Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Использование цитофлавина и перфторана при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности

На правах рукописи

ИЛЬИНА Людмила Николаевна

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИТОФЛАВИНА И ПЕРФТОРАНА ПРИ СУБКОМПЕНСИРОВАННОЙ И ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14 00 01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново, 2007

003058902

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущее учреждение

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 30 мая 2007 года в Ю00 часов на заседании диссертационного совета К.208 028 01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им В Н Городкова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 153731, г Иваново, ул Победы, д 20

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им В Н Городкова Росздрава»

Автореферат разослан « » апреля 2007 г

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Качалина Татьяна Симоновна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Парейшвили Виолетта Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Манухин Игорь Борисович

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

И. А. Панова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Изучение хронической плацентарной недостаточности (ХПН) на протяжении многих лет не теряет своей актуальности и продолжает оставаться приоритетным направлением в современном акушерстве и перинатологии, поскольку сопутствующая беременности функциональная неполноценность плаценты предопределяет внутриутробное страдание плода, оставаясь ведущей причиной высокого уровня заболеваемости и смертности детей не только в перинатальном периоде, но и на последующих этапах развития (Красно-польский В И , 1997, Стрижаков А Н , 1998, Шабалов Н П., 2002, Макаров О В , 2003, Сидорова И С , 2005)

Частота плацентарной недостаточности (ПН) в настоящее время не имеет тенденции к снижению и составляет, по данным разных авторов, от 33% до 77% (Савельева Г М , 1991, Медведев М В , 1998, Радзинский В В , 1999, Бе-локриницкая Т Е , 1999, Стрижаков А Н , 2000, Сидорова И С , 2005) Особенно тяжело протекают субкомпенсированная и декомпенсировашгая формы данной патологии, которые, по мнению АН Стрижакова (1998), О В Макарова (2003), Г М Савельевой (2003), В Е Радзинского (2004) все чаще встречаются в современной акушерской практике Применение традиционной комплексной терапии в подобных ситуациях редко оказывается эффективным, заставляя досрочно прерывать беременность в интересах плода, что в дальнейшем требует длительного выхаживания и реабилитации новорожденных

В последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению особенностей действия плазмозамещающего препарата с газотранспортной функцией - перфторана, способного улучшать тканевой газообмен и метаболизм, гемореологические параметры и периферическую микроциркуляцию, обладающего мембраностабилнзирующим и дозонезависимым иммуно-протекторным свойствами (Воробьев С И , 1994, Иваницкий Г Р , 1997, Кузнецова И Н , 1999, Барышев Б А , 2001). Как подчеркивается во многих исследованиях (Иваницкий Г.Р, 1997, Луцевич ЭВ, 2001; Скоромец А А, 2003), введение перфторана целесообразно совмещать с метаболическими средствами, в частности, с применением субстратного антигипоксанта ци-тофлавина - в целях улучшения утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию

Учитывая вышеизложенное, мы полагали, что использование цитофлави-на и перфторана при субкомпенсированиой и дскомпенсированной плацентарной недостаточности патогенетически обосновано и позволит пролонгировать беременность до оптимального срока родоразрешения и улучшить перинатальные исходы

Цель исследования: улучшить перинатальные исходы беременности у женщин с субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточностью путем использования цитофлавина и перфторана

Задачи исследования.

1 Обосновать оптимальную для терапии беременных с хронической плацентарной недостаточностью дозу перфторана, доказать ее эффективность и безопасность в эксперименте

2 Провести сравнительную оценку влияния цитофлавина, его совместного использования с перфтораном и традиционной инфузионной терапии на клиническое течение, исходы беременности и состояние новорожденных у женщин с суб- и декомпенсированной формами плацентарной недостаточности

3 Изучить изменения в состоянии перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидаитнои системы защиты (АОСЗ), иммунного статуса и системы гемостаза у пациенток с данной патологией под влиянием указанных препаратов

4 Установить характер воздействия цитофлавина и его совместного применения с перфтораном на функциональное состояние фетоплацентарного комплекса (ФПК), мат очно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток, морфологические параметры плаценты

5 Разработать и внедрить методику применения цитофлавина и перфторана в комплексной инфузионной терапии у беременных с субкомпенси-ровашгой и декомпенсированной формами плацентарной недостаточности

Научная новизна исследования.

1 Впервые экспериментально обоснована доза перфторана, оптимальная для терапии беременных с хронической плацентарной недостаточностью, доказана ее эффективность и безопасность

2. Впервые изучены патогенетические механизмы корригирующего действия цитофлавина и перфторана при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности, что проявляется в снижении интенсивности свободнорадикалыюго окисления и выраженной активизации АОСЗ, уменьшении дисбаланса в Т- и В-клеточных звеньях иммунитета, восстановлении функциональной активности нейтрофилов, улучшении геморсо-логических свойств крови, функционального состояния ФПК, маточно-плацентарно-плодового кровотока, морфологических параметров плаценты, и в итоге обеспечивает возможность пролонгирования беременности до оптимального срока родоразрешения, оказывает позитивное влияние на состояние здоровья новорожденных и постнаталыгое развитие детей в течение первого года жизни

3 Научно обоснована целесообразность совместного использования цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии, проводимой в рамках подготовки к предсюящему родоразрешению, при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования позволили разработать и внедрить в практическое здравоохранение методику совместного использования цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии при субкомпенсированной и де-компенсированной плацентарной недостаточности

Положения, выносимые на защиту:

1 Использование цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности патогенетически обосновано, так как корригирует процессы сво-боднорадикального окисления и состояние АОСЗ, иммунный статус, гемо-коагуляционные свойства крови, благоприятно влияет на морфофункцио-нальное состояние ФПК и, как следствие, улучшает клиническое течение беременности и перинатальные исходы

2 При ХПН с компенсаторными нарушениями в состав инфузионной терапии, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, целесообразно включать цитофлавин совместно с перфтораном, что при субкомпенсированной форме указанной патологии улучшает, а при декомпенси-рованной - стабилизирует состояние внутриутробного плода, обеспечивая возможность пролонгирования беременности

Личное участие автора.

Автор принимала участие в выполнении 2 экспериментов - in vitro и in vivo, морфологических исследованиях, самостоятельно проводила набор материала по теме диссертации, систематизацию и статистическую обработку полученных результатов экспериментальной и клинической частей исследования

Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Новые методы терапии плацентарной недостаточности» и областном обществе акушеров-гинекологов, оформлена заявка на изобретение «Способ лечения хронической плацентарной недостаточности» № 2007115185 от 24 04 2007 г

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, клинической характеристики обследованных беременных, 3 глав собственных клинических наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендации, списка использованной литературы

Работа изложена на 205 страницах машинописи, содержит 49 рисунков и 61 таблицу Указатель литературы состоит из 319 источников (217 - на русском языке, 102 - на иностранных языках)

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Экспериментальная часть исследования.

