Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Использование раствора 7,2% NaCl / 6% гидро-ксиэтилированного крахмала 200/0,5 при опера-циях реваскуляризации миокарда в условиях ис-кусственного кровообращения

На правах рукописи

ФОМИНСКИЙ ЕВГЕНИЙ ВАСИЛЬЕВИЧ

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РАСТВОРА 7,2% ЗЧаС1 / 6% ГИДРОКСИЭТИЛИРОВАННОГО КРАХМАЛА 200/0,5 ПРИ ОПЕРАЦИЯХ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА В УСЛОВИЯХ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005049362 7 фрд

Новосибирск - 2013

005049362

Работа выполнена в Отделе анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патолог ии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» Мш«дравсонр;игштни России

Науч н ы й руководите.* ь: доктор мед. наук, профессор,

академик РАМИ Караськов-Александр'Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор мед. наук профессор Смагин Александр Анатольевич (лаборатория лимфодетоксикации ФГБУ <<На>^но-исследовательекйй институт клинической и экспериментальной лимфологии» СО РАМН, г.Новосибирск)

доктор мед. наук Струшш Олег Всеволодович

(группа детской анестезиологии и реаниматологии Центра детской кардиохирургии и хирургии новорожденных ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина» Минздрава Росси)

Ведущая организация:

«НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН, г.Кемерово

Зашита состоится 20.02. 2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.063.01 при ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика E.H. Мешалкина».

Адрес: 630055, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15; e-mail: ds-meshalkm@vandex.nr, hnp://w\vw.meshalkin.ruAUs council

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Н НИШ ОС

Автореферат разослан 18.01.2013 года

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций доктор мед. наук, профессор

а.

Леиько Е.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AaD02 альвеолярно-артериальная разница по кислороду

BE избыток оснований

DOiI индекс доставки кислорода

E-selectin эндотелиальные молекулы адгезии лейкоцитов

1С AM-1 молекулы межклеточной адгезии 1

Pa0;/Fi02 индекс оксигенации

рН отрицательный десятичный логарифм концентрации протонов водорода

RIFLE Risk, Injury, Failure, Loss, End Stage Kidney Disease

uNGAL нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин мочи

ГР гипертонический раствор

ГР/ГЭК 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированный крахмал 200/0,5

ГЭК гидроксиэтилированный крахмал

ДЗЛК давление заклинивания легочных капилляров

ДЛАсред среднее давление в легочной артерии

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИВСВЛ индекс внесосудистой воды легких

ИК искусственное кровообращение

ИЛ 10 иитерлейкнн 10

ИЛ 6 интерлейкин 6

ИЛСС индекс легочного сосудистого сопротивления

ИОПСС индекс общего периферического сопротивления

ИУО индекс ударного объема

ОРИТ отделение реанимации и интенсивной терапии

САД среднее артериальное давление

СИ сердечный индекс

ССВО синдром системного воспалительного ответа

ЦВД центральное венозное давление

ЧСС частота сердечных сокращений

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Развитие хирургического лечения ишемической болезни сердца (ИБС) сопровождается увеличением количества операций с искусственным кровообращением (ИК). Однако, несмотря на более чем полувековую историю применения ИК и постоянное совершенствование методики, нарушение функции органов после оперативных вмешательств, выполненных в условиях экстракорпорального кровообращения, продолжает оставаться значимой проблемой.

Повреждающие механизмы искусственной перфузии, способные приводить к органной дисфункции активно изучаются в настоящее время. Известно, что контакт крови с чужеродной поверхностью, ишемическое и реперфузионное повреждение приводят к активации системного воспалительного ответа, перекисного окисления липидов и дисфункции эндотелия. Развивающееся в результате этого повышение капиллярной проницаемости, наряду с уменьшением коллоидно-осмотического давления плазмы крови, играют ключевую роль в увеличении внесосудистой воды в организме пациента. (Warren О. J. et al., 2009; Day J. R. S. et al., 2005). Дальнейшее формирование иптерстициального отека приводит к повреждению большинства тканей и органов, включая жизненно важные: сердце (Dongaonkar R. М. et al., 2010), легкие (Apostolakis Е. J. et al., 2010), головной мозг (Hirleman Е. et al., 2008), что в итоге ведет к неблагоприятным исходам (Toraman F. et al., 2004).

