Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Использование терапевтического лекарственного мониторинга в рамках усовершенствованной "Школы для пациентов с Хроническим миелоидным лейкозом", как механизма преодоления субоптимального ответа и неуда

На правах рукописи

САМАРИНА ИРИНА НИКОЛАЕВНА

Использование терапевтического лекарственного мониторинга в рамках усовершенствованной "Школы для пациентов с Хроническим миелоидным лейкозом", как механизма преодоления субоптимального ответа и неудачи терапии иматинибом.

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология 14.03.03 — патофизиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

Москва, 2013

005543082

005543082

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Батурин Владимир Александрович доктор медицинских наук, профессор, Заведующий кафедрой клинической фармакологии, аллергологии и иммунологии с курсом ПДО ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России

Воинов Владимир Антипович доктор медицинских наук, профессор,

профессор кафедры патофизиологии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская академия последипломного образования Минздрава России

Защита состоится « 24 » декабря 2013 г., в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.040.13 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГИЦМБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Доктор медицинских наук

Савельева Марина Ивановна

Доктор медицинских наук, профессор

Болевич Сергей Бранкович

2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Архипова Дарья Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Хронический миелоидный лейкоз (XMJI) - первое клональное миелопролиферативное заболевание, при котором выявлена генетическая поломка - реципрокная транслокация t(9;22)(q34;ql 1.2), в результате которой на деривате 22 хромосомы образуется сливной ген BCR-ABL, продуктом экспрессии которого является аномальный белок bcr-abl р210, обладающий высокой тирозинкиназной активностью [Silver R., 1998]. Появление препаратов, ингибирующих тирозинкиназы (ИТК), играющие основную роль в развитии XMJI, коренным образом изменило тактику лечения, сделав ее патогенетически направленной, что позволило получить клинико-гематологическую, цитогенетическую, молекулярную ремиссию, в несколько раз увеличить выживаемость, качество жизни пациентов, снизить ежегодную летальность при применении первого ИТК — иматиниб мезилата [Gambacorti-Passerini С. et al., 2002; O'Brien S.G. et al., 2003, 2008]. Результаты клинического исследования IRIS показали, что к 7 годам монотерапии иматинибом общая выживаемость пациентов с XMJI составила 86%, что значительно выше таковой у пациентов, получавших интерферон-a в сочетании с цитарабином [Roy L. Et al., 2006; Kantarjian H.M. et al., 2006].

Однако у 37-43% пациентов наблюдаются субоптимальный ответ на лечение или неудача терапии, что приводит, в конечном счете, к прогрессированию заболевания и летальному исходу [O'Brien S.G. et al., 2008; de Lavallade H. et al., 2008]. Кроме того, выяснилось, что у ряда пациентов имеет место первичная либо приобретенная резистентность к лечению препаратами с антитирозинкиназной активностью [O'Brien S.G. et al., 2003; Овсянникова Е.Г., 2011]. Появилась необходимость анализа причин возникновения резистентности, разработки путей ее профилактики и преодоления. Стала актуальной оптимизация терапии XMJI, основанная на данных цитогенетического и молекулярного мониторинга заболевания,

терапевтического лекарственного мониторинга (определение концентрации препарата в сыворотке крови), который позволяет выявлять ранние признаки резистентности к проводимому лечению и принимать решение о необходимости изменения терапии в зависимости от результатов лечения.

Появившиеся в литературе сведения о взаимосвязи эффективности лечения и уровня концентрации иматиниба в сыворотке крови в рамках результатов I, II и III фаз клинического исследования иматиниба [Peng В., 2004; Schimidli Н„ 2005; Titier К., Picard S., 2005; Blasdel С., 2006] требовали подтверждения в рутинной клинической практике.

Важными аспектами эффективной терапии считаются соблюдение режима приема препарата (комплаентность), которые ухудшаются по мере пролонгации терапии, например, только 40,2% пациентов продолжают принимать 100% от назначенной дозы иматиниба после 24 мес. терапии [Marin D., 2010]. Таким образом, необходимы унифицированные методы оценки комплаентности, доказательства связи приверженности терапии и оптимальных ответов на лечение и пути преодоления некомплаентности пациентов с XMJI. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оптимизация терапии пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении хронического миелоидного лейкоза в рамках усовершенствованной «Школы ХМЛ» в Нижегородской области. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Усовершенствовать структуру, алгоритм работы и рабочие инструменты «Школы ХМЛ» для оптимизации терапии пациентов с ХМЛ в Нижегородской области.

2. Провести сравнительное исследование регулярности мониторинга и оценки ответа на терапию иматинибом у пациентов с хронической фазой ХМЛ до и после внедрения «Школы ХМЛ» в Нижегородской области.

3. Оценить результаты терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении ХМЛ в рамках

4

«Школы ХМЛ» в Нижегородской области и оптимизировать терапию по полученным результатам.

4. Оценить результаты анкетирования по модифицированному опроснику оценки качества жизни пациентов в рамках «Школы ХМЛ» в динамическом наблюдении согласно временным критериям ЕЬЫ 2009.

5. Определить сопоставимость результатов анкетирования по опроснику «Приверженность терапии» (субъективная оценка) с результатами терапевтического лекарственного мониторинга (объективная оценка) у пациентов ХМЛ в Нижегородской области.

Научная новизна.

Впервые предложены модифицированные схемы проведения «Школ ХМЛ» для пациентов Нижегородской области: деление на потоки в зависимости от длительности терапии; деление на потоки в зависимости от ответов на терапию; выделение в рамках работы Школы нескольких блоков: диагностического (забор анализов), образовательного (лекции по вопросам диагностики и лечения ХМЛ) и терапевтического (интерактивные и индивидуальные консультации, анкетирование); разработка и внедрение модифицированных «Дневников для пациента ХМЛ» с включением данных цитогенетических и молекулярных ответов.

