Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование некоторых аспектов механизма действия этмозина и этацизина

од

. .

(. 7 и--1 ■

На правах рукописи

КОТИНА Маргарита Сергеевна

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ АСПЕКТОВ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ЭТМОЗИНА И ЭТАЦИЗИНА

14.00.25 - фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Саранск 1997

Работа выполнена на кафедрах биохимии и фармакологии Мордовского государствешгого университета имени Н.П.Огарсва

Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор

Р.Е.Киселева

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Я.В.Костин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Л.Н.Сернов

доктор медицинских наук, профессор А.С.Кинзирский

Ведущая организация: Институт фармакологии РАМН

(г. Москва)

Защита диссертащш состоится " $0» егг&Я 1997 г. в /О часов на заседании диссертационного совета К 063.72.11 Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (430000. г.Саранск, ул.Болыпевистская, 68)

Автореферат разослан " 1997 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Мордовского госуниверситета (г. Саранск, ул. Большевистская, 68)

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук ' (^У/^^^у Л.А.Балыкова

'У

Актуальность исследования. Аритмии сердца являются частым осложнением многих заболевании сердечно-сосудистой системы, существенно влияют на их течение, а при инфаркте миокарда могут иметь прогностическое значение (Чазов Е.И., 1982; Кушаковский М.С., 1992; Дощищш В.П., 1993). В связи с этим совершенствование методов коррекгцш нарушении ритма сердечной деятельности остается одной из наиболее актуальных проблем в современной медицине. Проблема оптимизации фармакотерапии аритмий решается путем создашь новых препаратов, а также поиском более эффективных и безопасных лекарственных сочегагаш (Каверина Н.В. и соавт., 1980, 1994; Костин Я.В., 1989; Гендешптейн Э.И. и соавт., 1991; Балашов

B.П. и соавт., 1993; Morgan J.M. et.all., 1991; Janse M.Y., 1995). Однако, определенный прогресс в решении данной проблемы может быть достигнут углубленным изучением механизма действия уже известных противоарнтмических средств (Метелица В.И., 1980; Каверина Н.В., 1980, 1984, 1987, 1994; Розенштраух Л.Д., 1985; Бердяев С.Ю., 1987; Сметнев A.C., 1987, 1993; Розен М.Р., 1996; Tagliavini S et.all., 1990).

На сегодняшний день ведущим механизмом антиаритмического действия препаратов 1 класса считается мембраностабилизирующий эффект, обусловленный изменением ионной проницаемости мембран кардиомиоцитов (Юрявичус А.И. и соавт., 1978; Розенштраух Л.В., 1980 - 1985; Шугушев Х.Х. и соавт., 1986; Шпектор A.B., Сусляк H.H., 1991; Каверина Н.В., 1994; Vaughan - Williams Е.М., 1984, 1992). Однако, из литературы известно, что лекарственные средства могут устранять аритмии не только в результате их прямого влияния на миокард (Бердяев С.Ю., 1993; Замотаев И.П. и соавт., 1989; Гросу A.A. и соавт., 1989; Бобров В.А., Купновицкая И.Г., 1990, 1991; Сергеев П.В. и соавт., 1996), но и действуя через нервную систему, активность которой в ряде случаев играет важную роль в возникновении и устранении аритмий (Лауи Б., 1980; Шугушев Х.Х, и соавт., 1986; Дощищш В.Л. и соавт., 1986; Фуркало Н.К. и соавт., 1987; Сытнгас

C.И., Денисов С.Л., 1993; Robertson D. et.all., 1986).

Эффект препаратов может быть также обусловлен торможением ведущих механизмов клеточного повреждения: перекисного окисления липидов, инактивации энергетического обмена и работы мемб-раносвязашшх ферментов (Муспл Я., 1985; Меерсон Ф.З. и соавт., 1988, 1992, 1993). Эти возможные компоненты механизма действия противоарнтмических средств изучены мало, хотя их учет лечащим

врачем может существенно сказаться на качестве лечения заболевания.