В соответствии с первой поставленной в работе задачей было проведено 2 эксперимента

В ходе эксперимента in vitro (по обоснованию дозы псрфторана для применения в терапии ХПН) на основании изучения его влияния на состояние ПОЛ и общую антиокислительную активность (ОАОА) сыворотки крови пациенток с неосложненным течением беременности, суб- и декомпенсирован-ной ПН, в дозах 0,05 мл, 0,1 мл и 0,2 мл, соответствующих размеру выпускаемых флаконов, выявлен отчетливый дозонсзависимый антиоксидантный эффект препарата (р < 0,01), в связи с чем мы сочли оптимальной для использования в акушерской практике наименьшую из исследованных дозировок -0,05 мл (размер флакона 0,05 л), что в пересчете на средний вес женщины (70,0 кг) составляет 0,75 мл/кг

Эксперимент in vivo проведен совместно с к м н , доц Н Ю Катковой, на базе ЦНИЛ ГОУ ВПО «НижГМА Росздрава», в сотрудничестве с д б н , проф И В Мухиной и морфологом Е Л Бидериной. Исследования выполнялись на беременных половозрелых самках белых крыс линии Wistar с соблюдением правил проведения работ с использованием экспериментальных животных, регламентированных в приложении к приказу МЗ СССР от 12 08 77г № 755

Оценка эффективности избранной дозы перфторана проводилась в условиях вторичной индуцированной ХПН гипоксического и инфекционно-гипоксического генеза, моделируемой у лабораторных животных путем пролонгированного воздействия высотной гипоксии (Савчсиков Ю И, 1980, Майзелис М Я , 1983, Спасов А А , 2005) и дополнительного инфицирования Позитивное воздействие малых доз псрфторана проявилось в увеличении со-матометрических параметров плодов, массы и объема (р < 0,05) плацент, значительном уменьшении гсмодинамических нарушений - как на органном (р < 0,001), так и на тканевом уровнях (р <0,001), существенном возрастании числа функционально активных элементов плаценты (р < 0,001), статистически значимом уменьшении воспалительных изменений (р < 0,001), отчетливой нормализации состояния плодных оболочек (р < 0,001) Полученные изменения позволили сделать вывод о достаточной эффективности избранной дозы перфторана - 0,75 мл/кг - в лечении индуцированной ХПН

Поскольку в клинической части работы инфузии перфторана планировалось проводить дважды, т к время циркуляции перфторорганических соединений (ПФОС) в крови не превышает 120 часов (Tsuda Y, 1988, Голованов И Б , 2000, Крылов Н Л , 2001), общая курсовая доза препарата оказывалась в пределах 1,5 мл/кг Изучение морфометрических параметров плодов и плацент, показателей пред- и постимплантационной эмбриональной смертности, общей эмбриональной гибели и выживаемости плодов по общепринятым морфологическим тестам (Р У Хабриев, 2005) в условиях эксперимента m

vivo нс выявило токсического действия указанной дозы перфторспы, подтвердив безопасность ее применения в период фетогепеза, соответствующий III триместру беременности (Иваницкий Г Р , Воробьев С И , 1997)

Материалы и методы клиническом части исследования.

В соответствии с поставленными в работе целью и задачами под наблюдением находилось 136 пациенток с ХПН в сроки беременности от 28 до 36 недель, которые были разделены на 2 группы I (п = 72) - с субкомпеисирован-ной ПН, П (п =64) - с декомпенсированной ПН Верификация диагноза проводилась по балльной шкале оценки состояния ФПК и степени выраженности ХПН по результатам эхографического исследования, предложенной И С Сидоровой (1997)

В зависимости от метода проводимой терапии в каждой группе обследованных пациенток выделялись три подгруппы В контрольной подгруппе использовалась традиционная инфузионная терапия реополиглюкин 200400 мл в сочетании с дез-агрегантами и актовегином - по 160-200 мг - в качестве метаболического компонента В 1-й основной подгруппе в состав комплексной инфузионной терапии вместо актовегина вводился цитофлавин - по 10,0 мл ежедневно внутривенно капелыго в 200 мл 5 % р-ра глюкозы, 1—2 раза в день в течение 5-10 дней Пациенткам 2-й основной подгруппы дополнительно назначались инфузии перфторана в общей дозе 1-1,5 мл/кг веса на фоне вдыхания увлажненной 40 % кислородо-воздушной смеси дважды по 50,0 мл с интервалом в 5 дней - до начала и в середине курсового введения цитофлавина. Обязательным компонентом терапии во всех подгруппах являлось лечение основной патологии, оказавшейся ведущей причиной формирования ХПН

При субкомпенсированной ПН традиционную терапию получали 20 женщин, комплексное лечение с использованием в качестве метаболического компонента цитофлавина - 28 беременных, и 24 пациенткам дополнительно проводились инфузии перфторана

В группе женщин с декомпенсированным течением ПН контрольную подгруппу составили 18, 1-ю основную - 20, и 2-ю основную - 26 пациенток

Физическое и психомоторное развитие детей в возрасте до года оценивалось в соответствии с имеющимися методическими рекомендациями (Лукуш-кина Е Ф , 1999)

Состояние фетоплацентлрной системы изучалось с помощью ультразвукового сканирования па аппаратах Aloka SSD 650, Aloka SSD 1700, Aloka SSD 5500 Расширенная фетомстрия, эхографическая оценка плаценты и околоплодных вод проводились по общепринятым стандартам Доппчерометри-ческое исследование маточно-плацентарно-плодового кровотока (МППК) производилось в режиме цветного допплеровского картирования Изучались кривые скоростей кровотока в обеих маточных артериях и артерии пуповины с последующим вычислением индекса резистентности по общепринятой ме~

тодике (Медведев М В , 1998) Внутриутробное состояние плода оценивалось с помощью кардиотокографического (КТГ) исследования на фетальном мониторе «Sonicard Oxford 8002» с компьютерным анализом по критериям Dawes/ Redman

Интенсивность Г10Л исследовалась по методу хемилюминисценции сыворотки крови, индуцированной перекисью водорода (Кузьмина Е.М , 1983), полученные результаты выражались в показателях максимальной индуцированной хемилюминесценции (I шах) Общая антиокислительная активность (ОАОА) сыворотки крови рассчитывалась как отношение I max/S - по изменению свегосуммы свечения в течение 30 секунд с учетом показателя S (площадь под кривой)

Оценка иммунного статуса включала исследование экспрессии поверхностных маркеров лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+) непрямым иммупофлуоресцентным методом с помощью набора моноклональных антител, количественное определение Ig А, М, G в сыворотке крови с использованием иммунодиффузных планшетов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) турбодиаметрическим методом Функциональная активность нейтрофилов изучалась по показателям спонтанного и индуцированного теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) Полученные данные анализировались в сравнении со средними показателями, полученными нами при обследовании 20 женщин с неослож-неиным течением беременности в III ее триместре

Изучение состояния свертывающей системы крови проводилось путем исследования коагулограммы и индекса активации тромбоцитов В качестве индукторов агрегации использовались растворы адреналина, АДФ и суспензия ристомицина

Гормонопродуцирующая функция ФПК оценивалась по содержанию в периферической крови матери ос-фетопротеина (АФП), эстриола (Э^), плацентарного лактогена (ПЛ), хорионического гопадотропина (ХГТ) и трофобла-стического Р-гликопротсина (ТБГ) методом иммуноферментного анализа с использованием тест - систем «DRG-international» (Германия), «Вектор-Бест» (Новосибирск), «Алкор Био» (С -Петербург) Полученные результаты выражались в виде составляющей от медианы, соответствующей среднестатистическому значению показателя для данного срока беременности Пороговыми считались уровни отклонений 0,5 и 2 МоМ (Шмагель К В , 2003)

Пагоморфологическое исследование включало визуальную оценку, орга-нометрию плацент I истологические методики выполнялись по прописям, изложенным в классических руководствах (Автандилов Г Г , 1994)

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программного обеспечения ^Microsoft Excel 2000», межгрупповые различия оценивались по t-критерию Стыодснта, корреляционный анализ выполнялся с учетом r-критерия Пирсона Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимался равным 0,05

Результаты исследований н их обсуждение.

