляции болевой чувствительности.

Результаты проведенных исследований имеют значение для практической1 медицины пре*де всего в стоматологии. Открытие нового самостоятельного ангиотензинового механизма антиноцицепции, активирующегося при аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц, в-отличие_от опиоидного, активирующегося при ЗАЛ с частотой 1-30 Гц, а-так^е наличие индивидуумов с различной чувствительностью к данным механизмам; приводит к практической рекомендации использования всех диапазонов частот аурикулярной элекцропунктурной стимуляции в стоматологической практике для выбора наиболее эффективного способа обезболивания с использованием аурикулярной ЭАП для каждого пациента индивидуально.

Внедрение результатов исследования. Рекомендации по исполь-' зованию частот ЭАП в стоматологической практике внедрены в Медико-санитарной части № 161 Главного управления МЗ СССР ПО "Монолит" (акт внедрения от 5 января 1988 г.).

Основные положения, выносимые на йащиту.

1. В регуляции дентальной ноцицепции принимает участие ангиотензиновый механизм антиноцицепции, имеющий самостоятельное, независимое от опиоидной системы значение.

2. Аналитический эффект на дентальную ноцицепцию аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц опосредуется через гк^итцию ангйотен-зинового антиноцицептивного механизма. .

3. Аналитический эффект на дентальную ноцицепцию аурикулярной ЭАП с частотой 15 Гц опосредуется черс активацию опиоидного механизма без участия ангиотензинового.

Апробация работы. Результаты исследований бьши представлены

на Всесоюзной конференции "Экспериментальная и клиническая фармакология болеутоляющих средств", Ленинград,1986; X Всесоюзной конференции "фундаментальные достижения нейрохимии - медицине", Горький,1987; Международном симпозиуме "Нейрон и глш. Микросреда", Прага,1987; Конференции молодых уяеных НИИ ВИД и нейрофизиологии АН СССР, Москва, 1988; 4-ой Международной конференции по боли, Мадрас, 1988; Всесоюзной конференции "Фармакология боли и обезболивания", Новгород, 1989; 5-ой Международной конференции по боли, Дели,1989; Международном симпозиуме по акупунктуре и алектро-терапевтическим исследованиям,_Нью Йорк, 1990.

Апробация работы состоялась на межлабораторной конференции сотрудников НИИ нормальной физиологии им. П.К.Анохина АМН СССР 15 марта 1991 года.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа содержит/^ страниц машинописного текста, рисунков, 3 таблицы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методик экспериментов, 3 глав собственных экспериментальных данных, обсуждения полеченных результатов, выводов и. списка литературы, содержащего т(§ советских и ityty зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Эксперименты проведены ча 152 бодрствующих кроликах, мягко фиксированных за лапы в станке, что позволяло животному производить незначительные движения лапами и свободные движения головой. До проведения экспериментов животные подвергались скальпированию под местной новокаировой анестезией. Для алектрораздражения пульпы зуба - электродентального раздражения (ЭДР) - использовались игольчатые электроды, имплантированные в верхние резцы животного. Для электрокожного раздражения' (ЭКР) использовали игольчатые электрода, вводимые подкожно. ЭДР и ЭКР осуществляли одиночными прямоугольными импульсами тока, 0,1 мс,3-25 мА в стохастическом режиме: I импульс в 2-3 сек, подаваемыми от стимулятора " Nihon Kohden" (Япония).

Регистрирующие игольчатые электроды, вставлялись в кости черепа. Как правило, применялось монополярное отведение с локализацией активного электрода в проекционной области сомгтосенсорной коры на 1-5 позади "брегмы" и латерально на расстоянии 3-6 мм

(Vyklicky L.tl979).

. Регистрация вызванных потенциалов (ВП) производилась через усилитель УБФ-4-03 с полосой пропускания от 2 до 100 Гц; усреднение и суммирование ВЦ производилось на венгерском амплитудно-фа,-зовом анализаторе 11 TA-I024 ("ОРИОН") по 10-ти предъявлениям, и запись - на Х-У рекордере той же фирмы.

Ауршсулярная ЗАЛ производилась через активные чашечные алектроды, прикрепляемые клипсами к козелку уха кролика, и с индифферентным электродом, расположенным в области верхней десны. Данная стимуляция производилась от стимулятора "Аналгедента" (Гришанин Г.Г., 1987) предприятия "РИОС" с параметрами: прямоугольные импульсы, 100 мкс, 30130 мкА, 15 Гц, 100 Гц в течение ' 25 мин. ...

В экспериментах использовали следующие вещества: фентанил ("Санитас"), вводимый внутривенно (в/в) в дозе 1,5 мг/кг; налоксон ("Endo" OTA), вводимый в/в в дозе 0,15 да/кг; L -парахлорфеншгала-нин ("Serva " ФРГ), вводимый внутрибршинно в растворе объемом 10 мл в дозе 500 мг/кг за 2,5 суток до опыта;А II ("serva" ФРГ), вводимый■внутрижелудочково (в/ж) в дозе 50 нг/кг и в/в в дозе 0,5 мкг/кг! саралазин ("Serva" ФРГ), вводимый в/ж в дозе 150 нг/кг.

В/ж введение осуществлялось в боковые желудочки мозга через направляющую какюлюпосредствоы микрошприца ("Hamilton " США) в объеме 10 мкЛ дистиллированной воды. Для в/в введения использовали в качестве растворителя 2 m физиологического раствора. ч йютоконтроль попадания кончика иглы шприца в желудочки мозга проводили путем введения через направляющую канюлю раствора мети-леновой сини с последующим вскрытием сильвиввого водопровода.