Впервые проведено и проанализировано сравнение ответов на терапию (в соответствии с критериями ЕЬЫ 2009) у пациентов Нижегородской области, посещающих и не посещающих «Школы ХМЛ».

Впервые доказана важность проведения «Школ ХМЛ» для своевременного мониторинга за течением заболевания, в том числе у пациентов в хронической фазе (ХФ) ХМЛ для увеличения количества оптимальных ответов на лечение (оптимизации терапии).

Впервые оценено и проведено в динамике анкетирование пациентов, посещающих «Школы ХМЛ» в рутинной клинической практике по следующим направлениям: качество жизни пациентов с ХМЛ при установлении диагноза и

на фоне пролонгации терапии; приверженность терапии в первые 3 мес. после назначения лечения и на фоне пролонгации терапии.

Впервые в рутинной клинической практике доказано улучшение физического и психологического компонентов качества жизни пациентов с ХМЛ на фоне терапии иматинибом.

Впервые в рутинной клинической практике осуществлен динамический терапевтический лекарственный мониторинг: а) у пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении ХМЛ в рамках «Школы ХМЛ» до и после проведения бесед о необходимости соблюдения режима терапии; б) у пациентов, соблюдающих режимы терапии при лечении ХМЛ в рамках «Школы ХМЛ». Доказано, что концентрация препарата в сыворотке у пациентов, соблюдающих режим терапии, выше, чем у пациентов с низким комплаенсом.

Впервые проведено сопоставление и дана оценка результатов анкетирования по опроснику «Приверженность терапии» (субъективная оценка) и результатов терапевтического лекарственного мониторинга (объективная оценка) в рутинной клинической практике у пациентов Нижегородской области. Практическая значимость.

1. Показано, что созданные и внедренные на территории Нижегородской области модифицированные Школы ХМЛ для пациентов являются эффективным инструментом для оценки диагностики и лечения на различных этапах наблюдения, что позволяет усовершенствовать организацию оказания медицинской помощи данной категории больных.

2. Доказано, что систематическое проведение Школ ХМЛ позволяет улучшить комплаентность пациентов, что повысит качество ведения пациентов с данной нозологией (своевременный всесторонний мониторинг и своевременная коррекция выявленных отклонений).

3. Показано, что внедрение в рутинную клиническую практику анкетирования пациентов с ХМЛ позволяет своевременно оценить различные

6

параметры ответа пациента на терапию, обнаружить нарушение комплаенса, изменение качества жизни и принять меры по устранению возникающих нарушений.

4. Доказано, что введение динамического терапевтического лекарственного мониторинга позволяет выявить пациентов с нарушением комплаенса и своевременно принять меры к его улучшению. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Усовершенствование структуры, алгоритма работы и рабочих инструментов «Школы ХМЛ» достоверно улучшают мониторинг заболевания и ответ на терапию иматинибом.

2. Динамика молекулярно-генетических показателей зависит от уровня концентрации иматиниба в плазме. Повышение концентрации иматиниба способствует улучшению ответа на терапию.

3. Повышение качества жизни пациента с ХМЛ на фоне терапии иматинибом достоверно улучшает нарушенные в дебюте заболевания физический и психологический компоненты здоровья.

4. По мере улучшения клинических и лабораторных, в том числе и молекулярно-генетических показателей приверженность пациентов к терапии ХМЛ снижается, что требует необходимости постоянной работы «Школы ХМЛ».

Публикации: По теме диссертации опубликованы 25 научных работ, из них 12 - в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук и 7 публикаций в зарубежных изданиях.

Апробация работы. Апробация работы проходила на 15-м конгрессе Европейской гематологической Ассоциации (ЕНА), 14-17 июня 20 Юг, Барселона, Испания; Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины», 6-7 октября 2010г., г.Киров; Всероссийской научной конференции «Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии», 17-19 мая 2011г., Курск; 16-м конгрессе

7

Европейской гематологической Ассоциации (ЕНА), 9-12 июня 2011 г, Лондон, Великобритания; Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы онкогенетики», 26-28 октября 2011г., Москва; Конгрессе гематологов России 24 июня 2012г, Москва; 17-м конгрессе Европейской гематологической Ассоциации (ЕНА), 14-17 июня 2012г, Амстердам, Нидерланды; IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии, 18-21 сентября 2012г., Казань; III Международной Интернет-конференции «Актуальные проблемы биохимии и нанотехнологии», 19-22 ноября, 2012г., Казань; Международной конференции «VEDA А TECHNOLOGIE: KROK DO BUDOUCNOSTI - 2012», 27.02.2012-05.03.2012, Прага; Международном Медицинском Конгрессе «EUROMEDICA Hannover 2012», 31 мая- 01 июня 2012г., Ганновер; Международной конференции «Environmental Health 2013. Science and Policy to Protect Future Generations», 3-6 марта 2013, Бостон. Материалы исследований представлены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры патологии человека и кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 24 апреля 2013 года.

Личный вклад автора. Автором составлены индивидуальные учетные карты пациентов; осуществлен сбор данных из историй болезни пациентов; сбор и транспортировка крови для выделения ДНК, и последующего проведения цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. Автором разработан «Дневник пациента с ХМЛ» и анкета по оценке «приверженности» с терапии иматинибом.

В работах, выполненных в соавторстве, автором лично была проведена аналитическая работа по обобщению полученных данных и статистическая обработка полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в постановке задач, способов их решения, обсуждения результатов в научных публикациях и формирование практических рекомендаций. Структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания

8

использованных материалов и методов исследования, 3 глав изложения полученных данных, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 22 рисунком. Список литературы включает ІЗЗисточника, из них отечественной - 35 и зарубежной - 98 источников, за последние 5 лет более 80%.

