Исследование протекторной активности милдроната, даларгина и пикамилона при экспериментальном стрессе

Французова, Татьяна Ивановна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Исследование протекторной активности милдроната, даларгина и пикамилона при экспериментальном стрессе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Французова, Татьяна Ивановна Саранск 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Исследование протекторной активности милдроната, даларгина и пикамилона при экспериментальном стрессе

ФРАНЦУЗОВА Татьяна Ивановна

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ МИЛДРОНАТА, ДАЛАРГИНА И ПИКАМИЛОНА ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ

СТРЕССЕ

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 АПР 2011

Саранск 2011

4844668

Работа выполнена на кафедре общей хирургии и анестезиологии

имени Н. И. Атясова ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева»

Научный руководитель

доктор медицинских наук Чистяков Сергей Иванович

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение:

доктор медицинских наук, профессор Балыкова Лариса Александровна заведующий кафедрой педиатрии ГОУ ВПО «МГУ имени Н. П. Огарева»

доктор медицинских наук, профессор Кузин Владимир Борисович заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия»

Всероссийский научный центр безопасности биологически активных веществ

Ст. Купавна (Московская обл.)

Защита состоится «_» _ 2011 года на заседании

диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева» (430032, г. Саранск, ул. Ульянова, 26а).

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат размещен на официальном сайте ГОУВПО «МГУ им. Н. П. Огарева» www.mrsu.ru.

Автореферат разослан « УЗу, 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук, доцент Л ~~ А. Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В современном обществе стресс-индуцированные состояния все чаще являются причиной развития дисфункции различных органов и систем и представляют собой серьёзную медицинскую и социальную проблему (Гурович И .Я., 2001; Михайлов А.П., 2004; Верткин А.Л. с соавт., 2005; Акарачкова Е.С., 2006; Козырев М.А., 2007; Amnon S., 2007). Патогенез стресс-опосредованных нарушений многокомпонентен (Миронова В.И. с соавт., 2004; Lehmann J. et al., 2002; Solberg L.C. et al., 2003), a избыточная стресс-реакция сопровождается развитием дисрегуляторной патологии (Акмаев И.Г., 2003; Полунина Т.Е., 2006; Matuszewich L. et al., 2002; Tan Z„ Nagata S., 2002).

Важное место в данной проблеме занимает предоперационный стресс, так как рост сложности и объема операций, в связи с внедрением новых технологий, расширило показания к хирургическим вмешательствам и увеличило возрастной ценз пациентов (Головкин A.C., Мизиков В.М., Стамов В.И., 2004). Это требует эффективной защиты в предоперационном периоде (Гвак Г.В. с соавт., 2004; Гельфанд Б.Р. с соавт., 2007; Баранов Г.А. с соавт., 2008), особенно у больных с сопутствующей патологией, где стресс является основной причиной послеоперационных осложнений и летальных исходов (Мизиков В.М., Батыров У.Б., 1995; Шальнова С.А. с соавт., 2006). Применяемые в настоящее время для премедикации наркотические анальгетики и психолептические средства в рекомендуемых дозах не всегда способствуют уменьшению стресс-опосредованных реакций, а повышение их доз грозит различными серьезными осложнениями в предоперационном периоде (остановкой дыхания, гипотонией и так далее). Поэтому актуальность поиска средств для профилактики стресс-опосредованных состояний, в том числе для профилактики предоперационного стресса, очевидна.

Использование для профилактики стресс-индуцированной патологии аналогов естественных стресс-лимитирующих систем увеличивает их мощности, обеспечивая адекватное предупреждение и ограничение повреждающего действия стресса на организм (Голуб И.Е., Малышев В.В., Пинский С.Б., 1998; Гвак Г.В. с соавт., 2004). Поэтому представляется целесообразным практическое использование стресс-протекторных препаратов, нацеливая антистрессовую защиту не на полную ликвидацию реакции напряжения, а на ее разумное сглаживание, устранение гиперергических реакций и их патологических последствий (Назаров И.П., 2003).

Оптимальным для предупреждения негативных эффектов стресса является воздействие на центральные стресс-лимитирующие системы - ГАМК-эргическую, опиоидергическую, а также периферическую антиоксидантную (Акопян В.П., 2003; Калуев A.B., Д. Дж. Harr, 2004). По данным литературы весьма перспективными препаратами для решения обозначенной проблемы являются пикамилон (Мирзоян P.C., 2003), милдронат (Кальвиньш И .Я., 2002) и даларгин (Слепушкин В.Д., 1997; Заболотских И.Б. с соавт., 2002). Однако

целенаправленные сравнительные исследования стресс-протекторных свойств пикамилона, мнлдроната и даларгина с учетом разнообразных патофизиологических критериев не проводились, что и предопределило направление нашей диссертационной работы.

Цель исследования. Изучение эффективности пикамилона, милдроната и даларгина в профилактике нарушений поведения животных, изменения их неспецифического иммунитета и формирования гастродуоденопатий, обусловленных иммобилизационным стрессом.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Оценить стрессс-протекторную активность исследуемых препаратов, используя в качестве критериев показатели летальности и поведения мышей в тесте "открытое поле".

2. Изучить влияние милдроната, пикамилона и даларгина на показатели неспецифического клеточного иммунитета при хроническом стрессе.

3. Исследовать протекторные свойства милдроната, пикамилона и даларгина на модели сгресс-обусловленных гастродуоденопатий.

На модели стресс-индуцированных гастропатий наиболее выраженное протекторное действие оказывает даларгин и милдронат. Защитное действие в отношении стресс-опосредованных повреждений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выше у даларгина и пикамилона.

Исследуемые препараты коррегируют стресс-обусловленную дисфункцию иммунной системы. Даларгин эффективно корригирует все исследованные в работе функциональные нарушения нейтрофилов, тогда как пикамилон больше нормализует фагоцитарную активность нейтрофилов, а милдронат - индекс активации нейтрофилов и активность их в НСТ-тесте. Исследуемые препараты не влияют на стресс-обусловленную летальность мышей, но увеличивают продолжительность жизни погибших животных.

Практическая ценность работы. Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе кафедр фармакологии медицинских ВУЗов. Анализ полученных результатов может служить основанием для дальнейшего исследования даларгина, пикамилона и милдроната в качестве стресс-протекторов в клинической практике.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный и научно-исследовательский процесс кафедры общей хирургии и анестезиологии имени Н. И. Атясова Мордовского государственного университета им. Н. П. Огарева.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Милдронат, пикамилон и даларгин оказывают положительное влияние на поведенческие реакции и некоторые показатели неспецифического клеточного иммунитета мышей в условиях хронического стресса.

2. Милдронат, пикамилон и даларгин повышают жизнеспособность мышей в условиях хронического иммобилизационного стресса.

3. Исследуемые препараты уменьшают степень стресс-индуцированного поражения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки при иммобилизационном стрессе у животных.

Апробация работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на ежегодных Огарёвских чтениях и конференциях молодых учёных Мордовского государственного университета (Саранск, 20082010); Всероссийском пленуме проблемной комиссии «Неотложная хирургия» Межведомственного научного совета по хирургии Минздравсоцразвития и РАМН и Всероссийской конференции хирургов (Нижний Новгород, 2009); II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009); III Международной конференции «Проблема безопасности в анестезиологии» (Москва, 2009); IV съезде Ассоциации анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального округа (Москва, 2009); XXI Съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова (Калуга, 2010); V научно-практической конференции молодых учёных с Международным участием «Завадские чтения» (Ростов-на-Дону, 2010); IV Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне (Воронеж, 2010); Всероссийских конференциях «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008; 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, 2 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований (главы 3, 4, 5), заключения, выводов, указателя литературы. Библиографический указатель включает 265 источников, в том числе 79 иностранных и 186 отечественных. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 7 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Препаратами для исследования в данной экспериментальной работе являлись: даларгин, пикамилон и милдронат, вводимые в дозах, эквивалентных используемым в клинике средним терапевтическим дозам, - 0,02 мг/кг, 0,50 мг/кг и 2,50 мг/кг соответственно. В качестве препарата сравнения был выбран диазепам в дозе 0,02 мг/кг. Контрольной группе мышей вводили 0,9% раствор

хлорида натрия в объеме 0,025 мл. Все препараты и плацебо мышам вводили внутрибрюшинно ежедневно в течение всего периода наблюдения. Исследование проводили на 399 белых половозрелых лабораторных мышах обоего пола весом 20 - 26 г. Объем и структура исследований представлены в таблице 1.

Для исследований была выбрана модель хронического иммобилизационного стресса, которая воспроизводилась следующим образом.

1. Иммобилизация в тесных пеналах по 6 часов в сутки в течение 6 дней в неделю на протяжении 4 недель для изучения влияния стресса и изучаемых фармакологических препаратов на летальность животных (Балашов В.П. с соавт., 2002).

Таблица 1

Объем и структура исследования

№ п/п Условия эксперимента Фармакологическое средство в Регистрируемые показатели

1 Интактный контроль 10 Летальность

Иммобилизация в тесных пеналах по 10 часов в сутки в течение 6 дней в неделю на протяжении 4 недель 0,9% раствор КаС1 0,025 мл 46

Диазепам в дозе 0,02 мг/кг 30

Даларгин в дозе 0,02 мг/кг 26

Пикамилон в дозе 0,5 мг/кг 29

Милдронат в дозе 2,5 мг/кг 29

2 Интактный контроль 10 Поведенческие реакции

Иммобилизация в тесных пеналах по 10 часов в сутки в течение 5 дней 0,9% раствор N3010,025 мл 5

Диазепам в дозе 0,02 мг/кг 10

Даларгин в дозе 0,02 мг/кг 8

Пикамилон в дозе 0,5 мг/кг 8

Милдронат в дозе 2,5 мг/кг 8

3 Интактный контроль 10 Слизистая желудка и 12-п кишки

Иммобилизация в тесных пеналах по 3 часа в сутки в течение 3 суток 0,9% раствор NaCl 0,025 мл 20

Диазепам в дозе 0,02 мг/кг 18

Даларгин в дозе 0,02 мг/кг 23

Пикамилон в дозе 0,5 мг/кг 19

Милдронат в дозе 2,5 мг/кг 20

4 Интактный контроль 10 Неспецифический клеточный иммунитет

Иммобилизация в тесных пеналах по 5 часов в сутки в течение 5 суток 0,9% раствор N3010,025 мл 10

Диазепам в дозе 0,02 мг/кг 10

Даларгин в дозе 0,02 мг/кг 10

Пикамилон в дозе 0,5 мг/кг 20

Милдронат в дозе 2,5 мг/кг 10

Общее количество мышей 399

2. Иммобилизация в тесных пеналах по 10 часов в сутки в течение 5 дней для изучения влияния стресса и исследуемых фармакологических препаратов на поведенческие реакции мышей (Коломейцева И.А., 1988). Поведение

животных оценивали по тесту «открытое поле» (Калуев A.B., 1998). Регистрировали следующие показатели: количество пересеченных квадратов -горизонтальная активность, количество выполненных стоек - вертикальная активность, длительность актов груминга (в секундах) и количество заглядываний в норки - исследовательская активность (норковый рефлекс).

3. Иммобилизация путем фиксации на спине по 3 часа в сутки в течение 3 суток для изучения влияния стресса и препаратов на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки (Desiderato О. et al., 1974). После предварительной наркотизации эфиром проводили вскрытие брюшной полости мышей и визуально оценивали состояние органов желудочно-кишечного тракта: наличие внутрибрюшного кровотечения, перфорации или пенетрации желудка и кишечника. Затем желудок и двенадцатиперстную кишку разрезали по продольной оси и визуально (с помощью стереоскопического микроскопа МБС-9) выполняли макроморфометрическую оценку состояния их слизистой оболочки (Автандилов Г.Г., 1990). Для характеристики макроскопической картины слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки по методике Виноградова В.А. (1983) определяли следующие параметры: 1) количество эрозий; 2) количество язвенных дефектов; 3) тяжесть поражения; 4) частоту поражения; 5) множественность поражения; 6) суммарный показатель -язвенный индекс; 7) по методике Шаталова В.Н. и Полонского В.М. (1981) определяли индекс язвообразования. Согласно методике Виноградова В.А. (1983) неравномерная пятнистая окраска слизистой гастродуоденальной зоны с очагами гиперемии, точечными кровоизлияниями, отечностью количественно не учитывались (0 баллов). Наличие на этом фоне мелких эрозий расценивали как эрозивный гастродуоденит (1 балл). При обнаружении единичных язв - 2 балла, множественных язв - 3 балла, пенетрирующих язв или прободных язв поражение оценивали соответственно в 4 балла.

