Автореферат и диссертация по медицине (14.04.01) на тему:Исследование и разработка унифицированных методов валидации в производстве и контроле качества лекарственных средств.

На правах рукописи

БЕЛЯЕВ Василий Викторович

ИССЛЕДОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА УНИФИЦИРОВАННЫХ МЕТОДОВ ВАЛИДАЦИИ В ПРОИЗВОДСТВЕ И КОНТРОЛЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

Специальность 14.04.01 - технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 з май 2010

Москва - 2010

004601184

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова.

Научный руководитель:

Кандидат фармацевтических наук, доцент Пятигорская Наталья Валерьевна

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук,

профессор Дёмина Наталья Борисовна

доктор фармацевтических наук Щавлинский Александр Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «24» мая 2010 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: 121019, г. Москва, Никитский бульвар, 13

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М.Сеченова по адресу 117418, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49

Автореферат разослан « 22 » апреля 2010 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д.208.040.09 доктор фармацевтических наук, профессор

Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Отечественные и международные нормативные документы и публикации дают крайне общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям на фармацевтическом производстве. На территории Российской Федерации требования к валидации изложены в ряде материалов, которые носят формальный и, к тому же, рекомендательный характер, мало затрагивающий конкретные примеры реального фармацевтического производства.

Фармацевтические организации при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. В связи с чем необходимо разработать унифицированные подходы к проведению валидации аналитических методов, технологических процессов, квалификации оборудования, методов очистки и т.п. при организации фармацевтического производства и грамотном документировании основных этапов валидации.

В связи с этим актуально проведение исследований по унификации основных валидационных документов: плана валидации, протоколов валидации и отчета о валидации. Такая унификация позволит пользователям применять предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно упростит и ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать множество имеющихся валидационных форм.

Цель:

Провести исследование и разработать унифицированные методы и формы документов по валидации в производстве лекарственных средств и практически реализовать предложенные методы для производства конкретных препаратов.

Задачи:

1. Изучить российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА) методические материалы по вопросам валидации в производстве лекарственных средств.

2. Провести унификацию методов валидации в производстве лекарственных средств.

3. Разработать унифицированные формы программ, протоколов и отчетов по валидации.

4. Провести валидацию конкретных технологических процессов и аналитических методик.

Научная новизна

Новизна данной темы определяется тем, что с использованием отечественных и международных документов были разработаны унифицированные методы и формы документов по проведению валидации технологических процессов и аналитических методик в производстве лекарственных средств. Предложена методология проведения валидации очистки оборудования.

Практическая значимость

Проведена валидация:

- технологического процесса производства раствора Рингера для инфузий (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для инфузий Повидон-Саха (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);

- технологического процесса производства капсул Ринопронт («Генрих Мак Наел. Гмбх и Ко. КГ», Германия);

- ВЭЖХ-методики определения рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия);

- методики определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл.

Реализация результатов исследования

Предложенные методы и унифицированные формы документов по валидации. в производстве лекарственных средств были реализованы в программе дополнительного профессионального образования специалистов сферы обращения лекарственных средств "Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств", подготовлено к изданию учебно-методическое пособие "Валидация в производстве лекарственных средств" объемом 350 печатных листов, на основании которых создана электронная версия курса лекций по валидации. Материалы протоколов и отчетов по валидации включены в «Досье на регистрацию» соответствующих лекарственных средств. Материалы диссертации внедрены на заводе по производству инфузионных растворов ГУЛ «Сахамедлром» РС(Я), г .Якутск, Россия; на заводе «Генрих Мак Наел. Гмбх и Ко. КГ», Германия; на производственных площадках ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия; в учебный процесс ФППОПровизоров ММА им. И.М.Сеченова.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Работа выполнялась в соответствии с темой «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований на 2006-2010 годы». Госрегистрация № 01220606352, а также в

рамках проблемы Научного Совета РАМН №48 «Фармация» по подпроблеме 48.02 «Технология лекарств и организация фармацевтического дела».

Апробация работы

Материалы работы докладывались на конкурсе «Перспективные научные работы молодых ученых» в ММА им. И.М. Сеченова в 2008 г. и на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии в 2009 году.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, разработана и внедрена программа дополнительного профессионального образования специалистов системы обеспечения лекарственными средствами «Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств», издана монография "Валидация в производстве лекарственных средств".