Содержание работы.

Характеристика пациентов.

В соответствии с поставленными задачами проведено комплексное исследование больных на базе НОКБ им. Семашко, г. Нижний Новгород и на базе ГБУЗ НО «БСМП» г. Дзержинск с 2006 по 2011 гг. Проведение исследований одобрено Локальными этическими комитетами, все пациенты были информированы о проведении исследования и выразили свое согласие в письменной форме.

Демографические характеристики исследуемой группы пациентов

представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Демографические характеристики исследуемых пациентов._

Показатель Значение

Число пациентов 171

Пол мужчины - 77 женщины - 94

Возраст от 23 до 80 лет

Медиана возраста 52,43 лет

Длительность заболевания От 12 до 189 мес.

Средняя длительность заболевания 63,93 мес.

Длительность терапии до назначения Гливека (иматиниба) от 0 мес до 121 мес. (медиана—15,35 мес.)

Медиана терапии Гливеком (иматинибом) 48,29 мес.

Длительность терапии Гливеком (иматинибом) от 9 мес до 80 мес.

Диагноз ХМЛ верифицирован цитогенетическим исследованием костного

мозга (обнаружением РЬ-хромосомы как минимум в 20 метафазах) - у 100%

пациентов и у ряда пациентов подтвержден выявлением при молекулярно-биологическом исследовании крови патологического транскрипта Ьсг-аЫ.

78 пациентов (83,87%) до начала терапии иматинибом получали другие химиопрепараты (миелосан, гидроксикарбамид, интерфероны, химиотерапию (малые дозы цитозара, протокол «7+3»: цитозар + рубомицин). 15 человек (16,13%) не получали никакого химиотерапетвического лечения до терапии иматинибом.

В настоящем исследовании были соблюдены принципы информированного согласия Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Эдинбург, 2000 год), принципы Хельсинкской декларации, Национального стандарта РФ ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика", Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Критерии включения пациентов в исследование:

• Диагноз Хронического миелолейкоза - С 92.1 (МКБ-10)- должен быть верифицирован цитогенетическим исследованием костного мозга (обнаружением РЬ-хромосомы как минимум в 20 метафазах) и \или подтвержден выявлением при молекулярно-биологическом исследовании крови патологического транскрипта Ьсг-аЫ; (ХФ, ФА, БК).

• Возраст от 18 до 80 лет;

• Наличие подписанного и датированного информированного согласия.

Критерии невключения пациентов в исследование:

• Возраст до 18 и старше 80 лет;

• Отсутствие верифицированного диагноза ХМЛ;

• Отсутствие подписанного информированного согласия на участие в исследовании;

• Длительные перерывы в терапии иматинибом, связанные с любыми причинами.

Методы исследования.

1. Общеклиническое обследование: анамнез, объективное обследование клинический осмотр.

2. Общеклинический и биохимический анализы крови.

3. Цитогенетический анализ костного мозга. Цитогенетические исследования проводились в ГБУЗ НО "НОКБ им. Н. А. Семашко", заведующий клинико-диагностической лабораторией Серопян М. Ю., исполнитель врач-цитогенетик Гостюжова Е.А. Цитогенетический ответ оценивали по содержанию Ph-положительных клеток в пунктате костного мозга согласно действующим критериям (Kantarjian Н. et al., 2002). При этом выделяли:

• Полный ЦО (ПЦО) - 0% Ph-положительных клеток

• Частичный ЦО (ЧЦО) - 1-35% Ph-положительных клеток

• Минимальный ЦО (МЦО) - 36-95% Ph-положительных клеток

• Отсутствие ЦО - больше 95% Ph-положительных клеток. Полный и частичный ЦО ответ объединены под названием большой ЦО (БЦО).

4. Молекулярно-биологическое исследование крови. Молекулярные исследования проводились в ГБУЗ НО "НОКБ им. Н. А. Семашко", заведующий клинико-диагностической лабораторией Серопян М. Ю., исполнитель Шурыгина О. В. Использовался набор реагентов «АмплиСенс® Лейкоз Квант M-bcr-FRT» для выявления и количественного определения мРНК химерного гена bcr-abl (вариант M-bcr) и мРНК гена abl в клиническом материале методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени», предприятие-изготовитель ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За), прибор «iQ5» («Bio-Rad», США).

5. Высокоэффективная жидкостная хроматография с детекцией методом

тандемной массспектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС). Определение

концентрации иматиниба в плазме проводили в лаборатории медицинской

генетики ФГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет

Минздрава РФ, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29, зав.

11

лабораторией медицинской генетики - доцент Куцев С.И., врач-лаборант -Оксенюк О.С. Для определения концентрации иматиниба в плазме крови использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией методом тандемной массспектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС) [Titier К., Picard S., Ducint D. et al„ 2005].

6. Психологические методики. Всем пациентам проводилось неоднократное анкетирование по модифицированному опроснику SF-36, используемому для оценки качества жизни в популяционных и специальных исследованиях [Ed. M.J. Statguet, 2001; Ware J.E. Sharbroune C.D., 2002], и анкетирование по оценке приверженности к терапии иматинибом (разработка автора) перед началом таргетной терапии (в первые 3 месяца), затем в 4-6 мес. терапии, в 7-12 мес. терапии, в 13-18 мес. терапии и более 18 мес. терапии.

7. Критерии оценки эффективности терапии. Оценка эффективности терапии проводилась в соответствии с критериями ELN2006 с 2006 г. и с 2010 г. в соответствии с критериями ELN2009 г. Согласно рекомендациям ELN 2009 цитогенетический и молекулярно-биологический мониторинг проводился нами через 6,12,18 мес. от начала терапии иматинибом [Baccarani М., Cortes J., Pane.F. et al„ 2009].

