Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Использование трансдермальных лекарственных систем "Колетекс" в лечении остеоартроза и подагрического артрита

На правах рукописи

ШИКИНА Елена Алексеевна

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СИСТЕМ "КОЛЕТЕКС" В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА И ПОДАГРИЧЕСКОГО АРТРИТА

14.00.05.- «Внутренние болезни» 14.00.39.- «Ревматология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена в Главном клиническом госпитале Министерства внутренних дел Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Жиляев Евгений Валерьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Стрюк Раиса Ивановна

Доктор медицинских наук,

профессор Балабанова Римма Михайловна

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится_2004 г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01. при ГОУ

ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ РФ.

Адрес: 103006 Москва, ул. Долгоруковская, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Балуда М.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Последнее десятилетие ознаменовалось осознанием значимости роли ос-теоартроза и подагры, которые являются одними из самых распространенных хронических инвалидизирующих заболеваний человечества. Подагрой страдают до 3% мужчин и 0,1% женщин. Анализ статистических показателей по России за 1998 год показал, что среди всего класса ревматических болезней явно преобладают (более 75%) дегенеративные заболевания суставов и позвоночника (Беневоленская Л.И., 1998; Фоломеева О.М., 1998). Не менее значима их роль и среди причин временной и стойкой нетрудоспособности, а также в структуре экономических затрат на здравоохранение (Насонова В.А., 2001, Фоломеева О.М., 1998, Chard JA. et al., 2000; Wang G. et al., 2001; MullerR.T.etal, 2001).

Большая распространенность и высокая стоимость лечения являются характерными особенностями остеоартроза и подагры, что определяет их медико-социальную значимость и необходимость поиска эффективных и безопасных методов лечения.

Проблему лечения остеоартроза и острого подагрического артрита, тем не менее; нельзя на сегодняшний день считать решенной. Широко используемые в терапии этих состояний нестероидные противовоспалительные препараты относятся к токсичным соединениям: частота только желудочно-кишечных осложнений достигает 20% . Кроме того, высокий процент инва-лидизации и значительная потребность в протезировании суставов свидетельствуют о недостаточной эффективности лекарственной терапии остео-артроза.

Несмотря на то, что лечение острого подагрического артрита колхицином и внутрисуставным введением кортикостероидов достаточно результативны, первое средство отличается плохой переносимостью, а второй способ требует участия высококвалифицированного медицинского персонала и спе-

циальных помещений, что ограничива

бивлиотека

рг сил

С. Петербург fçL/Л OS МО у««т * '£ {

Перспективным решением указанных проблем представляется использование трансдермальных лекарственных систем на текстильной основе.

Цель исследования: изучение возможности использования трансдер-мальных лекарственных систем на текстильно-биополимерной основе для совершенствования лечения больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов, а также больных с острым подагрическим артритом.

ЗАДАЧИ:

1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности транс-дермальных лекарственных систем с различными противовоспалительными препаратами (диклофенак, преднизолон, гидрокортизона ацетат, диметил-сулъфоксид) у больных с остеоартрозом.

2. Определить наиболее эффективную концентрацию выбранного лекарственного средства при лечении остеоартроза.

3. Определить оптимальную длительность курса применения разработанного трансдермального лекарственного средства для лечения остеоартро-за.

4. Оценить эффективность и безопасность разработанного метода лечения остеоартроза.

5. Оценить эффективность применения трансдермального лекарственного средства с гидрокортизона ацетатом и диметилсульфоксидом у больных с острым подагрическим артритом.

Научная новизна

Разработаны не имеющие аналогов трансдермальные лекарственные средства на текстильно-биополимерной основе для лечения остеоартроза и острого подагрического артрита.

Доказана эффективность новых лекарственных средств в двойном слепом рандомизированном сравнительном исследовании.

Практическая значимость В результате исследования разработаны и внедрены в практику два новых трансдермальных лекарственных средства - салфетки, содержащие гидрокортизона ацетат в дозе 0,4 мг/кв.см, для лечения остеоартроза и, гидрокортизона ацетат в дозе 1,6 мг/кв.см, для лечения острого подагрического артрита.

Использование новых лекарственных средств позволяет повысить эффективность лечения остеоартроза, уменьшить потребность в использовании НПВП и, тем самым, повысить безопасность терапии.

При остром подагрическом артрите использование ТДЛС с гидрокортизона ацетатом в дозе 1,6 мг/кв.см позволяет купировать артрит в короткие сроки без опасности серьезных побочных действий. Расширение амбулаторных возможностей купирования острого подагрического артрита способно значительно снизить потребность в госпитализации таких больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гидрокортизона ацетат в комбинации с ДМСО может быть использован для локальной аппликационной терапии остеоартроза и острого подагрического артрита с виде лекарственных средств на текстильно-биополимерной основе.

2. Эффект гидрокортизона ацетата при его использовании в составе трансдермальных лекарственных средств на текстильно-биополярной основе не возрастает с увеличением дозы.

3. Шестидневная терапия ТДЛС с ГА и ДМСО по своей эффективности превосходит трехдневную.

Внедрение в практику Результаты работы внедрены в практику терапевтических отделений-Главного клинического госпиталя МВД России, ревматологического отделения ГКБ № 4, ревматологического отделения ГКБ № 52, второго терапевтического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

На основании результатов исследования Комитетом по новой медицинской технике Министерства здравоохранения РФ (протокол № 8 от 23 октября 2003г) рекомендовано серийное производство, применение в медицинской практике, регистрация и внесение в Реестр разработанных ООО «НПО Тек-стильпрогресс ИА» (Москва) изделий медицинского назначения (код ОКП 939373) под уточненным наименованием:

- салфетки « Колетекс ГКд-0,4» с содержанием гидрокортизона ацетата 0,4 мг/кв.см, для местного аппликационного лечения артрозов;

- салфетки « Колетекс ГКд -1,6» с содержанием гидрокортизона ацетата 1,6 мг/кв.см, для купирования приступов подагры.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе одна статья в центральном журнале и две статьи в сборниках.

Апробация работы

Материалы докладывались и обсуждались на конференциях: «Фармакотерапия ревматических болезней» (Москва, 2000), «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2002), «Проблемы современной ревматологии» (Москва, 2004).

Апробация работы состоялась 27 мая 2004 г. на заседании научно- практического совета Медицинского управления Службы тыла МВД РФ (протокол № 3/2004г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, описание материалов и методов, результаты исследования и обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 8 рисунками. Указатель литературы содержит 147 источников, из них 70 отечественных и 77 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Характеристика больных.