Основными предрасполагающими факторами к развитию ХПН у обследованных женщин явились инфекционные заболевания - 80,8 % случаев, -вызываемые у пациенток с субкомпенсированнои ПН условнопатогешгой флорой (р < 0,05), а в случае декомпилированного течения - возбудителями ЧТЖСН-комилекса Ср < 0,01), с преобладанием вирусной этиологии (р < 0,05), и гестоз - 74,7 % наблюдений, имеющий в обеих группах преимущественно среднетяжелое течение

Сравнительный анализ влияния проводимой терапии субкомпенсиро-ванной ПН на клиническое течение беременности и родов выявил достаточную эффективность применения цитофлавина и его сочетания с нерфтораном Так, под воздействием указанных методов отставание высоты стояния дна матки (ВДМ) о г срока беременности, исходно находившееся в преде чах 3,6±0,43 см, уменьшилось на 43,8 % и 45,9 % соответственно (р < 0,05), тогда как при традиционном составе иифузионной терапии имело место некоторое ирогрессирование указанного симптома

Следует подчеркнуть, что у пациенток основных подгрупп удавалось пролонгировать беременность до 20 и 22 дней, достоверно снизив частоту досрочных родоразрешений в сравнении с контролем (р<0,05), где сроки стационарного наблюдения ограничивались 12 днями (р < 0,05)

В собственных наблюдениях среди женщин с субкомиепсировашгой ПН путем операции кесарева сечения родоразрешены 59,7 % беременных, а роды через естественные родовые пути произошли у 40,3 % женщин Следует отметить, что в обеих основных подгруппах имела место отчетливая тенденция к возрастанию числа самостоятельных родов, и в 2 раза (р<0,05) уменьшалась частота несвоевременного излития околоплодных вод, видимо, в связи с активацией антиокислительных ферментов и стабилизацией клеточных мембран в плодных оболочках под действием используемых антигипоксантов (Михайлов Г М , 1993, Афанасьев В В , 2005) Интраоперационная кровопо-теря в обеих основных подгруппах была достоверно ниже (р < 0,05)

Показатели физического развития и оценка состояния новорожденных по шкале Апгар в основных подгруппах значительно превышали аналогичные параметры в контроле (р < 0,05)

Следует, однако, подчеркнуть, что наиболее благоприятные перинатальные исходы у пациенток с субкомпенсированным течением ПН имели место лишь в случае включения в комплексную терапию сочетания цитофлавина и перфторана Так, число случаев ЗВРП уменьшилось во 2-й основной подгруппе в 1,8 раза в сравнении с контролем, (р < 0,05), тогда как в 1-й основной подгруппе различия оказались статистически не значимыми Совместное использование препаратов существенно снизило частоту возникновения у детей стойких церебральных поражений в виде иостаноксической энцефалопа гии II и III стадий - в 2 раза в сравнении с 1-й основной, и в 4 раза (р < 0,05) - с кон-

тролыгой подгруппами В периоде младенчества дети 2-й основной подгруппы от ставали в физическом и психомоторном развитии достоверно реже, чем в случае применения традиционного состава инфузионной терапии (р < 0,05), а в 1-й основной подгруппе имела место лишь аналогичная тенденция

В собственных исследованиях сравнительный анализ клинического течения беременности, особенностей родоразрешения и состояния новорожденных у пациенток с дскомпенсированной формой ПН убедительно продемонстрировал преимущество лишь совместного использования цитофлавина и перфторана в составе инфузиошгой терапии, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению Так, отставание ВДМ от срока беременности, исходно составлявшее 4,9±0,59 см, во 2-й основной подгруппе несколько уменьшилось, однако в итоге различия оказались существенными в сравнении с контрольной и 1-й основной подгруппами (р< 0,001), где указанный симптом достоверно прогрессировал (р < 0,05)

Пролонгировать беременность от момента поступления в стационар, соответствующего при дскомпенсированной ПН в среднем 30,2±0,7 нед , в случае совместного использования цитофлавина и перфторана удавалось до 25 дней, тогда как в контрольной и 1-й основной подгруппах эти сроки ограничивались 14 - 15 днями (р<0,01) Так, сроки родоразрешения были выше во 2-й основной подгруппе, составляя 34,4 ± 0,6 нед, тогда как в контроле и 1-й основной подгруппах соответствовали 32,6 ± 0,4 нед и 33,2 ± 0,6 нед (р < 0,05)

Все пациентки с декомпенсированным течением ПН были родоразреше-ны путем операции кесарева сечения Следует подчеркнуть, что во 2-й основной подгруппе плановое родоразрешение выполнялось в 2 раза чаще, чем в контроле (р < 0,01), а шгграоперационная кровопотеря была существенно ниже в обеих основных подгруппах (р < 0,05)

Совместное применение цитофлавина и перфторана способствовало значительному увеличению костных размеров плода и, соответственно, длины тела и окружности головки новорожденных (р < 0,05), достоверно снижая частоту регистрации гипотрофии в сравнении с контролем и 1-й основной подгруппами (р < 0,05) Следует подчеркнуть, что среди детей 2-й основной подгруппы проведение пролонгированной ИВЛ требовалось в 5 раз реже, чем в контроле (р < 0,05), что, по-видимому, связано с сурфактант-протезирутощим и сурфактант-сбера агощим, противовоспалительным и ан-тиоксидантным в отношении мембран альвеолоцитов действиями ПФОС, входящих в состав перфторана (Усенко ЛВ, 2005, Попцов ВН, 2006) При наблюдении за состоянием младенцев, матери которых получали в курсе терапии цитофлавин в сочетании с перфтораном, выявлена отчетливая тенденция к снижению частоты тяжелых неврологических нарушений, и достоверное уменьшение задержки физического и психомоторного развития (р < 0,05)

На наш взгляд, благоприятное влияние цитофлавина и перфгорана на перинатальные исходы обусловлено способностью данных препаратов существенно улучшать функциональные возможности ФГ1К при субкомпенсирован-ной ПН, и стабилизировагь имеющийся патологический процесс в случае декомпенсации Подобная точка зрения отчетливо подтверждается результатами динамической эхографии, допплерометрии и кардиогокографии

Так, в собственных исследованиях ЗВРП по данным эхоскопии в группе пациенток с субкомпенсированной ПН исходно выявлялась в 70,8 а с де-компенсированной - в 100 % наблюдений, причем в I группе преобладала асимметричная форма - 63,7 %, а во II - симметричная - 73,9 % Отставание фетометрических параметров на 1-2 недели (ЗВРП I степени) имело место, соответственно, в 55,6 % и 32,5 %, II степени - в 38,5 % и 36,1 % и III степени - в 5,9 % и 31,4 % случаев Нарушение сроков созревания плаценты к моменту начала терапии выявлено у 63,7 % и 59 % женщин Патологические изменения в плаценте в виде гиперэхогенных включений, локального расширения межворсинчатого пространства и участков гиперплазии обнаруживались у 29,3 % пациенток I группы и 58,7 % - II Маловодие исходно выявлялось у 34,6 % пациенток с субкомпенсированной ПН и у 43,9 % - с декомпенсиро-ванной

При субкомпенсированной ПН адекватное корригирующее влияние на эхоскопические параметры оказывала как терапия с использованием цитофлавина, так и его сочетание с перфтораном Так, в указанных подгруппах в случае исходного выявления ЗВРП достаточный прирост фетометрических параметров выявлялся в 3,5 раза чаще, чем в контроле (р<0,01), причем отмечалось достоверное увеличение всех основных размеров плода (р < 0,05) Нарушение процессов созревания плаценты после завершения лечения регистрировалось в основных подгруппах, соответственно, в 1,6 (р < 0,05) и 1,9 раза (р < 0,01) реже, чем в контроле Особенно важным, на наш взгляд, представляется уменьшение частоты выявления маловодия под влиянием проводимой терапии в основных подгруппах - в 2 и 2,5 раза, что достоверно отличалось от аналогичного показателя в контроле (р < 0,05), где наблюдалось дальнейшее прогрессирование функциональной неполноценности плодных оболочек

При декомпилированной ПН более стабильное состояние плода и плаценты по данным эхоскопии обеспечивало включение в состав комплексной инфузионной терапии цитофлавина в сочетании с перфтораном Так, достаточный прирост фетометрических показателей у пациенток 2-й основной подгруппы отмечался почти в 2 раза чаще, чем среди беременных 1-й основной, и в 3 раза чаще, чем в контрольной подгруппах (р < 0,05), однако достоверно увеличивались лишь костные размеры плода - бипариетальный размер головки и длина бедра (р < 0,05) Эхоскопические признаки несоответствия степени зрелости плаценты сроку беременности выявлялись у пациенток 2-й ос-