Положения, выносимые на защиту

Методы и унифицированные формы документов по валидации в производстве лекарственных средств, реализованные на конкретных примерах валидации технолргических процессов и аналитических методик в производстве лекарственных средств.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 239 страницах текста, содержит 7 таблиц и 4 рисунка. Библиография включает 136 источников, в том числе 75 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 1. Международные рекомендации по валидацнн в производстве лекарственных средств. (Литературный обзор).

Руководящий принцип GMP состоит в том, что качество закладывается в процесс производства продукции, а не только проходит проверку в готовом продукте. Поэтому, создаются гарантии того, что препарат не только соответствует конечным техническим условиям, но и того, что он изготавливается в соответствии с тем же порядком действий и при тех же условиях всякий раз, когда осуществляется его выпуск. Существует немало способов контроля данного процесса: валидация составляет именно тот раздел правил GMP, благодаря которому обеспечивается устойчивость технологических систем, оборудования и процессов, и условия проведения испытаний, что позволяет выпускать неизменно качественную продукцию.

Требования к правилам организации производства и контролю качества лекарственных средств (Правила GMP), в частности к валидации, изложены в ряде руководств ICH, ВОЗ, ЕС, США, России.

Обязательность проведения валидации на фармацевтическом производстве установлена в разделе «Валидация» ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств GMP», а также ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», в соответствии которым (раздел 6) отдел контроля качества должен обеспечить валидацию методик контроля качества, при этом в наличии должны быть протоколы и отчеты по валидации аналитических методик. Однако ГОСТ Р 52249-2009 не дает рекомендации по проведению валидации аналитических методик и не дает формы протоколов и отчетов по валидации технологических процессов и методов очистки.

Отечественные и международные нормативные документы дают крайне общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям её проведения на фармацевтическом производстве.

Фармацевтические фирмы при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. Такая ситуация ставит вопрос о необходимости разработки унифицированных подходов к проведению валидации на фармацевтическом производстве и грамотном документировании ее основных этапов.

Глава 2. Методы н объекты исследования.

Основными методами исследования, использованными в работе, являются: сравнительный и контент-анализ, статистические методы, методы экспертных оценок, физико-химические методы анализов субстанций и готовых форм, а также методы изучения процессов исследуемых технологий.

В качестве информационных источников исследования использовались нормативные документы и методические рекомендации Российской Федерации, ВОЗ, ICH, ЕС, ЕМЕА, отчетные данные фармацевтических предприятий по валидации, медицинские и фармацевтические сайты сети Интернет.

Объектом исследования явились отечественные и зарубежные нормативные и методические документы по валидации, а также технологии и аналитические методики в производстве субстанции генно-инженерного инсулина, инфузионных растворов и твердых лекарственных форм «Мексиданта» и «Ринопронта». В качестве предмета исследования изучалась подготовка и проведение валидации технологических процессов и аналитических методик при производстве этих лекарственных средств.

При определении валидационных характеристик аналитических методик использовались расчетные формулы, описанные в ГФ XI издания, USP 30.

Глава 3. Унификация методов и документов по валидации в производстве лекарственных средств.

При проведении валидации на разных фармацевтических предприятиях используются как однотипные, повторяющиеся документы (план валидации,

протоколы валидации, отчет о валидации), так и документы оригинальные, не имеющие аналогов (инструкции, схемы этапов работ и т.п.) Однотипные документы могут быть унифицированы и стандартизированы. Унификация однотипных валидационных документов заключается в установлении единообразия их состава и форм.

Поэтому нами была проведена работа по унификации основных валидационных документов: плана валидации, протоколов валидации и отчета о валидации. Основная цель унификации и стандартизации перечисленных документов — создание таких форм документов, применение которых будет экономически эффективно, повысит скорость проведения валидационных работ и упростит саму процедуру валидации. Такая унификация позволит пользователям применять предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно упростит и ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать множество имеющихся валидационных форм.

Рис. 1. Схема жизненного цикла валидации

3.1 ПЛАН ВАЛИДАЦИИ

1. Цель и задачи

С помощью плана валидации в соединении с приложенным отчетом о валидации должно быть приведено документированное доказательство того, ' что процесс или аналитическая процедура приводит к получению надежных и воспроизводимых результатов (в соответствии с инструкциями, методиками анализа, руководствами по эксплуатации оборудования и требованиями вМР) и поэтому считается валидированной.