Эффективность и переносимость ТДЛС в виде салфеток «Колетекс» с фиксированными на них лекарственными препаратами изучалась у 100 больных (80 больных с ОА и 20 больных острым подагрическим артритом).

Критериями включения больных ОА в исследования были: наличие достоверного диагноза гонартроза в соответствии с критериями АСЯ, болевого синдрома (интенсивность боли при ходьбе >25 мм по визуальной аналоговой шкале); потребность в приеме НПВП в течение как минимум 30 дней за последние 3 месяца, и наличие письменного информированного согласия на участие в исследование. Не включались больные с тяжелыми заболеваниями внутренних органов, неконтролируемой артериальной гипертензией, обострением язвенной болезни, наличием аллергических реакций на дикло-фенак натрия, дихмексид и глюкокортикоиды.

Группу больных О А составили 80 человек в возрасте от 39 до 84 лет (средний 62,5 ± 10,6 лет), среди которых 57 больных (71,2%) были женщины и 23 (28,7%) - мужчины. Преобладали пациенты с длительностью болезни более 5 лет - 57 больных (71,2%). Распределение больных по рентгенологическим стадиям было следующим: у 8,75% - I стадия, у 28,7% - II стадия, у 57,5% - III и у 5,0% - IV стадия гонартроза. Помимо основного заболевания, у 28,7% больных имелась гипертоническая болезнь, у 18,7% - ишемическая болезнь сердца, у 15,0% - язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки (вне признаков обострения на момент включения в исследование), у 3,75% больных - сахарный диабет 2 типа.

Эффективность ТДЛС также оценивалась у 20 мужчин с типичным острым подагрическим приступом с поражением коленного сустава без тяжелого поражения внутренних органов, аллергических реакций в анамнезе и при наличии информированного письменного согласия. Возраст больных подагрой на момент включения в исследования составлял от 42 до 70 лет (в среднем 53,5 ± 4,9 лет), длительность заболевания варьировала от 0,5 до 20

лет (в среднем 5,5 ± 4,86 лет). Уровень мочевой кислоты на момент включения в исследования составлял от 320 до 708 мкмоль/л, превышая нормальные показатели у 19 больных. Большинство больных - 17 человек (85%) - было включено в исследование спустя 24-36 часов от начала развития острого подагрического приступа, трое больных - в первые сутки от начала обострения.

Характеристика используемого материала

В исследовании использовались салфетки «Колетекс» размером 6 х 10 см с фиксированными на них лекарственными препаратами: гидрокортизоном 0,2 мг/кв.см, гидрокортизоном 0,4 мг/кв.см, гидрокортизоном 0,8 мг/кв.см, гидрокортизоном 1,6 мг/кв.см, преднизолоном 2,0 мг/кв.см., дикло-фенаком натрия 2,5 мг/кв.см. В состав всех использовавшихся салфеток входил димексид в дозе 1 мг/кв.см для улучшения проникновения препаратов через кожу. В качестве контроля использовались салфетки, содержащие только ДМСО.

Полимер-носитель, входящий в состав салфеток, позволял создавать депо-форму с постепенным высвобождением лекарственных препаратов, что обеспечивало пролонгированное высвобождение препарата в течение 72 часов. Салфетки были упакованы в пакеты из полиэтилена марок 10803-020 или 15803-020 ГОСТ 16337, нестерильные. Дозы лекарственных препаратов, содержащихся на салфетках, не превышали рекомендованных максимальных разовых доз (токсикологическое заключение ВНИИИМТ № 378-02 от 25.07.2002). Салфетки накладывались попарно на область наиболее болезненного коленного сустава на 72 часа, фиксировались трубчатым бинтом и поддерживались во влажном состоянии.

Протокол исследования

Исследование салфеток для лечения остеоартроза проводилось в несколько этапов, задачами которых было 1) выявление наиболее эффективного лекарственного препарата для включения в ТДЛС; 2) определение оптимальной дозы лекарственного препарата, входящего в состав ТДЛС; 3) уточ-

нение оптимальной длительности назначения ТДЛС 4) оценка клинической эффективности и безопасности разработанной ТДЛС.

Каждый пациент получал комплект из четырех пар пронумерованных салфеток, которые применялись последовательно (в соответствии с номерами) на 3 суток каждая пара.

Все этапы проходили по двойному слепому рандомизированному протоколу. Раскладка комплектов салфеток проводилась исследователем, непосредственно не принимавшим участия в оценке эффективности и переносимости ТДЛС. Рандомизация осуществлялась помощью генератора случайных чисел. Первые два этапа осуществлялись перекрестным методом, два последних - в параллельных группах. В перекрестных исследованиях применялся метод латинского квадрата.

На первом этапе исследования было включено 10 больных остеоарт-розом. Использовались салфетки «Колетекс» с фиксированными на них лекарственными препаратами»: преднизолоном 2 мг/кв.см (ПЗ), диклофенаком натрия 2,5 мг/кв.см (ДФ), гирокортизона ацетатом 0,4 мг/кв.см (ГК-0,4) и салфетки без противовоспалительного препарата. Каждый пациент получал комплект из четырех пар пронумерованных салфеток, порядок которых определялся случайным образом.

На втором этапе исследования было проведено сравнение эффективности ТДЛС с. различными концентрациями гидрокортизона в условиях двойного слепого рандомизированного, перекрестного, контролируемого протокола у 10 больных О А. Пациенты получали комплект с ТДЛС, содержащих различные дозы гидрокортизона ацетата - 0,2 мг/кв.см, 0,4 мг/кв.см и 0,8 мг/кв.см (ГК-0,2, ГК-0,4 и ГК-0,8 соответственно) и салфетки, содержащие только ДМСО.

Третий этап проводился по рандомизированному двойному слепому контролируемому протоколу в трех параллельных группах. Каждая группа включала 10 человек.

Каждый пациент получал комплект из четырех пар пронумерованных салфеток. Первая пара салфеток содержала только димексид, четвертая - не содержала никакого препарата. В первой группе в состав 2 и 3 пары салфеток входил только ДМСО, во второй группе - ДМСО и ГК-0,2, в третьей группе - ДМСО и ГК-0,4.