Тяжесть поражения (ТП) характеризовали средним баллом. Частоту поражения (ЧП) вычисляли как отношение числа животных с язвами к общему числу животных в группе. Множественные поражения (МП) рассчитывали как отношение числа язв у всех мышей к числу животных в группе. Суммарный показатель - язвенный индекс (ЯИ), вычисляли по формуле ТП+ЧП+МП. Оценку противоязвенной активности исследуемых препаратов проводили по методу Шаталова В.Н. и Полонского В.М. (1981). Индекс язвообразования (ИЯ) вычисляли по формуле: ИЯ = СБ +КМЯ/(КМх2) - КЯ/КМ; где: СБ - средний балл; КМЯ - количество мышей с язвами; КМ - количество мышей в группе; КЯ - общее количество язв в группе.

4. Иммобилизация в тесных пеналах по 5 часов в сутки в течение 5 суток для изучения влияния стресса и изучаемых фармакологических препаратов на фагоцитарное звено неспецифической клеточной защиты (Коломейцева И.А., 1988). Исследование крови животных включало определение клеточных факторов неспецифической иммунной резистентности: фагоцитарного резерва клеток в отношении частиц латекса (метод рекомендован институтом Иммунологии МЗ РФ) - активность фагоцитоза нейтрофилов (АФН); метаболической активности с помощью теста с нитросиним тетразолием (HCT

- тест) и индекс активации нейтрофилов в спонтанном варианте (ИАН). Кровь забирали сразу после декапитации мышей.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью {-критерия Стьюдента для зависимых и независимых выборок (Закс Л., 1976) и критерия %2 при 5% уровне значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Хронический стресс вызывал гибель 10,9% мышей. Введение диазепама, несмотря на его известные стресс-протекторные свойства, а также исследуемых препаратов не повышало выживаемость животных, и летальность в группе сравнения и опытных группах достоверно не отличалась от показателей в группе стресс-контроля. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий при оценке показателей летальности, применение исследуемых препаратов оказывало на жизнеспособность животных положительное влияние, выражающееся в увеличении продолжительности жизни погибших мышей: в группе стресс-контроля животные погибали на 1 неделе иммобилизации, в группах с использованием диазепама, даларгина и милдроната животные погибали на 2 неделе наблюдения, а в группе животных при использовании пикамилона - на 4-ой неделе наблюдения. Сроки гибели мышей в зависимости от используемого препарата представлены на рисунке 1.

Рис.1. Влияние даларгина, пикамилона, милдроната и препарата сравнения диазепама на сроки гибели мышей при стрессе.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что милдронат и даларгин, повышают продолжительность жизни животных при стрессе сопоставимо с эффектом препарата сравнения диазепама. Пикамилон оказывает однонаправленный эффект, но при его использовании продолжительность жизни была вдвое выше, чем при введении других испытываемых лекарственных средств. Учитывая положительное влияние

исследуемых препаратов на выживаемость животных, можно полагать, что указанный эффект отражает их стресс-протекторное действие в условиях хронического стресса.

Важным показателем функционального состояния организма животных при коррекции стресса является их поведение (Подсеваткин В.Г. с соавт., 2007; Балашова Г.В. с соавт., 2007; Балашова Г.В., 2009; Panerai А.Е. et al., 2000). Результаты работы показали, что воздействие стресса приводило к значительному изменению поведенческой активности мышей (табл. 2).

На фоне воздействия хронического стресса к 5 дню эксперимента горизонтальная активность уменьшалась в 4,4 раза, вертикальная - более чем в 15 раз, исследовательская — в 3,7 раза. В группе животных, получавших препарат сравнения диазепам, показатели горизонтальной, вертикальной и исследовательской активности подвергались менее выраженным изменениям под воздействием стресса и снижались соответственно на 58,5%, 45,7% и 44,7% от исходных показателей (р<0,05), что свидетельствует о достаточно выраженном положительном эффекте препарата сравнения при иммобилизационном стрессе.

Даларгин оказывал более выраженное влияние на поведенческие реакции мышей, чем препарат сравнения. В группе мышей с использованием даларгина горизонтальная, вертикальная и исследовательская активность на фоне воздействия стресса снижались менее значительно, чем в группе сравнения и к 5 дню опыта составили соответственно 76,3±1б,8%, 83,9±28,6% и 84,5±32,7%, достоверно не отличаясь от исходных показателей. Длительность груминга снижалась в 1 сутки наблюдения в 2,2 раза, на 5 сутки - в 2,7 раза против показателей в группе стресс-контроля и в 1, 3 раза ниже результатов в группе сравнения, что свидетельствует о снижении тревожности животных.

На фоне коррекции стресс-индуцированной депрессии показателей высшей нервной деятельности пикамилоном, также отмечена положительная динамика поведенческих реакций мышей. Показатели горизонтальной, вертикальной и исследовательской активности животных на фоне воздействия стресса снижались незначительно и составили на 5 сутки наблюдения соответственно 70,4%, 48,6% и 67,2% и достоверно не отличались от исходных показателей. Показатели груминга на фоне введения препарата имели положительную динамику по сравнению с животными группы стресс-контроля, но были значительно выше показателей группы сравнения. Учитывая снижение уровня тревожности мышей на фоне введения пикамилона, предполагается наличие у него анксиолитических свойств, которые были менее выражены, чем у диазепама.

Милдронат, также как даларгин и пикамилон, улучшал угнетенную стрессом горизонтальную и вертикальную активность, которая к 5 дню наблюдения составила 87,0% и 50,2% от исходной и статистически значимо не отличалась от исходных показателей. Исследовательская же активность на фоне введения милдроната в процессе наблюдения продолжала снижаться и была на 5 сутки вдвое ниже исходных показателей (р<0,05). Показатели груминга животных в данной опытной группе также снижались статистически

значимо: в 1 сутки наблюдения в 2,8 раза, на 5 сутки - в 2,5 раза против показателей в группе стресс-контроля и в 1,2 раза против данных в группе сравнения (диазепам), что свидетельствует о снижении тревожности животных на фоне воздействия милдроната (табл. 2).

Учитывая, что исследуемые в работе препараты вызывали статистически достоверное снижение показателей груминга животных на модели хронического иммобилизационного стресса, можно сделать предположение о наличии у них анксиолитических свойств.

Таблица 2

Показатели активности мышей в тесте «открытое поле» в процентах по отношению к соответствующим исходным значениям при медикаментозной коррекции хронического стресса

Показатели Этапы опыта Группы исследования

стресс-контроль п=5 диазепам п=10 даларгин п=8 пикамилон п=8 милдронат п=8

Горизонтальная активность Исход, данные 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

1 сутки 30,5± 13,4%* 46,1± 5,9%* 34,5± 7,4%* 41,4± 5,1% д 65,0± 6,7%дс

5 сутки 22,7± 13,9%* 41£± 6,2%* 76Д± 16,8%с 70,4± 9,9% дс 87,0± 13,4%*дс

Вертикальная активность Исход, данные 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

1 сутки 6,4± 3,1%* 70,4± 5,0% *с 38,7± 20,8%* я 27,8± 9,6%*" 20,6± 6,2% *дс

5 сутки 6,7± 0,9%* 54г}± 9,0% *с 83,9± 28,6%" 48,6± 13,7% дс 50,2± 12,9%с

Исследовательская активность Исход, данные 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

1 сутки 36,5± 17,0%* 64 Д± 8,9%*с 23,9± 17,8%* я 37,6± 7,5%*" 77,4± 5,6%с

5 сутки 26,5± 13,2%* 55,3± 7,3%*с 84,5± 32,7% *£ 67,2± . 5,9% *с 46,8± 8,8%*с

Длительность груминга Исход, данные 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

1 сутки 3568,0± 413,9%* 1182,5± 93,8%*с 1606,3± 198,3%*" 2834,0± 419,6%*" 1265,4± 209,2% *с

5 сутки 3515,0± 127,1%* 1691,8± 84,5%*с 1341,3± 319,6%*" 3046,9± 427,5%*" 1430,8± 220,7% *с

Примечание: (*) - достоверно относительно исходных значений (р<0,05); (с) -достоверно относительно группы стресс-контроля (р<0,05); (д) - достоверно относительно препарата сравнения диазепама (р<0,05).

Таким образом, анализ полученных результатов при исследовании поведенческих реакций животных в тесте «открытое поле» показал

положительное влияние изучаемых препаратов на некоторые показатели высшей нервной деятельности. На основании этого можно сделать заключение о наличии у данных препаратов стресс-протекторных свойств. Протекторный эффект препаратов также подтверждает то, что они увеличивают продолжительность жизни погибших мышей в условиях иммобилизационного стресса. Милдронат и даларгин, как и препарат сравнения диазепам, увеличивали жизнеспособность мышей вдвое, а пикамилон - в 4 раза по сравнению с группой стресс-контроля.

Учитывая, что слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстной кишки является частой мишенью реализации воздействия стрессовых факторов на организм и реагирует на стресс возникновением острых эрозивно-язвенных поражений (Верткин А.Л. с соавт., 2005; Атпоп Б., 2007), нами исследовано влияние даларгина, милдроната и пикамнлона на примере „ стресс-индуцированных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В результате воздействия стресса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки контрольной группы животных были выявлены отек, гиперемия, очаги кровоизлияния, эрозии и язвы у всех животных. Причем, слизистая оболочка желудка была повреждена в большей степени, чем слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки.

Препарат сравнения диазепам способствовал уменьшению повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с контрольной группой мышей (табл. 3).

Таблица 3

Морфометрические показатели поражения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки при коррекции стресса в эксперименте

Препарат Орган ТП чп МП ЯП ия

Стресс- контроль п=20 Желудок 1,60±0,24 0,5±0,04 0,50±0,04 2,45 ио

12-п. кишка 1,00±0,21 0,30±0,01 0,40±0,05 1,70 0,75

Диазепам п=18 Желудок 0,90±0Д0* 0Д4±0,05' 0,50±0,05 1,89 0,67

12-п. кишка 0,56±0,22 0,60±0,01* 0,23±0,03* 0,78 0,58

Даларгин п=23 Желудок 0,61±0,24* 0Д7±0,04* 0,50±0,10 1,28 0,19

12-п. кишка 0,44±0,08* о,оо±о,оо'я о,оо±о,оо"д 0,44 0,44

Пикамилон п=19 Желудок 0,89±0,10* 0,16±0,04* 0,37±0,10 1,42 0,60

12-п. кишка 0,32±0,03*л 0,05±0,01*я 0,16 ±0,06" 0,53 0,19

Милдронат п=20 Желудок 0,65±0,02* 0,10±0,08* 0,25±0,08*° 1,00 0,45

12-п. кишка 0,55±0,15*п 0,10±0,08" 0,10±0,08* 0,75 0,50

Примечание: - достоверно по отношению к группе стресс-контроля (р<0,05); - достоверно относительно препарата сравнения диазепама (р<0,05).

В группе мышей, которым для профилактики стресс-индуцированных

изменений в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки

вводился даларгин, повреждение слизистой оболочки было менее выражено по сравнению с животными, получавшими диазепам. Отмечено также, что более выраженным был стресс-протекторный эффект даларгина в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, где такие показатели как «частота поражения» и «множественность поражения» были равны нулю.