2. Обязанности

План валидации разработан для использования только лицами, должностные полномочия и опыт которых обеспечивают надлежащее выполнение ими своих обязанностей.

Все лица, подписывающие какой-либо из документов, связанных с планом валидации, должны расписаться в Идентификационном перечне подписей во всех соответствующих разделах (план валидации, Спецификации, Квалификация монтажа, Квалификация функционирования и Квалификация эксплуатации).

Для распределения обязанностей и ответственности за проведение валидации/квалификации, написание и утверждение протоколов валидации, и др. утверждается группа валидации во главе с руководителем.

2.1. Группа валидации

Группа валидации состоит из руководителя группы валидации, исполнителя(лей) протоколов, рецензента(ов) и специалиста по валидации ООК.

2.2. Руководитель группы валидации

2.3. Исполнитель протокола

2.4. Рецеизент (Лицо согласующее и проверяющее этапы валидации)

3. Сопутствующие документы

a) график проведения работ по валидации

b) рабочие инструкции

с) соответствующие аналитические методики ё) руководства по эксплуатации оборудования

4. Используемые приборы и установки

Перечислить приборы и оборудование в соответствии с рабочей инструкцией или аналитической методикой.

5. Используемые материалы

Документируются в зависимости от обстоятельств точные названия и конкретные обозначения номера серии (в плане или отчете о валидации) вспомогательные вещества, референтные субстанции, готовый продукт.

6. Описание метода

Используется рабочая инструкция №_, версия__, / аналитическая

методика

7. Проведение валидации

7.1 График проведения работ и перечень работ по валидации

№ Перечень работ по валидации/деятелыюсть Ответственное лицо (валидатор) Отдел Дата начала/око нчания испытаний

1. Верификация пользовательской спецификации

2. Анализ рисков

3. Соотношение Б<3 - пользовательской спецификации

4. Критерии тестирования/критерии соответствия

5. Контроль изменений - согласно соответствующим инструкциям

6. Валидационные протоколы К},

0(3,Р(3

7. Тестирование

8. К}, 0(2

9. Регистрация полученных данных, отчеты

10. Создание руководства по инфраструктуре и приложениям

11. Р<3

12. Оценка валидационных документов

13. Отчет о валидации

8. Организационная структура валидацив включает:

8.1. Вид и этапы валидации/квалификации.

8.2. Место и время проведения работ. Привлекаемые сторонние организации и/шш эксперты.

8.3. Формы валидационных протоколов, отчетов, сводных таблиц и др.

8.4. Калибровка/поверка средств измерений.

8.5. Перечень работ по валидации процессов и квалификация условий производства (технологическое и лабораторное оборудование и приборы, инженерные системы, "чистые" помещения и др.). При этом обосновывается исключение отдельных объектов/процедур валидации.

8.6.Требования к персоналу, учесть в проведении валидации/квалификации.

8.7. Условия периодической корректировки плана валидации.

9. Определения

10. Методология валидации

Перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.). Для выполнения программы валидации ВАЛИДИРУЕМОГО ОБЪЕКТА пользователь должен учитывать следующие аспекты:

10.1. Управление программой

10.1.1 Объем валидации должен быть определен на самой ранней стадии подготовки к валидации. Это определение должно установить, какие именно протоколы (1(3, 0(2, Р<3) требуются для квалифицирована или повторного квалифицированна системы.

10.1.2 Должны быть определены и установлены протоколы, требования, контроль документации и персонал, задействованный в этой программе.

10.1.3 Пользователь должен определить степень отслеживания статуса процесса валидации.

10.1.4 Пользователь должен определить условия выполнения повторной валидации.

10.2. Пакет документов для проведения валидации

Должны быть определены тесты и критерии приемлемости, требующиеся для выполнения валидации, и необходимые документы валидируемого объекта: план валидации, протокол квалификации монтажа, протокол квалификации функционирования, протокол квалификации эксплуатации, итоговый отчет, общая инструкция, руководства по эксплуатации, рабочие инструкции

10.3. Изменение состава группы валидации

Если по ходу валидации возникает необходимость замены одного или нескольких лиц, входящих в состав группы валидации, это изменение должно быть отражено соответствующим образом. Должна быть сделана копия той страницы, которая станет дополнительной (см. Раздел 10.6 ниже). В дополнительной странице пользователь выбирает и утверждает новое лицо (новые лица) в составе группы валидации.