8. Методы статистической обработки данных. Статистическая обработка данных проводилась с использованием ПК Pentium IV (операционная система MICROSOFT WINDOWS ХР) и пакета прикладных программ STATISTICA (Реброва 0.ю.,2003). Сравнение проводилось с использованием метода определения средних значений, сравнение результатов с применением критерия Стьюдента. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% (р< 0,05).

Основные результаты работы и их обсуждение. 1. Модифицированные «Школы XMJI».

1.1. Результаты анализа регистра пациентов с XMJI в Нижегородской

области за период 2001-2011 гг. В регистре XMJI Нижегородской области на 1

апреля 2012 г. зарегистрировано 288 человек, живы к марту 2012 г. - 171 чел.

12

Мужчины из числа живых составили 77 чел. (45,1%), женщины - 94 чел. (54,9%). Заболевание диагностировано в хронической фазе у 266 чел. (92%), в фазе акселерации - у 17 чел. (6%) и фазе бластного криза - у 5 чел. (2%). Из пациентов, которые живы в настоящее время - хроническая фаза на момент диагноза зарегистрирована у 163 чел. (95%), фаза акселерации - у 8 чел. (5 %), бластного криза не имел никто из живых в настоящее время. Ежегодно в Нижегородской области регистрируется, в среднем, 20 впервые выявленных пациентов с хроническим милолейкозом.

Иматиниб получали в разное время 166 человек (58% от всех пациентов, находящихся в регистре), на 01 апреля 2012 г. иматиниб продолжают получать 138 чел. (81% от всех живых пациентов). В качестве первой лини терапии иматиниб получали 122 чел. (42,4% от всех пациентов, находящихся в регистре), на 01 апреля 2012 г. иматиниб продолжают получать 139 чел. (81,3% от всех живых пациентов).

1.2. Результаты работы «Школы ХМЛ» в Нижегородской области.

«Школа ХМЛ» внедрена в практику работы врачей-гематологов Нижегородской области с 01 января 2008 года.

Основными целями и задачами «Школы ХМЛ» являются: информирование пациентов о заболевании, создание мотивации на длительную непрерывную терапию, акцентирование внимания на значимости проведения диагностических процедур, оптимизация психологического статуса, интерактивное общение пациентов между собой, с лечащими докторами, главным гематологом области и представителями пациентских организаций, своевременная коррекция ответа на терапию в соответствие с международными рекомендациями (ЕЬЫ 2006/2009).

Для достижения поставленных целей, наиболее оптимальным оказалось проведение «Школы ХМЛ» с частотой 1 раз в 3 месяца.

За все время проведения «Школы ХМЛ», регулярное посещение занятий наблюдалось у 160 человек (55,55% от общего количества пациентов с ХМЛ, 94,10 % от живых в настоящее время).

г

Индивидуальная работа

• Лекции

• Вопросы-ответы ' Интерактивное

общение

• Гематологический

• Биохимический

• Цитогенетичеекий*

• Молекулярный*

• тлм*

■ Оценка ответа на терапию

' Коррекция дозы*

■ Наличие препарата

• Оценка коморбидности** ' Оценка комцлаентности*

• Оценка качества жизни**

* - по необходимости согласно рекомендациям 2006/2009 ** - по усмотрению врача-гематолога, но не менее 1 раза в год

Рис.1 . Структура Школы ХМЛ

1.2.1. Структура Школы ХМЛ. «Школа ХМЛ» состоит их трех основных частей: образовательной, диагностической и терапевтической, каждая из которых имеет свои задачи, и представлена на рисунке 1.

1.2.2. Дневник для пациентов с ХМЛ. Для оптимизации процессов в рамках всех трех основных частей «Школы ХМЛ» нами был создан «Дневник пациента с ХМЛ», состоящий из информационной и прикладной частей, а также страниц цитогенетического и молекулярного мониторинга.

Из живых пациентов «Дневник пациента» имеют 168 человек (98,24%), активно ими пользуются 122 человека (71,34%).

1.2.3. Структурирование групп пациентов с ХМЛ для проведения «Школы ХМЛ» в Нижегородской области. Все пациенты были разделены на следующие 4 группы или «потоки»: 1) первичные пациенты; 2) пациенты, принимающие имтиниб менее 18 мес., 3) пациенты, получающие иматиниб более 18 мес. и имеющие оптимальный ответ на лечение, 4) пациенты, получающие иматиниб более 18 мес. и не имеющие оптимального ответа на

лечение. Для каждой группы были разработаны отдельные программы проведения «Школы ХМЛ».

1.3. Сравнительное исследование результатов или регулярности мониторинга и оценки ответа на терапию иматинибом у пациентов с хронической фазой ХМЛ до и после внедрения «Школы ХМЛ» в Нижегородской области.

Для оценки эффективности внедрения «Школы ХМЛ» в Нижегородской области нами проведен анализ регулярности мониторинга и оценки ответа на терапию иматинибом, в качестве первой линии терапии (т.е. до 6 мес. после установления диагноза ХМЛ), у пациентов с установленным диагнозом ХМЛ, которые регулярно (1 раз в 3 месяца) посещали школы-семинары в период с 01 января 2008 года до 01 января 2012 года (группа 2).

В качестве группы сравнения были выбраны пациенты с впервые установленным диагнозом ХМЛ, которым был назначен иматиниб в качестве первой линии терапии (т.е. до 6 мес. после установления диагноза ХМЛ) в период с 01 января 2005 до 31 декабря 2007, с которыми не проводились семинары в рамках «Школы ХМЛ» (группа 1). На момент исследования пациенты обеих групп сравнения получали иматиниб более 18 мес.