В Институте фармакологии АМН СССР были синтезированы и в настоящее время широко применяются в клинической практике типичные представители 1 класса антиаритмических препаратов - этмо-зин и этацизин (Машковский М.Д., 1994). Как показал анализ литературы, механизм влияния данных аншаритмиков на симпатическую нервную систему изучен не достаточно, но установлено, что их структурный предшественник нонахлазлн (антиангштльныи препарат с антиаритшгческими свойствами) обладает способностью стимулировать симпатические воздействия на миокард (Григорьева Е.К., Добрецов Г.Е., 1976; Марко Р. и соавт., 1983) и кровеносные сосуды (Шишкин С.Б., Баранов А.Г., 1981; Пилипчук Д.Б., 1981), а также энергетический обмен миокарда (Резников K.M. и соавт., 1982).

В связи с этим, учитывая важную роль симпатико-адреналовой сис темы в генезе нарушения сердечного ритма представляло интерес изучить влияние этмозина и этащ131ша в сравнешш с нонахлазшюм на медиаторный обмен и некоторые звенья внутриклеточного метаболизма миокарда.

'' Работа выполнялась в соответствии с научными темами кафедры биохимии "Строение и проницаемость биологических мембран, закономерности обмена веществ в клетке" (№ГР 01870009146) и кафедры фармакологии "Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности" (№ ГР 01860049307) Мордовского госушшерситета имени Н.П.Огарева

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось сравнительное экспериментальное исследование некоторых биохимических аспектов фармаколоптческого действия протпвоаритмнческих препаратов этмозина и этацизина.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние этмозина и этацизина на состояние симпатической иннерващш миокарда и коронарных сосудов.

2. Оценить воздействие антиаритмиков на функциональную активность капилляров.

3. Исследовать влияние этмозина и этацизина на активность НАД-зависимых дегидрогеназ и интенсивность перекисного окисления липидов миокарда.

Научная новизна. Впервые установлено, что производные фе-ногиазина этмозин и этацизнн изменяют медиаторный обмен миокарда. Этмозин способствует увеличегапо аксоплазматического, и умс-1П>шеншо депонированного норадреналина, а эташгаш уменьшает свободный и в меньшей степени - депонированный норадреналин в нервных терминалах миокарда.

Установлено угнетающее действие этмозина и этацизина на активность 1\1л,К-АТФазы миокарда. Выявлено воздействие исследуемых препаратов на активность НАД зависимых депгдрогеназ: лак-татдегидрогеназы (ЛДГ), малатдегидрогеназы (МДГ), глицсрофос-фатдегидрогеназы (ГФДГ), глутаматдсгидрогеназы (ГДГ). Обнаружена способность этмозина и этацизина стимулировать пспользова-1ше НАД-зависимых субстратов.

Научно-практическая ценность работы. Полученные данные послужили экспериментальным обоснованием для расширения представлений о механизмах антиаритмического действия этмозина и этацизина.

Материалы диссертационной работ внедрены в учебный процесс кафедр фармакологии и нормальной физиологии медицинского факультета Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева (акты о внедрении от 20.03.1997 года).

Положения, выносимые на защиту.

1. Этмозин повышает, а эгацизин уменьшает содержание норадреналина в адренерпшески.х нервных терминалах миокарда.

2. Этмозин усиливает синтез норадреналина из дофамина и эк-зоцитоз нейромедиатора.

3. Антнадренергическое действие этацизина обусловлено торможением образования норадреналина на уровне дофамнн-Р-гид-роксилазы.

4. Этмозин и этацизин увеличивают содержание серотонина и повышают количество функционально активных капилляров в миокарде.

5. Этмозин и этацизин повышают активность НАД-зависимых дегидрогеназ миокарда. Этацизин, в отличие от этмозина, снижает содержание диеновых коныогатов в миокарде.

Основные сведения об апробации работы. Результаты исследований докладывались и обсуждались на Огарсвских чтениях (научных конференциях Мордовского госуниверситета 1982 - 1984, 1986,