новной подгруппы в 1,6 раза реже, чем в контроле (р < 0,05), а частота мало-водия снижалась в 2,2 раза, что достоверно отличалось от контрольной и 1 -й основной подгрупп (р < 0,05), где нарушения процессов продукции околоплодных вод прогрессировали

В собственных исследованиях изолированные нарушения магочно-плацентарного (I А степени) и плацептарно-плодового кровотока (I Б степени) исходно имели место лишь в случае субкомпенсированпого течения ПН, выявляясь, соответственно, в 47,2 % и 12,7 % случаев Сочетаниые нарушения МППК (И степени) регистрировались в группе пациенток с субкомпенси-рованной ПН в 40,1 %, а с декомпенсированной - в 64,4 % наблюдений Критические изменения параметров плацентарно-плодового кровотока отмечались у 35,6 % беременных II группы

При субкомпенсированной ПН достоверно улучшить состояние МППК удавалась в обеих основных подгруппах - в 28,6 % и 29,1 % случаев соответственно (р < 0,05), однако адекватную стабилизацию кровотока в системе мать-плацента-плод за счет полного отсутствия отрицательной динамики (р < 0,01), обеспечивало лишь совместное введение цитофлавина и перфторана При декомпенсированной ПН проводимая терапия позитивного влияния на состояние МППК не оказала, однако следует отметить тенденцию к более стабильному состоянию и уменьшению частоты отрицательной динамики под влиянием терапии с сочетанным использованием препаратов

Ареактивный нестрессовый тест (НСТ) по данным КТГ-исследования исходно выявлялся у 49,2 % пациенток I группы, и у 100 % — И, сопровождаясь децелерациями в 24,6 % и 50,9 % случаев соответственно Продолжительность эпизодов высокой вариабельности базального ритма в обеих группах обследованных женщин была менее 10 мин , что, по мнению М В Медведева (1998), свидетельствует о нарушении благополучия плода.

У женщин с субкомпенсированным течением ПН традиционная инфузи-онная терапия не останавливала прогрессирования имеющихся нарушений, тогда как использование цитофлавина и его сочетания с перфтораном оказывало позитивное влияние на состояние плода, более выраженное в случае комбинированного введения препаратов, что, видимо, связано с существенным улучшением процессов кислородного транспорта в системе мать-плацента-плод под воздействием перфторана Так, к моменту завершения терапии во 2-й основной подгруппе в 4 раза уменьшалась частота регистрации ареактивного НСТ (р < 0 01), а децелерации не выявлялись вовсе (р<0,01) Значительно возрастала продолжительность эпизодов высокого ритма (р < 0.05), а длительность эпизодов низкой вариабельности, косвенно характеризующая, по данным А УтггНеов (1996), степень ацидемии плода, оставалась практически без динамики В 1-й основной подгруппе прослеживались аналогичные тенденции, с достоверными изменениями в отношении частоты регистрации децелераций (р < 0,01), однако продолжительность эпи-

зодов низкой вариабельности, несмотря на проводимую терапию, увеличивалась в 3 раза

При декомпенсированной ПН улучшение функционального состояния плода происходило лишь в случае совместного применения цитофлавина и псрфторана, тогда как в остальных подгруппах нарушения быстро прогрессировали, заставляя прерывать беременность в интересах плода Так, частота регистрации ареактивного ИСТ и децелераций снижалась во 2-й основной подгруппе в 6,5 раз (р < 0,001) Длительность эпизодов высокой вариабельности существенно увеличивалась (р < 0,01), тогда как продолжительность эпизодов низкого ритма заметно не менялась Следовательно, можно с уверенностью утверждать, что нарушения реактивности сердечно-сосудистой системы птода гииоксического генезд не нарастали, и его адаптивные возможности активизировались в большей мере

Благоприятное воздействие цитофлавина и псрфторана на клиническое течение беременности и состояние новорожденных, различная эффективность указанных методов терапии в зависимости от степени повреждения компенсаторных механизмов ФПК, получила в нашем исследовании четкое патогенетическое обоснование

Согласно результатам собственных исследований, исходные нарушения в системе липопероксидации выражались в значительной активизации процессов ПОЛ при субкомпенсированной ПН (р < 0,001), тогда как в фазу декомпенсации интенсивность свободнорадикальных реакций практически соответствовала уровню характерному для неосложненной беременности, что, видимо, связано с истощением биоэнергетических возможностей органиша и отсутствием необходимого субстрата для окисления АОСЗ оказывалась подавленной пропорционально степени выраженности компенсаторных нарушений — при субкомпенсированной ПН в 2, а при декомпенсированной — в 3 раза в сравнении с нормативным значением (р < 0,001).

Введение в состав инфузионпой терапии субкомпенсированной ПН цитофлавина, либо его сочетания с перфтораном способствовало нормализации показателей ПОЛ и ОАОА сыворотки крови Так, уровень I шах снижался в основных подгруппах в среднем в 1,8 раза (р < 0,05), а отношение I max/S в той же степени возрастало (р < 0,05) Традиционная инфузионная терапия не оказала нормализующего влияния на состояние системы липопероксидации

При декомпенсированной ПН позитивные изменения вызвало лишь совместное использование цитофлавина с перфтораном, способным активно воздействовать на антиокислительные процессы путем индукции и повышения емкости систем водорастворимых антиоксидангов (Михайлов Г.М , 1993, Branca D , 1994, Маевский Е И , 1998) Так, во 2-й основной подгруппе отношение I max/S возрастало в 2,1 раза (р <0,05), не достигая, однако, физиологических значении (р < 0,05), а в контрольной и 1-й основной подгруппах существенной динамики в состоянии ОАОА сыворотки крови не отмечено

Анализ собственных данных выявил существенные изменения количественного состава иммунокомпсгентных клеток при субкомпенсированной ПН, с отчетливым смещением в сторону иммунодефицитного состояния при де-компенсироваппой форме Так, изучение исходных показателей клеточного и гуморального звена иммунитета обнаружило тенденцию к снижению численности общих Т-лимфоцитов (СОЗ+), Т-хелперов (С04+), КГК-клеток (СО 16+) и В-клеток (С 1)20+) в обеих группах пациенток, с достоверным уменьшением содержания общих Т-клеток (СВЗ+) и В-лимфоцитов (СБ20+) при декомпен-сированной ПН (р < 0,05) Количество цитотоксических клеток (СБ8+), напротив, возрастало, - соответственно, па 35,8 % и 42,3 % (р < 0,001), усиливая иммунорегуляторный дисбаланс Число активированных лимфоцитов (СБ25+) превышало физиологический уровень в I группе женщин в 3,6 раза (р < 0,001), а во II - почти в 5 раз (р < 0,001), что, видимо, обусловлено высокой частотой сопутствующей инфекционной патологии, вызывающей системный иммунный ответ клеточного типа Выявляемая дисглобулинсмия -снижение концентрации сывороточных ^ О, - соответственно, на 17,2 % (р < 0,05) и 26,2 % (р<0,01), при одновременном значительном (р<0 001) повышении 1% М — на 45,7 % и 31,6 %, по-видимому, обусловлена поликло-нальной активацией В-лимфоцитов бактериальными липополисахаридами при нарушении процесса переключения синтеза 1§ М на ^ О Повышение концентраций ЦИК, соответственно, на 8,8 % (р<0,05) и 13,7 % (р<0,01). явилось свидетельством нарушений в системе неспецифической резистентности организма с существенным подавлением бактерицидной - на 27,9 % и 33,8 % (р < 0,001), и поглотительной - на 9,6 % и 12,6 % (р < 0,05) активности нейтрофилов, несмотря на увеличение общей численности потенциальных фагоцитов в спонтанном НСТ-тесте - на 58,3 % (р < 0,01) и 31,5 % (р < 0,05) Содержание нейтрофилов, способных восстанавливать шггросиний тетразо-лий в процессе стимулированного теста, в нашем исследовании отчетливо коррелировало со степенью нарушений в системе ПОЛ г = 0,835 (р = 0,0007), отражая активизированное фагоцитозом усиление ферментативной функции полиморфноядерных лейкоцитов (ПЛЛ) при субкомпенсированной ПН, которая при декомпенсироваином течении, напротив, оказывалась подавленной в связи с серьезными изменениями липидного спектра сыворотки и мембран нейтрофилов (Маянский А.Н , 1983; ЬМа К , 1995)