10.4. Дополнительные страницы

Дополнительная страница представляет собой фотокопию соответствующей незаполненной страницы. Дополнительная страница(ы) идут за исходными страницами.

Дополнительными страницами являются дополнительные фотокопии документов, а также дополнительная документация, требующаяся для заполнения пакета валидации.

В этом случае данные дополнительные страницы должны:

• Иметь буквенную нумерацию (например, стр. 21А из 44, стр. 21 В из 44 и т.д.).

• Быть перечисленными в поле «дополнение».

• Иметь подпись Исполнителя(ей) с указанием даты подписи.

10.5. Неприменяемые или не требующиеся части протокола

Если в соответствии со стандартом предприятия «Валидация» нет необходимости в исполнении дополнительных страниц или разделов протокола, то они должны быть перечеркнуты чертой. В разделе комментариев нужно написать объяснение, почему эта часть протокола неприменима или не требуется.

Затем Исполнитель должен поставить на этих страницах или разделах протокола подпись и дату.

Второй Исполнитель должен поставить на этих страницах или разделах протокола подпись и дату.

10.6. Исправление записей

При необходимости исправления в какой-либо записи используйте для выполнения исправлений следующие процедуры. В разделе для комментариев объясните причину исправления(й).

10.7. Фотокопии документов

3.2 ПРОТОКОЛ ВАЛИДАЦИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА Цель

Удостовериться в том, что технологический процесс функционирует в соответствии со своим предназначением путем трехкратного прогона системы по утвержденной программе работы и регистрации всей релевантной

информации и данных. Подтвердить соответствие технологического процесса заранее установленным техническим требованиям. Область применения

Подлежит проведению с использованием оборудования, валидированного на конкретном производственном участке и смонтированного в помещениях, которые также прошли валидацию. Обязанности

Лица, отвечающие за технологический процесс, проводят валидацию и фиксируют получаемую информацию.

Ответственное лицо осуществляет надзор за контрольными испытаниями, проверяет полноту сведений в рабочей документации, а также составляет Акт. Отдел обеспечения качества проверяет правильность составления и утверждает Протокол и Акт о валидации технологического процесса. Материалы, оборудование, техническая документация Производственный (пусковой) регламент или варианты инструкций по нормальным режимам работы тестируемого технологического процесса, по производственным испытаниям и испытаниям в порядке контроля качества, по типовым испытаниям в связи с проводимой валидацией (включая учетные формы, бланки протоколов, необходимые материалы и оборудование). Порядок действий

1. Выполнение процесса

Технологический процесс: обеспечить трехкратный прогон всего процесса в соответствии с инструкцией и зафиксировать все необходимые данные. Отклонения от установленного порядка действий подлежат регистрации на стандартных учетных формах.

Аналитические испытания: провести согласно инструкции обычный набор испытаний, типичных для данного технологического процесса. Результаты испытаний должны быть одобрены Отделом контроля качества (ОКК).

2. Проведение оценки

Приложить все стандартные учетные формы и контрольные карты.

Выполнить все необходимые математические расчеты и статистические анализы (предписанные).

Сопоставить с критериями приемочного контроля.

3. Подготовить Донесение об отклонении параметров

(включая обоснование приемки технологического процесса и описание того, как такие отклонения повлияли на процесс).

4. Подготовить Акт о валидации технологического процесса

В этом документе должно быть отражено следующее: дата начала контрольного исследования; дата его завершения; проведенные наблюдения; выявленные проблемы; полнота собранной информации; резюме донесения об отклонении параметров; результаты проведения контрольных испытаний и статистических анализов; соответствие полученных результатов критериям приемочного контроля; местонахождение исходных данных; другая информация, имеющая прямое отношение к контрольному исследованию.

Выводы относительно подтверждения правильности функционирования технологического процесса как по валидационным испытаниям в отдельности, так и по серии из трех последовательных валидациошшх испытаний в целом.