Оценка эффективности терапии проводилась в соответствии с критериями ЕЬЫ 2006/2009.

Результаты оценки динамики мониторинга и достижения оптимального ответа на терапию иматинибом пациентов ХМЛ до внедрения и в рамках проведения «Школы ХМЛ» в периоды 6, 12 и 18 месяцев наблюдения представлены на рисунке 2. Пациенты, регулярно посещающие «Школы ХМЛ», имеют достоверно лучше мониторируются (р< 0,05) и имеют достоверно лучшие ответы на терапию в 6, 12, 18 мес. (р< 0,05).

9Ж9І°Щ ГІЮСЛІ»

ЗОіе 34* Ж7Ж ,

™ г„

XX ; | нд «до» | |я| 1

: .«аТ І И №

Ш Щ IЖЩ і «« — Iя* «.«V«*

ІІ1ІІ "ЇЙ І

Група! Г рута 2 Ги"™ 1

Регулярность мониторинга

Достижение оптимального ответа на терапию

Группа 1 (контрольная группа) - пациенты до внедрения «Школы ХМЯ» (п=44) Группа 2 - пациенты после внедрения «Школы ХМЛ» (п = 50)

Рис.2 Оценка регулярности мониторинга и достижения оптимального ответа на терапию иматинибом у пациентов с хронической фазой ХМЛ до и после внедрения «Школы ХМЛ» в Нижегородской области (п-94). 1.4. Оптимизация терапии пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении хронического миелолейкоза в рамках «Школы ХМЛ». Нами проведено неоднократное исследование концентрации иматниба в плазме у 42 пациентов с ХМЛ. 37 пациентов (88,1%) получали иматиниб в дозе 400 или 600 мг/сут. 7 человек (16,6%), получающих 400 мг иматиниба имели оптимальный ответ на лечение, 13 человек (33,33%) - субоптимальный ответ или неудачу терапии. Среди пациентов, получающих 600 мг иматиниба, оптимальный ответ имели 6 пациентов (14,29%), субоптимальный ответ и неудачу терапии - 15 пациентов (38,1%). Все пациенты имели подозрение на некомплаентность (100%).

При первичном определении концентрации иматиниба, среди пациентов,

имеющих субоптимальный ответ и неудачу терапии (29 человек), 35,71% -

16

имели концентрацию иматиниба в плазме ниже 647 нг/мл, 28,57% -концентрацию иматиниба в плазме от 647 до 1170 нг/мл и 4,76% -концентрацию иматиниба от 1170 до 2000 нг/мл (р< 0,05).

Терапевтическая тактика после первичного определения концентрации иматиниба складывалась из: 1) проведения бесед с пациентами о необходимости высокой приверженности терапии (беседы проведены с 30,95% пациентов, имеющих оптимальный ответ на лечение и с 52,38% пациентов, имеющих субоптимальный ответ и неудачу терапии - всего 83,33% пациентов) и 2) эскалации дозы препарата (проведена у 14,29% пациентов с субоптимальным ответом и неудачей терапии).

* рпО.С75 по фкшмсс гврврмм опрчщшш

sQI (<№іг іл) ■ Q2I647-1 17TW wO iQl «Н?!»'»!) в Q2 1М7-П79 мг «п) I Q2 <1170-200Ou wi Я Q4 О 2000мг Ч»0 о Qa <11 70-2000w0> СИ 0200Лг

60 60

Первичное определение I Вторичное определение концентрации_I_концентрации

ОО - огггмьильы А ответ-. СО+НТ - субогтгаальным ответ •+ неудлча терагшк Всего - общая груттта <г*=42)

Рис.2. Результаты оптимизации терапии пациентов с ХМЛ с подозрением на некомплаентность при двукратном определении концентрации иматиниба в плазме.

При повторном определении концентрации иматиниба (Рис.2) (после проведения бесед о приверженности терапии), достоверно уменьшился

процент пациентов с концентрацией иматиниба в плазме ниже 674 нг/мл с 35,71% до 7,14% (р<0,05) и достоверно увеличился процент пациентов, имеющих концентрацию более 1170 нг/мл с 4,76% до 23,81% ( р<0,05).

При оценке динамики молекулярно-генетических показателей после повторного определения концентрации иматиниба в плазме крови, достоверное улучшение показателей молекулярного ответа выявлено у 50 % пациентов, в том числе у 47,62%, имевших при первичном определении субоптимальный ответ и неудачу терапии (р< 0,05).

ОО еСО- ИТ в Обципзупга ,-Постйгг-] Пост* Сіліг>-2

погазпеяеалюкпфага определения 1 Дмиивиїиіі» наті !!■■■! »тшибоииич чирцц определена

концентрации имагаиИба в пи;» ни. 1 концентрации иматиниба в пігіни

СЮ - НШШШІІ от кет (г»= 24):

СО+ ИТ - субопгтажде« ответ ■+ неудача терапии (п= 18)

Рис.3 Результаты оценки динамики молекулярно-генетических показателей

пациентов с ХМЛ (п=42).

При оценке ответа на терапию иматинибом по критериям ЕЬЫ 2009

после повторного определения концентрации иматиниба в плазме,

зарегистрировано достоверное увеличение процента пациентов, имеющих

оптимальный ответ на терапию, с 30,95% до 57,14% (р< 0,05).

18

2. Результаты анкетирования пациентов с ХМЛ в Нижегородской области.

Анкетирование различными анкетами проведено всего у 201 человека (69,79%), в том числе у 168 пациентов, живых в настоящее время (98,24% от всех живых пациентов). Опросник по оценке качества жизни заполняли в разное время 200 человек (69,44%). Опросник, призванный понять, привержен ли пациент терапии иматинибом, заполняли в разное время 136 человек (47,22% от всех пациентов, включенных в регистр, 79,5 % от живых в настоящее время).