Проводимая терапия субколтепсированной ПН оказала выраженный им-муномодулирующий эффект в обеих основных подгруппах, однако наиболее сбалансированные изменения имели место в случае совместного использования цитофлавина и перфторана, что, видимо, обусловлено синергичным действием препаратов на иммунитет и активность системы мопонуклеарных фагоцитов (Кузнецова И.Н., 2001, Исаков В А , 2006) Так, в 1-й основной подгруппе достоверные изменения выявлены лишь в отношении уменьшения числа активированных Т-лимфоцитов (С025+), концентрации ^ М и содер-

жания НСТ-позитивных нейтрофилов в спонташгом тесте (р<0,05), при одновременной нормализации поглотительной активности 11ЯЛ Во 2-й основной подгруппе после завершения лечения численность общих Т-лимфоцитов (СЭЗ+), Т-хелперов (С04+), МС-клеток (СО 16+) и В-клегок (С020+) норма-лизовзлась, и содержание цитотоксических клеток (СПЯ (-■) (р<0,05) и активированных Т-лимфоцигов (С025+) (р<0,01) достоверно снизилось, нивелируя иммупорегуляторпый дисбаланс Диет лобулипемия не выявлялась — в связи с возрастанием ^ О (р < 0,05), и одновременным уменьшением уровня ^ М (р < 0,05) Концентрация ЦИК нормализовалась (р < 0,05), с аналогичными изменениями в отношении бактерицидной и поглотительной активности ней-трофилов

При декомпенсированном течении ПН адекватное иммунокорригирую-щее действие комплексной инфузионной терапии, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешешпо, выявлено только в случае совместного использования в ее составе цитофлавина и перфторана Так, у пациенток 2-й основной подгруппы нормализовалось содержание общих Т-лимфоцитов (СОЗ+), Т-хелперов (СС4+), МС-клеток (СО 16+) и В-лимфоцитов (СВ20+) Количество цитотоксических клеток (С08+) и содержание активированных Т-лимфоцитов (С025+) достоверно (р < 0,05) снизилось, не достигая, однако, физиологических значений (р < 0,01) Несколько уменьшились проявления дисглобулинемии - за счет нормализации содержания ^ в (р < 0,05) и снижения концентрации М (р < 0,05) Количество ЦИК также нормализовалось, с аналогичными изменениями в отношении числа фагоцитирующих и НСТ-позитивных нейтрофилов, что достоверно повысило бактерицидный резерв ПЯЛ (р < 0,05)

Согласно результатам нашего исследования, пересгройка системы гемо-коагуляции при субкомпснсированиом течении ПН затрагивала сосудисто-тромбоцитарное и прокоагуляптное звенья, то1да как при декомпенсации практически соответствовала синдрому ДВС хронического течения Так, число тромбоцитов имело отчетливую тенденцию к снижению при одновременном повышении их агрегаиионной активности у 47,1 % пациенток I группы, и у 100 % - II Явления гиперкоагуляции наблюдались у 66,5 % пациенток в 1 группе, и у 100 % - во II, где также отмечалась стойкая тенденция к повышению фибриполитической активности плазмы

Изменения показателей тромбоцитарного и коагуляционного звеньев свертывающей системы крови под влиянием проводимой терапии субкомпсн-сированной ПН в нашем исследовании свидетельствовали о том, что цитоф-лавин и его сочетание с перфторапом оказывали однонаправленное корригирующее действие, однако более выраженное улучшение гемореологических свойств крови наблюдалось в случае комбинированного применения препаратов Так, после завершения лечения в 1-й основной подгруппе агрегационная активность тромбоцитов снизилась в тесгах с ристомицином и АДФ

(р < 0,05), а во 2-й основной подгруппе - в тсстах со всеми индукторами (р < 0,01) Содержание фибриногена и РКФМ достоверно уменьшилось в обеих подгруппах (р < 0,05), аналогичные изменения произошли с показателем протромбинового индекса (ПТИ) (р <0,05) и состоянием фибринолитичсской активности пдазмы (р < 0,01), однако под влиянием дополнительного использования перфторана РКФМ, ПТИ и фибринолитическая активность снижались более значимо (р < 0,001) Достаточное удлинение АЧТВ также имело место лишь во 2-й основной подгруппе (р < 0,05) Следует отметить, что дос-товсрно1 о улучшения показателей свертывающей системы крови под влиянием традиционной терапии в нашем исследовании выявить не удалось

При декомпснсированной ПН эффективную стабилизацию системы гемостаза обеспечивало лишь совместное использование цитофлавина и перфторана Так, во 2-й основной подгруппе агрегационная активность тромбоцитов достоверно снижалась в тестах со всеми индукторами (р < 0,01), с однонаправленными изменениями в отношении уровня фибриногена (р < 0,05) и концентрации РКФМ (р<0,001) Активность прокоагулянтных факторов существенно уменьшалась, приводя к удлинению АЧТВ (р < 0,05) и снижению ПТИ (р < 0,001) Одновременно нормализовалось содержание AT III (р < 0,001) и существенно уменьшалась фибринолитическая активность плазмы (р< 0,01) В 1-й основной подгруппе значимо снижалась лишь фибринолитическая активность плазмы (р < 0.05), а в контроле проявления гиперкоагуляции и некоторой активации фибринолиза сохранялись

Согласно результатам собственных исследований, исходное содержание биологически активных веществ плодового происхождения - АФП и Э3 в сыворотке крови матери оказалось существенно ниже уровня медианы, при субкомпенсированпой ПН приближаясь к пороговым значениям, а при де-компенсированной - выходя за их пределы Концентрация ХГТ при субкомпенсированпой ПН возрастала, а в случае декомпенсации приближалась к нормативным значениям, отражая истощение процесса дифференциации клеток цитотрофобласта (Шмагель К В , 2003, Кветной И М , 2005) Содержание ТБГ в I группе пациенток оказалось существенно сниженным, свидетельствуя о нарушениях процесса созревания и значительных структурных повреждениях плаценты (Ismail А А, 1992, Посисесва Л В , 2004), тогда как во И группе соответствовало уровню медианы, что, видимо, обусловлено тяжелыми воспалительными и деструктивными изменениями трофобласта, сопряженными с массивным выбросом пептида в материнский кровоток (Кудряшов АГ, 2001) ПЛ при субкомпенсированпой ПН находился в пределах нормативных значений, тогда как в случае декомпенсированного течения приближался к нижней границе пороговых отклонений, являясь свидетельством тяжелого страдания внутриутробного плода (Серов В Н , J 997, Сидорова И С , 2000)

Проводимая терапия субкомпенсированнои ПН оказала достаточное корригирующее влияние на функциональное состояние ФПК лишь в случае включения в се состав цитофлавина, либо его сочетания с перфгораиом Так, в обеих основных подгруппах нормализовалось содержание АФП (р < 0,001), ПЛ (р < 0,01) и ТБГ (р < 0,001) Однако следует отметить, что только в случае совместного использования препаратов наблюдалось существенное снижение уровня ХГТ (р<0,001) и заметное возрастание концентрации Э3 (р < 0,05), связанное, возможно, не только с улучшением функционального состояния плода, но и с повышением проходимости плацентарного барьера в условиях улучшенной оксигенации межвореннчатого пространства