1996 гг.); на 9-ой Всесоюзной конференции по биохимии нервной системы (Ереван, 1983); на научном совещании на тему "Гистология -медицине" (Ленинград, 28 - 30 марта 1984 г.), Межвузовской научной конференции "Биомембраны", г.Саранск, 1984 г.; на 5-ом Всесоюзном биохимическом съезде (Москва, 1986 г.); на IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997г.); на расширенных заседаниях кафедр фармакологии и биохимии Мордовского госуниверситета (1986, 1997 гг.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 147 стр. машинописного текста, документирована 10 таблицами и 45 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав с изложением собственных экспериментальных данных, заключения, выводов и списка литературы, включающего в себя 194 работы отечественных и 183 работы гаюстрапных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 280 половозрелых белых крысах обоего пола массой 200 - 250 г. Животных наркотизировали гексена-лом (30 мг/кг) внутрибрюшшшо. Крысам контрольной группы внутривенно вводили 2 мл изотонического раствора хлорида натрия. Исследуемые препараты вводили внутривенно в дозах: нонахлазин 2 мг/кг, этмозин 2 мг/кг и этацизш! 1 мг/кг. Через 20 мин после инъекции животных декапитировали и производили забор материала. Материалом исследования служил миокард левого желудочка сердца крысы.

Для изучения состояния симпатических нервных структур и содержания биогенных аминов в миокарде использовали следующие методы:

1. Способ выявления адрснсршческих нервных структур глиок-салевой кислотой (Axsellson J.(1975) в модификации Швалева В.Н., Жучковой Н.И., 1979,1990);

2. Фотометрическое исследование интенсивности люминесценции адренершческих нервных сплетений миокарда (Аникин А.Ю., Золотухина Ю.Т., 1984,1991);

3. Количественное биохимическое определение катехоламинов и серотошша в миокарде (Калмыков В.Л., 1982);

4. Метод Transer - Richards (в модификащш Сосупова А.А., 1981) электронно-микроскопического выявления адренергнческих нервных структур миокарда;

5. Электронно- микроскопическое исследование состояния кар-диомиоцитов и капилляров сердца крыс методом фиксации в глута-ровом альдегиде;

6. Фотометрическое определите кровенаполнения капиляров (Сисакян С.А., 1973).

В целях изучения влияния производных фенотиазина на метаболизм интактного миокарда проводили исследования:

1. Активности НАД зависимых дегидрогеназ по тетразолиево-му методу Lojda (1965). Количественную оценку активности осуществляли на анализаторе микрообъектов Morphoqunt.

2. Выделения лшшдов и содержания диеновых коныогатов в миокарде методами Блай-Дайера (1959) и Стальной И.Д. (1977). "

3. Активности Na.K-АТФазы в миокарде по методу Самиера в модификащш Мешкова-Северина (1967).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты гистохимических и биохимических исследований показали разнонаправленность фармакологической активности этмо-зина, этащгаша и их структурного предшественника нонахлазина в отношешш симпатической нервной системы миокарда.

Проведенные исследования позволили выявить изменения происшедшие в распределен™ норадреналина в нервных терм!шалях под влиянием исследуемых препаратов. Адренергические нервные волокна миокарда интактной крысы имеют варикозности, которые являются синаптическими структурами с повышенным содержащем в inix медиатора. Более интенсивная флюоресценция варикозностей создает мозаичность строения нервных волокон. Воздействие препаратов меняло эту картину. Ноиахлазин вызывал повышенное свечение адре-нергических нервных терм1шалей. Это сопровождалось повышением содержания норадренашша как в варикозностях ( депонированный) так и в межварикозных участках (свободный аксоплазматический но-

радреналнн). Этмозш!, облегчая высвобождеш!е норадреналина из нервных окончании, уменьшал свечение варикозностей. При этом, очевидно, снижалась доля лабильносвязанното нейромеднатора. Со-держаиие аксоплазматического норадреналина повышалось. Этаци-знн, уменьшая 1Штеисивность люминесценции межварикозных областей в большей степени снижал содержание свободного норадреналина.

Нонахлазин повышал интенсивность люминесценции нервных сплетений миокарда на 55,5% и коронарных сосудов на 86,0% по сравнению с контролем ( табл. 1 ). Варикозности адренергнческих терминален на фоне его действия имели повышенную плотность гранулярных и агрануляриых синаптических пузырьков. Нонахлазин вызывал увеличение содержания дофамина на 111,3% и норадреналина на 44,3% (табл.2).