2.1. Результаты анкетирования по модифицированному опроснику «Качество жизни». Нами были опрошены 25 пациентов в разное время от момента установления диагноза ХМЛ (до начала лечения, через 3,6, 12, 18 мес. от начала терапии). Всего проанализировано 115 анкет по оценке качества жизни.

На фоне лечения отмечено повышение толерантности к физическим нагрузкам средней интенсивности: в 3 мес. терапии лишь 44%, в 6 мес. и далее -лишь 8% пациентов были значительно ограничены в выполнении нагрузок средней интенсивности (р<0,05). На фоне терапии отмечено достоверное улучшение переносимости легких физических нагрузок: не отметили ограничений в легких физических нагрузках через 3 мес. терапии - 84% опрошенных пациента, через 6 мес. терапии - 92% пациента, через 12 мес. и через 18 мес. терапии - 100% пациентов (р<0,05). Отмечается, что на фоне пролонгации терапии, достоверно улучшаются нарушенные до начала терапии показатели Психического здоровья (ПЗ) (р<0,05).

2.2. Результаты анкетирования по опроснику «Приверженность терапии». Всего было опрошено 153 пациента с ХМЛ. Для проведения оценки результатов анкетирования все пациенты были разделены на пять групп в зависимости от сроков лечения иматинибом.

В результате анализа полученных данных установлено, что наибольшая приверженность наблюдается у пациентов в 3-12 мес. терапии, затем она начинает снижаться, и после 18 мес. - резко ухудшается, что, по нашему

19

мнению, характерно для большинства хронических заболеваний. Кроме того, если в начале терапии у пациентов проявлялись симптомы болезни и прием иматиниба воспринимался ими, как необходимость, то с течением времени, когда симптомы болезни регрессируют, именно прием иматиниба заставляет пациента чувствовать себя больным, причем не из-за побочных эффектов препарата (вопрос 13 анкеты), которые не подвергаются динамике по мере увеличения продолжительности лечения, а остаются дозозависимыми и не тяжело выраженными, что, в свою очередь, не требует коррекции терапии. Общее количество пациентов с неудовлетворительной приверженностью терапии растет по мере увеличения продолжительности лечения.

ВЫВОДЫ

1. «Школы ХМЛ» с усовершенствованной структурой, алгоритмами работы и модифицированными рабочими инструментами способствуют оптимизации терапии пациентов с ХМЛ, а именно, пациенты, регулярно посещающие Школы ХМЛ, имеют достоверно лучшие ответы на терапию в 6, 12, 18 мес. В 6 мес. оптимальный ответ имеют 40% пациентов, не посетивших Школы и 87,3 % пациентов, посещающих Школы ХМЛ, в 12 мес. уровень оптимального ответа составил соответственно 15,4 % и 73,5 %, а в 18 мес. - 38% и 62% соответственно (р<0,05).

2. Пациенты, которые регулярно посещали проводимые с 2008 года семинары в рамках «Школы ХМЛ», мониторировались более регулярно и своевременно, чем пациенты, которые начали лечение до проведения регулярных Школ ХМЛ (в 6 мес. анализ лечения проведен у 22,72 % пациентов, не посетивших Школ ХМЛ и у 94% пациентов, посещающих Школы ХМЛ, в 12 мес. - у 59% и 98% соответственно, в 18 мес. - у 65,9% и 100% соответственно).

3. Терапевтический диапазон иматиниба находится в пределах 1000-1500 нг/мл. Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации иматиниба в плазме пациента с ХМЛ является полезным инструментом

20

контроля за комплаентностью пациента для своевременной корректировки терапии в рамках образовательной части «Школы ХМЛ», а при необходимости в выборе другой тактики лечения в виде повышения или снижения дозы иматиниба.

4. Повышение качества жизни пациента с ХМЛ на фоне терапии иматинибом достоверно улучшает нарушенные в дебюте заболевания физический и психологический компоненты здоровья.

5. По мере улучшения клинических и лабораторных, в том числе и молекулярно-генетических показателей приверженность пациентов к терапии ХМЛ снижается, так наибольшая приверженность наблюдается у пациентов в 3-12 мес. терапии, затем она начинает снижаться, и после 18 мес. - резко ухудшается.

Практические рекомендации.

1. Оптимальным является проведение «Школ для пациентов ХМЛ» 1 раз в 3 мес.

2. Целесообразно выделение следующих групп или «потоков» пациентов: первичные пациенты, принимающие имтиниб менее 18 мес.; пациенты, получающие иматиниб более 18 мес. и имеющие оптимальный ответ на лечение; пациенты, получающие иматиниб более 18 мес. и не имеющие оптимального ответа на лечение.

3. Практически значимым является сочетание в работе каждой «Школы ХМЛ» следующих частей: образовательной (лекция, интерактивное общение), диагностической (забор крови, костного мозга и т.д. на мониторинг), терапевтической (оценки ответа на терапию, коррекция дозы, ТЛМ).

4. Внедрение «Дневников для пациентов с ХМЛ» с дополнительной информацией по цитогенетическому и молекулярному мониторингу способствует персонализированному подходу к лечению пациента с ХМЛ, а также помогает участковому терапевту по месту жительства

пациента ориентироваться в тактике наблюдения за больным.