Во всех опытах первоначально определялась оптимальная локализация активного регистрирующего электрода в области проекции* соматосенсорной корн и■регистрировались изменения ВП в ответ на ноцицептивн^е раздражение с прогрессивно ур°лкт'итатейся силой тока. Сила тока, вызывающая повёденческую peaxi^is облизывания при ЭДР или отдергивакм лапы, или резкого движения головы при SKP принималось за пороговое значение ноиицепт вной реакции. Как правило, применялось алектрораздражение с силой тока 1,3-1,5 пороговой.

После определения пороговой силы тока регистрация ВП (Н=10) производилась каждые 10 мин в течение 30-40 мин, и средние значения амплитуды компонентов регистрируемых ВП в мкВ считались фоновыми величинами и принимались за 100%, После этого производилось либо введение фармакологических веществ, либо применялась аурикулярная ЭАП, во время которой ЗДР и регистрация ВП не производились,а возобновлялись только после выключения ЗАП. Дальнейшие в процессе опыта изменения амплитуды регистрируемых компонентов ЕЛ в мкВ высчитывались в процентах по отношению к исходным значениям. Статистическая достоверность изменений определялась по критерию Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изменения ВП соматосенсорной коры кроликов при алектрости-мулядаи газличной интенсивности и введении фентанила.

В опытах на 10 кроликах было установлено, что в ответ на одиночное ЗКР задней лапы животного с силой тока 4-6- мА наблюдается поведенческая реакция "намораживания',' и в соматосенсорной области коры регистрируется ВП с латентным периодом (ЛП) первичного позитивного отклонения (Р|) в среднем от 10 до 15 мс и амплитудой 16,5+4,1 мкВ, с последующими: отрицательным компонентом (Н1), имеющим пиковый ЛП 34,7±3,3 мс и амплитуду 20,2±7,6 мкВ и позитивным компонентом^) с пиковым ЛП 54,8+4,6 мс и амплитудой 29,7^9,3 мкВ. Суммарное амплитудное значение Н^ компонентов составляло 49,9±П,0 мкВ. При увеличении силы тока, вызывающего последовательное проявление поведенческих реакций "вздрагивания" "(8-11 мА), локальное отдергивание стимулируемой лапы (14-16 мА), далее - общую генерализованную реакцию всего тела (18-25 мА) и, наконец, реакцию вокализации (28-33 мА), не наблюдалось достоверных изменений ЛП вышеуказанных компонентов ВП, хотя имелась тенденция к их увеличению, но имело место достоверное увеличение.их амплитудных значений, что наиболее выротенно наблюдалось у компонента ?2 и У суммарного 'компонента ¿¿¡Р2 •

Также в опытах на 10 кроликах было установлено, что в ответ на ЭДР с силой тока 2-4 ыА, вызывающей поведенческую реакцию на-

стораживания, ЕП сенсомоторной коры характеризовался первичным отклонением Pj с ЛП 9,2±0,8 мс и амплитудой 17,9+3,8 мкВ с последующими: компонентом itj с пиковым ЛП 27,7+2,5 мс и амплитудой 12,4+3,2 мкВ и компонентом ?2 с пиковым ЛП 38,4+2,5 мс и амплитудой 4,7+2,7 мкВ. Применение ЭДР с нарастающей интенсивностью тока вызывало последовательное проявление следующих поведенческих реакций: открывания пасти (7-9 мА), реакцию облизывания (14-16 мА), отдергивание головы ч кусание электродов (18^-22 мА) и, наконец, генерализованную реакцию всего тела и вокализацию (24-26 мА), что сопровождалось увеличением амплитуды вышеуказанных компонентов ВП, но при этом не наблюдалось достоверных изменений их Ж. Наиболее выраженные изменения значений -амплитуды при нагнетающей силе сти-■ г.'улврущего тока при ЗДР наблюдалось у компонентов % , Pg Ш, а также у их суммарного компонента NjP2 ;

Таким образом, при увеличении интенсивности ноцицептивной стимуляции как при ЭКР, так и при ЭДР, наряду с изменениями поез-денческих реакций, характеризующих степень ноцицепции (Вальдман A.B.,, Игнатов Ю.Д., 1976; Калюжный Л.В., 1984), имеет место коррелятивное увеличение значений амплитуда компонентов Ш соматосен-сорной коры в ответ на эти раздражители, и в частности, наиболее показательны изменения суммарной амплитуда NjPg компонента ВП.

В опытах на 10 кроликах было установлено, что в ответ на ЭДР с силой тока 18-22 мА, вызывающее поведенческую реакцию кусания электродов, в соматосенсорной коре регистрируется ВП с ЛП Pj 10,6+ ±0,2 мс и амплитудой 34,8+4,4 мкВ с последующимис ЛП 37,8+ ±2,8 мс и амплитудой 38,5+8,8 мкВ и Р2 с ЛП 53,9+3,4 мс и амплитудой 97,0+6,7 мкВ, 0-^x^2 суммарным значением. 135,5+7,7 мкВ, что было принято за 1001. Введение феьганила вызывало постепенное снижение амплитуды%Р2 ВП соматосенсорной коры в ответ на ЭДР, достигающее макащума (47,5±3,1$ исходного уровня) через 30 мин после введения, и при этом поведенческая реакция кусания электродов в ответ на ЭДР сменялась на реакцию облизывания »ли даже на-стораживания. В пог.т-дующем наблюдалось постепенное увеличение амплитудных значений NjPg компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на то же ЭДР, которые восстанавливались до исходных значений э среднем через 60 мин после инъекции фентанила, и одновременно восстанавливалась поведенческая реакция кусания электродов.