Таблица 1

Изменение интенсивности люминесценции адрепсршческих , нервных сплетений миокарда левого желудочка сердца крыс на фоне действия производных фенотназина ( М ± м, усл.ед )

Интенсивность люминесценции Контроль Нонахлазин Этмозин Этацизин

Рабочий миокард Отношение к контролю, % 58,0±4,5 90,2±5,0* 155,5 ' 67,4±4,1* 116,2 43,0±3,7* 74,0

Коронарные сосуды Отношение к контролю, % 174,0+10,0 324,2+17,1* 186,3 210,0+9,8* 120,7 140,0+8,2* 80,5

Примечание: "*" - отличия от контроля статистически достоверны прир< 0,001

Воздействие этмозииа также вызывало увеличение интенсивности люшшесцегаиш структур симпатачсскон иннервации миокарда н коронарных, сосудов, но в меньшей степени, соответствешш на 16,2% и 20,0%. Электронно-микроскопическое исследование показало, что этмозшг в отличие от нонахлазгша не только менее эффективно сти-му.тировал интенсивность свечения, но и способствовал выбросу но-радреналина. Адренергическис нервные терминали на фоне действия препарата выявлялись без яркого выделения синаптических варикоз-ностей, в которых количество гранулярных пузырьков несколько уменьшалось.

Содержание норадреналина под воздействием эгмозина возрастало на 19,3% по сравнению с группой контроля, по, в противоположность действгао нонахлаз1ша, этмознн погашал содержать дофамина на 24,9% (табл.2). Анализ полученных результатов показал, что увс.'шчсипе содфжага1я норадреналина происходит неадекватно уменьшению содержания его предшественника в биосинтезе - дофамина. Следовательно, можно предположить, что такой эффект возникает в результате лимитирования реакции тирозин-дофамин, а этап аштеза дофамин-норадреналин не лимитируется. Кроме того, по данным Н.В.Кавериной (1980), этмозин как и нонахлазин подавляет обратный захват норадреналина. Следовательно, высвободившийся медиатор не сможет восполнить его запасы в нервных терминалях. Таким образом, этмозшг, по-видимому, способствует использовашпо запасов дофамина для увеличения содержания норадренашша. Возможно, именно способность этмозшга облегчать высвобождение ней-ромедиатора из ашаптических варикозностей при ингибировашш его аштеза лежит в основе двуфазного инотропного действия препарата, обнаруженного Т.Ф.Шкляром и соавт. (1987).

Этацизин снижал интенсивност7> свечения катехоламинсодер-жащих нервш>1Х структур миокарда на 26% и коронарных сосудов на 20% по отношению к контролю. Интенсивность свечения подавлялась в межварикозных областях нервных волокон. Адренергические нервные структуры выявлялись в виде тонких веточек, состоящих из светящихся варикозностей. Ускоренного экзоцнтоза, как при действии этмозина, не происходило. Напротив, возможно в следствии торможения ионной проницаемости кальция ( Розенштраух Л.Д.,1988), этацизин блокировал высвобождение норадренашша из нервных терминален.

Таблица 2

Изменение содержания биогенных аминов в миокарде левого желудочка сердца крыс под влиянием нонахлазшт, этмозина и э гацизина (М±м, нг/г)

Препарат Дофамин В % К контрошо Норадре-налнн В % к контролю Серото -ним В % к контролю 5-ОИУК В % 1С контролю

Контроль 186,8+1 и, 1 - 377,3±19,5 278,5±13,0 - 65,3+4,0 ■

Нонахлазин (2 мг/кг) 394,8+20,1* 211,3 544,5+28,0* 144,3 343,7116,4* 123.4 54,0±3,0* 82,7

Этмозин (2 мг/кг) 140,0+8,0* 75,1 450,0+23,0* 119,3 312,0±15,0* 112 60,4+4,1 92,5

Этацизин (1 мг/кг) 192.0+10,0 102,8 269,3+15,0* 71,4 331.0+16,0* 118,9 55,6+3,9* 85,1