5. Утверждение

Представить документ в ООК на проверку и утверждение.

Технологический процесс должен соответствовать всем техническим условиям

на проведение трех последовательных серий испытаний.

Предоставить следующие документы:

Список прилагаемых учетных форм

Математические расчеты и статистические анализы

Критерии приемочного контроля в сравнении с результатами испытаний

Донесение об отклонении параметров

Акт о валидации технологического процесса

3.3 ОТЧЕТ О ВАЛИДАЦИИ

Валидация технологического процесса производства / методики / оборудования (указать валидируемый объект) проводилась на трех опытно-

промышленных сериях_,_,_(даты).

Цель

Удостовериться в том, что технологический процесс / методика / оборудование функционируют в соответствии со своим предназначением путем неоднократного прогона системы по утвержденной программе работы и регистрации всей релевантной информации и данных. Полученные результаты должны подтвердить соответствие технологического процесса / методики / оборудования заранее установленным техническим требованиям не только при нормальном режиме работы, но и, если это необходимо, при переходе ситуации в разряд «наихудший случай». Предназначение

Подлежит проведению с использованием оборудования, валидированного на конкретном производственном участке и смонтированного в помещениях, которые также прошли валидацию. В случае доработки оборудования или производственных систем или мощностей или реконструкции помещений, в которых осуществляется технологический процесс, или при переносе последнего на другое место такой технологический процесс подлежит повторной валидации после того, как будет проведена валидация соответствующих систем, оборудования и производственных мощностей и утверждены полученные результаты. Область применения Обязанности

Лица, отвечающие за технологический процесс, проводят валидацию и фиксируют получаемую информацию.

Ответственное лицо осуществляет надзор за контрольными испытаниями, проверяет полноту сведений в рабочей документации, а также составляет Протокол.

Отдел обеспечения качества проверяет правильность составления и утверждает Протокол валидации технологического процесса. Группа валидации:

Должность, подразделение Фамилия И.О.

начальник ООК

заведующий контрольной лабораторией

заведующий микробиологической лабораторией (ЭМБЛ)

технолог

Порядок действий

1. Выполнение процесса

2. Проведение оценки

3. Подготовить Донесение об отклонении параметров (если они имели место)

4. Подготовить Отчет о валидации технологического процесса / методики / оборудования

5. Утверждение

Представить документ в ООК на проверку и утверждение. Материалы, оборудование, техническая документация

Технологический регламент (пусковой / опытно-промышленный / промышленный) на производство конкретный продукт. рабочие инструкции по нормальным режимам работы тестируемого технологического процесса (включая учетаые формы, бланки протоколов сопровождения партии препарата, необходимые материалы и оборудование). Технические требования

Технические требования и связанные с ними ограничения устанавливаются каждым производственным подразделением и ООК в соответствии с особенностями процесса / методики / оборудования. Учетная документация

Представить заполненную учетную форму на проверку.

Методология

Протокол оценки качества на всех критических этапах производства. Параметры оцениваемые при валидации (квалификации), выбираются по следующим критериям:

- должны обеспечивать функционирование оборудования в соответствии с технической документацией и не приводят к появлению бракованной продукции по вине оборудования;

- параметры и характеристики процесса должны обеспечивать повторяемость и надежность производства готового продукта требуемого качества и не ведут к появлению дефектов, которые могут вызвать проблемы со здоровьем потребителя.

Для валидации производственных условий и технологического процесса были проведены испытания на опытно-промышленных / промышленных сериях препарата. В процессе испытаний проводились отдельные тесты по критериям приемлемости для значений подконтрольных критических параметров (персонал, оборудование, воздух окружающей среды и рабочие поверхности). Результаты испытаний Внутренний контроль качества Отчетность Выводы:

1. Все полученные результаты испытаний были удовлетворительными и не превышали допустимый предел.

2. Полученные данные не превышают критерий, что свидетельствует, что выбранные параметры позволяют получать продукт соответствующего качества.

Заключение:

Общий результат валидации свидетельствует о стандартности и надежности технологического процесса.

Глава 4. Практическая реализация предложенных методов валидации в производстве лекарственных средств.

Разработанные нами методы валидации с использованием системы унифицированной документации были использованы при валидации реальных технологических процессов и аналитических методик.