Оценка протекторного действия пикамилона на модели стресс-индуцированного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки показала, что основные интегральные показатели поражения слизистой оболочки достоверно улучшались по сравнению с показателями мышей группы стресс-контроля. Действие пикамилона, как и даларгина, в большей степени проявилось в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, где «тяжесть поражения» и «язвенный индекс» были в 3,1 раза, а «индекс язвообразования» и «частота поражения» соответственно в 3,9 и 6 раз (р<0,05) ниже, чем в группе стресс-контроля (табл. 3).

Использование милдроната в качестве стресс-протектора также способствовало уменьшению степени повреждения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Отмечено улучшение таких интегральных показателей поражения слизистой желудка как «тяжесть поражения» и «язвенный индекс» в 2,5 раза, «частота поражения» в 5 раз, «индекс язвообразования» в 2,7 раза по сравнению с показателями в группе стресс-контроля (табл. 3). Милдронат также оказывал статистически значимое влияние на макроморфометрические показатели состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Полученные в результате оценки макроморфометрических данных показатели подтверждают высокую протекторную активность исследуемых препаратов при стресс-индуцированных гастродуоденопатиях. Препараты уменьшали степень поражения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в условиях стресс-индуцированной патологии. Однако их эффект был выражен в разной степени в желудке и двенадцатиперстной кишке.

Анализ полученных результатов дает основания полагать, что воздействие препаратов на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, вероятнее всего, опосредовано через влияние на стресс-лимитирующие системы организма. А исследуемые препараты могут быть эффективным дополнением к терапии, применяемой для профилактики и коррекции стресс-индуцированных повреждений в организме, в том числе и для профилактики предоперационного стресса.

Известно, что при стрессе в числе многих негативных изменений в организме, происходят значительные нарушения в иммунной системе (Покровский В.И. с соавт., 1994; Шафиева Л.Н., 2005; Tan Z., Nagata S., 2002).

Учитывая данный факт, нами в работе проведено изучение стресс-протекторных свойств исследуемых препаратов на примере изменений со стороны некоторых показателей фагоцитарного звена неспецифического клеточного иммунитета.

Полученные данные свидетельствуют о негативном влиянии иммобилизационного стресса на некоторые функциональные показатели

нейтрофильных лейкоцитов. Так, например, активность фагоцитоза нейтрофилов на фоне воздействия стресса уменьшалась почти в 2 раза по сравнению с показателями у интактных животных (р<0,05) (рис. 2). Кроме того, отмечено снижение активности нейтрофилов в НСТ-тесте на 39,4% (р<0,05), а индекса активации нейтрофилов в 2 раза (р<0,05) по сравнению с исходными показателями (рис. 3, 4).

При микроскопии мазков крови животных, подвергшихся воздействию хронического иммобилизационного стресса, в поле зрения, как правило, были видны клетки, не участвующие в фагоцитозе, или же нейтрофилы, поглотившие единичное число гранул латекса.

У животных, получавших диазепам, отсутствовали статистически значимые изменения активности нейтрофилов в НСТ-тесте и индекса активации нейтрофилов по сравнению с исходными показателями (рис. 3, 4). Причем активность фагоцитоза нейтрофилов была меньше исходной всего на 29,6% (р<0,05) (рис. 2).

60 50 40 30 20 10 о

исход стресс диазепам даларгин пикамилои милдронат

Рис. 2. Влияние исследуемых препаратов на активность фагоцитоза нейтрофилов при стрессе.

Примечание: * - достоверно по отношению к исходу (р<0,05); с - достоверно по отношению к группе стресс-контроля (р<0,05); д - достоверно по отношению к диазепаму (р<0,05).

В отличие от показателей в группе сравнения (диазепам), при введении даларгина фагоцитарная и метаболическая активность нейтрофилов экспериментальных животных значительно повышались, а активность фагоцитоза достоверно превышала аналогичный показатель группы стресс-контроля в 2,2 раза и на 18,9% исходные значения (р<0,05) (рис. 2).

Параллельно с этим возрастала активность клеток в НСТ-тесте, цифры которой достоверно превышали аналогичные показатели в группе стресс-контроля и исходные значения в 4,2 раза и 2,7 раза соответственно (рис. 3). Индекс активации нейтрофилов был в 4,2 раза выше, чем в группе стресс-контроля (р<0,05) и в 2,1 раза (р<0,05) выше чем у интактных мышей (рис. 4).

Применение пикамилона также сопровождалось ростом активности фагоцитоза на 11% (р<0,05) (рис. 2) и активности нейтрофилов в НСТ-тесте в

2,2 раза (р<0,05). Почти в 2 раза вырос индекс активации нейтрофилов (р<0,05) (рис. 3, 4).

исход стресс диазепам даларгин пикамнлон милдронат Рис. 3. Активность нейтрофилов в НСТ-тесте.

Примечание: * - достоверно по отношению к исходу (р<0,05); с - достоверно по отношению к группе стресс-контроля (р<0,05); д - достоверно по отношению к группе сравнения (диазепам) (р<0,05).

Введение милдроната сопровождалось ростом активности фагоцитоза нейтрофилов в 1,8 раз против показателей при стрессе, и АФН достоверно не отличалась от исходной (рис. 2). Активность нейтрофилов в НСТ-тесте возрастала в 2,4 раза против показателей в группе стресс-контроля (р<0,05), и в 2 раза повышался индекс активации нейтрофилов (р<0,05) (рис. 3,4).

исход стресс диазепам даларгин пикамилон милдронат

Рис. 4. Индекс активации нейтрофилов при коррекции стресса исследуемыми препаратами.

Микроскопическая картина повышения активности фагоцитоза в опытных группах характеризовалась увеличением количества нейтрофилов, поглотивших частички латекса, и количеством частичек латекса, поглощенных

нейтрофилами, по сравнению с группой стресс-контроля и группой с использованием диазепама.

Полученные в процессе исследования результаты показали, что изученные в работе препараты оказывают положительное действие на показатели неспецифической клеточной защиты животных, подвергшихся воздействию хронического стресса. Они способствовали повышению фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов, угнетенной в результате иммобилизационного стресса.

Таким образом, учитывая результаты проведенных экспериментальных исследований можно утверждать, что активаторы естественных стресс-лимитирующих систем даларгин, пикамилон и милдронат обладают достаточно выраженными стресс-протекторными свойствами. Это дает основания рекомендовать данные лекарственные препараты для профилактики и коррекции стресс-индуцированных состояний, в том числе для профилактики предоперационного стресса у хирургических больных.

ВЫВОДЫ

1. Активатор опиоидэргической системы даларгин (в дозе 0,02 мг/кг), активатор ГАМК-эргической системы пикамилон (в дозе 0,50 мг/кг) и антиоксидант милдронат (в дозе 2,50 мг/кг), корригируют стресс-опосредованную депрессию двигательной и исследовательской активности мышей и проявляют анксиолитические свойства.

2. Активаторы различных звеньев стресс-лимитирующей системы в испытуемых дозах оказывают однонаправленное, но различное по своей выраженности действие на поведенческие реакции животных: наибольший комплексный эффект проявляет даларгин; пикамилон в большей степени корригирует исследовательскую активность, а милдронат - двигательную.

3. Милдронат, даларгин и пикамилон обладают протекторным эффектом на модели стресс-индуцированных гастропатий. Наиболее выраженное протекторное действие оказывает даларгин и милдронат, наименьший эффект характерен для пикамилона.

4. Эффективность в отношении стресс-опосредованных повреждений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у даларгина и пикамилона была выше, чем милдроната.

5. Даларгин эффективно корригирует комплекс стресс-обусловленных нарушений функциональных свойств нейтрофилов, тогда как пикамилон нормализует в большей степени фагоцитарную активность нейтрофилов, а милдронат - индекс активации нейтрофилов и активность их в НСТ-тесте.

6. Все исследуемые препараты не влияют на стресс-обусловленную летальность мышей, но увеличивают продолжительность жизни погибших животных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Балашова Г.В. Новые подходы к медикаментозной коррекции стресс-индуцированных состояний / Балашова Г.В., Чистяков С.И., Тарасова Р.И, Кирюхина C.B., Французова Т.И. и др. // Казанский мед. журнал. - 2007, том 88. - № 4. - С. 67 - 68.

2. Чистяков С.И. Морфофункциональные критерии фармакологической коррекции стресс-индуцированных состояний / Чистяков С.И., Балашова Г.В., Французова Т.И. // Тез. докл. Всероссийск. конфер. «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий». - М., 2008. - С. 304 - 306.

3. Французова Т.И. Перспективы антистрессорной защиты организма / Т.И. Французова, А.А. Литюшкина, С.И. Чистяков, В.П. Балашов // Материалы II Межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования». - Пенза: 2009. - С. 259 - 260.

4. Французова Т.И. Возможности использования производных ГАМК с антистрессорной целью / Т.И. Французова, С.И. Чистяков // Материалы III Международной конференции «Проблема безопасности в анестезиологии». -Москва: 2009. - С. 61 - 62.

5. Французова Т.И. Перспективы фармакологической антистрессорной защиты в периоперационном периоде / Т.И. Французова, С.И. Чистяков // «Новости анестезиологии и реаниматологии» Материалы IV съезда Ассоциации анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального округа. Москва: 2009. -№ 1. - С. 85 - 88.

6. Французова Т.И. Перспективы фармакологической профилактики периоперационного стресса / Т.И. Французова, С.И. Чистяков // Вестник интенсивной терапии. - Москва: 2010. — С. 114 - 116.

7. Французова Т.И. Перспективы использования пикамилона и милдроната в комплексе премедикации для профилактики хирургического стресса / Т.И. Французова, С.И. Чистяков // Материалы V научно-практической конференции молодых учёных с Международным участием «Завадские чтения». - Ростов-на-Дону: ГОУ ВПО РостГМУ. -2010. - С. 160 -161.

8. Французова Т.И. Возможности фармакологической стресс-протекции в предоперационном периоде / Т.И. Французова, С.И. Чистяков // Материалы IV Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне. Том. 1. / под ред. проф. И. Э. Есауленко. - Воронеж: 2010. - С. 113-115.

9. Французова Т.И. Фармакологические способы профилактики стресс-индуцированных состояний в эксперименте / Т.И. Французова, С.И. Чистяков, В.П. Балашов, JI.A. Овсянникова // Известия Высших Учебных Заведений, Поволжский регион, Медицинские науки. - 2010. - № 4 (16). -С. 26-35.

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ризографии. Усл. печ. л. 1,08. Уч.- изд. л. 1,34. Тираж 100 экз. Заказ № 32 от 11.04.2011 г.

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт». 430000, г. Саранск, пр. Ленина, 21. Тел. (8342) 48-25-33.

Оглавление диссертации Французова, Татьяна Ивановна :: 2011 :: Саранск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННЫЕ СОСТОЯНИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Особенности стресс-индуцированных изменений в организме

1.2. Фармакологическая коррекция стресс-индуцированной патологии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемых препаратов

2.2. Характеристика экспериментальных животных.

2.3. Методы экспериментальных исследований.

2.3.1 Оценка летальности животных.

2.3.2 Оценка поведенческих реакций животных.

2.3.3. Макроморфометрическая оценка слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

2.3.4. Оценка иммунологического статуса.

2.4. Методы статистической обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ГГИКАМИ Л ОН А, ДАЛАРГИНА И МИЛДРОНАТА НА ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ И ЛЕТАЛЬНОСТЬ ЖИВОТНЫХ В УСЛОВИЯХ ИММОБИЛИЗАЦИОННОГО СТРЕССА.

3.1. Показатели летальности животных при коррекции стресса пикамилоном, даларгином и милдронатом.

3.2. Исследование поведенческих реакций животных при коррекции стресса даларгином.

3.3. Исследование поведенческих реакций животных при коррекции стресса пикамилоном.

3.4. Исследование поведенческих реакций животных при коррекции стресса милдронатом.