Примечание: "*" - отл(гчия от контроля статистически достоверны прир < 0,05

Как показали результаты исследований, этацизии, по сравнению с контролем, вызывал умеш.шсние содержания норадренашп1а в миокарде крыс на 28,6%. При этом содержание дофамина статистически достоверно не изменялось. Уменьшение количества нейромедиа-тора в таком случае возможно при шггибировашш дофамин-р-гцд-роксилазы. Сопоставляя данные литературы и результаты собственных исследований при сравнешш эффектов нонахлазина и этацизина на медпаторный обмен необходимо отметить, что оба препарата, благодаря наличию в механизме антиаритмического действия эффекта блокирования кальциевого тока, оказывают сходное действие на сократимость миокарда (Каверина Н.В. и соавт., 1980; Шкляр Т.Ф. и соавт., 1987). И понахлазин, и этацпзип вызывают отрицательную инотропию сердца. Однако, нонахлазин, стимулируя синтез норадре-налина, вызьшает вторичный длительный положительный инотрои-ный эффект, тогда как этацизии не вызывая адренергической стимуляции, опосредует только устойчивое подавление механической функции сердца.

Известно, что нейрональный захват и экзоцитоз норадренали-на во многом зависят от активности Na,К-АТФазы (Манухш1 Б.Н., 1983; Репршщева В.М., 1983; Сергеев П.В. и соавт., 1996; Patón M.D., 1982). Проведенные в настоящей работе исследования активности Na, К-АТФазы показали, что ноиахлазнн, этмозин и этацизии понижали энергозависимый транспорт ионов. Как следует из результатов исследования этмозин вызывал самое сильное его снижение (на 37,4 %), а нонахлазин и этацизии действовали примерно одинаково, снизив активность фермента соответственно на 24,8 % и 21,3% в сравнешш с контрольной группой животных (Рис. I).

В соответствии с данными литературы, выявленное снижение активности Na,К-АТФазы под действием производных фенотиазина должно было бы привести к блокаде обратного захвата и индукции высвобождения нейромедиатора всеми препаратами. Однако, высвобождение норадреналина при снижении концентращш натрия во внеклеточной среде или торможешш работы натриевого насоса, зависит от концентрации ионов кальция (Репринцева В.М. 1983; Patón M.D. 1982).

Исследуемые препараты по разному влияют на трансмембранный ток кальция. По данным Розешнграуха Л.Д. и соавт. (1983,1988) нонахлазин и этацизин способны уменьшать входящий кальциевый

ток, а этмозин в терапевтических дозах на него не влияет. Сопоставляя литературные данные и собственные результаты можно предположить, что этмозин вызывает индукцию высвобождения норадрена-лина нервными термнналями, понижая активность натриевого насоса. Нонахлазин и этаинзин, ингибируя активный транспорт ионов натрия, ие облегчают выход норадренатша, так как блокируют входящий кальциевый ток.

Рнс.1. Изменение активности Ыа,К-АТФазы миокарда левого желудочка под влиянием производных фенотиазина (в % к контролю): 1 - контроль; 2 - нонахлазин (2 мг/кг); 3 - этмозин (2 мг/кг); 4 - этацизин (1 мг/кг). Примечаш1е: "*" - отличия от контроля статистически достоверны при р < 0,05

Таким образом, результаты исследования активности Ка,К-АТФ-азы миокарда подтвердили сделанные ранее предположения о направлешюсга влияния исследуемых производных фенотиазина на обратный захват и высвобождение норадреналшт из адренергиче-ских нервных тершшалей.

При изучении воздействия фармакологических препаратов на состоя!П1е симпатической нервной системы на ряду с катехоламинами важно учитывать роль другого представителя биогенных аминов - се-ротонина. Серотонин оказывает влияние на многие стороны деятель-

поста сердечно-сосудистой системы. В частности, как вазоактивное вещество он способен воздействовать па микрощгркуляторное русло миокарда, способствуя вазодилягации капилляров.

Оиределе1П1е содержать сфото|пша и продукта его распада -5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) на фоне действия нонахлазн-на, этмоз!ша и зтацизипа показало увеличеш!е содержашш серотош!-на соответственно на 23,4%, 12% и 18,9% (табл.2).

Параллельно определяли степень в.шятшя производных фено-шазина на функщюнальную активность капилляров по тесту кровенаполнения.

Исследуемые препараты в различной степени увеличивали число функционально активных капилляров (табл. 3): понахлазпн на 114%, а этмозин и этацизш! соответственно только на 14% и 57% по отношешно к контролю. Возможно, повышение содержания серото-шша в миокарде под действием исследуемых препаратов способствует повышению кровенаполнатя капилляров миокарда.