21

5. Проведение неоднократного терапевтического лекарственного

мониторинга иматниниба может быть рекомендовано при отсутствии оптимального ответа на терапию иматинибом в любой промежуток времени, но не реже 1 раза в год. Исследование концентрации иматиниба позволяет определить пациентов с низкой приверженностью к терапии. 6. Проведение анкетирования пациентов по модифицированному опроснику «качество жизни» и «приверженность терапии» в различные моменты лечения (после установления диагноза, через 3 мес., 6 мес., 12 мес., 18 мес. терапии) при посещении ими «Школ XMJI» повышает комплаенс. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Волкова С.А., Боровков Н.Н., Гостюжова Е.А., Балабанов А.С., Самарина И.Н. Результаты амбулаторной терапии иматинибом (Гливек) в хронической фазе хронического миелолейкоза в зависимости от возраста и длительности предшествующей терапии. //Клиническая онкогематология.-2009.-том 2- № З.-С. 245-250.

2.С.И. Куцев, О.С. Оксенюк, Е.Г. Кравченко, Ю.В. Шатохин, Е.А. Гранкина, Ю.С. Богданова, Е.В. Бурнашева, Т.В. Чагорина, Т.Ю. Клиточенко, Г.Б. Кучма, А.С. Лямкина, Е.Р. Мачюлайтене, Л.И. Напсо, И.В. Новоспасская, Т.И. Поспелова, И.Н. Самарина, А.Г. Туркина и др. Лекарственный мониторинг терапии хронического миелолейкоза иматинибом.// Клиническая онкогематология.-2010.-том 3-№ 1-С.1-9.

3.В.А. Овсепян, Е.Ю. Виноградова, А.С. Лучинин, Е.С. Шерстнева, И.Н. Самарина, Л.В. Гаврилова. Клинико-патогенетическое значение молекулярных и хромосомных изменений при хроническом миелолейкозе // Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» 6-7 октября 2010, г. Киров: материалы конференции -г. Киров, 2010 г. - С. 264-265.

4.S. Kutsev, О. Oxenjuk, Е. Kravchenco, Y. Shatokhin, Y. Bogdanova, E. Burnasheva, T. Chagorova, T. Clitochenco, G. Kuchma, A. Lyamkina, E. Machulaytene, L. Napso, N. Novospasskaya, T. Pospelova, I. Samarina, O. Senderova, J. Serdjuk, V. Shamray, L. Zaklyakova, E. Zhiganova, N. Khoroshko, A.Turkina. The rôle of imatinib plasma level testinevaluation of the non-adherence to therapy in chronic myelogenous Ieukemia patients./Abstract book,15th congress of European Hematology Association, Barselona, Spain, 2010/ Haematologica, abstract,p.342

5.C. A. Волкова, О.С. Самойлова, И.Н. Самарина, Е. А. Гостюжова, О.В.Шурыгина, Н.Н.Боровков. Эффективность иматиниба и прогностическая

значимость неудачи на момент 18 месяцев лечения по критериям ELN при амбулаторной терапии хронического миелолейкоза.// Клиническая онкогематология-2011.-том 4- № 2-С.146-151.

6. Кащеева Н.Е., Самойлова О.С., Самарина И.Н., Еременко Н.Н., Савельева М.И. Лекарственный мониторинг терапии у пациентов с хроническим миелолейкозом. //Ремедиум.- 2011.-№4.-С.127-128.

7. Самойлова О.С., Кащеева Н.Е., Самарина И.Н., Еременко Н.Н., Савельева М.И. Применение результатов определения концентрации иматиниба мезилата в практике врача-гематолога. // Ремедиум.- 2011.-№4.-С.181-182.

8.Волкова С.А., Ковалишева Е.А., Гостюжова Е.А., Шурыгина О.В., Самарина И.Н.,Боровков Н.Н. Эффект от терапии иматинибом по данным клинико-эпидемиологического мониторинга хронического миелолейкоза в Нижегородской области за период 2000-2010 гг.// Гематология и трансфузиология.-2011.-№ 4.том 56-С.17-22.

9. Самарина И.Н., Кащеева Н.Е., Самойлова О.С., Савельева М.И. Медико-биологические аспекты мультифакторной патологии Приверженность пациентов терапии - актуальная проблема в терапии хронического миелолейкоза. // Сборник материалов конференции,- Курск 17-19 мая 2011г.,-С.345-346.

10. S. Volkova, О. Kovalishena, N. Borovkov, I. Samarina et al. The effect of imatinib treatment of chronic myeloid leukemia according to clinical and epidemiological date of regional monitoring / Abstract book 16 th congress of the European Hematology Association, London, United Kingdom, June 9-12, 2011/ Haematologica, 2011, abstract 1216, p 501.

11. Савельева М.И., Самойлова О.С., Самарина И.Н., Кащеева Н.Е., Еременко Н.Н. Оценка нежелательных лекарственных реакций таргетной терапии у пациентов с хроническим миелолейкозом. //Кремлевская медицина.-2012.-№2.-С.52-56.

12. . Савельева М.И., Самарина И.Н., Самойлова О.С., Кащеева Н.Е Результаты терапевтического лекарственного мониторинга у пациентов с хроническим миелолейкозом.//Кремлевская медицина.-2012.- №1.-С.73-76.

13. Савельева М.И., Самарина И.Н., Самойлова О.С., Кащеева Н.Е., Еременко Н.Н. Качество жизни пациентов с хроническим миелолейкозом.//Кремлевская медицина.-2012.- №1.-С.60-64.

14. Савельева М.И., Самойлова О.С., Самарина И.Н., Кащеева Н.Е., Еременко Н.Н. Проявление гематологической и негематологической токсичности иматиниба у пациентов с хроническим миелолейкозом в Нижегородской области.// Вестник Российской Военно-медицииской Академии. №4(40) , 2012, с.41-44.

15. Оксенюк О.С, Е.Г. Кравченко, Ю.В. Шатохин, Е.А. , Кучма, А.С. Лямкина, Е.Р. Мачюлайтене, Л.И. Напсо, Н.В. Новоспасская, Т.И. Поспелова, И.Н.