Четвертый этап проводился по рандомизированному двойному слепому плацебо-контролируемому протоколу в трех параллельных группах. Каждая группа включала 10 человек. Задача данного этапа заключалась в определении необходимого количества салфеток «Колетекс» с действующим активным веществом (ГК-0,4) для достижения и сохранения лечебного эффекта. В группе 1 первые три пары салфеток включали только ДМСО, четвертая пара не содержала препаратов. Первая пара салфеток во второй и третьей группах также включали только ДМСО (первая пара), вторая пара -ГК-0,4. Третья пара салфеток во второй группе содержала ДМСО, а в третьей группе - ГК-0,4. Четвертая пара в обеих группах не содержала препаратов. Длительность аппликации ТДЛС с ГК-0,4, таким образом, различалась во 2 и 3 группах, и составляла 6 дней (две ТДЛС) во второй группе и 3 дня (одна ТДЛС) в третьей.

У больных острым подагрическим артритом использовались ТДЛС, содержащие гидрокортизона ацетат в дозе 1,6 мг/кв см. Салфетки накладывались на пораженный коленный сустав, и регистрировалось время от начала применения ТДЛС до полного купирования приступа.

Специальные методы исследования На всех этапах исследования

• Перед рандомизацией всем пациентам проводилось общеклиническое обследование (осмотр, аускультация, измерение АД и пр.), рентгенологическое исследование обоих коленных суставов, определение стадии заболевания по KeИgren-Lawrence;

• ежедневно больной отмечал на визуальных аналоговых шкалах самооценки выраженность боли в соответствующем суставе в покое и при движе-

нии; оценивалась как абсолютная величина (болевой индекс), так и его изменение за 3 суток лечения соответствующей ТДЛС;

• ежедневно заполнялись дневники, где отмечался болевой синдром при движении и в покое по ВАШ, изменения самочувствия и развитие побочных эффектов,

• на вторые сутки после наложения каждой из ТДЛС производился забор крови из пальца для определения количества лейкоцитов.

На третьем и четвертом этапах для оценки лечебного эффекта ТДЛС также

использовались следующие критерии:

• общая оценка боли в покое, при движении и «стартовой» боли в баллах (от 0 до 3) исходно и каждые 3 дня;

• боль при пальпации (от 0 до 3 баллов) исходно и каждые 3 дня;

• оценка состояния пациента по шкале WOMAC, версия VA3.0, с использованием визуальных аналоговых шкал на 1,12 и 28 день исследования;

• общая оценка лечения больным и врачом от 4-х балльной шкале.

• На 3-й, 6-й и 9-й день производился забор крови из вены для определения уровня кортизола.

• перед включением в исследование и после его завершения проводилось ультразвуковое исследование сустава. Был использован метод двумерной томографии, основанный на принципе сканирования в реальном времени с помощью линейного датчика с частотой излучения 7,5-10,0 MHZ на аппарате Fillips-SD 800. Исследование проводили в поперечном и продольном сечениях по передней и задней поверхности коленных суставов. Оценивали толщину синовии, наличие жидкости в верхнем завороте коленного сустава (в продольном сечении переднего отдела сустава) и над мыщелками бедренной кости (в поперечном сечении переднего и заднего отделов сустава).

Статистическая • обработка данных проводилась на персональном

компьютере с использованием программ Excel 5.0, Statistica 5.0, Biostat. Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы (кри-

терии Уилкоксона, Фридмана, Нюмена-Кейлса, критерий Манна-Уитни), критерий Стьюдента, точный критерий Фишера, метод ранговой корреляции Спафмена. За достоверные принимались отличия при вероятности ошибки р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ клинической эффективности различных ТДЛС у больных остеоартрозом

На первом этапе, который представлял собой двойное слепое, перекрестное контролируемое сравнение ТДЛС с различными препаратами, производился выбор лекарственного средства, оказывающего наибольшее влияние на болевой синдром при ОА.

Таблица 1

Изменение болевого синдрома по визуальным аналоговым шкалам на фоне применения различных ТДЛС

Показатель ДМСО ДФ + ПЗ + ГК-0,4 +

(п=10) ДМСО ДМСО ДМСО

(М±Я5) (п=10) (п=10) (п=10)

(М±БО) (М±8Б) (М±8Б)

Боль в покое исходно 30,0 ±26,0 22,5 ±25,0 20,0 ±26,0 35,0 ±24,0

Боль в покое к концу 3 дня 33,0 ±30,0 20,0 ±26,0 20,0 ±26,0 17,5 ±24,0*

Динамика боли в покое -3,0 ±25,0 2,5 ±7,9 0,0 ±23,0 17,5± 24,0"

Боль при движении исходно 67,5 ±23, 7 67,5 ±29,0 60,0 ±21,0 76,5 ±24,0

Боль при движении к концу 3 70,0 ±23,0 65,0 ±24,0 57,5 ± 16,9 62,5 ±27,0*

дня

Динамика боли при движении -2,5 ±27,5 2,5 ± 18,0 2,5 ±18,4 14,0 ±19,4

Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с исходными данными; ** - р<0,05 по сравнению с ДМСО, ДФ.иПЗ.

Статистически достоверная положительная динамика болевого синдрома, как в покое, так и при движении к концу 3 дня была отмечена только на фоне применения ТДЛС, содержащего ДМСО и гидрокортизон (табл. 1).

Положительная динамика боли в покое была значимо более выраженной при использования ТДЛС с гидрокортизоном по сравнению с ТДЛС, содер-

жащими ДФ, ПЗ и только ДМСО. При анализе различий между исходными и конечными показателями боли при движении статистически достоверной разницы для ТДЛС, содержащих различные лекарственные препараты, получено не было. Однако следует отметить, что в группе больных, получавших ТДЛС только с ДМСО, к концу 3 дня боль при движении в среднем увеличивалась, на фоне ТДЛС с ДФ и ПЗ - незначительно снижалась, и только на фоне ТДЛС с ГК отмечалось уменьшение боли при движении.

На втором этапе исследования было проведено сравнение эффективности ТДЛС, содержащих различные дозы гидрокортизона ацетата.

Таблица 2.