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРЕСС-ПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ДАЛАРГИНА, ПИКАМИ Л ОН А И МИЛДРОНАТА НА МОДЕЛИ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННОГО ПОРАЖЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА.

4.1. Изменения в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при коррекции стресса даларгином.

4.2. Изменения в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при коррекции стресса пикамилоном.

4.3. Изменения в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки при коррекции стресса милдронатом.

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ СТРЕСС-ПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ ПИКАМИЛОНА, ДАЛАРГИНА И МИЛДРОНАТА НА ПРИМЕРЕ ИХ ДЕЙСТВИЯ НА НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

5.1. Изменения некоторых показателей клеточного звена неспецифического иммунитета при хроническом стрессе.

5.2. Изменения клеточного звена неспецифического иммунитета при коррекции стресса даларгином.

5.3. Изменения клеточного звена неспецифического иммунитета при коррекции стресса пикамилоном.

5.4. Изменения клеточного звена неспецифического иммунитета при коррекции стресса милдронатом

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Французова, Татьяна Ивановна, автореферат

Актуальность исследования. В современном обществе стресс-индуцированные состояния все чаще являются причиной развития дисфункции различных органов и систем, и представляют собой серьёзную медицинскую и социальную проблему (Гурович И.Я., 2001; Михайлов А.П., 2004; Верткин А.Л. с соавт., 2005; Акарачкова Е.С., 2006; Козырев М.А., 2007; Amnon S., 2007). Патогенез стресс-опосредованных нарушений многокомпонентен (Миронова В.И. с соавт., 2004; Lehmann J. et al., 2002; Solberg L.C. et al., 2003), а избыточная стресс-реакция сопровождается развитием дисрегуляторной патологии (Акмаев И.Г., 2003; Полунина Т.Е., 2006; Matuszewich L. et al., 2002; Tan Z., Nagata S., 2002).

Важное место в данной проблеме занимает предоперационный стресс, так как постоянный рост сложности и объема операций в связи с внедрением новых технологий и методов сопровождается проблемой защиты пациентов от операционной травмы (Гвак Г.В. с соавт., 2004; Гельфанд Б.Р. с соавт., i 2007; Баранов Г.А., Решетников Е.А., Харламов Б.В., 2008). Внедрение лапароскопических методов еще более расширило показания к хирургическим вмешательствам, в том числе увеличило возрастной ценз пациентов и перечень имеющейся у них сопутствующей патологии (Головкин A.C., Мизиков В.М., Стамов В.И., 2004), прежде всего, заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые являются основной причиной периоперационных осложнений и причиной до 25-50% смертельных исходов после внесердечных операций (Мизиков В.М., Батыров У.Б., 1995; Шальнова С.А. с соавт., 2006), а также причиной отмены и переноса сроков оперативного вмешательства из-за гипертонических кризов и приступов стенокардии на фоне предоперационного эмоционального стресса.

Применяемые в настоящее время для премедикации наркотические анальгетики и психолептические средства не всегда способствуют снижению стресс-опосредованных реакций, а часто даже сами усугубляют их.

Проведение же при таком нейроэндокринном всплеске оперативного вмешательства грозит тяжелыми осложнениями (Назаров И.П., 2003). А повышение дозировок психолептических средств влечет за собой опасность возникновения осложнений, таких как угнетение дыхания, кардиодепрессивное действие. Поэтому очевидна актуальность изучения вопросов профилактики и лечения стресс-опосредованных состояний и поиск средств со стресс-протекторными свойствами.

Наиболее перспективными для предупреждения альтерирующих эффектов хирургического стресса являются механизмы воздействия на центральные стресс-лимитирующие системы — ГАМК-эргическую, опиоидергическую, а также периферическую антиоксидантную (Акопян В.П., 2003; Калуев A.B., Д. Дж. Натт, 2004). Вариант анестезии с использованием метаболитов и аналогов естественных стресс-лимитирующих систем организма увеличивает их мощности и, тем самым, обеспечивает адекватное предупреждение и ограничение альтерирующих эффектов хирургического стресса (Голуб И.Е., Малышев В.В., Пинский С.Б., 1998; Гвак Г.В. с соавт., 2004). Поэтому, на наш взгляд, представляется целесообразным включать в комплекс премедикации, анестезии и интенсивной терапии стресс-протекторные препараты, нацеливать анестезиологическую защиту не на полную ликвидацию реакции напряжения, а на ее разумное сглаживание, устранение гиперергических реакций и их патологических последствий (Назаров И.П., 2003).

В связи с вышеуказанным, весьма перспективными препаратами для решения обозначенной проблемы являются пикамилон, милдронат и даларгин (Слепушкин В.Д., 1997; Заболотских И.Б. с соавт., 2002; Кальвиньш И.Я., 2002; Мирзоян P.C., 2003). Целенаправленные сравнительные исследования стресс-протекторных свойств пикамилона, милдроната и даларгина с учетом разнообразных патофизиологических критериев не проводилось, что и предопределило направление нашей диссертационной работы.

Цель работы: оценить эффективность пикамилона, милдроната и даларгина в профилактике нарушений поведения животных, изменения их неспецифического иммунитета и формирований гастродуоденопатий, обусловленных иммобилизационным стрессом.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Оценить стресс-протекторную активность исследуемых препаратов, используя в качестве критериев показатели летальности и поведения мышей в тесте "открытое поле".

3. Исследовать протекторные свойства милдроната, пикамилона и даларгина на модели стресс-обусловленных гастродуоденопатий.

Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н. П. Огарева» в рамках научной проблемы «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии». Номер государственной регистрации 01.2.007 04781.

Научная новизна работы. На модели иммобилизационного стресса показан комплекс стресс-протекторных эффектов милдроната, пикамилона и даларгина. Установлено, что исследуемые препараты корригируют стресс-опосредованную депрессию двигательной и исследовательской активности мышей и проявляют анксиолитические свойства. Наибольший комплексный эффект проявляет даларгин, пикамилон в большей степени корригирует исследовательскую активность, а милдронат - двигательную. На модели стресс-индуцированных гастропатий наиболее выраженное протекторное действие оказывает даларгин и милдронат. Защитное действие в отношении стресс-опосредованных повреждений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выше у даларгина и пикамилона. Исследуемые препараты корригируют стресс-обусловленную дисфункцию иммунной системы. Даларгин эффективно корригирует все исследованные в работе функциональные нарушения нейтрофилов, тогда как пикамилон больше 7 нормализует фагоцитарную активность нейтрофилов, а милдронат — индекс активации нейтрофилов и активность их в НСТ-тесте. Исследуемые препараты не влияют на стресс-обусловленную летальность мышей, но увеличивают продолжительность жизни погибших животных.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный и научно-исследовательский процесс кафедры общей хирургии и анестезиологии имени Н. И. Атясова ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева».

Основные положения, выносимые на защиту:

3. Исследуемые препараты уменьшают степень стресс-индуцированного поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при иммобилизационном стрессе у животных.

Основные сведения об апробации работы. Материалы, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на ежегодных Огарёвских чтениях и конференциях молодых учёных Мордовского государственного университета (Саранск, 2008-2010); Всероссийском пленуме проблемной комиссии «Неотложная хирургия» Межведомственного научного совета по хирургии Минздравсоцразвития и РАМН и Всероссийской конференции хирургов (Нижний Новгород, 2009); II межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009); III Международной конференции «Проблема безопасности в анестезиологии» (Москва, 2009); IV съезде Ассоциации анестезиологов-реаниматологов Центрального Федерального округа (Москва, 2009); XXI Съезде Физиологического общества им. И. П. Павлова (Калуга, 2010); V научно-практической конференции молодых учёных с Международным участием «Завадские чтения» (Ростов-на-Дону, 2010); IV Всероссийской Бурденковской студенческой научной конференции, (Воронеж, 2010); Всероссийских конференциях «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008; 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, 2 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения результатов собственных исследований (главы 3, 4, 5), обсуждения результатов, выводов, библиографического списка. Библиографический указатель включает 265 источников, в том числе 79 иностранных и 186 отечественный. Диссертация иллюстрирована 10 таблицами, 7 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Исследование протекторной активности милдроната, даларгина и пикамилона при экспериментальном стрессе"

выводы

1. Активатор опиоидэргической системы даларгин (в дозе 0,02 мг/кг), активатор ГАМК-эргической системы пикамилон (в дозе 0,50 мг/кг) и антиоксидант милдронат (в дозе 2,50 мг/кг), коррегируют стресс-опосредованную депрессию двигательной и исследовательской активности мышей и проявляют анксиолитические свойства.

2. Активаторы различных звеньев стресс-лимитирующей системы в испытуемых дозах оказывают однонаправленное, но различное по своей выраженности действие на поведенческие реакции животных: наибольший комплексный эффект проявляет даларгин; пикамилон в большей степени коррегирует исследовательскую активность, а милдронат — двигательную.

5. Даларгин эффективно корригирует комплекс стресс-обусловленных нарушений функциональных свойств нейтрофилов, тогда как пикамилон нормализует в большей степени фагоцитарную активность нейтрофилов, а милдронат — индекс активации нейтрофилов и активность их в НСТ-тесте.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Французова, Татьяна Ивановна

1. Абрамова М.В. Влияние эмоксипина, никотиновой кислоты, мексикора и пикамилона на токсические эффекты антиаритмических средств: автореф. дис. канд. мед. наук. / М.В. Абрамова; Мордовский гос. ун-т, мед. фак-т. Саранск, 2004. - 18 с.

2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия: Руководство / Г.Г. Автандилов. — М.: Медицина, 1990. — 384 с.

3. Агаджанян H.A. Экология человека и концепция выживания / H.A. Агаджанян, А.И. Воложин, Е.В. Евстафьева. М.: ГОУ ВУПМЦ МЗ РФ. -2001.-240 с.

4. Акарачкова Е.С. Хронический стресс и нарушение адаптации у медицинских работников. / Е. С. Акарачкова // Журнал «Трудный пациент». 2006. - № 8. - С. 6 - 8.

5. Акмаев И.Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии / И.Г. Акмаев // Патол. физиол. эксп. тер. — 2003.-№4.-С. 3-10.

6. Акмаев И.Г. Нейроммуноэндокринология: истоки и перспективы развития / И.Г. Акмаев // Усп. физиол. наук. 2003. - Т. 34. - № 4. - С. 4 - 15.

7. Акопян В.П. Влияние ГАМК на фосфоинозитидный цикл и модификации мембранных липидов синаптосом мозга крыс в условиях гипокинезии / В.П. Акопян, К.В. Мелконян, Ю.В. Тадевосян, Т.Б. Батикян // Экспер. и клин, фармакол. 2003. — Том 66, № 5. - С. 6 - 9.

8. Акопян В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии // В.П. Акопян // Экспер. и клин, фармакол. 2003. - Том 66 № 3. - С. 4 — 8.

9. Акопян В.П. Влияние гипокинезии на развитие тревожно-депрессивного состояния и на центральные ГАМКл-рецепторные комплексы головного мозга крыс // В.П. Акопян, Л.С. Балян, H.A. Аветисян // Экспер. и клин, фармакол. 2006. - Том 69 № 2. - С. 10-13.

10. Амирагова М.Г. Нейроэндокринные механизмы эмоционального стресса / М.Г. Амирагова, М.И. Архангельская // Успехи совр. биол. М., 1986. - Т. 102, № 1(4). С.97 - 108.

11. Бадыштов Б.А. Фенотипы реакций здоровых добровольцев на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы: Дисс. докт. мед. наук. / Б.А. Бадыштов. — Москва, 1998. — 336 с.

12. Балаболкин М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2 типа / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Кардиология. 2004. - Т. 7. - С. 90 - 97.

13. Балашов В.П. Новый метод оценки безопасности потенциальных противоаритмических средств / В.П. Балашов, JI.A. Балыкова, E.H. Шувалова и др. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — 2002. Т. 133, № 5. — С. 598 — 600.