До начала процессов валидации нами были составлены соответствующие планы валидации по формам, предложенным в главе 3.

В данной главе приводятся протоколы и отчеты по валидации технологических процессов и аналитических методик:

- технологического процесса производства раствора Рингера для инфузий (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для инфузий Повидон-Саха (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);

- технологического процесса производства капсул Ринопронт («Генрих Мак Наел. Гмбх и Ко. КГ», Германия);

- методики определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл;

- ВЭЖХ-методики определения рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия).

Материалы научных исследований легли в основу монографии «Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств».

Выводы

1. Исследования по изучению методических подходов и рекомендаций России, ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА по валидации в производстве лекарственных средств выявили отсутствие единого системного подхода к оформлению валидационных документов и позволили сформулировать принципы эффективного подхода к валидации в производстве лекарственных средств.

2. Анализ и системное изучение валидационных документов позволили провести унификацию методов валидации в производстве лекарственных средств и предложить унифицированные формы документов.

3. Разработка унифицированных форм планов, протоколов и отчетов по валидации позволила создать комплекс методических материалов по проведению валидации при создании и эксплуатации производства лекарственных средств.

4. Предложенные методические подходы изложены при проведении валидации:

- технологического процесса производства раствора Рингера для инфузий (Завод по производству инфузионных растворов ГУЛ «Сахамедпром» Р С(Я), гЛкутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для инфузий Повидон-Саха (Завод по производству инфузионных растворов ГУЛ «Сахамедпром» РС(Я), гЛкутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);

- технологического процесса производства капсул Ринопронт («Генрих Мак Наел. Гмбх и Ко. КГ», Германия);

- методики определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл;

- ВЭЖХ-методики определения рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аладышева Ж.И., Беляев В.В., Береговых В.В. Практические аспекты работ по валидации аналитических методик // Фармация - 2008. - №7. -С.9-14.

2. Пятигорская Н.В., Беляев В.В., Береговых В.В. Унификация основных валидационных документов // Фармация - 2009. - №4. - С.21-24.

3. Пятигорская Н.В., Беляев ВВ., Береговых В.В. Проведение и документирование валидации в фармацевтическом производстве // Фармация - 2009. - №5. - С.24-26.

4. Пятигорская Н.В., Беляев В.В., Береговых В.В. Методология проведения валидации очистки оборудования // Чистые помещения -2009. - №3-4. -С.52-55.

5. Беляев В.В. Валидация в производстве и контроле качества лекарственных средств // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: Эстафета поколений». - С-Пб., 2009.- С. 146.

КОПИ-ЦЕНТР св. 7:07:10429 Тираж 100 экз. г. Москва, ул. Енисейская, д.36 тел.: 8-499-185-7954,8-906-787-7086

Отечественные и международные нормативные документы и публикации дают крайне общие подходы к проведению валидации и документированию ее этапов, не давая разъяснений по частным случаям на фармацевтическом производстве. На территории Российской Федерации требования к валидации изложены в ряде материалов, которые носят формальный и, к тому же, рекомендательный характер, мало затрагивающий конкретные примеры реального фармацевтического производства.

Фармацевтические организации при проведении валидации используют собственные протоколы и отчеты, составленные в свободной форме и не всегда отвечающие предъявляемым к этим документам требованиям. В связи с чем необходимо разработать унифицированные подходы к проведению валидации аналитических методик, технологических процессов, квалификации оборудования, методов очистки и т.п. при организации фармацевтического производства и грамотном документировании основных этапов валидации.

В связи с этим актуально проведение исследований по унификации основных валидационных документов: плана валидации, валидационных протоколов и отчета о проведении валидации. Такая унификация позволит пользователям применять предлагаемые заполняемые формы на различных этапах валидации, что существенно упростит и ускорит сам процесс составления полного пакета документов по валидации, а также даст возможность стандартизовать множество имеющихся валидационных форм.

Цель:

Провести исследование и разработать унифицированные методы и формы документов по валидации в производстве лекарственных средств и практически реализовать предложенные методы для производства конкретных препаратов.

Задачи:

1. Изучить российские и международные (ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА) методические материалы по вопросам валидации в производстве лекарственных средств.

2. Провести унификацию методов валидации в производстве лекарственных средств.

3. Разработать унифицированные формы программ, протоколов и отчетов по валидации.