Динамика болевого синдрома по визуальным аналоговым шкалам на

фоне различных ТДЛС (объединенные данные первых двух этапов)

Показатель ДМСО ПС-0.2 + ГК-0,4 + ГК-0,8 +

(п=20) ДМСО ДМСО ДМСО

(М±вО) (п=10) (п=10) (п=10)

(М±БО) (М±БО) (М±БО)

Боль в покое исходно 27,8 ± 25,6 27,8 ±25,6 27,8 ±25,6 27,8 ± 25,6

Боль в покое к концу 3 дня 33,3 ±34,1 33,3 ±34,1 33,3 ±34,1 33,3 ±34,1

Динамика боли в покое -5,5 ±28,7 -5,5 + 28,7 -5,5 ±28,7 -5,5 ±28,7

Боль при движении исходно 51,4 ±35,5 51,4 ±35,5 51,4 ±35,5 51,4 ±35,5

Боль при движении к концу 3 57,0 ±26,8 57,0 ±26,8 57,0 ±26,8 57,0 ±26,8

ДНЯ

Динамика боли при движении -6,0 + 31,2 -6,0 ±31,2 -6,0 ±31,2 -6,0 ±31,2

Примечание: *- р<0,05 по сравнению с ДМСО

Достоверных различий по влиянию на болевой синдром между ТДЛС, содержащих различные дозы гидрокортизона ацетата, выявлено не было. Уменьшение боли в покое и боли при движении (по ВАШ) было отмечено у больных, принимавших ТДЛС с ГК-0,2 и ГК-0,4, однако по сравнению с исходными показателями различия не достигали уровня статистической значимости. В группах больных, получавших ТДЛС только с ДМСО и с ГК-0,8, отмечалось нарастание в среднем боли как при движении, так и в покое.

В целом на первом и втором этапе в исследование было включено 20 больных ОА. В связи с тем, что все больные получали ТДЛС с ГК-0,4 и ТДЛС только с ДМСО, сравнение этих ТДЛС проводилось по данным обоих этапов (табл. 2).

Подтверждено статистически достоверное уменьшение болевого синдрома в покое, при движении на фоне применения ТДЛС, содержащих ГК-0,4.

В ходе третьего этапа изучалось действие ТДЛС ПС-0,2 и ГК-0,4 в сравнении с салфетками без ПС на протяжении более длительных интервалов времени: салфетки с действующим препаратом применялись в течение 6 дней.

Достоверный лечебный эффект был достигнут только в третьей группе больных, использовавших ТДЛС с ГК-0,4. К шестому дню (окончание действия второй по счету ТДЛС и первой ТДЛС с лекарственным препаратом) отмечалось достоверное снижение боли в покое; а статистически значимая положительная динамика боли при движении наблюдалась в этой группе к девятому дню.

При анализе показателей шкалы 'М'ОМАС в группе больных, получавших ТДЛС с ГК-0,4 были выявлены статистически достоверные различия в оценке больными своих функциональных способностей между исходными данными и показателями, полученными к концу применения ТДЛС (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика проявлений гонартроза на фоне применения ТДЛС с различными дозами гидрокортизона ацетата (по шкале \VOMAC)

Показатель ДМСО (п=10) (М±50) ПС-0,2 (п= 10) (М±БО) ПС-0,4 (п=10) (М±80)

Исходно 632 ± 74 743 ±123 727 ±94

К 12 даю 643 ±47 693 + 86 645 ±37*

К 28 дню 690 ± 84 739187 713 ±101

Примечание р < 0,05 для сравнению с первой группой по динамике показателя

Было отмечено, что достигнутый на фоне данных ТДЛС положительный эффект, не исчезал после окончания аппликации салфеток, а сохранялся в течение по меньшей мере 19 дней.

Положительная динамика ультразвуковой картины, выражавшаяся в уменьшении или исчезновении жидкости в синовиальной полости, уменьшении толщины синовиальной оболочки, с наибольшей частотой регистрировалась в группе больных, получавших ТДЛС с ГК-0,4 (табл. 4).

Таблица 4

Динамика ультразвуковой картины на фоне ТДЛС с различными доза-мипщрокортюона ацетата

Динамика УЗ-картины Группа ДМСО (пИО) Группа ГК-0,2 (п=10) Группа ГК-0,4 (п=10)

Положительная 1 (10%) 4 (40%) 7 (70%)*

Отрицательная 6(60%) 2 (20%) 0(0%)*

Отсутствие динамики 3 (30%) 4 (40%) 3 (30%)

Примечание: р < 0,05 по сравнению с группой ДМСО

В целом в ходе третьего этапа на фоне применения ТДЛС с ГК-0,4 у большинства больных (у 70% - по мнению врача и самого пациента) результат лечения можно было расценить как положительный (улучшение и значительное улучшение).

На четвертом этапе- проводилось определение наиболее эффективной продолжительности применения ТДЛС, то есть необходимого количества салфеток «Колетекс» с действующим активным веществом (ГК-0,4) для достижения и сохранения лечебного эффекта. Длительность аппликации ТДЛС с испытываемым лекарственным препаратом различалась во 2 и 3 группах, и составляла 6 дней (две ТДЛС) во второй группе и 3 дня (одна ТДЛС) в третьей.

При анализе влияния различных схем назначения ТДЛС достоверное уменьшение болевого синдрома по всем показателям было зарегистрировано только в группе больных, получавших две ТДЛС с действующим лекарст-

венным препаратом, при этом положительная динамика некоторых параметров сохранялась и через 19 дней после прекращения применения ТДЛС.

Таблица 5.

Динамика проявлений гонартроза на фоне различных схем назна' чения ТДЛС с ГК-0,4 (по шкале WOMAC)

Исходно 902 ± 48 1099 ±52 1118 ±83

Динамика к 12 дню 965 ±82 967 ±34« 82 ±101*

Динамика к 28 дню 1041 ±25 983 ±61* 27 ±84

Примечание: * - р<0,05 для сравнению с первой группой по динамике показателя

При оценке симптомов по индексу WOMAC в группе больных, получавших ДМСО, было отмечено нарастание болевого синдрома к окончанию исследования, при этом через 2 недели после прекращения применения ТДЛС отрицательная динамика достигла уровня статистической значимости. Во второй группе средние показатели боли достоверно снижались по сравнению с исходными к 12 дню, и оставались сниженными через 28 дней, при этом различия также достигали уровня статистической значимости (табл. 5).

Аналогичные закономерности были выявлены и в отношении оценки больными своих функциональных способностей: отрицательная динамика наблюдалась у больных первой группы, в то время как у больных 2 группы (получавших ТДЛС с ГК-0,4 в течение б дней) регистрировалось снижение средних показателей, достигающее уровня статистической достоверности к 12 дню и сохраняющееся в течение еще 14 дней.