14. Балашова Г.В. Новые подходы к медикаментозной коррекции стресс-индуцированных состояний / Г.В. Балашова, С.И. Чистяков, Р.И. Тарасова и др. // Казанский медицинский журнал. 2007. — Т. 88. - №4. — С. 67-68.

15. Балашова Г.В. Исследование стресс-протекторной активности фенилфосфорилуксусной кислоты: Автореф. дисс. .кандидата мед. наук. / Г.В. Балашова. Саранск, 2009. — 19 с.

16. Барбараш O.JT. Поражение легких у пациентов с гипертонической болезнью / O.JI. Барбараш, Н.В. Рутковская, С.А. Смакотина и др. // Журнал "Кардиология". 2010. - № 3 - С. 31 - 36.

17. Бекетов Ю.А. Физиологические механизмы адаптации в условиях боевого стресса / Ю.А. Бекетов, С.И. Божко, JI.B. Смекалкина // Сб. научных трудов I съезда физиологов СНГ, Т. 2. —Дагомыс. — 2005. — С. 225.

18. Блувштейн Г. А. Релапароскопия и релапаротомия в хирургическом лечении осложнений после лапароскопической и открытой холецистэктомий / Г.А. Блувштейн, З.Х. Хильгияев // Эндоскоп, хир. Приложение. 2003. - С. 18 - 19.

19. Бобровицкий И.П. Принципы фармакологической коррекции метаболических расстройств, инициированных стрессами внешней среды / И.П. Бобровицкий, И.Б. Ушаков // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство": Тез. докл. Москва, 1998. - С. 432.

20. Божко А.П. Значение тиреоидных гормонов в реализации защитных эффектов холодовой адаптации / А.П. Божко, И.В. Городецкая // Пат. физиол. и экспер. терапия. М., 1994. - № 4. - С. 29 - 32.

21. Бондаренко О.Н. Влияние различных методик стрессирования и адаптации на поведенческие и соматические показатели у крыс / О.Н. Бондаренко, H.A. Бондаренко, Е.Б. Манухина // Бюл. экспер. биол. и медицины. М.: Медицина, 1999. — № 8. - С. 157 - 160.

22. Бугаева Л.И. Доклинический прогноз безопасности пирацетама и пикамилона на основе показателей острой токсичности / Л.И. Бугаева, A.A. Спасов, В.Е. Веровский, И.Н. Менища // Экспер. и клин, фармакол. — 2003. -Т. 66, №4.-С. 43-46.

23. Васильева O.A. Иммунологические исследования при неврозах и психогенной депрессии / O.A. Васильева, В.И. Решетников, С.А. Иванова // Итоги науки и техники. ВИНИТИ. Сер. Иммунология. -1991. — С. 3-31.

24. Виноградов В.А. Влияние нейропептидов на экспериментальную язву у крыс / В.А. Виноградов, В.М. Полонский // Пат. физиол. — 1983. № 1. - С. 3 - 7.

25. Воронина Т.А. Экспериментальное изучение препаратов с ноотропным типом действия / Т.А. Воронина, Р.У. Островская // Ведомости Фармакологического Комитета. 1998. - № 2. - С. 25 - 31.

26. Воронина Т.А. Ноотропные и нейропротекторные средства / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. - Т. 70, № 4. - С. 44 - 58.

27. Воронков A.B. Нейропротекторные свойства фенибута и его аналогов при алкогольном повреждении мозга: Дис. . канд. мед. наук / A.B. Воронков. Волгоград, 2003. - 23 с.

28. Восконян H.A. Иммунологический статус обезьян в процессе акклиматизации и коррекция левомизолом / H.A. Восконян, Э.К. Джикидзе, М.А. Почхуа // Ж. микробиол., эпидемиол. и иммунологии. 1986. — № 3. — С. 62-65.

29. Виноградов В.А. Влияние нейропептидов на экспериментальную язву у крыс / В.А. Виноградов, В.М. Полонский // Пат. физиол. 1983. - № 1. -С. 3-7.

30. Виноградов B.JI. Клофелин в схеме внутривенной анестезии при операциях у тяжелообоженных / B.JI. Виноградов, И.Ю. Ларионов // Анестезиол. и реаниматол. 2002. - № 3. - С. 49 - 52.

31. Гвак Г.В. Хирургический стресс. Клинико-лабораторные параллели в условиях активации естественных стресс-лимитирующих систем / Г.В. Гвак, В.Г. Еременко, Е.А. Иванов, В.А. Сманцер // Анестезиол. и реаниматол. 2004. - № 4. - С. 33 - 35.

32. Гельфанд Б.Р. Профилактика стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях / Б.Р. Гельфанд, В.А. Гурьянов, О.А. Мамонтова и др. // Consilium medicum, 2007. Т. 5 — № 2. — С. 21 - 23.

33. Гильмутдинова Л.Т. Изменения в системе гемостаза, гуморальной регуляции у больных ишемической болезнью сердца и способы их коррекции: Дис. .д-ра. мед. наук/ Л.Т. Гильмутдинова. Москва, 1998. -49 с.

34. Гельцер Б.И. Особенности вегетативной регуляции сердца при артериальной гипертензии у крыс / Б.И. Гельцер, И.Б. Королев, М.В. Антонюк и др. // Вестн. Санкт-Петерб. гос. мед. акад. им И. И. Мечникова. -2007. № 1(8) - С. 143 - 147.

35. Григорян А.Р. Трудности и возможные ошибки в диагностике послеоперационных внутрибрюшных осложнений, требующих релапаротомии / А.Р. Григорян // Вестн хир Армении. — 2002. — № 5. С. 109 -117.

36. Гурович И.Я. Динамика показателей деятельности психиатрической службы России в 1994 — 1999 гг. / И.Я. Гурович, Б.В. Голланд, Н.М. Зайченко. Москва, 2000. - 506 с.

37. Гурович И.Я. Психическое здоровье населения и психиатрическая помощь в России / И.Я. Гурович // Соц. и клин, психиатрия. -М., 2001.-Т. 11., № 1.-С.9- 15.

38. Гурьянов В.А. Современная многокомпонентная сбалансированная анестезия: оптимизация оценки операционно-анестезиологического риска, предоперационной подготовки и компонента аналгезии: Дис. .д-ра мед. наук / В. А. Гурьянов. Москва, 2003.

39. Гусев Е.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта / Е. И. Гусев, В.И. Скворцова // 2002. (http://www.medlinks.ru/article.php?sid=6297)

40. Данилов Г.Е. Роль стресс-протекторных структур мозга в регуляции висцеральных функций / Г.Е. Данилов, A.B. Мягков, И.Г. Брындина. М.: Изд-во РАМН. 2004. - 141 с.

41. Дзерве В. Влияние милдроната на сократимость миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью: результаты клинического исследования / В. Дзерве, И. Кукулис, Д. Матисоне и др. // Медицинские новости. 2007. - № 6. - С. 80 - 84.

42. Дмитриева Т.Б. Социальная психиатрия и перспективы её развития в трудах С.С. Корсакова / Т.Б. Дмитриева, Ф.В. Кондратьев // Рос. Психиатр, журнал. 2001. - № 2. - С. 4 — 7.

43. Долина O.A. Применение клофелина в интенсивной терапии и анестезиологии / O.A. Долина, В.А. Гурьянов, B.JI. Тюков, C.JI. Нистратов // Анестезиол. и реаниматология. 1994. - № 4. - С. 57-63.

44. Дуданов И.П. Лапароскопия в раннем послеоперационном периоде у больных пожилого и старческого возраста / И.П. Дуданов, В.Е. Соболев // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2005 — № 3 — С. 45 - 48.

45. Дьяков A.A. Кардиопротекторные свойства форуловой кислоты: Автореф. дис. .канд. биолог, наук / A.A. Дьяков. — Волгоград, 2002. — 23 с.

46. Елисеева.Т.О. Применение вазоактивных препаратов для лечения ишемических заболеваний зрительного нерва и сетчатки / Т.О. Елисеева, H.A. Бишеле // Рус. мед. журн. 2000. - Том 8., № 1. - С. 16 - 19.

47. Заболотских И.Б. Дозозависимые эффекты даларгина в анестезиологии и интенсивной терапии: Обзор литературы / И.Б. Заболотских, C.B. Чупин, А.Н. Курзанов // Вестн. интенсив, тер. 2002. - № 4.-С. 50-52.

48. Закс JI. Статистическое исследование / JI. Закс. — М.: Статистика, 1976.-С. 598.

49. Зарубина И.В. Антиоксидантная защита головного мозга при острой гипоксии бемитилом / И.В. Зарубина, О.П. Миронова // Бюл. Экспер. биол. и медицины. Изд-во РАМН, 2002. - Т. 133., № 2. - С. 165 - 167.

50. Зимин Ю.И. Стресс-иммунологические аспекты. Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Актуальные проблемы молекулярной клеточной и клинической иммунологии / Ю.И. Зимин; под ред. акад. Г.И. Марчука, акад. АМН СССР Р.В. Петрова.-М., 1983.-Т. 12.-С. 41 -85.

51. Зимина Т.А. Влияние П-тирозола на окислительный метаболизм сукцината и процессы ПОЛ в митохондриях мозга крыс при стрессе: Дисс. .канд. мед. наук / Т.А. Зимина. — Томск, 1989. 121 с.

52. Зорькина A.B. Влияние ксимедона на адаптацию к длительному иммобилизационному стрессу Экспериментальная и клиническая фармакология / A.B. Зорькина, В.И. Инчина, С.С. Кудашкин с соавт. М.: Фолиум, 1997.-Т. 60.-№ 1.-С. 65-67.

53. Игнатов Ю.Д. Нейрофармакологические аспекты боли / Ю.Д. Игнатов.-Л., 1982.-С. 7- 18.

54. Казеннов В.В. Клинико-экспериментальное обоснование применения даларгина для профилактики нарушений транскапиллярного обмена жидкости в легких в раннем послеоперационном периоде: Автореф. дис. канд. мед. наук / В.В. Казеннов. М., 1992.

55. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии / И.Я. Калвиньш. Рига: ПАО «Grindex», 2001. - 5 с.

56. Калуев A.B. Новые направления ГАМК-ергической фармакологии тревоги и депрессии / A.B. Калуев, Д.Дж. Натт // Экспер. и клин, фармакол. 2004. - Том 67, № 6. - С. 3 - 7.

57. Калуев A.B. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии / A.B. Калуев, Д.ДЖ. Натт // Экспер. и клин, фармакол. — 2004. Том 67, № 4. -С. 71-77.

58. Калуев A.B. Проблемы изучения стрессорного поведения / A.B. Калуев. КСФ, Киев, 1999. - 134 с.

59. Калуев A.B. Стресс, тревожность и поведение (актуальные проблемы моделирования тревожного поведения у животных) / A.B. Калуев. Киев: Энигма, 1998. - 96 с.

60. Калуев A.B. Уринация и поведение / A.B. Калуев, Н.Е. Макрчук, М.А. Дерягина, В.П. Самохвалов. Киев: КСФ, 2000. - 147 с.

61. Кальвинып И.Я. Милдронат механизм действия и персперктивы его применения / И.Я. Кальвинып. - Рига, 2002. - 39 с.

62. Кальвинш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие / И.Я. Кальвинш // Кардиология. — (http://www.terramedica.spb.ru/32002 /kalvinsh.htm)

63. Карпов P.C. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / P.C. Карпов, O.A. Кошельская, A.B. Врублевский и др. // Кардиология. 2000. — № 6. - С. 69 - 74.

64. Катц Н. Послеоперационная боль: пер. с англ. / Н. Катц, Ф.М. Ферранте. -М., 1988. С. 16 - 22.

65. Кобалова Ж.Д. Рекомендации по артериальной гипертонии / Ж.Д. Кобалова, Ю.В. Котовская, C.B. Виллевальде // Журнал "Кардиология" -2008. № 2 - С. 72 - 87.

66. Коломейцева И.А. Изменение структуры сна при разных сроках стрессирования / И.А. Коломейцева // Экспериментальные неврозы и их фармакологическая терапия. М.: Наука, 1988. - С. 53 — 60.