Следовательно, уменьшение величины амплитуды негативно-позитивного компонента N^2 БП сенсомоторной области коры в ответ на ЭДР, вызванное действием обезболивающего вещества, аналогично таковому при уменьшении интенсивности алектрораздракения.

Таким образом, изменения амплитуды негативно-позитивного компонентам^ Ш сенсомоторной коры кролика в ответ на ЭДР и ЭКР могут служить показателем изменения ноцицепции у данных подопытных животных: увеличение амплитуды данного компонента указывает на-усиление, а уменьшение - на снижение болевой чувствительности т--вотных.

Зсйекты введения А II на изменения БП соматосенсорной кота кроликов в ответ на ЭДР и ЭКР.

В опытах на 10 кроликах установлено, что в/ж введение А II у 7 кроликов вызывало через 10 мин достоверное снижение амплитуды н1Р2 компонента БП сенсомоторной коры в ответ на ЭДР в среднем на 40,0±5,2$ от исходного уровня, что сохранялось с.недостоверными колебаниями в течение последующих 25-30 мин с постепенным повышением до значений, достоверно не отличающихся от исходных, к 60-ой - 70-ой минутам после инъекции. ВА .введение этим *е тавотным в последующих опытах 10 мкЛ дистиллированной вода не вызывало достоверных-изменений значений амплитуды компонента Н1Р2 БП в ответ, на ЭДР на протяжении более 60 мин наблюдений. У 3-х кроликов в/ж введение А II не вызывало достоверных изменений значений ам- ■ плитуда компонента Ш соматосенсорной коры в ответ на ЭДР и11>2 , что прослежено на протяжении 50-60 мин после инъекции. Таким образом, введение АН у 70% подопытных животных вызывало, а у 30$ не вызывало аналитический эффект в ответ на ЭДР.

В опытах на 8 кроликах установлено, что у"6 животных в/в введение А II,' растворенного в физиологическом растворе, вызывало через 15-20 мин снижение амплитуды н1Р2 компонента Ш соматосенсор ной коры в ответ на ЭДР в среднем до &2,1±7,1% исходных значений (Р -с 0,01), что сохранялось с недостоверными колебаниями в течение 20-25 мин после инъекции, а через 50-60 мин значения амплитуды х^р восстанавливались до исходных. Контрольное в/в введение этим ротным 2 мл физиологического раствора не вызывало досто-герных изменений исследуемого компонента Ш сенсомоторной коры в

ответ на ЭДР. У 2-х кроликов в/в введение А II не приводило к достоверным изменениям амплитуды Я^Рг компонента БП в ответ на ЭДР, что прослежено в течение 60»70 мин после инъекции. Таким образом, системное введение А II также вызывало аналгетический эффект у _ - 80$ подопытных животных в ответ на ЭДР.

В опытах на 15 кроликах было установлено, что в/ж ( п=5) или а/в ( п=10) введение раствора А II не вызывало достоверных изменений амплитуды компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на ЭКР задней лапы животных, что прослежено в течение 70-90 мин после инъекции А II и свидетельствует об отсутствии его аналгети-ческого эффекта.

В опытах на 15 кроликах в/в введение А II у 10-ти животных '.вызывало уже через 10 мин и на протяжении 40-50 мин достоверное снижение значений амплитуда М-£Р2 компонента ВП в ответ на ЭКР верхней губы в среднем до 74,5±5,0# исходных значений с постепенным повышением до фонового уровня на 60-70-ой мин после инъекции. У 5-ти кроликов в/в введение А II не вызывало достоверных изменений амплитуды данного компонента ВП в ответ на ЭКР области морда животных, что прослежено в течение 60-70 мин после инъекции А II. Таким образом, ц/в введение А II вызывало аналгетический эффект в ответ на ЭКР верхней губы (области морда) животных.

В последующих экспериментах выяснялась связь аналгетического эффекта А II с антиноцицептивным опиоидяым механизмом. Проведенные на 6 кроликах эксперименты показали, что в/ж введение А II вызывало снижение амплитуды Я^Р2 компонента Ш соматосенсорной кора в ответ на ЭДР до 58,7+3,4$ исходных значений, и в/в введение налок-сона через 10 мин после аппликации А II не шзывало достоверных отличий в динамике изменений значений изучаемых показателей БП по сравнению с контрольными опытами, в которых не производилось инъекции налоксона, что прослежено.в течение 40-60 мин после введения. Таким образом, было установлено, что яналгетиччпкий эффект А II на дентальную болевую чувствительность является килсг.сононезависишш.

Для выяснения специфичности эффектов действия А II были проведены опыты по изучению влияния введения пецифического антагониста А II - саралазина при его изолированном и совместном введении с А II.-В опытах на 6 кроликах установлено, что изолированное в/ж введение саралазина не вызывало достоверных изменений ашлиту-ды к.р компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на ЗДР, что

прослежено в течение 90 ш после аппликации данного вещества. В опытах на 10 кроликах в/ж введение А II вызывало через 25 мин после инъекции уменьшение значений амплитуды к£р2 компонента Ш в ответ на ЭДР в среднем до 63,9+3,исходного фонового уровы, а введение в это время саралазина уже через 5 мин приводило к восстановлению амплитуды исследуемого компонента Ш до значений 93,3^4,8$, достоверно не отличающихся от фоновых значений. Последующие значения амплитуда компонента ВП в ответ на ЭДР также достоверно не отличались от фоновых на протяжении 60 мин наблюдения после инъекции саралазина. Таким образом, изолированное введение саралазина не вызывало достоверных изменений амплитуда компонента %г2 ВП в ответ на ЭДР, а его введение после проявления аналитического эффекта А II полностью нивелировало этот эффект.