Положительная динамика ультразвуковой картины коленных суставов с наибольшей частотой фиксировалась у больных, получавших ТДЛС с ГК-0,4 в течение 6 дней - в 50% случаев (х2 = 4,27, р < 0,05 по сравнению с группой контроля). Отрицательная динамика чаще всего наблюдалась у больных на фоне применения ТДЛС без ПС - в 40% случаев, в то время как в двух других группах ухудшение по данным УЗИ регистрировалось только у 10% больных (табл. 6).

Таблица 6

Динамика ультразвуковой картины в зависимости от продолжительности использования ТДЛС с ГК-0,4

Динамика УЗ-картины 1 группа 2 группа 3 группа

(контрольная) (ГКх2) (ГКх1)

Положительная 0 (0%) 5(50%)* 3 (30%)

Отрицательная 4(40%) 1 (10%) 1 (10%)

Отсутствие динамики 6 (60%) 4 (40%) 6 (60%)

Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с контрольной группой

Таблица 7.

Результаты лечения ТДЛС с ГК-0,4 в зависимости от длительности аппликации

Результат лечения 1 группа (п=10) 2 группа (п=10) 3 группа (п=10)

Абс. (%) Абс. (%) Абс. (%)

Значительное улучшение Врач 0(0%) 3 (30%) 0 (0%)

Больной 0 (0%) 2 (20%) 0(0%)

Улучшение Врач 1 (10%) 4 (40%) 4 (40%)

Больной 1 (10%) 6 (60%) 3 (30%)

Отсутствие эффекта Врач 5 (50%) 3 (30%) 5(50%)

Больной 4(40%) 2 (20%) 7(70%)

Ухудшение Врач 4(40%) 0 (0%) 1 (10%)

Больной 5 (50%) 0 (0%) 0(10%)

На четвертом этапе лечения и врачом, и пациентом отмечено несомненное преимущество назначения ТДЛС с ГК-0,4 в виде салфеток «Коле-текс» последовательно в течение 6 дней (табл. 7). У больных, получавших такую схему местного лечения, по мнению врача, с наибольшей частотой отмечена положительная динамика (улучшение и значительное улучшение) -в 70% случаев, тогда как в группе больных, получавших ТДЛС с плацебо, положительная динамика зарегистрирована только у 1 больного -10% (х2 = 5,2, р < 0,05). Анализ с помощью метода Манна-Уитни продемонстрировал также достоверное превосходство двухкратного применения салфеток перед однократным по влиянию на бальную оценку боль пациентом. Результаты

однократной аппликации ТДЛС с ГК-0,4, в свою очередь достоверно превосходили результаты в контрольной группе.

У 20 больных О А, получавших на третьем и четвертом этапах ТДЛС с ГК-0,4 в течение последовательных 6 дней, проведено изучение связи развития эффекта с некоторыми клиническими параметрами. У 14 из 20 больных результаты лечения расценивались как положительные (градации «улучшение» и «значительное улучшение») Эффективность лечения не зависела от возраста больных, длительности заболевания, а наблюдалась при большей длительности обострения; при этом именно в этой группе чаще регистрировалась и положительная ультразвуковая динамика синовита (табл. 8).

Таблица 8.

Связь эффективности с некоторыми клиническими показателями.

Показатель Эффективность лечения (п=14) Неэффективность лечения (п=б) Значимость различий

Возраст больных, лет, (М±80) 65,3 ±7,6 68,5 ±9,3 Р > 0,05

Длительность заболевания, лет, (М±50) 7,2 ±3,6 8,4 ±5,2 Р > 0,05

Длительность обострения, мес, (\ltSD) 4,3 ±1,6 2,3 ± 1,9 Р < 0,05

Анализ клинической эффективности ТДЛС, содержащей гидрокортизона ацетат, при купировании острого подагрического артрита

Результаты использования ТДЛС были следующими (рис.1), у 19 больных из 20 (95%) был достигнут положительный эффект. У 18 больных острый подагрический приступ был купирован за период от 4 до 12 часов от момента начала использования ТДЛС. В одном случае прекращение болей было достигнуто через 20 часов после наложения салфетки «Колетекс». У одного пациента, с длительным анамнезом заболевания, уменьшение болевого синдрома не наблюдалось. На 2 сутки от момента наложения салфетки больному потребовалось дополнительное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, поэтому результат трансдермального лечения был расценен как отрицательный.

Рисунок 1

Время проявления лечебного эффекта салфеток «Колетекс» с ГК-1,6 при остром подагрическом приступе.

5% 5%

04-6 часов 138-12 часов □ Более 12 часов В Отсутствие эффекта -

В целом по группе средняя продолжительность от момента наложения ТДЛС до полного прекращения болевого синдрома составила 7,8 ± 3,8 часа. Скорость наступления лечебного эффекта у больных с острым подагрическим артритом не зависела от уровня мочевой кислоты на момент развития приступа, однако прямо коррелировала с возрастом больных (р < 0,05) и длительности заболевания (р < 0,01).

Анализ переносимости ТДЛС с различными лекарственными препаратами.

Все зарегистрированные нами побочные реакции при применении ТДЛС носили локальный характер и проявлялись в виде умеренного раздражения кожи с гиперемией в месте наложения ТДЛС и незначительным кожным зудом.

Частота возникновения побочных реакций в течение всего исследования представлена в таблице 9.

Нами не зарегистрировано системного действия ТДЛС, большинство из которых содержало глюкокортикоидный препарат, и связанных с этим побочных эффектов. Количество лейкоцитов периферической крови, оценивае-

мое на 2 день после наложения каждой салфетки «Колетекс» не превышало нормальных показателей ни у одного больного, а средние значения по группам ни на одном этапе не различались. Уровни кортизола, определяемые на 3 и 4 этапах исследования, у всех больных оставались в пределах нормальных значений и не имели значимой тенденции к снижению на фоне лечения ТДЛС.

Таблица 9.