67. Константинов В.В. Распространенность артериальной гипертонии и её связь со смертностью и факторами риска у мужчин вгородах различных регионов / В.В. Константинов, Г.С. Жуковский, Т.Н. Тимофеева и др. // Кардиология. — 2001. — № 4. — С. 39 42.

68. Корнеев A.A. Новые возможности метаболической защиты от гипоксии беременных крыс и их потомства / A.A. Корнеев, И.А. Комиссарова, Е.М. Чиркова с соавт. // Экспер. и клин, фармакол. — М.: Фолиум, 1996.-Т. 59,№5.-С. 31 -35.

69. Корнеев A.A. О механизме повреждающего действия гипоксии на дыхательную цепь и способах её фармакологической коррекции / A.A. Корнеев, И.А. Комиссаров // Экспериментальная и клиническая фармакология. М., 1996. - Т. 57. - № 1. - С. 45 - 47.

70. Костюченко A.JI. Внутривенный наркоз и антинаркотики / A.JI. Костюченко, П.К. Дьяченко. СПб.: «Деан», 1998. - 240 с.

71. Кригер А.Г. Диагностическая и лечебная лапароскопия в послеоперационном периоде / А.Г. Кригер, А.П. Фаллер, И.Л. Андрейцев и др. // Тезисы докладов V Всероссийского съезда по эндоскопической хирургии. М., 2002 - С. 51.

72. Кругликова-Львова Р.П. Пикамилон новый вазоактивный ноотропный препарат / Р.П. Кругликова-Львова, М.А. Ковлер, P.C. Мирзоян // Хим.-фарм. ж. - 1989. - № 2. - С. 252 - 255.

73. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунология / Г.Н. Крыжановский, C.B. Шагаева, C.B. Макаров. М., 1997. - 282 с.

74. Кузнецов H.A. Современные технологии лечения острого холецистита / H.A. Кузнецов, С.Н. Игнатенко, А.Т. Бронтвейн и др. // Актуальные вопросы практической медицины: Сб. науч. тр. М: РГМУ. -2000. -С. 11- 87.

75. Куркин В. А. Изучение нейротропной активности новых лекарственных препаратов из травы зверобоя / В.А. Куркин, A.B. Дубищев, O.E. Правдивцева, JI.H. Зимина// Медицинский альманах. — 2009. № 4. - С. 33-36.

76. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертония): причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кушаковский. — Ст-Петербург: СОТИС, 1995. 320 с.

77. Лебедева М.Н. Особенности анестезиологического обеспечения в -вертеброхирургии / М.Н. Лебедева, А.М. Агеенко, Е.В. Быкова и др. // Анестезиол. и реаниматол. — 2005. — №3. — С. 8 — 11.

78. Логунова Л.В. Комплексная оценка влияния милдроната на состояние артериального тромба в эксперименте / Л.В. Логунова, Ю.И. Ухов // Вестник Санкт-Петербургской госуд. мед. академии им. И. И. Мечникова. -2009.-№2. -С. 99-104.

79. Львова С.Л. Антиоксидантная система тканей крыс при гипотермии и введении даларгина / С.Л. Львова, Е.М. Абаева, А.Г. Гасангаджиева, И.К. Михайленко // Вопр. мед. химии. 2002. — вып. 2, том 48.-С. 189-195.

80. Лысенко A.B. Дипептидный ноотроп ГВС-111 предотвращает накопление продуктов ПОЛ при иммобилизации / A.B. Лысенко, Н.И. Ускова, Р.У. Островская с соавт. // Экспериментальная и клиническая фармакология.-М.: Фолиум, 1997.-Т. 60.-№5.-С. 15-18.

81. Майских А.И. Биологические аспекты наркомании / А.И. Майских, H.H. Ведерникова, В.В. Чистяков, В.В. Лакин. М.: Медицина, 1982.-255 с.

82. Максимова М.Ю. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность милдроната при ишемических инсультах / М.Ю. Максимова, Б.А. Кистенев, М.А. Домашенко и соавт. // Российский кардиологический журнал. 2009. - № 4 (78). - С. 55 - 63.

83. Манукян A.A. Липидная пероксидация и мозговой кровоток при гипокинезии / A.A. Манукян, A.A. Акопян // V Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". — Тез. докл. М., 1998. — С. 133.

84. Маслова М.Н. Молекулярные механизмы стресса / М.Н. Маслова // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — Том 91. — № 11.-2005.-С. 1320- 1328.

85. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т. 2./ М. Д. Машковский. 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С. Б. Дивов, 2002. - 608 е., ил.

86. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. Т. 1./ М. Д. Машковский. 14-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С. Б. Дивов, 2002. - 608 е., ил.

87. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / Под ред. В. В. Меньшикова. М.: Медицина. - 1987. - 386 с.

88. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации / Ф.З. Меерсон. — М. СПб.: Интер. союз, 1993. — С. 331.

89. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. -М.: Наука, 1981.-278 с.

90. Меерсон Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова// Совр. проблемы кардиологии. -М.: «Союзмединформ», 1989. -№ 3. С. 87-89.

91. Мирзоян P.C. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков / P.C. Мирзоян // Экспер. и клин, фармакол. -2003. Том 66, № 2. - С. 53 - 56.

92. Михайлова A.A. Участие нейропептидов в иммуномодуляции / A.A. Михайлова, A.M. Василенко // Иммунофизиология под ред. Е. А. Корнева. Л.: Наука, 1993. - С. 592 - 605.

93. Михайленко A.A. Практическая иммунология / A.A. Михайленко, Г.А. Базанов, В.И. Покровский, В.И. Коненков. — Москва — Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2004. 448 с.

94. Михин В.П. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / В.П. Михин, В.В. Савельева // Российский кардиологический журнал. — 2009. — № 1. — С. 49 — 56.

95. Михин В.П. Перспективы применения милдроната у больных с сердечно-сосудистой патологией / В.П. Михин, Ф.Е. Хлебодаров // Российский кардиологический журнал. 2010. - № 4 (84). - С. 158 - 168.

96. Мицуков Д.Г. Коррекция температурного гомеостаза и микроциркуляции в условиях стресс-протекторной анестезии при эндопротезировании тазобедренного сустава / Д.Г. Мицуков, И.П. Назаров // Анестезиол. и реаниматол. 2004. — № 4. — С. 24 - 27.

97. Морган-мл. Дж. Эдвард Клиническая анестезиология: книга 2-ая. Пер. с англ. / Дж. Эдвард Морган-мл., С. Михаил Мэгрид. - М. - СПб.: Издательство БИНОМ - Невский Диалект, 2000. - 366 с.

98. Морган-мл. Дж. Эдвард Клиническая анестезиология: книга первая. Пер. с англ. / Дж. Эдвард Морган-мл., С. Михаил Мэгрид. - М. -СПб.: Издательство БИНОМ - Невский Диалект, 2001. 396 е., ил.

99. Москалец О.В. Особенности иммунного и нейрогуморального статусов у больных неврозами: Дисс. канд. мед. наук. / О. В. Москалец. -Москва, 1994.- 130 с.

100. Назаров И.П. Состояние эндокринного гомеостаза и его коррекция стресс-протекторами у детей с тяжелой ожоговой травмой / И.П. Назаров, С.А. Артемьев // Анестезиол. и реаниматол. 2007. — № 1. — С. 52 -54.

101. Назаров И.П. Пролонгированная стресс-протекция как метод защиты от хирургической агрессии / И.П. Назаров И.П., 2003. -(http://rusanesth.com/Genan/st).

102. Недогода C.B. Возможности терапевта в коррекции когнитивных нарушений при артериальной гипертензии / C.B. Недогода, М.Е. Стаценко // Фарматека. — 2010. -№ 10.-С. 21-27.

103. Нечаева Г.И. Нарушения гемодинамики и профилактика ишемических осложнений у больных артериальной гипертензией при лапароскопической холецистэктомии / Г.И. Нечаева, С.А. Зверев // Анестезиол. и реаниматол. 2006. - № 2. — С. 32 — 35.

104. Нечесова Т.А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т.А. Нечесова, И.Ю. Коробко, Н.И. Кузнецова // Медицинские новости. -2008.-№11.-С. 7-13.

105. Николаев A.B. Отечественный препарат даларгин и его использование в онкологии / A.B. Николаев, В.Д. Слепушкин // Хирург. — 2006.-№ 12.-С. 67-70.

106. Николаев A.B. Премедикация даларгином у онкобольных / A.B. Николаев, А.Е. Полехин // Консилиум, г. Новосибирск. — 1998. — № 1. — С. 22.

107. Николаев A.B. Пролонгированная эпидуральная анестезия у онкобольных / A.B. Николаев, А.К. Ровина, В.Е. Ватцицкий, C.B. Пушкарев // Паллиативная медицина и реабилитация. — г. Москва, 1998. — № 2 — 3. — С. 164.

108. Никоненко Б.В. Нарушения иммунологической реактивности и развитие инфекции / Б.В. Никоненко, С.П. Гордиенко, В.И Литвинов // Иммунология инфекционного процесса под ред. В. И. Покровского. М., 1993.-С. 193-199.

109. Ожерелков C.B. Течение экспериментальной инфекции, вызванной вирусом Лангет у мышей, на фоне стресса, связанного с ограничением движения / C.B. Ожерелков, В.В. Хозинский, Б.Ф. Семенов // Вопросы вирусологии. 1986. — № 5. - С. 634 - 635.

110. Органов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России / Р.Г. Органов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. - №. 1 (81). - С. 82 - 84.

111. Орешкин А.Ю. Срочная холецистэктомия при скрытой форме деструктивного холецистита: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Ю. Орешкин. Волгоград, 2000. - М-во здравоохран. РФ, Волгоград, мед. акад. - 23 с.

112. Ощепкова Е.В. Гипертоническая энцефалопатия: возможности профилактики / Е.В. Ощепкова. — 2010. — (http://www.med2.ru/out.php7url).

113. Панефельд Т.И. Функциональная активность иммуноцитов при стрессе / Т.И. Панефельд // Иммунитет и иммунологические реакции. -Семипалатинск, 1981. С. 123 - 130.

114. Панин JI.E. Биохимические механизмы стресса / JI.E. Панин. -Новосибирск: Наука, 1983. 232 с.

115. Петровский Б.В. Гипербарическая оксигенация и сердечнососудистая система / Б.В. Петровский, С.Н. Ефуни, Е.А. Демуров, В.В. Родионов. М: Наука, 1987. - 327 с.

116. Перфилова В.Н. Возможные механизмы антиангинального действия производных ГАМК / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков // Экспер. и клин, фармакол. 2005. - Том 68, № 5. - С. 68 — 71.

117. Перфилова В.Н. Кардиопротекторные свойства производных ГАМК в условиях острой алкогольной интоксикации / В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков, В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева // Экспер. и клин, фармакол. 2006. - Том 69, № 4. - С. 23 - 27.

118. Петровский Б.В. Гипербарическая оксигенация и сердечнососудистая система / Б.В. Петровский, С.Н. Ефуни, Е.А. Демуров, В.В. Родионов. М: Наука, 1987. - 327 с.

119. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса / В.И. Покровский, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова. Москва, 1994. - 305 с.

120. Полунина Т.Е. Симптоматические гастропатии у пожилых / Т.Е. Полунина // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 12. - С. 10 - 12.

121. Пшенникова М.Г. Активность стресс-лимитирующих систем определяет резистентность к стрессорным воздействиям и способность к ним адаптироваться: концепция / М.Г. Пшенникова // Тез. докл. I съезда физиологов СНГ, Т. 2. — Догомыс. 2005. - С. 225.

122. Пятницкий А.Н. Пикамилон метаболический цереброваскулятор и ноотроп. Применение в лечебной практике /А.Н. Пятницкий, Г.В. Панченко, К.П. Хиониди. — Москва, 2002. — 48 с.