4. Провести валидацию конкретных технологических процессов и аналитических методик.

Научная новизна

Новизна данной темы определяется тем, что с использованием отечественных и международных документов были разработаны унифицированные методы и формы документов по проведению валидации аналитических методик и технологических процессов в производстве лекарственных средств. Предложена методология проведения валидации очистки оборудования.

выводы

1. Исследования по изучению методических подходов и рекомендаций России, ВОЗ, ICH, FDA, ЕМЕА по валидации в производстве лекарственных средств выявили отсутствие единого системного подхода к оформлению валидационных документов и позволили сформулировать принципы эффективного подхода к валидации в производстве лекарственных средств.

2. Анализ и системное изучение валидационных документов позволили провести унификацию методов валидации в производстве лекарственных средств и предложить унифицированные формы документов.

3. Разработка унифицированных форм планов, протоколов и отчетов по валидации позволила создать комплекс методических материалов по проведению валидации при создании и эксплуатации производства лекарственных средств.

4. Предложенные методические подходы изложены при проведении валидации:

- технологического процесса производства раствора Рингера для инфузий (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для инфузий Повидон-Саха (Завод по производству инфузионных растворов ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г.Якутск, Россия);

- технологического процесса производства раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);

- технологического процесса производства капсул Ринопронт («Генрих Мак Наел. Гмбх и Ко. КГ», Германия);

- методики определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл;

- ВЭЖХ-методики определения рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия).

Заключение

Поскольку валидация, как раздел правил GMP, относится к подтверждению надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции, то нами проведены исследования и разработаны унифицированные методы и формы документов по валидации в фармацевтическом производстве, подтверждающие качество лекарственных средств. На основании проведенной работы, нами практически реализованы предложенные методы валидации для производства конкретных препаратов, проведена валидация, получены результаты и оформлены соответствующие документы, дающие высокую степень уверенности в том, что конкретный технологический процесс и аналитическая методика приводят к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости.

Проведенные исследования позволили издать монографию «Валидация в производстве лекарственных средств» для использования специалистами фармацевтической отрасли в практических работах по проведению валидации технологических процессов и аналитических методик.

Непосредственно проведена валидация технологических процессов в производствах:

- раствора Рингера для инфузий (ГУП «Сахамедпром» РС(Я), г. Якутск, Россия);

- раствора для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» (ООО «Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Мексидант», Россия);

- капсул «Ринопронт» («Генрих Мак Наел. Гмбх и Ко. КГ», Германия).

Выполнена валидация аналитических методик, доказывающая применимость и воспроизводимость этих методик в условиях контрольной лаборатории фармацевтического производства:

- определения подлинности и количественного определения 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в препарате «Мексидант», раствор для в/в и в/м введения 50 мг/мл;

- определения ВЭЖХ методом рекомбинантного белка в «телах включения» на стадии биосинтеза генно-инженерного инсулина человека (ИБХ РАН, Россия).

Результаты исследований использованы в материалах «Досье на регистрацию» препаратов раствор Рингера для инфузий, раствор для внутривенного и внутримышечного введения «Мексидант®» и капсулы «Ринопронт», которые поданы в Федеральное государственное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

В настоящее время завершается регистрация указанных препаратов.

Акты внедрения результатов научно-исследовательской работы

О б щ с ство с о г ранич снной отв е тс т и с н н о с г ью

Центр внедрения фармако-медицинских технологий «Моксиданг» (ООО «ЦВ ФМТ «Мексидант») 127422 Москва, Костикова ул. д. Ill Тел./факс (495) 663-82-43, -юл. (495) 235-11-46 /{-mail: mcxidan('<?;mail.ru OKI К) 59610188. ОПЧ1 102771302225е). ИИН/КИП 7713332611/771301001

Настоящим актом удостоверяется, что научно-исследовательская работа по теме «Валидация», выполненная сотрудниками кафедры организации производства и реализации лекарственных средств ФППОПровизоров ММА им. И.М.Сеченова проф. В.В.Береговых, доц. П.В.Пятигорской и аспирантом В.В.Беляевым, использована при разработке валидации технологических процессов и аналитических меюдик в производстве препарата «Мексидант4». Полученные результаты включены в состав пакета документов регистрационного досье па эти препараты.