Защита внутренних органов во время операций на сердце в условиях ИК является важной анестезиологической задачей. Несмотря на то, что предложено множество технологических и фармакологических стратегий профилактики избыточного накопления внесосудистой воды, развитие тканевого отека у кардиохирургических пациентов остается нерешенной проблемой. Одним из направлений защиты по предупреждению перемещения жидкости в периферические ткани является использование

4

пшеросмолярных растворов и в частности - гипертонического раствора хлорида натрия (ГР). Для увеличения продолжительности действия гипертонический раствор хлорида натрия (7,2% МаС1) комбинируют с коллоидными препаратами. Так, комбинированный раствор 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 (ГР/ГЭК) представляет собой гипертонический изоонкогнческий раствор. Данный раствор показал свою эффективность в уменьшении отека головного мозга при его повреждении (ЫояшПу А. е( а!., 2011; 1чпк М. Е. е1 а1., 2012). Известно, что ГР/ГЭК у экспериментальных животных приводит к заметному снижению содержания тканевой жидкости легких после ИК (Г'а^ай М. е1 а1., 2006). Клинический опыт применения ГР/ГЭК в кардиохирургии весьма малочислен. Имеются сведения, что инфузия ГР/ГЭК у детей с пластикой септальных дефектов сердца сопровождается транзиторным уменьшением количества внесосудистой воды легких с одновременным повышением сердечного выброса (8сЬгоИ1 М. е1 а1., 2006). В то же время, КуаШейп V. Ь. и соавт. (2010) установили, что введите ГР/ГЭК у пациентов ИБС не приводит к изменению содержания тканевой воды легких и улучшению их оксигенирующей функции после реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Таким образом, необходимость защиты внутренних органов от формирования отека тканей при проведении экстракорпорального кровообращения, обуславливает поиск стратегий по предупреждению избыточного накопления внесосудистой воды в организме пациентов. Наличие данных об эффективном уменьшении содержания тканевой жидкости у животных после ИК при использовании ГР/ГЭК, а также противоречивая информация по клинической эффективности ГР/ГЭК в отношении предотвращения развития отека тканей у кардиохирургических пациентов послужило основанием для проведения данной работы.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность использования раствора 7,2% КтаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у больных ИБС при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Задачи исследования

1. Изучить влияние раствора 7,2% КаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 на содержание внесосудистой воды легких и гемодинамику на этапах операционного и послеоперационного периодов.

2. Изучить оксигенирующую функцию легких и кислородтранспортную функцию системы кровообращения при использовании раствора 7,2% КгаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5.

3. Исследовать влияние раствора 7,2% Т\гаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 на синдром системного воспалительного ответа и активацию эндотелия при операциях в условиях искусственного кровообращения.

4. Дать оценку динамики маркеров почечного и миокардиального повреждения при использовании раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в послеоперационном периоде.

5. Дать сравнительную оценку клинического течения периоперационного периода у обследуемых больных.

Научная новизна

Впервые проведен многосторонний анализ оксигенирующей функции легких и кислородного баланса при использовании раствора 7,2% КаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у больных ИБС в периоперационном периоде операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Установлено, что применение раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у данной категории пациентов

б

приводит к снижению содержания впесосудистой воды легких и предупреждению нарушения легочной оксигенации. Выявлено улучшение доставки кислорода тканям.

Впервые проведена оценка влияния раствора 7,2% КаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 на системный воспалительный ответ и активацию эндотелия при операциях реваскуляризадин миокарда в условиях ИК. Установлено, что введение данного раствора после индукции анестезии уменьшает интенсивность системного воспалительного ответа и активации эндотелия, снижая уровни воспалительных цитокинов и молекул межклеточной адгезии.

Впервые дана оценка динамике тропошша I в периоперационном периоде при инфузии раствора 7,2% КаС"1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5, которая свидетельствует об отсутствии повреждающего действия раствора на миокард.

Прослежена динамика показателей кислотно-основного состояния и хлоремии, что позволило определить компенсированный характер развивающегося в раннем послеоперационном периоде метаболического ацидоза.

Впервые исследована функция почек и почечное повреждение у больных ИБС оперированных в условиях ИК при использовании раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5. Установлено отсутствие повреждающего воздействия раствора на почечные канальцы и функцию почек.

Показано, что инфузня раствора 7,2% ЫаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг в предперфузионном периоде не приводит к увеличению уровня натриемии выше ] 53 ммоль/л и развитию неврологических осложнений.

Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами

В отличие от данных других авторов, касающихся использования раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 при операциях в условиях искусственного кровообращения (ЗсЬгоЛ М. е1 а1., 2006; КуаШеш V. Ь. с1 а1., 2010), в проведенном исследовании установлено, что применение ГР/ГЭК приводит к достоверному уменьшению содержания внесосудистой воды легких и улучшению респираторной функции. В отличие от исследования КуаШеип V. Ь. и соавт. (2010), которое не выявило влияния ГР/ГЭК на системное воспаление, установлено снижение интенсивности системного воспалительного ответа и активации эндотелия.

Определено отсутствие повреждающего действия на миокард и почки при использовании ГР/ГЭК.

Практическая значимость полученных новых научных знаний

Уменьшение внесосудистой воды легких и транзиторное увеличение сердечного выброса при использовании раствора 7,2% ЫаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 позволяет улучшить респираторную функцию у больных ИБС при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Применение раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг позволяет уменьшить интенсивность системного воспалительного ответа и активацию эндотелия в послеоперационном периоде при операциях шунтирования коронарных артерий.