В следующей серии экспериментов исследовалось влияние А II на аналитический эффект 'фентанила при ЭДР. В опытах на 7 кроликах через 10 мин после ъ/в введения фентанила наблюдалось снижение значений амплитуды компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на ЗДР до 60,5+5,4/2 от исходного уровня, а при последующем в/я введении А II не наблюдалось достоверных отличий в динамике значений дачного показателя от контрольных экспериментов при введении только фентанила, что свидетельствует о сохранении его аналитического' эффекта. Таким образом, проведенные эксперименты показали, что в/ж и в/в введение А II вызывает у кроликов избирательный аналитический налоксононезависимый, но специфический, блокируемый его антагонистом, эффект на дентальную ноцицепцию, вызываемую алектрораздражением пульпы з^ ба, а также на ноцицепцию, вызываемую ЭКР области морды животного, и не вльяет на ноцицепцию, вызываемую ЗКР задней лапы животного.

Влияние аурикуляшой ЗАП ' с частотой 15 и 100 Гц на изменения ВП соматосенсорной кото в ответ на электрогаздшжение пульпы зуба.

Известно, что для борьбы с зубной болью в поликлинической стоматологической практике наиболее эффективным, удобным и экономически выгодным является применение аурикулярной ЭАП, что обусловило ее применение в настоящих исследованиях. В опытах на 30 бодрствующих кроликах аурикулярная ЭАП с частотой 15 Гц вызывала у 19 кро пасов снижение амплитуды % компонента ВП соматосенсорной

коры в ответ на ЭДР в среднем до 52,8±3,*$ исходных значений,и на этом уровне они сохранялись в среднем около 40 мин после выключения ЭАП. Начиная с 50-ой мин амплитуда данного компонента БП достоверно увеличивалась по сравнению с предшествующими значениями и составляла на 60-й минуте 69,8^6,2$, на 80-й мин - 80,1+ +7,3$ и Ю1,8±4,€$ к 100-й мин после выключения ЗАП.

У II кроликов этой группы применение аурикулярной SAH с частотой 15 Гц не вызывало достоверных изменений значений амплитуды HjPg компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на ЭД^, что прослежено в течение 70 мин после выключения ЭАП данной частоты.

В опытах на 36 бодрствующих кроликах аурикулярная ЭАП с частотой 100 Гц вызывала у 22-х животных достоверное снижение амплитуды NjP- компонента БП соматосенсорной коры в ответ на ЭДР до 60,5+3,51 исходных значений, и на этом уровне она сохранялась в . среднем в течение 60 мин после выключения ЭАП. С 70-й мин наблюдалось постепенное увеличение значений амплитуды данного компонента ЕП до 81,4+4,7$, а .на 80-ой мин - до 86,5+3,7!, что достоверно рте не отличалось от фоновых значений. У 14 кроликов применение аурикулярной ЗАЛ с частотой 100 Гц не вызывало достоверных изменений амплитуды пхр2 компонента БП сенсомоторной коры в отьет на ЭДР. в течение более 80 мин после выключения ЭАП.

Таким образом, применение аурикулярной SATLc частотой как 15 Гц, так и 100 Гц, примерно у 2/3 подопытных животных вызывало; а у 1/3 тавотных не вызывало аналитический эффект в ответ на ЭДР. Следует отметить, что у отдельных кроликов, чувствительных к аурикулярной ЭАП той или иной частоты, наблюдался кратковременный аналитический эффект, продолжавшийся не более 10-15 мин . Данные животные из опытов исключались.

Исследование роли опиоидного д ангиотензинового.механизмов в аналгетических эффектах аурикулярной ЭАП с частотой Ii? Гц на дентальную нощцепцию.

Для выяснения роли опиоиднсго и/или ангиотензинового механизма в аналгетическом эффекте аурикулярной ЭАП с частотой 15 Гц было использовано введение налолсона или саралазина. В повторных экспериментах на 14 кроликах, акупунктуро-чувствительных к аурикулярной ЭАП с частотой 15 Гц, применение данной ЭАП вызывало

аналитический эффект снижения амплитуда и1Р2 компонента Ш со-матосенсорной коры в ответ на ЗДР до 56,0±4,1/& от исходных значений чррез 10 мин после выключения ЭАП и до 53,4$6,5# через 20 мин. Системное введение этим животным налоксона на 20-ой мин после выключения ЭАП приводило через 10 мин после введения к достоверному увеличению значений амплитуды данного компонента Ш до 86,2±8,6$, а через 20 мин - до 90,8±П,0$ исходного уровня, что не имело достоверных отличий от фоновых значений и наблюдалось в пределах недостоверных колебаний в течение последующих бОмин. Таким образом введение налоксона нивелировало аналитический эффект аурикулярной ЭАП с частотой 15 Гц.

В опытах на 6-ти акупунк гуро-чувстштельных кроликах повторная аурикулярная"ЭАП с частотой 15 Гц вызывала снижение значений амплитуда компонента ЕЛ соштощщщю^^рь^^ ответ на ЭДР до 56,3±5,4$ исходного_уровня. ВведенМ" 1С? мкЛ дастиллиоованной воды на 20-й минуте .после выключения ЭАП не вызывало достоверных отличий в динамике восстановления амплитуда данного компонента ВП по сравнению с опытами, где не производилось введения воды.

Таким образом, как показали вышеописанные эксперименты, введение налоксона нивелирует, а введение саралазина не изменяет аналитический эффект аурикулярной ЭАП с частотой 15 Гц на дентальную болевую чувствительность.