Частота развития местных побочных реакций, на фоне.применения ТДЛС с различными лекарственными препаратами

Частота развития побочных реакций Количество больных ТДЛС

1 этап(п=10) 1 (10,0%) ТДЛСсДМСО

2 этап(п=10) 1 (10%) ТДЛСсДМСО

3 зтап(п=30) 4(13,3) 2 - ТДЛС с ДМСО и ПС-0,2 2 - ТДЛС с ДМСО и ГК-0,4

4 этап (п=30) 4 (13,3%) 1 - ТДЛС с ДМСО и ГК-0,4 3-ТДЛСсДМСО

Больные с острым подагрическим артритом (п = 20) 0

Итого (п = 100) 10(10%)

Ни у одного больного за весь период исследования не наблюдалось нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Несмотря на большой процент больных с сопутствующей артериальной гипертензией и ИБС, отрицательного влияния ТДЛС на сердечно-сосудистую систему зарегистрировано не было. Только 2 больным в период исследования потребовалось увеличение обычной дозы гипотензивных препаратов.

ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном исследовании была предпринята попытка применения у больных ОА нового метода лечения - использования трансдермальных лекарственных систем на текстильно-биополимерной основе. Была поставлена задача путем сравнения различных лекарственных препаратов определить

наиболее перспективный, уточнить наиболее эффективную дозу и продолжительность применения.

Проведение данной работы стало возможным благодаря разработке новой технологии и создания нового композиционного лечебного текстильного материала - салфеток «Колетекс» обеспечивающих контролируемое высвобождение импрегнированных в них лекарственных веществ.

Исследование проводилось в несколько этапов. Первые два осуществлялись по перекрестному протоколу. Результаты, полученные в ходе первого этапа, позволили сделать заключение о достоверном преимуществе ТДЛС с гидрокортизона ацетатом по сравнению с ТДЛС, содержащими диклофенак, преднизолон и только ДМСО.

На втором этапе исследования нами было проведено сравнение ТДЛС, содержащих различные дозы гидрокортизона ацетата - 0,2 мг/кв.см, 0,4 мг/кв. см и 0,8 мг/кв.см. Хотя анализ полученных результатов не выявил достоверных различий между дозами препарата, однако, достоверное улучшение было выявлено только при использовании ТДЛС, содержащих ГК-0,4. В группе больных, получавших ТДЛС с ГК-0,8, эффект был в среднем отрицательный. Эти данные позволили предполагать преимущество форм с ГК-0,2 и ГК-0,4. Значимое превосходство ТДЛС с ГК-0,4 перед ТДЛС с ГК-0,2 было выявлено уже в ходе третьего этапа в условиях исследования, проведенного в параллельных группах.

Также было подтверждено явное преимущество ТДЛС с ГК-0,4 перед салфетками, содержащими только ДМСО. Показана и положительная динамика ультразвуковой картины коленного сустава, достоверно превосходящая таковую при использовании ТДЛС, не содержащих противовоспалительного препарата.

На четвертом этапе было продемонстрировано преимущество шестидневного применения ТДЛС с ГК-0,4 перед трехдневным, выражавшееся главным образом в большей продолжительности клинического эффекта. Так,

улучшение было достоверным и через 19 дней после прекращения использования салфеток.

Таким образом, в результате исследования был выбран наиболее перспективный препарат для включения его в разрабатываемую ТДЛС, определена его концентрация и эффективный способ применения. Кроме того, в условиях двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования была доказана способность разработанной лекарственной формы уменьшать клинические и ультразвуковые проявления остеоартроза.

Проведенный анализ предикторов эффективности ТДЛС с ГК-0,4 показал, что положительный эффект лечения чаще наблюдался у больных с большей давностью обострения остеоартроза. Именно у этой категории больных также чаще наблюдалась положительная динамика ультразвуковой картины.

Интересными представляются и результаты применения трандермаль-ной лекарственной формы гидрокортизона ацетата в дозе 1,6 мг/кв.см. для купирования острого подагрического приступа. Мы оценили их эффективность у 20 больных с острым подагрическим приступом, длительность атаки у которых на момент включения в исследование составляла от 1 до 3 суток. Положительный эффект был достигнут у 19 (95%) больных, при этом у 18 больных острый подагрический приступ был купирован за период от 4 до 12 часов от момента начала использования ТДЛС.

Учитывая литературные данные, можно сделать вывод, что сроки достижения лечебного эффекта у наших больных сопоставимы с действием колхицина и внутрисуставного введения глюкокортикоидов. При этом более быстрое купирование приступа наблюдалось у больных с меньшей давностью заболевания и более молодого возраста.

Единственным зарегистрированным побочным действием было умеренное раздражение кожи с гиперемией и небольшим зудом на месте наложения салфетки. Частота развития этого эффекта убывала с увеличением концентрации гидрокортизона в салфетках и была максимальной для ТДЛС,

содержащих один димексид. Указанные обстоятельства дают основания связывать наблюдавшийся побочный эффект с присутствием- в салфетках ДМСО. Для последнего вещества данное действие хорошо изучено и доказано отсутствие его связи с серьезными осложнениями.

Контроль уровня лейкоцитов, кортизола в крови и артериального давления на протяжении исследования не выявил признаков системного действия использовавшихся ТДЛС. Полученные результаты, таким образом, свидетельствуют о хорошей переносимости и безопасности данного метода лечения, что потенциально допускает его использование в амбулаторных условиях, в том числе в режиме самоназначения больными.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено достоверное преимущество трансдермальных лекарственных систем, содержащих гидрокортизона ацетат-в сочетании с диметилсуль-фоксидом, по сравнению с аналогичными системами, содержащими пред-низолон, диклофенак (в сочетании с диметилсульфоксидом) и один диме-тилсульфоксид, что позволило выбрать именно гидрокортизона ацетат для разработки средств на текстильно-биополимерной основе для локальной терапии остеоартроза.

2. Сравнение трансдермальных лекарственных систем с различными концентрациями гидрокортизона ацетата выявили неэффективность систем с гидрокортизона ацетатом 0,8 мг/кв.см и преимущество систем с гидрокортизона ацетатом 0,4 мг/кв.см по сравнению с гидрокортизона ацетатом -0,2 мг/кв.см. Полученные данные позволили считать концентрацию гидрокортизона ацетата-0,4 мг/кв.см оптимальной для локальной терапии ос-теоартроза.

3. Сравнение двух различных режимов лечения трансдермальными лекарственными системами с гидрокортизона ацетатом в концентрации 0,4 мг/кв.см продемонстрировало достоверное преимущество шестидневного лечения перед трехдневным.

4. Продемонстрирована достоверная клиническая эффективность шестидневного применения салфеток «Колетекс» с гидрокортизона ацетатом в концентрации 0,4 мг/кв.см у больных с остеартрозом коленных суставов.