123. Раевский К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев. М.: Медицина, 1986. - 239 с.

124. Робакидзе Т.Н. Терапевтические возможности пикамилона в лечении нервно-психических расстройств / Т.Н. Робакидзе, C.JI. Ковалевский // Украинский вестник неврологии — Т. 10, вып. 2 (31). — 2002. — (www.provisor.com.ua/archive/2002/N20/art38.php).

125. Савченко А. Милдронат в комплексной коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения и черепно-мозговых травм / А. Савченко, Н. Захарова // Врач. 2007. - № 3. - С. 85 - 87.

126. Савченкова JI.B. Возможные механизмы антиоксидантного действия блокаторов кальциевых каналов при гипоксическом синдроме / JI.B.

127. Савченкова, Е.М. Дзубан, В.Д. Лукьянчук // Экспериментальная и клиническая фармакология. М., 1996. - Т. 59. - № 2. - С. 53 - 55.

128. Свиридов C.B. Специальные неопиатные компоненты общего обезболивания при обширных абдоминальных операциях в онкологии: автореф. дис. .канд. мед. наук / C.B. Свиридов. Москва, 1992. — 2-й Моск. гос. мед. ин-т им. Н.И. Пирогова. — 29 с.

129. Селье Г. Стресс без дистресса / Г. Селье. М.: Прогресс, 1982.124 с.

130. Семиголовский Н.Ю. Повышение защитных свойств милдроната / Н.Ю. Семиголовский, С.Ю. Колбасов, Д.В. Лисицын, М.Ф. Фазылов // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008. - Сер. 11. — С. 41 - 46.

131. Сернов Л.Н. Противоишемическая активность иммобилизованного цитохрома С / Л.Н. Сернов, C.B. Зюзина // Бюл. экспер. биол. и мед. М.: Медицина, 1996. - Т. 121, № 5. - С. 533 - 535.

132. Силкина И.В. ГАМК-ергический механизм цереброваскулярного и нейропротекторного эффектов афобазола и пикамилона / И.В. Силкина, Т.С. Ганыпина, С.Б. Середенин, P.C. Мирзоян // Экспер. и клин, фармакол. -2005. -№ 1.-С. 20-24.

133. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и головной мозг / В.И. Скворцова, А.Ю. Боцина, К.В. Кольцова и др. // Журнал Неврологии и Психиатрии. 2006. - № 10. - С. 68 - 78.

134. Слепушкин В.Д. Использование даларгина в анестезиологии и интенсивной терапии / В.Д. Слепушкин // Вестн. интенсив, тер. — 1996. № 1. -С. 7-8.

135. Слепушкин В.Д. Нейропептиды в анестезиологии и реаниматологии / В.Д. Слепушкин // Анестезиол. и реаниматол. — 1997. — № 6.-С. 59-62.

136. Совцов С.А. Можно ли снизить летальность при остром холецистите / С.А. Совцов // Эндоскоп, хир. — 2001. № 6. - С. 15 - 16.

137. Справочник «Видаль» «Лекарственные препараты в России». — Москва, Россия http://www.vidal.by/poisk preparatov/mildronatum.htm

138. Судаков К.В. Кросс-корреляционный критерий эмоционального стресса / К.В. Судаков, О.П. Тараканов, Е.А. Юматов // Физиология человека. М., 1995. - Т. 21, № 3. - С. 87 - 95.

139. Судаков К.В. Новые акценты классической концепции стресса / К.В. Судаков // Бюл. экспер. биол. и мед. М.: Медицина, 1997. - Т. 123, № 2.-С. 124- 130.

140. Суслина З.А. Антиоксидантное действие милдроната и L-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова, Е.К. Ким // Экспер. и клин, фармакол. 2003. — Том 66, № 3. — С. 32 — 35.

141. Суслина З.А. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность Милдроната / З.А. Суслина, М.Ю. Максимова, Б.А. Кистенева, Т.Н. Федорова // Фарматека. 2005. -№ 13. - С. 99 - 104.

142. Тигранян P.A. Стресс и его значение для организма / P.A. Тигранян. М.: Наука, 1988. - 176 с.

143. Уильянинский JI.C. Эмоциональный стресс и нарушения гемодинамики / JI.C. Уильянинский // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / под ред. К.В. Судакова, В.И. Петрова. Волгоград, 1997.-С. 87-92.

144. Федоров A.B. Лапаро- и релапароскопия в диагностике и лечении послеоперационных осложнений / A.B. Федоров, A.B. Сажин // Эндоскопическая хирургия 2003. - № 3. - С. 73 - 75.

145. Федоров A.B. Релапароскопия в лечении послеоперационных осложнений / A.B. Федоров, А.П. Чадаев, A.B. Сажин и др. // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2005. - № 8. - С. 80-85.

146. Фролов Б.А. Стрессорные нарушения функций иммунной системы: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / Б.А. Фролов. Л., 1987. - 40 с.

147. Хан В.В. Влияние некоторых производных гамма-аминомасляной и янтарной кислот на коронарное кровообращение в условияхишемизированного миокарда: Дис.канд. мед. наук / В.В. Хан. Ростовна-Дону, 1990.-26 с.

148. Черненко Е.Г. Иммунологическая характеристика и коррекция иммунных нарушений у больных неспецифическим паротитом препаратом «Милдронат»: Дис. .канд. мед. наук / Е.Г. Черненко. — Москва, 2004. 124 с.

149. Чирков A.M. Функциональная активность симпатоадреналовой системы и стероидпродуцирующих желез при стрессорных воздействиях у обезьян: Дисс. .канд. мед. наук / A.M. Чирков. Сухуми, 1983. - 252 с.

150. Шаляпина В.Г. Кортиколиберинергические механизмы нейроэндокринной регуляции стресса / В.Г. Шаляпина, Е.А. Рыбникова, В.В. Ракицкая // Рос. Физиол. Журн. им. И. М. Сеченова. — 2000. — Т. 86. № 1. — С. 1435- 1445.

151. Шаляпина В.Г. Реактивность гипофизарно-адренокортикальной системы на стресс у крыс с активной и пассивной стратегиями поведения / В.Г. Шаляпина, В.В. Ракицкая // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. -2003. Т. 89. - № 5. - С. 585 - 590.

152. Шаталов В.Н. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки: патогенез, диагностика, лечение / В.Н. Шаталов, В.М. Полонский. М., 1981. -С. 33-39.

153. Шафиева JI.H. Функциональное состояние организма студентов и экспериментальных животных при стрессе и использовании адаптогена (по данным омегаметрии): Дисс. . канд. биол. наук / JI.H. Шафиева. -Челябинск, 2005. 161 с.

154. Шепелев А.А. Метаболические изменения в клетках крови при ишемической болезни сердца, их коррекция обзиданом и пирацетамом: Автореф. дис. .канд. мед. наук/А.А. Шепелев-Ростов-на-Дону, 1997.-22 с.

155. Шуркалин Б.К. Послеоперационные осложнения у больных перитонитом / Б.К. Шуркалин, А.П. Фаллер, В.А. Горский, П.С. Глушков // Хирургия. 2003. - № 4. - С. 32 - 35.

156. Эмухвари Н.М. Роль опиоидной системы в регуляции цикла бодрствование сон / Н.М. Эмухвари, И.Р. Рухадзе, М.М. Мгалоблишвили с соавт. // Журн. высшей нервной деятельности. - 2005. - том 55, № 1. - С. 100 - 109.

157. Adriani J. The comparative potency and effectiveness of topical anesthetics in man / J. Adriani, R. Zepernick, J. Arens, E. Authement // Clin. Pharmacol. Ther. 1964. - Vol. 5. - P. 49.

158. Aguilera G. The rennin-angiotensin system and stress responde / G. Aguilera, A. Kiss, Luo Xun // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 771. P. 173 -186.

159. Amnon S. Time Trends of Ulcer Mortality in Europe / S. Amnon // Gastroenterology, June 2007, volume 132, N 7. P. 14 - 19.

160. Anisman H. Influence of psychogenic and neurogenic stressors on endocrine and immune activity: differential effects in fast and slow seizing rat strains / H. Anisman, Z. W. Lu, C. Song et. al. // Brain, Behavior and Immunity. -1997.-Vol. 11.-P. 63-74.

161. Armario A. A single exposure to severe stressors causes long-term desensitisation of the physiological response to the homotypic stressor / A. Armario, A. Valles, S. Dal-Zotto et. al. // Stress. 2004. - Vol. 7. - N 3. - P. 157 -172.

162. Armario A. Comparison of the behavioral and endocrine response to forced swimming stress in five inbred strains of rats / A. Armario, A. Gavalda, O. Marti // Psychoneuroendocrinology. 1995. - Vol. 20. - P. 879 - 890.

163. Armario A. Long-term effects of a single exposure to immobilization on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: neurobiologic mechanisms / A. Armario, O. Marti, A. Valles, S. Dal-Zotto, S. Ons //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. -Vol. 1018.-P. 162-172.

164. Arsenijevic Y. Isolation of multipotent neural precursors residing in the cortex of the adult human brain / Y. Arsenijevic, J.G. Villemure, J.F. Brunet et al. // Exp. Neurol., 2001. M. - 170. - N 1. - P. 48 - 62.

165. Blaser M.J. Helicobacter pylori and gastric disease / M.J. Blaser // Br. Med. J. 1998. - Vol. 316. - P. 1507 - 1510.

166. Boezoart A.P. Comparison of nitroprusside- and esmololinduced controlled hypotension for functional endoscopic sinus surgery / A.P. Boezoart // Can. J. Anaesth. 1995. - Vol. 42. - P. 373 - 375.

167. Chaouloff F. Serotonin and stress / F. Chaouloff, O. Berton, P. Mormede // Neuropsychopharmacology. 1999. - Vol. 21. - P. 28 - 38.

168. Clark R.S. Inducible nutric oxide synthase expression in cerebrovascular smooth musele and neutrophils after traumatic brain injury in immature rats / R.S. Clark, P.M. Kochanek, M.A. Schwan et al. // Pediat Res. -1996. Vol. 19. - N 5. - P. 784 - 790.

169. Collins C. A prospective study of common bile duct calculi in patients undergoing laparoscopic cholecystectomy: natural history of choledocholithiasis revisited / C. Collins, D. Maguire, A. Ireland et al.// Ann. Surg. 2004. - 239:1. -P. 28-33.

170. Cook D.J. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients / D.J. Cook,

171. B.K. Reeve, G.H. Guyatt et al. // JAMA. 1996. - Vol. 275. - P. 308 - 314.

172. Cook D.J. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation / D.J. Cook, G.H. Guyatt, J. Marshall et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. -P. 791 -797.

173. Cooper C.L. The role of stress in the health and disease processes /

174. C.L. Cooper // Br. J. Hosp. Med. 1993. - Vol. 50. - N 9. - P. 3 - 16.

175. Desiderato O. Development of gastric ulcers in rats following stress termination / O. Desiderato, J. MacKinnon, H. Hissom // J. сотр. physiol. Psychol. 1974. - Vol. 87. - P. 208 - 214.

176. Egger J. Phisiologische Korrelate kognitive emotionaler Prozesse Befunde zur empirischen Psychosomatic (Teil 2) / J. Egger. Stress, Angst, Krankheit; Heilkunst, 1989.-Bd. 102.-N 10.-P. 406-418.

177. Felix R.A. P-glycoprotein expression in rat brain endothelial cells: evidence for regulation by transient oxidative stress / R.A. Felix, M.A. Barrand // J. Neurochem. 2002. - Vol. 80. - N 1. - P. 64 - 72.

178. Franci L. Una ricerca esplicativa sullo stress degli infermieri / L. Franci, D. Ravecca, P.G. Ferretti et al. // G. Gerontol. 1994. - Vol. 42. - N 12. -P. 949.