Исследование роли опиоидного и ангиотензинового механизмов в айвлгетических эффектах аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц на дентальную ноцицепиию.

В опытах на 14 бодрствующих акупунктуро-чувствителькых кроликах повторное применение аурикулярной ЭАП с чгстотой 100 Гц вызывало сразу после ее выключения -достоверное снимание амплитуды Н1Р2 компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на ЭДР до 60,5+ ±2,7% от исходных значений. Последующее через 10 мин после выключения ЭАП в/в введение налоксона достоверно не изменяло ни степень изменения, ни динамику восстановления данного показателя дентальной. болевой чувствительности по сравнению с контрольными опытами. Таким образом, блокада опиоидного механизма не влияла на аналитический эффект аурикулярной ЭАП с.частотой 100 Гц на дентальную но-цицепцию.

В опытах на 7 кроликах, чувствительнчх к аурикулярной' ЗАЛ с частотой 100 Гц, повторное ее применение вызывало снижение амплитуды N^2 компонента ЕП соматосенсорной коры в отве'т на ЭДР до 56,1+6,2% исходных значений и до 57,9+4,5$ через 20 мин после •выключения ЭАП. Введете в это время саралазина уже через 5 мин вызывало увеличение данного показателя до 71,4^6,2*, а.через 10 мин - до 103,0+11,5%, т.е. его восстановление до исходных значений. Таким образом, введение специфического антагониста А II полностью нивелировало аналитический эффект аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц на дентальную болевую чувствительность.

В опытах; на 7 кроликах исследовали влияние введения саралазина до применения аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц. Как показали опыты-, у этих животных применение ЭАП с частотой 100 Гц вызывало снижение амплитуды компонента БП соматосенсорной

коры в ответ на ЭДР до 61,7+6,3/2 исходных значений, до 45,0+5,11 через 30 мин и до 89,7^5,2$ (Р > ОД) через 90 мин после выклю-зения ЭАП. В повторных, опытах предварительное введение этим же животным саралазина и применение сразу после инъекция аурикулярной ЭАП с частотой 100 П* в течение 25 мин не приводило к достоверным изменениям амплитуды И^ компонента ВП соматосенсорной кору, в ответ на ЭДР, величина которого составляла 103,4+3,1% исходных значений через 5 мин, 100Д±6,9$ через 20 мин и 108,7+3,6$ через 60 мин после выключения ЗАП. Таким образом, предварительное введение антагониста А'II полностью блокирует аналитический эффект аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц на дентальную ноцицепцив.

В опытах на 3-х кроликах исследовали влияние предварительного я/в введения налоксона, и & последующих опытах-в/ж введения дистиллированной вода на эффекты--аурикулярной ЗАЛ с частотой 100 Гц у акупунктуро-чувствительных животных. Результаты опытов показали отсутствие достоверных изизизпкй степени снижения и динамики восстановления значений амплитуды и11>2 компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на ЭДР по сравнению с контрольными опытами.

В опытах на 3-х кроликах, также чувствительных к аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц, повторное применение последней производилось через 2,5 суток после предварительного внутрибрюшинного введения блокатора синтеза предшественников езротокина - ь -па-гахлорЬеншгаланина. У этих животных применение аурикулярной ЗАЛ-. с частотой 100 Гц до введения парахлорфеяилалакина вызигало сии-

жение амплитуды К1Р2 компонента ЕЛ соматосенсорной коры в ответ на ЗДР до 65,7+7,2$ исходных значений через 5 мин и до 56,0+П ,1$ через 20 мин после выключения ЗАЛ с примерным сохранением этих значений в течение 70 мин. Еосстановление значений, достоверно не отличающихся от фоновых, происходило к 90-й мин после выключения ЭАП. Через 2,5 суток после введения ь -парахлорфенилаяа-нина у этих *"е кроликов применение аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц вызывало снижение амплитуды компонента Ш соматосенсорной коры в ответ на ЭДР до 73,3+5,0$, через 10 мин после выключения ЭАП - до 88,0+4,2/5, через 30 дан - до 64,0+8,1%. Однако уте через 50 шн после выключе'.шя ЭАП наблюдалось ее увеличение до 82,0+7,6?, что достоверно не отличалось от исходных значений.

Таким образом, истощение серотониновых ресурсов организма введением Ь -парахлорфенилаланина приводило к снижению и укорачиванию, но сохранению аналитического эффекта аурикулярной ЭАП С частотой 100 Гц на дентальную ноцицепцию.

Исследование влияния А II на аналгетичес'-ие эффекты аурикулярной ЗАП различной частоты у акупунктуро-чувствительных и аку-пунктуро-ре зисте нткы'х ^ ие отаых. ^

Как показали исследования, из 30 кроликов 19 (63,3$) животных были чувствительны, а II (36,7$) - резистентны к аурикулярной -ЭАП с частотой 15 Гц; из 36 кроликов 22 (61,1$) были чувствительны, а 14 (38,9^) - резистентны к ЭАП с частотой 100 Гц. В специальном исследовании, проведенном на 16 кроликах, оказалось, что 8 (50$) животных бьши чувствительны к аурикулярной ЭАП с частотой 15 и 100 Гц; 2 (12,5$) были чувствительны к ЭАП с частотой 15 Гц и резистентны к ЭАП с частотой 100 Пг, 3 (18,3$) - были чувствительны к ЭАП с частотой 100 Гц и резистентны к ЭАП с частотой 15 Гц и, наконец, еще 3 кролика бьши резистентны к ЭАП с частотой как 15, так и .100

"Вопытах на 6 кроликах, чувствительных к аурикулярной ЭАП 100;г 15 Гц, применение последней вызывало снижение амплитуды1* ^ компонента Ш соматосенсорной коры в ответ на ЗДР. Однако через 5 мин -после в, 'л- введения А II значения амплитуды данного компонента ВП унижались до 77,9 ± 3,7$ (Р< 0,01) фонового уровня и до 61,3 1

через 30 мин. Восстановление даннсго компонента Ш до значений, достоверно не отличающихся от исходных (95,6^4,6^), наблюдалось через 60 мин после введения А II. Таким образом, введение А II кроликам, резистентным к ЗАЛ с частотой 15 Та,, но чув-' ствительным к ЗАЛ с частотой 100 Гц, вызывало аналитический эффект на дентальную ноцицепциго.'