5. Использование трансдермальных лекарственных систем с гидрокортизона ацетатом в концентрации 1,6 мг/кв см на область пораженного коленного сустава у больных с острым подагрическим артритом приводило в 90% случаев к купированию артрита в сроки от 4 до 12 часов.

6. Применение трансдермальных лекарственных систем с гидрокортизона ацетатом и диметилсульфоксидом не сопровождалось признаками системного действия глюкокортикоидов, побочные реакции возникали в 10% случаев, носили локальный характер и не требовали прекращения лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве метода локальной терапии у больных гонартрозом следует использовать трансдермальные лекарственные системы, содержащие гидрокортизона ацетат в концентрации 0,4 мг/кв.см.

2. Предпочтительным является шестидневный курс применения трансдер-мальных лекарственных систем с гидрокортизона ацетатом 0,4 мг/кв.см и диметилсульфоксидом: накладывание двух пар салфеток на область пораженного сустава на 3 суток каждая пара.

3. Использование трансдермальных лекарственных систем с гидрокортизона ацетатом в дозе 1,6 мг/кв.см показано больным с острым подагрическим артритом для быстрого купирования приступа.

4. В виду продемонстрированной безопасности лечения с помощью салфеток «Колетекс», последние могут использоваться амбулаторно, в том числе и самостоятельно применяться больными.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Васильев А.Ю., Олтаржевская Н.Д., Жиляев Е.В., Шикина Е.А., Моисеева А.А. Использование трансдермальных лекарственных систем «Колетекс» в лечении остеоартроза // Фармакотерапия ревматических болезней. Сборник трудов научно-практической конференции. Москва, 7 июня 2000 г. / Ред. А.В. Глазунов, Е.В. Жиляев.- М., Типография Россельхозакадемии.- 2000.- С. 38-44.

2. Шикина Е.А., Жиляев Е.В., Питенов ВА. Возможности применения трансдермальных лекарственных систем с противовоспалительными препаратами в лечении остеоартроза. // Научн.-практ. ревматология. - 2001. - № 3. -С. 134.

3. Шикина Е.А., Жиляев Е.В., Выклюк М.В. Клинико-сонографические параллели у больных с остеоартрозом коленных суставов // Актуальные вопросы клинической медицины: Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию Главного клинического госпиталя МВД России. М.: ГКГ МВД РФ - 2002.- С. 107-108.

4. Шикина Е.А., Жиляев Е.В., Олтаржевская Н.Д., Моисеева А.А. Применение трансдермальной лекарственной формы гидрокортизона ацетата и ди-метилсульфоксида для лечения острого подагрического приступа // Мед. Вестник МВД-2003.-№2-С. 19-21.

5. Шикина Е.А., Жиляев Е.В., Выклюк М.В. Клиническое значение некоторых признаков при ультрасонографии коленных суставов // Научно- практическая ревматология. - 2002.- № 4. - С.138.

6. Олтаржевская Н.Д., Моисеева АА., Табачук Л.Д., Шикина Е.А., Васильев АЛО. Новые аппликационные средства для лечения артритов и артрозов // Сборник конференции «Прорывные, высокие технологии в производстве текстиля: волокна, красители, ТВВ, оборудование», Москва. - 2003. - С. 36.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

«Колетекс» - «Композиционный ЛЕкарственный ТЕКстиль» ГК - гидрокортизона ацетат ГК-0,2 - гидрокортизона ацетат 0,2 мг/ кв см ГК-0,4- гидрокортизона ацетат 0,4 мг/кв см ГК-0,8 - гидрокортизона ацетат 0,8 мг/кв см ГК-1,6 - гидрокортизона ацетат 1,6 мг/кв см ГКС - глюкокортикостероиды ДМСО - диметилсульфоксид ДФ - диклофенак ЛТ - локальная терапия

НПВП - нестероидные противовоспалительные средства

УЗИ - ультразвуковое исследование

ОА-остеоартроз

ПЗ - преднизолон

СО - слизистая оболочка

ТДЛС - трансдермальная лекарственная систем

Заказ №638. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06

t» 1 3 4 92

Актуальность проблемы

Последнее десятилетие ознаменовалось осознанием значимости роли ос-теоартроза и подагры, которые является одними из самых распространенных хронических инвалидизирующих заболеваний человечества. Подагрой страдают до 3 % мужчин и 0,1 % женщин. Анализ статистических показателей по России за 1998 год показал, что среди всего класса ревматических болезней явно преобладают (более 75%) дегенеративные заболевания суставов и позвоночника (Беневоленская JI.И., 1998; Фоломеева О.М., 1998). Не менее значима их роль и среди причин временной и стойкой нетрудоспособности, а также в структуре экономических затрат на здравоохранение (Насонова В.А., 2001, Фоломеева О.М., 1998, Chard J.A. etal., 2000; Wang G. et al., 2001; Muller R.T. et al, 2001).

Большая распространенность и высокая стоимость лечения являются характерными особенностями остеоартроза и подагры, что определяет их медико-социальную значимость и необходимость поиска эффективных и безопасных методов их лечения.

Проблему лечения остеоартроза и острого подагрического артрита, тем не менее, нельзя на сегодняшний день считать решенной. Широко используемые в терапии этих состояний нестероидные противовоспалительные препараты относятся к токсичным соединениям: частота только желудочно-кишечных осложнений достигает 20%. Кроме того, высокая частота инвалиди-зации и значительная потребность в протезировании суставов свидетельствуют о недостаточной эффективности лекарственной терапии остеоартроза. Несмотря нато, что лечение острого подагрического артрита колхицином и внутрисуставным введением кортикостероидов достаточно результативны, первое средство отличается плохой переносимостью, а второй способ требует участия высококвалифицированного медицинского персонала и специальных помещений, что ограничивает его практическое использование.

Перспективным решением указанных проблем представляется использование трансдермальных лекарственных систем на текстильной основе.

Цель исследования

Изучение возможности использования трансдермальных лекарственных систем на текстильно-биополимерной основе для совершенствования лечения больных остеоартрозом с преимущественным поражением коленных суставов, а также больных с острым подагрическим артритом.

Задачи

1. Провести сравнительную оценку клинической эффективности трансдер-мальных лекарственных систем с различными противовоспалительными препаратами (диклофенак, преднизолон, гидрокортизона ацетат, диметил-сульфоксид) у больных с остеоартрозом.