При декомпенсированной ПН эффективное воздействие оказало лишь совместное использование цитофлавина и перфторана, тогда как в контрольной и 1-й основной подгруппах исходная дисфункция ФПК прогрессировала Так, во 2-й основной подгруппе имело место достоверное повышение концентрации АФП (р < 0,01), с аналогичной тенденцией в отношении Э3 и ПЛ, а содержание ХГТ и уровень ТБГ оставались более стабильными

Патоморфологическос исследование плацент выявило отчетливую (р = 0,0271) отрицательную корреляцию площади патологических макроочагов, которая относительно площади плацент составляла при субкомпенсиро-ванной ПН в среднем 11,8 %, а при декомпенсированной 28,1 с уровнем ТБГ перед родоразрешенисм г = -0,862, подтверждающую диагностическую значимость определения концентрации пептида в целях уточнения степени структурных повреждений плаценты

Следует отметить, что при сопоставлении результатов морфологического исследования последов от пациенток с субкомпенсированной ПН мы получили четкое обоснование эффективности терапии с использованием цитофлавина и перфторана Так, масса и объем плацент от женщин обеих основных подгрупп в сравнении с контролем оказались существенно выше (р < 0,001), площадь патологических макроочагов - в 2 раза меньше (р < 0,001), строение ворсинчатого дерева значительно чаще соответствовало гестационному сроку (р < 0,05), а вариант патологической незрелости в виде дефицита терминальных специализированных ворсин выявлялся в 2,5 раза реже, что, по мнению К ВегпгесЬке (1990), является свидетельством достаточной оксигенации межворсинчатого пространства Компенсаторно-приспособительные реакции встречались в 2 раза чаще (р <0,001), а инволютивно-дистрофические изменения плаценты (р < 0,05) и оболочек (р < 0,001) — достоверно реже, обеспечивая их адекватное функциональное состояние Следует, однако, отметить, что более равномерное кровенаполнение плацентарной ткани (р < 0,05) и уменьшение частоты гипоксичсского поражения плодных оболочек (р < 0,01) имело место лишь в случае совместного использования цитофлавина и перфторана

Морфологическое исследование последов при декомпснсироваиной ПН существенного изменения площади патологических макроочагов под влиянием цитофлавина и его сочетания с перфтораном не выявило, что, видимо, связано, с исходно тяжелыми деструктивными процессами и выраженными сосудистыми расстройствами, ставшими морфологической основой для повреждения основных компенсаторных механизмов ФПК Следует, однако, отметить, что совместное применение препаратов обеспечивало увеличение массы и объема плацент в сравнении с контрольной (р<0,01) и 1-й основной подгруппами (р<0,05), способствовало более равномерному кровенаполнению плацентарной ткани (р < 0,01), достоверно уменьшало гипоксические изменения плодных оболочек (р < 0,05), в 2,1 раза активизировало компенсаторно-приспособительные реакции (р < 0,05), и снижало частоту инволютивно-дистрофических нарушений в плаценте и оболочках (р < 0,001), нормализуя процессы продукции околоплодных вод

Таким образом, результаты настоящего исследования открывают возможность с помощью сочетания цитофлавина и перфторана эффективно корригировать состояние быстродействующей системы амнион-цитотрофобласт-децидуальная ткань, осуществляющей, по мнению М Ф Федоровой (1986), IT Yeh (1989), WW Xuam (1990), W Schmidt (1992), BE Радзинского (1993), АП Милованова (2002), параплацетггарный обмен и нейроиммуноэн-докринную регуляцию в системе мать - плацента - плод

Итак, несмотря на то, что при субкомпепсированной ПН цитофлавин и его совместное использование с перфтораном на многие клинические параметры и показатели гомеостаза действуют однонаправленно, методом выбора целесообразно считать комбинированное применение указанных препаратов Подобное заключение основано на том, что только сочетанное введение цитофлавина и перфторана в состав комплексной инфузионной терапии обеспечивает благоприятные перинатальные исходы, достоверно снижая число случаев ЗВРП, существенно уменьшая риск формирования тяжелых церебральных нарушений, отставания физического и психомоторного развития у детей за счет отчетливой стабилизации состояния маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики, восстановления адекватной реактивности сердечнососудистой системы плода, улучшения морфофункционального состояния плаценты и позитивного влияния на основные параметры гомеостаза — состояние клеточного, гуморального иммунитета, факторы нсспецифической резистентности организма и коагулологические показатели

При дскомпепсированной ПН возможность пролонгирования беременности и улучшение перинатальных исходов за счет отчетливой стабилизации функционального состояния ФПК обеспечивает лишь совместное применение цитофлавина и перфторана

выводы

1 Оптимальной для терапии беременных с ХПН является доза перфто-рана 0,75 мл/кг веса, обоснованная в эксперименте in vitro В эксперименте in vivo курсовая доза препарата - 1,5 мл/кг - является безопасной в период фе-тогенеза, а избранная минимальная дозировка - 0,75 мл/кг - эффективной в целях терапии вторичной индуцнрованнои ХПН гипоксического и иифекци-онно-гипоксического генеза

2 Цитофлавин и его комбинация с перфтораном в составе инфузионной терапии субкомпенсированной ПН оказывают аналогичный положительный эффект в отношении клинического течения беременности, однако более благоприятные перинатальные исходы обеспечивает совместное использование препаратов в 1,8 раза снижается частота выявления гипотрофии, в 4 раза уменьшается риск возникновения постаноксической энцефалопатии II и III стадий, что способствует полноценной адаптации детей в течение первого года жизни При декомненсированной ПН позитивное клиническое воздействие оказывает лишь комбинированное применение цитофлавина и перфтора-на, позволяя пролонгировать беременность до оптимального срока родораз-решения и улучшить перинатальные исходы

3 При субкомпенсированной ПН цитоф танин и его комбинация с перфтораном обладают однонаправленным нормализующим влиянием на состояние системы липопсроксидации, а на иммунный статус и факторы неспе-цифичсской резистентности организма более эффективно воздействует совместное использование препаратов нивелируется дисбаланс в содержании иммунорегуляторных клеток, купируются проявления дисглобулинсмии, нормализуется бактерицидная активность нейтрофипов При декомпенсиро-ванной форме достаточную антиоксидантную и иммупомодулирующую активность проявляет лишь сочстанное использование препаратов в 2,1 раза усиливается ОАОА сыворотки крови, достоверно уменьшается дисбаланс в 'Г- и B-клеточных звеньях иммунитета, существенно повышается бактерицидная активность нейтрофшюв

4 Цитофлавин и его сочетание с перфтораном при субкомпенсированной ПН оказывают однонаправленное корригирующее действие на систему гемостаза, однако только комбинированное их применение нормализует параметры сосудисто-тромбоцитарного и прокоагулянтного ее звеньев. При декомпенсированной форме отчетливую положительную динамику всех коа-гуляционных тестов и нормализацию состояния системы фибринолиза обеспечивает лишь совместное использование препаратов

5 При субкомпенсированной ПН цитофлавин и его комбинация с перфтораном улучшают функциональное состояние ФПК, однако более эффективным оказывается сочетаиное применение препаратов в 2,5 раза снижается частота выявления маловодия, нормализуется функциональное состояние плода и продукция основных гормонов и пептидов плодог.сьплацентарного

происхождения При декомненсированной форме стабилизация функционального состояния ФПК достигается только при совместном использовании цитофлавина и перфторана

Практические рекомендации

1 Лечение беременных с субкомпеисированной и декомпенсированной ПН должно проводится только в условиях акушерского стационара под четким динамическим эхо-допплерографическим и КТГ-контролем в целях выбора оптимального срока и метоца родоразрешения

2 В состав комплексной инфузионной терапии беременных с субкомпеисированной и декомпенсированной ПН, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, наряду с реополиглюкином и тренталом, рекомендуется вместо актовегина включать в/в капельные инфузии цитофлавина по 10 мл в 200 мл 5 % р-ра глюкозы ежедневно, 1-2 раза в день, на протяжении 5-10 дней, дважды дополняя назначение препарата введением перфторана в курсовой дозе 1-1,5 мл/кг веса по 50 мл (при среднем весе женщины) с интервалом в 3 - 5 дней - до начала и в середине курса цнтофлавина