В опытах на 5 кроликах, чувствительных к аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц, применение последней вызывало снижение амплитуда Njíg • компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на ЭДР' в среднем до 68,4+5,0/5 (Р < 0,01) исходного уровня через 5 мин, и до 59,2¿4,3 через 20 мин после выключения ЭАП. Через 10 мин после в/ж введения А II величина данного показателя, снижалась до 43,0±6,6$, а через 30 мин - до 44,0+6,7$ фонового уровня. Восстановление значений данного показателя БП до 93,3+4,9^,. не имеющих достоверных отличий рт исходных величин, наблюдалось через . 80 мин после введения А II или.через 100 шн после выключения ЭАП. Таким образом, введение А II кроликам, чувствительным к аурикулярной ЭАП с частотой 100 Пх, вызывало усиление и пролонгирование эффекта ЭАП данной частоты на дентальную ноцицепцию.

В опытах на 5 кроликах, резистентных к аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц, применение последней не вызывало достоверных изменений амплитуды NXP2 компонента ВП соматосенсорной коры в ответ на ЭДР: 89,8+6^21 исходных-значений после выключения ЗАП. Через 5 шн после в/ж введения А II значения данных показателей составляли 79,2±&,2$ фонового уровня, через 1Г шн - 97,0+7,7^, через 20 мин - 101,8+8,4^, через 60 шн - 104,3+9,1% исходного уровня, что не имело достоверных отличий. Таким образом, введение АН кроликам, резистентным к аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц, не вызывало аналитического эффекта на дентальную ноцицепцию.

Следовательно, как показали вышеприведенные эксперименты, у кроликов, чувствительных к аурикулярной ЭАП с частотами 100 и 15 Гц, введение А II усиливает аналитический эффект той и другой частоты. У кроликов,резистентных к аурикулярной■ЭАП с частотой 15 Гц, но чувствительных к ЭАП с частотой 100 введение А II вызывает аналгетичёский эффект. У кроликов, резистентных к аурикулярной ЗАЛ с частотой 100 Ш, введение А II не вызывает аналгетического эффекта.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Вышеописанные результаты проведенных опытов показали, что изменение амплитуды компонента с ЛИ от 20 до 30 мс негативного пика ВП сенсомоторной коры кролика в ответ на ЭДР коррелируют с силой ноцицептивного стимула и эффектом действия фента-нила. В то же время ЛП-данного компонента ВП показывают, что скорость проведения импульсации соответствует скорости проведения А-дельта волокон. Характерно, что те компоненты ВП у людей, которые коррелируют по ЛП с поступлением импульсации, идущей по А-дельта волокнам, также коррелируют по амплитуде с силой раздражающего тока и со словесными сообщениями людей об изменении силы болевого ощущения ( Вгошш в. ,1987). Можно предполагать, что изменения амплитуды данных компонентов ВП у живот-ных мог.у.т отражать степень ноцицептивного возбуждения и, тем самым, служить его показателем.

Как показали результаты вышеприведенных экспериментов, в/ж ■введение А II кроликам вызывало аналитический эффект снижения амплитуды компонента ВП в среднем на 40$. В то же время А II не вызывал достоверных изменений амплитуды данного компонента ВП в ответ на ЭКР задней лапы животного, что свидетельствует об избирательности его аналитического эффекта. Аналитический эффект А II не может быть объяснен вазоконстрикторными гипертензивными свойства!.® А II, так как, во-первых, аналитический эффект, зависящий от гипертензии, не бил бы избирательным, во-вторых, как показали опыты В.И.Бадикова и др. (1982), А II в применяемых дозах при в/к введении не вызывает изменений артериального давления, Данный селективный аналгетический эффект А II не может быть объяснен взаимодействием или опосредованием через активацию эндогенной опиоидной, системы, так как системное введение антагониста рпио-идных пептидов налоксона не изменяло его аналитического эффекта Этот результат' противоречит данным Кепеко Б. е* а1(1985), показавшим налоксонозависимый аналгетический эффект А II при действии термального ноцицептивного стимула у кг и-:. Однако известно, что в зависимости от генеза болевого стимула аналгетический эффект .одного и того же фармакологического вещества может быть как на-локсонозависимчм, так и налоксононезависимым (Сюбаев Р.Д. и др., 1989), что, по-видимому, связано с гетерогенностью пептидных

механизмов ноцицепции различного генеза (Калюжный Л.В., 1990).

Как показали проведенные опыты, аналитический эффект АН. полностью блокируется введением специфического антагониста А II саралазина, что свидетельствует о специфичности аналитического ■ эффекта А II. !