Самарина, и др. Влияние концентрации иматиниба в плазме на стабильность достигнутого на фоне терапии иматинибом цитогенетического ответа при хроническом миелолейкозе.\\ Гематология и трансфузиология. Материалы конгресса гематологов России 2-4 июня 2012г., Москва.-2012.-№3.-С.69.

16. О.В. Лазарева, С.М. Куликов, Тищенко И.А., Васильев Е.В., Мартынова Е.В., Виноградова Е.Ю., Ольховик Т.И., Карасева Н.В., Милютина Г.И., Сендерова О.М., Ялунина Л.М., Самарина И.Н., Самойлова О.С., и др. Анализ случаев полинеоплазий (вторых опухолей) у больных хроническим миелолейкозом в рамках международного многоцентрового исследования OSPEUTOS (the European Outcome and Treatment Study for CML, Out Study Patient) в Российской Федерации. \\Гематология и трансфузиология. Материалы конгресса гематологов России 2-4 июня 2012г., Москва.-2012.-№3.-С.57.

17. О.В. Лазарева, С.М. Куликов, Тищенко И.А., Васильев Е.В., Мартынова Е.В., Виноградова Е.Ю., Ольховик Т.И., Карасева Н.В., Милютина Г.И., Сендерова О.М., Ялунина Л.М., Самарина И.Н., Самойлова О.С., и др. Вторые опухоли у больных с хроническим миелолейкозом. Анализ случаев в рамках международного многоцентрового исследования OSP EUTOS (THE EUROPEAN OUTCOME AND TREATMENT STUDIFOR CML, OUT STUDY PATIENTS) в Российской Федерации.//Вестник гематологии.-2012.-том VIII-№ 4.-С. 19-20.

18. Самарина И.Н., Самойлова О.С., Еременко H.H., Савельева М.И., Кащеева Н.Е. Оптимизация терапии пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении хронического миелолейкоза в рамках «Школы ХМЛ» в Нижегородской области.//Сборник трудов III Международной конференции «Актуальные проблемы биохимии и бионанотехнологии».- Казань, «Казанский университет», 19-22 ноября 2012 г., С. 248-254.

19. Савельева М.И., Еременко Н.., Самойлова О.С., Самарина И.Н, Кащеева Н.Е. Определение концентрации иматиниба как объективный критерий комплаентности пациентов с неудачей терапии и субоптимальным ответом при лечении хронического миелолейкоза.\\Сборник трудов IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», 18-21 сентября 2012 г, г. Казань, 2012 г., с.162-162.

20. Самарина И.Н, Самойлова О.С., Кащеева Н.Е., Еременко H.H., Савельева М.И. Оптимизация терапии пациентов с подозрением на некомплаентность при лечении хронического миелолейкоза в рамках Школы ХМЛ.\\Сборник трудов IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», 1821 сентября 2012 г, г. Казань, 2012 г., с.163-163.

21. M.I. Savelyeva, N.N. Eremenko, O.S. Samoilova, I.N. Samarina, N.E. Kascheeva. Usage of therapeutic drug monitoring for estimate of patient complance to imatinib therapy .//Материалы VIII Международной научно-практической Конференции «Veda a technologie: krok do budoucnosti-2012».-2012.-npara.-C.30-31.

22,O.Lasareva,A.Turkina, S. Kutsev, I.Samarina et.al.Incidence of second maligninancies in patients with chronic myeloid leukemia(CML) in clinical practice analised in the frame of international research project EUTOS in RF( RUS) / Abstract book 17 th congress of the European Hematology Association, Amsterdam,The Netherlands, June 14-17, 2012/ Haematologica, 2012, abstract 1317, p 532.

23. O.Lasareva, I.Samarina ,O.Samoilova et.al.Second Malignancies( SM) in Patients ( PTS) with Chronic Myeloid Leucemia ( CML) in Clinical Practice Analised in the frame of international research project EUTOS in Russian Federation ( RUS)/ Abstract book ELN Frontiers Meeting 2012 «Myeloid neoplasmsrapproaching cure»»,Istanbul,Turkey/9-11 November,2012,p.l4

24. M.I. Savelyeva, N.N. Eremenko, O.S. Samoylova, I.N. Samarina, N.E. Kascheeva. Imatinib secondary resistance of Chronic Myeloid Leukemia patients with failure of treatment or suboptimal response. // Environmental Health 2013 conference. Science and Policy to Protect Future Generations.3rd - 6th March 2013, Boston, USA. [P.2.28] , p-97.

25. M.I. Savelyeva, N.N. Eremenko, O.S. Samoilova, I.N. Samarina, N.E. Kascheeva. Possible variant of imatinib secondary resistance of chronic myeloid leukemia patients with failure of treatment or suboptimal response.// Internationaler medizinischer congress,5-6 june ,2013, Hanover,Germany., P.188-189.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БК-бластный криз хронического миелолейкоза

ВЭЖХ/МС/МС - Высокоэффективная жидкостная хроматография с детекцией

методом тандемной массспектрометрии

ИТК - ингибиторы тирозинкиназ

ДНК -дезоксирибонуклеиновая кислота

КМ - костный мозг

МЦО - минимальный ЦО

МКБ-10 — международная классификация болезней 10-го пересмотра

мРНК — микро рибонуклеиновая кислота

ОЦО- отсутствие ЦО

ПЦО - полный ЦО

ПЦР - полимеразная цепная реакция

TJIM - терапевтический лекарственный мониторинг

ФА — фаза акселерации

XMJI - хронический миелолейкоз

ХФ - хроническая фаза

ЦО — цитогенетический ответ

ЧЦО - частичный ЦО

Ph-хромосома - филадельфийская хромосома

Подписано в печать 19.11.2013г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 30 Экз. Заказ № 1826 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39