Таблица 3

Изменение функциональной активности капилляров в миокарде левого желудочка сердца крыс на фоне действия производных фенотиазга1а

Параметры Общее количество капилляров К Количество активных капилляров О Процентное соотношение о/к Отношение к контролю в%

Контроль 40 14 35 100

Нонахлазин 40 30 75 214

Этмозин 40 16 40 114

Этацизнн 40 22 55 157

Воздействие исследуемых препаратов на симпатическую иннервацию и содержание биогенных аминов могло вызвать ряд изменений в состоянии клеточных мембран и мембраносвязанных ферментов, миокарда.

Характеристику липидной фазы мембран в отношении их способности к перекисному окислению дают диеновые конъюгаты. Проведенные исследования показали, что нонахлазшг и этацизин уменьшают содержание диеновых коиыогатов 1штактного миокарда, соответственно на 17,2% и 23,4% по сравнению с контролем (Рис. 2). Воздействие этмоз!ша статистически достоверного изменения их уровня не вызывало.

Рис.2. Изменение содержания диеновых коныогатов в миокарде крыс под влиянием производных фенотиазина (в % к контролю) :

1 - контроль; 2 - нонахлазин (2 мг/кг); 3 - этмозин (2 мг/кг);

4 -этацизин (1мг/кг). Примечаш1е: "*" - отличия от контроля статистически достоверны при р < 0,05

Следовательно, на фоне действия нонахлазина и эгацизина происходила стабилизация мембран за счет повышения доли насыщенных жирных кислот.

Определенная роль в активации системы, продуцирующей перекиси принадлежит ионам кальция (Меерсон Ф.З., 1988; Левицкий

Д.0.,1990). Этмозин не является блокатором кальциевого тока и ие изменяет содержание диеновых коныогатов в миокарде животных. Нонахлазин и этацизин подавляют трансмембрагшый ток кальция (Розенштраух Л.Д., 198В), возможно этот механизм и лежит в основе кардиопротекторного эффекта препаратов. В известной мере это может дополнял, антиаритмические свойства эта низин а.

Нонахлазин, этмозин и этацизтг активизировали процессы, лежащие в основе функциональной активности миокарда. Общая активность ЛДГ, ключевого фермента гликолиза, под действием исследуемых препаратов возрастала. Наибольшее влияние на реакцию перехода лактата в пируват оказал этацизин, несколько меньшее - но-нахлазгщ и этмозин, что составило по отношению к контролю прирост активности ЛДГ соответственно на 26,9%, 24,8%, 23,4% (табл.4).

Увеличение общей активности МДГ на фоне действия нонах-лазина, этмозина и этацизина составило 19,3 % , 20,5 % и 22.9% по сравнению с контролем. Оценивая общую активность МДГ, очевидно, можно предположить, что препараты активизируют и цикл Креб-са, и малагный челночный механизм.

ГФДГ, фермент глицерофосфатного челночного механизма поставщик субстрата для синтеза фосфолигшдов, при введении понах-лазина, этмозина и этацизина активизировался. Нонахлазин, в сравнении с контролем (табл. 4), повышал активность ГФДГ на 16,9%, этмозин - на 18,0%, этацизин - на 25,3%

Производные фенотиазина, повышая активность ГДГ, по-видимому, могут способствовать нейтрализации аммиака в миокарде. Причем антиаритмики более эффективны, чем их структурный аналог. Если нонахлазин, по сравнению с контролем, повышал активность ГДГ на 16,3%, то этмозин на 30%, а этацизтг - на 31,3%.