2. Определить наиболее эффективную концентрацию выбранного лекарственного средства при лечении остеоартроза.

3. Определить оптимальную длительность курса применения разработанного трансдермального лекарственного средства для лечения остеоартроза.

4. Оценить эффективность и безопасность разработанного метода лечения остеоартроза.

5. Оценить эффективность применения трансдермального лекарственного средства с гидрокортизона ацетатом и диметилсульфоксидом у больных с острым подагрическим артритом.

Научная новизна

Разработаны не имеющие аналогов трансдермальные лекарственные средства на текстильно-биополимерной основе для лечения остеоартроза и острого подагрического артрита.

Доказана эффективность новых лекарственных средств в двойном- слепом рандомизированном сравнительном исследовании.

Практическая значимость

В результате исследования разработаны и внедрены в практику два новых трансдермальных лекарственных средства - салфетки, содержащие гидрокортизона ацетат в дозе 0,4 мг/кв.см для лечения остеоартроза и гидрокортизона ацетат в дозе 1,6 мг/кв.см, для лечения острого подагрического артрита.

Использование новых лекарственных средств позволяет повысить эффективность лечения остеоартроза, уменьшить потребность в использовании НПВП и, тем самым, повысить безопасность терапии.

При остром подагрическом артрите использование ТДЛС с гидрокортизона ацетатом в дозе 1,6 мг/кв.см позволяет купировать артрит в короткие сроки без опасности серьезных побочных действий. Расширение амбулаторных возможностей купирования острого подагрического артрита способно значительно снизить потребность в госпитализации таких больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Гидрокортизона ацетат в комбинации с ДМСО могут быть использованы для локальной аппликационной терапии остеоартроза и острого подагрического артрита с виде лекарственных средств на текстильно - биополимерной основе.

2. Эффект гидрокортизона ацетата при его использовании в составе транс-дермальных лекарственных средств на текстильно- биополярной основе не возрастает с увеличением дозы.

3. Шестидневная терапия ТДЛС с ГА и ДМСО по своей эффективности превосходит трехдневную.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику работы терапевтических отделений Главного клинического госпиталя МВД РФ, ревматологического отделения ГКБ №4, ревматологического отделения ГКБ № 52, 2 терапевтического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Комитетом по новой медицинской технике Министерства здравоохранения РФ (выписка из протокола №8 от 23 октября 2003г) постановлено:

Комиссия рекомендует к серийному производству и применению в медицинской практике, к регистрации и внесению в Реестр разработанное ООО «НПО Тек-стилъпрогресс ИА» (Москва) изделие медицинского назначения (код ОКП 939373) под уточненным наименованием:

Салфетки атравматические из трикотажного полотна с альгинатом натрия, гидрокортизона ацетатом и димексидом *«Колетекс-ГКд» размером 6x10, в двух исполнениях: салфетки «Колетекс ГКд-0,4» с содержанием гидрокортизона ацетата 0,4, для местного аппликационного лечения артритов и артрозов; / салфетки «Колетекс ГКд-1,6» с содержанием гидрокортизона ацетата 1,6, для купирования приступов подагры.

Класс в зависимости от потенциального риска применения — 3. — «Колетекс» — «Композиционный ЛЕкарственный ТЕКСтиль»

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе одна статья в журнале и две статьи в сборниках.

Апробация работы

Материалы докладывались и обсуждались на конференциях: «Фармакотерапия ревматических болезней» (Москва, 2000 г.), «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2002 г.), «Проблемы современной ревматологии» (Москва, 2004 г.).

Апробация работы состоялась 19 июня 2003 г. на заседании научно-практического совета Медицинского управления Службы тыла МВД России (протокол № 6).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, описание материалов и методов, результаты исследования и обсуждение), выводов и практических рекомендаций.

Выводы

1. Выявлено достоверное преимущество трансдермальных лекарственных систем, содержащих гидрокортизона ацетат в сочетании сдиметилсуль-фоксидом, по сравнению с аналогичными системами, содержащими преднизолон, диклофенак (в сочетании с диметилсульфоксидом) и один диметилсульфоксид, что позволило выбрать именно гидрокортизона ацетат для разработки средств на текстильно-биополимерной основе для локальной терапии остеоартроза.

2. Сравнение трансдермальных лекарственных систем с различными концентрациями гидрокортизона ацетата выявили неэффективность систем с гидрокортизона ацетатом-0,8 и преимущество систем с гидрокортизона ацетатом -0,4 по сравнению с гидрокортизона ацетатом -0,2. Полученные данные позволили считать концентрацию гидрокортизона ацетата-0,4 мг/кв.см оптимальной для локальной терапии остеоартроза.

3. Сравнение двух различных режимов лечения трансдермальными лекарственными системами с гидрокортизона ацетатом в концентрации 0,4 мг/кв.см продемонстрировало достоверное преимущество шестидневного лечения перед трехдневным.

4. Продемонстрирована достоверная клиническая эффективность шестидневного применения салфеток «Колетекс» с гидрокортизона ацетатом в концентрации 0,4 мг/кв.см у больных с остеартрозом коленных суставов. .

5. Использование трансдермальных лекарственных систем с гидрокортизона ацетатом в концентрации 1,6 мг/кв.см на область пораженного коленного сустава у больных с острым подагрическим артритом приводило в 90% случаев к купированию артрита в сроки от 4 до 12 часов.

6. Применение трансдермальных лекарственных систем с гидрокортизона ацетатом и диметилсульфоксидом не сопровождалось признаками системного действия глюкокортикоидов, побочные реакции возникали в 10% случаев, носили локальный характер и не требовали прекращения лечения.

Практические рекомендации

1. В качестве метода локальной терапии у больных гонартрозом следует использовать трансдермальные лекарственные системы, содержащие гидрокортизона ацетат в концентрации 0,4 мг/кв.см.

2. Оптимальным является шестидневный курс применения трансдер-мальных лекарственных систем с гидрокортизона ацетатом-0,4 и ди-метилсульфоксидом: накладывание двух пар салфеток на область пораженного сустава на 3 суток каждая пара.

3. Использование трансдермальных лекарственных систем с гидрокортизона ацетатом в дозе 1,6 мг/кв.см показано больным с острым подагрическим артритом для быстрого купирования приступа.

4. В виду продемонстрированной безопасности лечения с помощью салфеток «Колетекс», последние могут использоваться амбулаторно, в том числе и самостоятельно применяться больными.