179. Freidin E. Frustration and sexual behavior in male rats / E. Freidin, A.E. Mustaca // Learn Behav. 2004. - Vol. 32. - N 3. - P. 311 - 320

180. Gates E. Stress appaling / E. Gates // Occup. Safety and Health.1995.-Vol. 25.-N 9.-P. 38-41.

181. Goldman L. General anesthesia and noncardiac surgery in patients with heart disease. In: E. Braunwald (ed): Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine / L. Goldman. WB Saunders, 1997.

182. Giutian D. Reactive glia as rivals in regulating neuronal survival / D. Giutian//Glia. 1993. -Vol. 7: l.-P. 102-110.

183. Hanna-Pladdy B. Stress as a diagnostic chal lenge for postconcussive symptoms: seguelae of mild traumatic brain injury or physiological stress response / B. Hanna-Pladdy, Z.M. Berry, T. Bennett et al. // Clin. Neuropsychol. 2001. -N 3. - P. 289 - 304.

184. Howell S.J. Hypertension, admission blood pressure and perioperative cardiovascular risk / S.J. Howell, Y.M. Sear, D. Yeates et al. // Anaesthesia.1996.-Nov.-Vol. 51.-N 11.-P. 1000- 1004.

185. Jasnow A.M. Acute and chronic social defeat suppresses humoral immunity of male Syrian hamsters (Mesocricetus auratus) / A.M. Jasnow, D.L. Drazen, K.L. Huhman et al. // Horm. Behav. 2001. - Vol. 40. - N 3. - P. 428 -433.

186. Jiang C.G. Immunosuppression in mice by cold water stress / C.G. Jiang, J.L. Morrow-Tesch, D.I. Beller // Brain, Behav.a immunity. — 1990. Vol. 4.-P. 278-291.

187. Kaman L. Management of major bile duct injuries after laparoscopic cholecystectomy / L. Kaman, A. Behera, R. Singh, R. N. Katariya // Surg. Endoscopy. 2004. - 18:8. - P. 1196 - 1199.

188. Kaskow J.W. Corticotropin-releasing hormone in depression and posttraumatic stress disorders / J.W. Kaskow, D. Baker, T.D. Geratioti // Peptides. -2001.-Vol. 22.-P. 845-851.

189. Kimura T. Features and management of bile leaks after laparoscopic cholecystectomy / T. Kimura, K. Suzuzki, Y. Umehara, A. Kawabe // Hepatobiliary. Pancreat. Surg. 2005. - N 12. - P. 61 - 64.

190. Koopman C. Predictors of posttraumatic stress symptoms among survivors of the Oakland: Berkeley, Calif., Grestorm / C. Koopman // Am. J. Psychiat. 1994. - Vol. 151. - P. 888 - 894.

191. Kubo T. Cholinergic mechanism and blood pressure regulating in the central nervous system / T. Kubo // Brain Res. Bull. 1998. - Vol. 46, N 6. - P. 475-481.

192. Lam N.P. National survey of stress ulcer prophylaxis / N.P. Lam, T. Phuong-Dung, S.Y. Crawford, S. Patel // Crit Care Med. 1999. - Vol. 27. - P. 98 - 103.

193. Lehmann J. Effect of a single maternal separation at different pup ages on the corticosterone stress response in adult and aged rats / J. Lehmann, H. Russig, J. Feldon, C. R. Pryce // Pharmacol. Biochem. Behav. 2002. - Vol. 73. -№ l.-P. 141 - 145.

194. Leonard B.E. Stress, norepinephrine and depression / B.E. Leonard // J. Psychiatry Neurosci. 2001. - Sep. 26. — Suppl. 11 — 16.

195. Lhuilier D. Stress et conduite de systeme complexe / D. Lhuilier, T. Grosdeva // Energ. Sante, Serv. Etud. Med. 1993. - Vol. 4. - N 3. - P. 50.

196. Marquez C. The hypothalamic-pituitary-adrenal and glucose responses to daily repeated immobilisation stress in rats: individual differences / C. Marquez, R. Nadal, A. Armario // Neuroscience. 2004. - Vol. 123. - N 3. - P. 601 -612.

197. Matuszewich L. Altered forebrain neurotransmitter responses to immobilization stress following 3,4 methylenedioxymethamphetamine / L. Matuszewich, M.E. Filon, D.A. Finn, B.K. Yamamoto // Neuroscience., 2002. -110. -N 1. -P. 41 -48.

198. Mc Ewen B.S. Stress and cognitive function / B.S. Mc Ewen, R.M. Sapolsky // Curr. Opinion Neurobiol. 1999.-Vol. 5.-N2.-P. 205-216.

199. Mc Ewen B.S. Protecting and damaging effects of stress mediators. / B.S. McEwen//New Eng. J. Med. 1998.-Vol. 338.-P. 171 - 179.

200. Mercier S.L. Behavioural changes after an acute stress: stressor and test types influences / S.L. Mercier, F. Canini, A. Buguet et al. // Behav. Brain Res. -2003.-Vol. 139.-N 1-2.-P. 167- 175.

201. Merlot E. Suppression of restraint-induced plasma cytokines in mice pretreated with LPS / E. Merlot, E. Moze, R. Dantzer, P. J. Neveu // Stress. 2002. -Vol. 5.-N2.-P. 131 - 135.

202. Möhler H. Handbook of Experimental Pharmacology. Pharmacology of GABA and Glycine Neurotransmission / H. Möhler // Sprinser. 2001. - Vol. 150.

203. Nakano M. Beneficial effects of MET-88 on left ventricular dysfunction and hypertrophy with volume overload in rats / M. Nakano, 1. Kirimoto, A. Asaka et all. // Fun-dam. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol. 13, # 5. - P. 521 -526.

204. Palermo-Neto J. Effects of physical and psychological stressors on behavior, macrophage activity, and Ehrlich tumor growth / J. Palermo-Neto, C. de Oliveira Massoco, W. Robespierre de Souza // Brain Behav. Immun. 2003. -Vol. 17.-N l.-P. 43-54.

205. Park A.E. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in the management of choledocholithiasis / A.E. Park, M.J. Mastrangelo // Surg. Endose. -2000. -N 14.-P. 219-226.

206. Pencea V. Neurogenesis in the subventricular zone and rostral migratory stream of the neonatal and adultprimate forebrain / V. Pencea, K.D. Bingaman, L.J. Freedman, M.B. Luscin // Exp. Neurol., 2001. Nov. 172. - N 1. -P. 1 - 16.

207. Pijlman F.T. Physical but not emotional stress induces a delay in behavioural coping responses in rats / F.T. Pijlman, J.M. van Ree // Behav. Brain Res. 2002. - Vol. 136.-N2.-P. 365-373.

208. Pijlman F.T. Cueing unavoidable physical but not emotional stress increases long-term behavioural effects in rats / F.T. Pijlman, G. Wolterink, J.M. van Ree // Behav. Brain Res. 2002. - Vol. 134. - N 1 - 2. - P. 393 - 401.

209. Primatesta P. Improved hypertension management and control. Results from the health survey for England 1998 / P. Primatesta, M. Brookers, N. R. Poulter // Hypertension. 2001. - Vol. 38. - p.827 - 832.

210. Radahmadi M. Effects of stress on exacerbation of diabetes mellitus, serum glucose and Cortisol levels and body weight in rats / M. Radahmadi, F. Shadan, S.M. Karimian, S.S. Sadr, A. Nasimi // Pathophysiology. 2005. - P. 14 -15.

211. Sanchez O. Acute stress-induced tissue injury in mice: differences between emotional and social stress / O. Sanchez, A. Arnau, M. Pareja et al. // Cell Stress Chaperones. 2002. - N 1. - P. 36 - 46.

212. Saravia F. Differential response to a stress stimulus of proenkephalin peptide content in immune cells of naive and chronically stressed rats / F. Saravia, M.R. Padros, A. Ase et al. // Neuropeptides. 1998. - Vol. 32. - N 4. - P. 351 -359.

213. Schmidt A.M. The multiligand receptor RAGE as a progression factor amplifying immune and inflamatory responses / A.M. Schmidt, S.D. Yan, S.F. Yan, D.M. Stern // J. Clin. Jnvest. 2001. - Vol. 108. - N 7. - P. 949 - 955.

214. Scoper N.J. Avoiding and classifying common bile duct injury during laparoscopic cholecystectomy / N.J. Scoper, S.M. Strasberg // Br. J. Surg. 2004. -61.-P. 201.

215. Sharma S.K. Role of Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in the management of suspected choledocholithiasis / S.K. Sharma, K.A. Larson, Z. Adler, M.A. Goldfarb // Surg. Endosc. 2003. - N 17.-P. 868-871.

216. Shibman A.J. Cardiovascular and catecholamine responses to laryngoscopy with and without tracheal intubation / A.J. Shibman, G. Smith, K.J. Achola // Br. J. Anaesth. 1987. - Vol. 59. - P. 295.

217. Silberman D.M. Effects of chronic mild stress on lymphocyte proliferative response. Participation of serum thyroid hormones and corticosterone / D.M. Silberman, M. Wald, A.M. Genaro // Int.Immunopharmacol. 2002. - Vol. 2.-N4.-P. 487-497.

218. Solberg L.C. Depressive-like behavior and stress reactivity are independent trails in a Wistar-Kyoto and Fisher 344 cross / L.C. Solberg, N. Ahmadiych, A.E. Baum et al. // Psychiatry. 2003. - Vol. 8. - P. 423 - 433.

219. Splinter W.M. Hemodynamic responses to laryngoscopy and tracheal intubation in geriatric patients: Effects of fentanyl, lidocaine and thiopentone / W.M. Splinter, F. Cervenco // Can. J. Anaesth. 1989. - Vol. 36. - P. 370.

220. Sudakov K.V. Delta-sleep-inducing peptide seguels in the mechanism of resistance to emotional stress / K.V. Sudakov, A.V. Kotov // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 771. - P. 240 - 251.

221. Tafet G.E. Psychoneuroendocrinological studies on chronic stress and depression / G.E. Tafet, J. Smolovich // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2004. - N 1032. -P. 276-278.

222. Tan Z. PVN c-fos expression, HPA axis response and immune cell distribution during restraint stress / Z. Tan, S. Nagata // J. UOEH. 2002. - Vol. 24.-N2.-P. 131 - 149.

223. Thome J. Stress differentially regulates synaptophysin and synaptotagmin expression in hippocampus / J. Thome, B. Pesold, M. Baader et al.// Biol. Psychiatry, 2001. -Nov. 15. -N 10. -P. 809 812.

224. Tomita M. Differential behavior of glial and neuronal cells exposed to hypotonic sokution / M. Tomita, Y. Fukuuchi, S. Terakawa // Acta Neurochir. -1994.-Vol. 1:60.-P. 31-33.

225. Vetra A. Combined treatment of neurologic patients: enhancement of early renabilitation results due to inclusion of mildronate / A. Vetra, M. Sefere, I. Skarda // Proc. Latvian Acad. Sci., Seet. B. 2001. - Vol. 55. - N 2 - 3. - P. 80 -85.

226. Watanabe T. Stress and brain angiotensin II reseptors / T. Watanabe, T. Fujioka, M. Hashimoto // Crit. Rev. Neurobiol. 1998. - Vol. 12; N 4. - P. 305 -317.

227. Wilke I. Laparoscopic treatment of hemorrhage after vaginal hysterectomy of laparoscopically assisted vaginal hysterectomy (LAVH) / I. Wilke, A. Merker, A. Schneider // Surg. Endosc. 2001. - N 15 (10). - P. 1144 -1146.

228. Yamamotova A. The influence of repeated prestressors on single stress response in rats / A. Yamamotova, M. Starec, H. Raskova, R. Rokyta // Pharmacol. Toxicol. 2000. - Vol. 86. - N 1. - P. 8 - 15.

229. Zha H.B. An serum immunodepressive factor in rat under restriction stress / H.B. Zha, S. B. Fan // 1st Intern. Congress ISNIM (4th Intern. Workshop, on Neuroimmunomodulation), Florence, Italy. May 23-26, 1990. Abstr. - 1990. -P. 526.