Анализируя подученные результаты необходимо отметить следующую закономерность: нонахлазин оказал наибольшее влияние на цитоплазматические ферменты. Этмозин и этацизин активизировали и цитоплазматические, и митохондриальные дегидрогеназм.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что этмозин и этацизин обладают не только мембраностабилизиру-ющим эффектом, но и способны вмешиваться в нейромедааторный обмен миокарда, стабилизировать метаболические мембраносвязан-ные процессы и стимулировать НАД-зависимые дегидрогеназы кар-диомноцитов. Обнаруженные аспекты мехашпма действия нсследуе-

Таблица 4

Изменение активности НАД - зависимых дегидрогеназ в ткапях левого желудочка сфдца белых крыс под влиянием производных фенотиазина (М+т Бф/Бобо,, %)

Препарат Лактатде-гидроге-наза В % к контролю Глицерофосфат-дегидро-геназа В %к контролю Малатде-гидроге-наза В %к контролю Глугомат-дегидроге-наза В % к контролю

Контроль 14,5+0,7 100 16,6+0,8 100 16,6±0,6 100 15,3+1,0 100

Нонахлазнн (2 мг/кг) 18,1+0,9* 124,8 19,4±1,0* 116,8 19,8+0,7* 119,3 17,8+0,9* 116,3

Этмозин (2 мг/кг) 17,9±0,6* 123,4 19,6±1,1* 118,1 20,0±1,3* 120,5 19,9+1,4* 130,1

Этапизин (1 мг/кг) 18,4+1,2* 126,9 20,8+1,0* 125,3 20,4±1,3* 122,9 20,1+0,9* 131,4

Примечание: "*" - значения статистически достоверны при р<0,05

мых препаратов, по-видимому во многом определяют их коронароди-лятаторный эффект, а также, возможно, в определенной мере дополняют их антиаритмические свойства.

ВЫВОДЫ

1. Производные фенотиаз1Ша этмозин и этацизин оказьшают разнонаправлегагое влияние на морфо-функционалыюе состояние ад-ренергаческих нервш>1Х структур и количествешюе содержание биогенных аминов в миокарде.

2. Общая интенсивность флгсюресценщш адренергических нервных структур миокарда и коронарных сосудов на фоне действия этмозина повышается. Препарат на 19,3 % увеличивает содержание норадреналина, но на 24,9 % уменьшает количество дофамина, облегчает экзошггоз и блокирует обратный захват нейромедиатора.

3. Интенсивность флюоресценции симпатической гашервацпи миокарда и коронарных сосудов под влиянием этацизина ашжается. Аишадренергичеааш эффект препарата обусловлеп уменыпашем содержания норадреиалшга на 28,6 %, подавлением его экзоцитоза и обратного захвата.

4. Этмозин и этащ131Ш увеличивают содержага1е серотонпна соответствешю на 12,0% и 18,9% и повышают количество активных капилляров в миокарде в среднем на 14% и 57%.

5. Этацизин в отличие от этмозшш проявляет кардиопротск-торное действие на мембраны кардиомиоцитов, пошшая содержание диеновых коныогатов в миокарде.

6. Исследуемые препараты стимулируют использование НАД-зависимых субстратов миокардом, повышая общую активность лак-татдегидрогеназы, малатдегидрогеназы, глицерофосфатдегидрогена-зы, глутаматдегидрогеназы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние антиаритмическнх препаратов на нервный аппарат миокарда //Труды 9-ой Всесоюзной конференщш по биохимии нервной системы. - Ереван: Изд-во АН Армянской ССР, 1983. - С.284-285 (соавт. Киселева P.E.).

2. К вопросу о механизме действия производных фенотиазина // Биомембраны. - Саранск: 1984.- С.95-99 (соавт. Киселева P.E.).

3. Механизм действия антиаритмичеекпх препаратов на нервный аппарат миокарда //Труды 5-го Всесоюзного биохимического съезда. - М.: Наука, 1986. - Т.2. - С.15-16 (соавт. Киселева P.E.).

4. Влияние производных фенотиазина на содержашю биогенных аминов в сердце интактных крыс //Труды кафедры фармакологии МГУ им. Н.П.Огарева. - Саранск: Изд-во ЦНТИ, 1997. - Т. 1. - С. 125129,

5. Изучение изменения активности Na.K-АТФазы миокарда крыс на фоне действия нонахлазина, этмозина и эгацизина // Труды кафедры фармакологии МГУ им. Н.П.Огарева. - Саранск: Изд-во ЦНТИ, 1997. - Т. 1. - С. 129-132 (соавт. Костин Я.В.).

6. Влияние аншаритмических препаратов на содержание биогенных аминов в миокарде крыс //Тезисы докладов. IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М., 1997. - С.56-57 (соавт. Балашов В.П., Седова Д.Г., Шеворакова Т.И.). /