Однако, как показали настоящие опыты, аналитический эффект А II, отсутствующий при ЭКР задних лап кролика, отчетливо проявляется при ЭКР покровов морды животного, в частности,его губ. Можно думать,, что данная избирательность связана с различным содержанием рецепторов А II по ходу ноцицептивных путей в ядрах тройничного нерва, иннервирующих морду и зубы животного с одной стороны, и в дорзальном роге спинного мозга, переключательной станции ноцицептивной импульсации, собирающей, ноцицептивные потоки с задних конечностей,, с другой (Sweet w.H. ,1980).

Подытоживая вышесказанное, можно думать, что существует самостоятельный специфический налоксононезависимый ангиотензиновый антиноцицептивный механизм, относительно избирательно регулирующий дентальную болевую чувствительность и болевую чувствительность тканей морда подопытных животных,' то есть тканей, иннерви-руемых тригеминальным комплексом ядер.

. До настоящего времени было известно лишь два базовых механизма акупунктурной аналгезии: опиоидный и серотонинергический, причем последний механизм лишь соучаствует в опиоидном механизме акупунктурной аналгезии, так как его блокада лишь уменьшает, но не нивелирует аналитический эффект акупунктурной стимуляции ( Kalyuzhnyi L.v. et al. ,1985).- Кроме того, известно, что аку-пуюстурная аналгезия, вызванная ЭАП с частотой 1-30 Гц, блокируется налоксоном ( Wang х. et al. ,1989). Акупунктурная аналгезия, вызванная ЭАП стимуляцией с частотой 100-120 Гц, не блокируется налоксоном (Решетняк B.K.,I989, v/ang X. et al. ,1989). Как показали проведенные эксперименты, аналгетический эффект аурикулярной ЗАЛ с частотой 15 Гц не изменялся при введении саралазина, но блокировался введением налоксонэ, что подтверждает вышеприведенные литературные данные об опиоидном механизме данной акупунктурной аналгезии при электростимуляции пульпы зуба. Отсутствие какого-либо эффекта введения саралазина на данный аналитический эффект свидетельствует об отсутствии участия ангиотензинового механизма в этом процессе.

/ Однако, как показали проведенные эксперименты, дентальный аналитический эффект аурикулярной ЭАП с' частотой 100 Гц не блокируется введением налоксона, лишь уменьшается введением блокато-ра серотонина, но полностью блокируется введением специфического антагониста- ангиотензина II - саралазина. Причем характерно, что введение саралазина после проявления аналгетического эффекта ЭАП практически сразу нивелировало ее аналгетический эффект, а введение саралазина до проведения аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц предотвращало развитие ее аналгетического эффекта. Характерно и то'обстоятельство, что у кроликов, резистентных к ЭАП с частотой 100 Гц, введение А II не вызывало аналгетического эффекта. Данные результаты указывают, что аналгетический эффект аурикулярной ЭАП с частотой 100 Гц при ноцицг.птивной стимуляции пульпы зуба опосредуется через активацию ангиотензинавого механизма.

Следует отметить, что отдельные животные могут быть- чувствительны к аурикулярной'ЭАП с частотой 15 Гц и не чувствительны к ■100 Гц, и у этих тавотных А II не вызывает аналгетического эффекта. Как показали эксперименты, часть животных была чувствительна к аурикулярной ЭАП с частотой и 15, и 100 Гц; часть животных была резистентна к ЭАП одной из этих частот и, наконец, были животные, резистентные к аурикулярной ЭАП и той, и другой частоты. Этот факт заставляет'предполагать наличие индивидуальных различий в содержании как опиоидных, так и ангиотензиновых рецепторов у животных, а в практической медицине, в частности, в стоматологической практике с применением ЭАП в качестве обезболивания, необходимо в случае нечувствительности пациента'к тоцу или иному диапазону частот ЭАП предъявлять другие диапазоны частот, которые мошо успешно использовать для обезболивания. Кроме того, необходимо отметить, что ангиотензиновый механизм мо^ет быть синергистом опиоид-ного механизма при дентальной ноцицепции. Так, как показали настоящие опыты; при аурикулярной ЭАП с частотой 15 Гц, оказывающей аналгетический эффект в результате активации опиоидной системы,- в/ж введение А II вызывает углубление или увеличение продолжительности аналгетического эффекта.

Таким образом, подытоживая вышесказанное, могно заключить, что ангиотензиновый механизм эндогенной антиноцицепции, имеющий, по-видимому, индивидуальные различия в содержании рецепторов, .

имеет самостоятельное значение в регуляции дентальной болевой чувствительности и ноцицепции, идущей по тригеминальным путям, вне связи с эндогенным опиоидным механизмом. Аналгетич'еский эффект аурикулярной ЗАП с частотой 100 Гц на дентальную ноцицепцюо опосредуется через активацию данного ангиотензинового механизма антиноцицепции. Следовательно, помимо опиоидного и серотонинерги-ческого механизмов, при дентальной ноцицепши существует еще один пептидный механизм акупунктурной аналгезии - ангкотензиновый механизм.

ВЫВОДЫ. .

1. У бодрствующих кроликов А II при в/ж введении в дозе 50 нг/кг и в/в введении в дозе 0,5 мкг/кг вызывает селективный налоксо-нонезависимый-аналгетический эффект в ответ-на ноцицептивное электрораздражание пульпы зубов и электроко^ное раздражение области морды животных, блокируемый саралазином, но не изменяет ноцицепцию в ответ на электрокожное раздражение задней лапы.

2. Аурикулярная электропунктурная.сгшуляция с частотой 15 Гц вызывает аналгетическйй эффект в ответ на злектрораздражение пульпы зубов, блокируешй введением налоксона. Данный эффект не изменяется при введении саралазина.