Перед употреблением перфторан следует разморозить в соответствии с прилагающейся инструкцией, за 15 мин до начала инфузии провести предварительную премедикацию путем в/м введения 10 мг реланиума и 20 мг супра-стина, выполнить стандартную биологическую пробу с обязательной отметкой в истории родов, и при отсутствии реакции проводить инфузию со скоростью 15 кап /мин па фоне вдыхания увлажненной 40 % кислородо-воздушпой смеси через носовой катетер Учитывая несовместимость перфторана с реополиглюкином в одной системе, инфузии препаратов следует проводить в разные дни на протяжении курсового введения цитофлавина

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Каткова Н Ю , Панова Т В , Ильина Л Н Опыт использования препарата «Флебодиа 600» в лечении фетоплацентарной недостаточности у пациенток группы риска по внутриутробному инфицированию плода // Гинекология -2006 - Т 8, № 2 - С 51-54

2 Андосова Л Д , Конторщикова К Н , Каткова Н Ю , Ильина Л Н , Михалева О В , Демина В А Уровни цитокинов как фактор прогнозирования течения беременности // Нижегородский медицинский журнал - 2006 - № 6 -С 118-120

3 Андосова Л Д , Каткова Н Ю , Ильина Л Н , Мануйлснко О В Неоп-терин в диагностике внутриутробных инфекций плода // «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2006» Мат-лы Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием 14-15 декабря 2006 г -СПб СпбГМУ им акад ИП Павлова, 2006 -С. 41.

4 Качалина Т С , Ильина Л Н , Каткова Н Ю , Мухина И В , Бидерина Е Л , Черемушкина И А , Корнийчук 10 В , Бурмистрова И В , Торунова С Н Экспериментальное обоснование эффективности малых доз перфторана в терапии хронической плацентарной недостаточности // Академический журнал Западной Сибири - 2006 - № 3 - С 42-47

5 Качалина Т С , Ильина Л Н , Каткова Н Ю , Авдосова Л Д. Новые подходы к терапии декомиенсированной плацентарной недостаточности // Ремедиум-Приволжье - 2006 - Спец выпуск «Охрана здоровья матери и ребенка» -С 27

6 Каткова Н Ю , Панова Т В , Ильина Л Н Новый подход к лечению фетоплацеитарной недостаточности // Ремедиум-Приволжье - 2006 - Спец выпуск «Охрана здоровья матери и ребенка» - С 28-30

7 Андосова Л Д , Конторщикова К Н , Каткова Н Ю , Ильина Л Н , Демина В А Диагностическая и прогностическая значимость уровня цитокинов у беременных женщин с ТОКСН-инфекцией 11 Ремедиум-Приволжье - 2006 - Спец выпуск «Охрана здоровья матери и ребенка» - С 32-33

8 Качалина Т С , Лебедева Н В , Сидоркиш А Н , Каткова Н Ю , Ильина Л Н Сочетанное использование корректора доставки кислорода перфторана и метаболического антипгаоксанта цитофлавина в терапии гестоза // Нижегородский медицинский журнал - 2006 - № 1 - Спец выпуск «Здравоохранение ПФО» -С 188-191

9 Качалина Т С , Ильина Л Н , Бидерина Е Л , Андосова Л Д , Каткова Н Ю , Лебедева Н В Морфофункционалыюе обоснование целесообразности использования новых антигипоксантов в комплексной терапии плацеггтариой недостаточности // Нижегородский медицинский журнал - 2006 — № 7 -С 81-87

10. Качалина Т С., Лебедева Н В , Ильина Л Н Метаболический антиги-поксант цитофлавин в комплексном лечении плацентарной недостаточности при гестозе//Нижегородский медицинский журнал -2006 - №8 - С 184— 186

Список принятых сокращений

АОСЗ - антиоксидантная система защиты

AT III - антитромбин III

АФП — а-фето протеин

АЧТВ - активированное частичное трочбопластиновое время

ВДМ - высота стояния дна магки

ЗВРП - задержка внутриутробного развития плода

ктг - кардиотокография

мппк - маточно-плацентарно-плодовый кровоток

нет — несгрессовый тест

НСТ-тест - тест восстановления ннтросинего тетразолия

ОАОА - общая антиоксидантная активность

ПЛ — плацентарный лактоген

ПН - плацентарная недостаточность

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПТИ - протромбиновый индекс

ПФОС — псрфторорганические соединения

ПЯЛ — полиморфноядерные лейкоциты

РКФМ - растворимые комплексы фибрин-мономера

ТБГ - трофобластический (3-глнкопротеип

ФПК — фетоплацентарный комплекс

хгт - хорионический гонадотропин

ХПН — хроническая плацентарная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Эз - эстриол

Людмила Николаевна ИЛЬИНА

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЦИТОФЛАВИНА И ПЕРФТОРАНА ПРИ СУБКОМПЕНСИРОВАННОЙ И ДЕКОМПЕНСИРОВАННОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Автореферат

Ответственный за выпуск Л Н Ильина

Подписано в печать 24 04 07 Формат 60 х 90 '/|6 Бумага офсетная № 1 Уел печ л 1,5 Тираж!00экз Заказ№50(2007)

Отпечатано в типографии Института прикладной физики РАН, 603950 г Н Новгород, ул Ульянова, 46

Актуальность темы. Изучение хронической плацентарной недостаточности (ХПН) на протяжении многих л^т не теряет своей актуальности и продолжает оставаться приоритетным направлением в современном акушерстве и перинатологии, поскольку сопутствующая беременности функциональная неполноценность плаценты предопределяет внутриутробное страдание плода, оставаясь ведущей причиной высокого уровня заболеваемости и смертности детей не только в перинатальном периоде, но и на последующих этапах развития (Краснопольский В.И., 1997; Стрижаков А.Н., 1998; Шабалов Н.П., 2002; Макаров О.В., 2003; Сидорова И.С., 2005).

Частота плацентарной недостаточности (ПН) в настоящее время не имеет тенденции к снижению и составляет, по данным разных авторов, от 33% до 77% (Савельева Г.М., 1991; Медведев М.В., 1998; Радзинский В.Е., 1999; Белокриницкая Т.Е., 1999; Стрижаков А.Н., 2000; Сидорова И.С., 2005). Особенно тяжело протекают субкомпенсированная и декомпенсированная формы данной патологии, которые, по мнению

A.Н.Стрижакова (1998), О.В.Макарова (2003), Г.М.Савельевой (2003),

B.Е.Радзинского (2004) все чаще встречаются в современной акушерской практике. Применение традиционной комплексной терапии в подобных ситуациях редко оказывается эффективным, заставляя досрочно прерывать беременность в интересах плода, что в дальнейшем требует длительного выхаживания и реабилитации новорожденных.

В последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению особенностей действия плазмозамещающего препарата с газотранспортной функцией - перфторана, способного улучшать тканевой газообмен и метаболизм, гемореологические параметры и периферическую микроциркуляцию, обладающего мембраностабилизирующим и дозонезависимым иммунопротекторным свойствами (Воробьев С.И., 1994; Иваницкий Г.Р., 1997; Кузнецова И.Н., 1999; Барышев Б.А., 2001). Как подчеркивается во многих исследованиях (Иваницкий Г.Р., 1997; Луцевич Э.В., 2001; Скоромец A.A., 2003), введение перфторана целесообразно совмещать с метаболическими средствами, в частности, с применением субстратного антигипоксанта цитофлавина - в целях улучшения утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию.

Учитывая вышеизложенное, мы полагали, что использование цитофлавина и перфторана при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности патогенетически обосновано и позволит пролонгировать беременность до оптимального срока родоразрешения и улучшить перинатальные исходы.

Цель научного исследования: улучшить перинатальные исходы беременности у женщин с субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточностью путем использования цитофлавина и перфторана.

Задачи исследования:

1. Обосновать оптимальную для терапии беременных с хронической плацентарной недостаточностью дозу перфторана и доказать ее эффективность и безопасность в эксперименте.

2. Провести сравнительную оценку влияния цитофлавина, его совместного использования с перфтораном и традиционной инфузионной терапии на клиническое течение, исходы беременности и состояние новорожденных у женщин с суб- и декомпенсированной формами плацентарной недостаточности.

3. Изучить изменения в состоянии перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы защиты (АОСЗ), иммунного статуса и системы гемостаза у пациенток с данной патологией под влиянием указанных препаратов.

4. Установить характер воздействия цитофлавина и его совместного применения с перфтораном на функциональное состояние фетоплацентарного комплекса (ФПК), маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровоток, морфологические параметры плаценты.

5. Разработать и внедрить методику применения перфторана и цитофлавина в комплексной инфузионной терапии у беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной формами плацентарной недостаточности.

Научная новизна исследования:

1. Впервые экспериментально обоснована доза перфторана, оптимальная для терапии беременных с хронической плацентарной недостаточностью, доказана ее эффективность и безопасность.

2. Впервые изучены патогенетические механизмы корригирующего действия цитофлавина и перфторана при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности, что проявляется в снижении интенсивности свободнорадикального окисления и выраженной активизации АОСЗ, уменьшении дисбаланса в Т- и В-клеточных звеньях иммунитета, восстановлении функциональной активности нейтрофилов, улучшении гемореологических свойств крови, функционального состояния ФПК, маточно-плацентарно-плодового кровотока, морфологических параметров плаценты, и в итоге обеспечивает возможность пролонгирования беременности до оптимального срока родоразрешения, оказывает позитивное влияние на состояние здоровья новорожденных и постнатальное развитие детей в течение первого года жизни.

3. Научно обоснована целесообразность совместного использования цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, при субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности.

Практическая значимость работы.

Проведенные исследования позволили разработать и внедрить в практическое здравоохранение методику совместного использования цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии при субкомпенсироваииой и декомпенсироваиной плацентарной недостаточности.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Новые методы терапии плацентарной недостаточности», областном обществе акушеров - гинекологов и заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО НижГМА Росздрава (протокол № 10 от 4 апреля 2007 г.). Оформляется заявка на изобретение «Способ лечения хронической плацентарной недостаточности».

Внедрение результатов исследования в практику. Разработанный метод инфузионной терапии при субкомпенсированной и декомпенсироваиной ПН с совместным использованием цитофлавина и перфторана внедрен в практику работы отделения патологии беременности МЛГГУ «Роддом № 4» Ленинского района г. Н.Новгорода. Результаты исследования используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ВПО НижГМА Росздрава.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование цитофлавина и перфторана в составе инфузионной терапии субкомпенсированной и декомпенсироваиной плацентарной недостаточности патогенетически обосновано, так как корригирует процессы свободнорадикального окисления и состояние антиоксидантной системы защиты, иммунный статус, гемокоагуляционные свойства крови, благоприятно влияет на морфофункциональное состояние фетоплацентарного комплекса и, как следствие, улучшает клиническое течение беременности и перинатальные исходы.

2. При ХПН с компенсаторными нарушениями в состав инфузионной терапии, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, целесообразно включать цитофлавин совместно с перфтораном, что при субкомпенсированной форме указанной патологии улучшает, а при декомпенсированной — стабилизирует состояние внутриутробного плода, обеспечивая возможность пролонгирования беременности.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, клинической характеристики обследованных беременных, 3 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Оптимальной для терапии беременных с ХПН является доза перфторана 0,75 мл/кг веса, обоснованная в эксперименте in vitro. В эксперименте in vivo курсовая доза препарата - 1,5 мл/кг - является безопасной в период фетогенеза, а избранная минимальная дозировка - 0,75 мл/кг - эффективной в целях терапии вторичной индуцированной ХПН гипоксического и инфекционно-гипоксического генеза.

2. Цитофлавин и его комбинация с перфтораном в составе инфузионной терапии субкомпенсированной ПН оказывают аналогичный положительный эффект в отношении клинического течения беременности, однако более благоприятные перинатальные исходы обеспечивает совместное использование препаратов: в 1,8 раза снижается частота выявления гипотрофии, в 4 раза уменьшается риск возникновения постаноксической энцефалопатии II и III стадий, что способствует полноценной адаптации детей в течение первого года жизни. При декомпенсированной ПН позитивное клиническое воздействие оказывает лишь комбинированное применение цитофлавина и перфторана, позволяя пролонгировать беременность до оптимального срока родоразрешения и улучшить перинатальные исходы.

3. При субкомпенсированной ПН цитофлавин и его комбинация с перфтораном обладают однонаправленным нормализующим влиянием на состояние системы липопероксидации, а на иммунный статус и факторы неспецифической резистентности организма более эффективно воздействует совместное использование препаратов: нивелируется дисбаланс в содержании иммунорегуляторных клеток, купируются проявления дисглобулинемии, нормализуется бактерицидная активность нейтрофилов. При декомпенсированной форме достаточную антиоксидантную и иммуномодулирующую активность проявляет лишь сочетанное использование препаратов: в 2,1 раза усиливается ОАО А сыворотки крови, достоверно уменьшается дисбаланс в Т- и В-клеточных звеньях иммунитета, существенно повышается бактерицидная активность нейтрофилов.

4. Цитофлавин и его сочетание с перфтораном при субкомпенсированной ПН оказывают однонаправленное корригирующее действие на систему гемостаза, однако только комбинированное их применение нормализует параметры сосудисто-тромбоцитарного и прокоагулянтного ее звеньев. При декомпенсированной форме отчетливую положительную динамику всех коагуляционных тестов и нормализацию состояния системы фибринолиза обеспечивает лишь совместное использование препаратов.

5. При субкомпенсированной ПН цитофлавин и его комбинация с перфтораном улучшают функциональное состояние ФПК, однако более эффективным оказывается сочетанное применение препаратов: в 2,5 раза снижается частота выявления маловодия, нормализуется функциональное состояние плода и продукция основных гормонов и пептидов плодово-плацентарного происхождения. При декомпенсированной форме стабилизация функционального состояния ФПК достигается только при совместном использовании цитофлавина и перфторана.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной ПН должно проводится только в условиях акушерского стационара под четким динамическим эхо- допплерографическим и КТГ- контролем в целях выбора оптимального срока и метода родоразрешения.

2. В состав комплексной инфузионной терапии беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной ПН, проводимой в рамках подготовки к предстоящему родоразрешению, наряду с реополиглюкином и тренталом, рекомендуется вместо актовегина включать в/в капельные инфузии цитофлавина: по 10 мл в 200 мл 5 % р-ра глюкозы ежедневно, 1-2 раза в день, на протяжении 5-10 дней, дважды дополняя назначение препарата введением перфторана в курсовой дозе 1-1,5 мл/кг веса: по 50 мл (при среднем весе женщины) с интервалом в 3 - 5 дней - до начала и в середине курса цитофлавина.

Перед употреблением перфторан следует разморозить в соответствии с прилагающейся инструкцией, за 15 мин. до начала инфузии провести предварительную премедикацию путем в/м введения 10 мг реланиума и 20 мг супрастина, выполнить стандартную биологическую пробу с обязательной отметкой в истории родов, и при отсутствии реакции проводить инфузию со скоростью 15 кап./мин. на фоне вдыхания увлажненной 40 % кислородо-воздушной смеси через носовой катетер. Учитывая несовместимость перфторана с реополиглюкином в одной системе, инфузии препаратов следует проводить в разные дни на протяжении курсового введения цитофлавина.

175