3. Аурикулярная алектропунктурная стимуляция с частотой 100 Гц вызывает аналитический эффект в ответ на алектрораздражение пульпы зубов, блокируешй введением саралазина. Данный эффект не изменяется при введении налоксона и снижается при введении парахлорфенилаланина. ,

4. У акупунктуро-чувствительных кроликов в/ж введение А II усиливает и,удлиняет время аналгетического эффекта аурикулярной алектропунктурной стимуляции с частотами 15 Гц и 100 Гц.на ноцицепцию, вызванную алектрораздражением пульпы зубов.

5.. Установлена различная индивидуальная чувствительность животных к действию А II и аурикулярной электропунктуры с частотами 15 Гц и 100 Гц.

5. У кроликов, резистентных к аурикулярной алектропунктурной стимуляции с частотой 15 Гц, введение А II вызывает,, а у резистентных к аурикулярной алектропунктурной стимуляции с частотой 100 Гц не вызывает аналитический эффект.

7. Б регуляции болевой чувствительности, связанной с проведением через тригеминальные пути, принимает участие А II, оказываю' щий избирательный специфический налоксононезависишй аналге-тический эффект» Аурикулярная алектронунктурная стимуляция с частотой 100 Гц оказывает аналитический эффект на дентальную ноцицепцию через активацию ангиотензинового антиноцицептивного механизма.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исследование влияния ангиотензина II и бомбезина на эндогенные механизмы регуляции болевой чувствительности. - Матер. Всесоюзн.конф. "Экспериментальная и клиническая фармакология •болеутоляющих средств", Я., 1986, С.63-64 (совм. с РаевскойО.С.)

2. Влияние ангаотензина II на динамику вызванных потенциалов и нейронную активность соматосенсорной коры. - МатерЛ Всесоюз. конф. "фундаментальные достижения нейрохимии - медицине", Горький, 1987, С.84 (совм.с Раевской О.С., Анисимовым Ю.И.). Angiotensin XI, bombesin end naloxone.in tooth pulp and cutar neoua nociceptive mechanisms»- Intorn.Symp. "Heuron and glia. Microenviroment", 3987, Pragye, P. 41 (togeth.with Haevskaya O.S., Kalyuzhnyi L.7.)

4. Различия аналгетических эффектов холецистокинина, бомбезина и ангаотензина II при дентальной и алектрокожной ноцицептивной стимуляции. - В сб.¡Перспективы клинического применения продуктов пептидной.природы", M., 1987, С.102-104 (совм.с Раевской О.С., Калюжным Л.В.).

5. Участие бомбезина, ангиотензина II, саралазина и налоксона в ноцицептивных реакциях у крыс и щюликов. - Матер.симпоз. "Физиология пептидов", Л., 1988, С.163-164 (совм.с Раевской О.С.).

6. Участие бомбезина -в антиноцицептивных реакциях у крыс и кроликов. - Матер. Ме«дунар.симпоз. "Интеграгивная деятельность нейрона", М.(Ялта), 1988, C.I0I-I02 (совм.С Раевской 0.С.).

7.' Избирательность аналгезирующих эффектов ангиотензина II и бомбезина при действии дентальных и косных ноцицептивных раздражителей. - Бшл.экспер.биологии и медицины, IS88, И0,

С,448-450 (совм. с Раевской О.С., Калюжным Л.В.).

.8, Влияние ангиотензина II н налоксона на ноцицептивную -чувствительность кроликов при электростимуляции кожи и пульпы зуба, -Фармакология и токсикология. 1988, JF 5, С. 23-27 <совм. с Раевской Û.C.).

9о Angiotensin IX and bombesin in tooth pulp and cutaneoue nociceptive mechanisms in rabbits.- Physiol.Boherooel., 1988, M 3« V. 37, P, 281-285 (togeth.vith Raevskaya. 0.8., Kalyuzhnyi L.V.),

10. Selective peptides effects in pain of different originee.-Current Trends in Pain Нее. end Ther.,ISPHAÏ, 1989. Delhi, V.4-, P.97-W (with Kalyuahnyi b.V., bitvinova S.V., Ariatova V.V., Raevskaya O.S., Shulgavski ,V.V;).

11. Selective peptides effects in pain of different origines.- 4-th Ann.Confer, on Pain, Madrasa, 1988, p.25 (with.Kalyuahni b.T., Baevskaya O.S., bitvinova S.V,).

12. Angiotensin II, saralasin and naloxone effects on dental pain regulation in acupuncture-sensitive and acupuncture-resistant rabbit8..-5-th Ann.Goof,cura Workshop on Pain, Delhi, 198?, P.82 (with Raevskaya O.S., Grishahin G.G., Kalyuzhnyi L.V.).

73. Роль ангиотензина II в механизмах акупунктурной дентальной анал-гезии.-Матер.Н Всесоюзн.конф. "Актуальные проблемы рефлексотерапии и традиционной медицины", M., 1990, 4,1, С.47-48.

14. Ангиотензиновый механизм аурлкуло-акупунктурной дентальной анаягезии.- Билл.экспер.биологии и медицины, 1990, Л 7, C.36I--363 (совм.с Калюжным Л.В.).

15. New peptide mechanism of auriculo-acupuncture electro-analgesia* role of angiotensin II,- Acupuncture and electro-ther.Hes., 1990,

. . V.1, P.1-8 (with Kalyuzhnyi L.w., Sudakov K.V.).

16. Селективность аналитических эффектов аурикулярной электро-пунктуры на пороги электровозбудимости пульпы различных групп зубов,- Матер. У1 Всесоюзн.конф. "Актуальные проблемы рефлексотерапии и традиционной медицины", M., I9C0, Ч.ГГ, С.246-247 (совм. с Гршпаншшч Г.Г.).