Инфузия раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в предперфузионном периоде, увеличивая уровень диуреза, способствует достоверно меньшему суммарному балансу жидкости к концу оперативного вмешательства.

При исследовании безопасности использования раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг в течение 30 мин выявлено отсутствие повреждающего действия на миокард, почки,

8

значимого нарушения электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Проведена оптимизация анестезиологического обеспечения кардиохирургических операций, у пациентов ИБС с целью предупреждения увеличения внесосудистой воды легких и нарушения респираторной функции.

Достоверность выводов и рекомендации

Достаточный клинический материал (40 обследованных и оперированных пациентов ишемической болезнью сердца), высокий методический уровень выполненных исследований, являются свидетельством достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе. У каждого пациента при выполнении статистического анализа обработано более 40 параметров клинических и инструментальных исследований. Достоверность результатов проверена.

Краткая характеристика клинического материала (объекта исследования) и научных методов исследования

В исследовании участвовало 40 пациентов с ИБС, оперированных в условиях ИК. Критериями включения являлись стенокардия напряжения или прогрессирующая стенокардия с характеристиками, присущими I - IV классу стенокардии но классификации Канадского Сердечно-Сосудистого Общества, и показания к операции коронарного шунтирования в условиях ИК. Критериями исключения являлись: возраст старше 70 лет, индекс массы тела менее 18 или более 35 кг/м2, фракция выброса левого желудочка менее 40%, давность инфаркта миокарда менее 6 месяцев, давность острого нарушения мозгового кровообращения менее 12 месяцев, наличие сахарного диабета, уровень гломерулярной фильтрации менее 90 мл/мин, экстренная операция, уровень гематокрита менее 30%.

Рандомизация пациентов на группы проводилась в день оперативного вмешательства при помощи кода, генерированного компьютером. Двадцать пациентов получили инфузию раствора 7,2% К'аС! / 6% ГЭК 200/0,5 в дозе 4

9

мл/кг в течение 30 мин после индукции анестезии (группа ГР/ГЭК). Данный раствор имеет следующий состав: Na 1232 ммоль/л, С1 1232 ммоль/л, ГЭК с молекулярной массой 200000 Да и степенью замещения 0,5 (pentastarch) 60 г/л. Раствор имеет pH 3,5-6,0, осмолярность - 2464 мосмолъ/л. Оставшиеся 20 пациентов составили контрольную группу и после индукции анестезии получили раствор 0,9% NaCl в эквивалентной дозе. Помимо исследуемого раствора, интраоперационно в обеих группах вводился кристаллоидный раствор (0,9% NaCl) в дозе 3 мл/кг/ч. В отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) также использовали 0,9% NaCl для восполнения потерь жидкости, обусловленных перспирацией, диурезом, потоотделением и т.д. Показанием для волемической терапии было одно из следующих условий: давление заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК) < 12 мм рт. ст., центральное венозное давление (ЦВД) < 8 мм рт. ст., вариабельность пульсового давления > 5 мм рт. ст., или среднее артериальное давление (САД) < 70 мм рт. ст. Для объем замещающей терапии использовали 4% раствор сукцинилированяого желатина (Гелофузин; В Braun, Германия). Показанием для введения эритроцитарной массы был уровень гемоглобина менее 90 г/л, для введения свежезамороженной плазмы - кровотечение с темпом отделяемого 150 мл/ч.

Для изучения тканевой воды легких использовали индекс внесосудистой воды легких (ИВСВЛ). Данный показатель, а также сердечный индекс (СИ) измеряли при помощи метода траиспульмональной термодилюции. Непрерывно мониторировали частоту сердечных сокращений (ЧСС), САД, среднее давление в легочной артерии (ДЛАсред), ДЗЛК, ЦВД. После определения СИ, используя стандартные формулы, рассчитывали индекс ударного объема (ИУО), индекс общего периферического сосудистого сопротивления (ИОПСС) и индекс легочного сосудистого сопротивления (ИЛСС). ИВСВЛ и гемодинамические параметры фиксировались на следующих этапах: 1 - после индукции анестезии; 2 - через 5 мин после окончания инфузии исследуемого раствора; 3 — через 5 мин после

ю

завершения ИК; 4 - через 30 мин после завершения ИК; 5 - в конце операции; 6 - через 2 ч после завершения ИК; 7 - через 4 ч после завершения ИК; 8 - через 6 ч после завершения ИК; 9 - через 12 ч после завершения ИК; 10 - на первые сутки после операции.

Респираторную функцию исследовали с помощью индекса оксигенации (Pa02/Fi02), альвеолярно-артериальной разницы по кислороду (AaD02), фракции венозного шунта (Qs/Qt), индекса доставки (D02I), потребления (V02I) и экстракции (02Е1) кислорода.

Для оценки водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния изучали периоперационный баланс жидкости, измеряли плазменную концентрацию Na, С1, осмолярность плазмы, рН крови, стандартный избыток оснований (ВЕ).

В качестве маркеров системного воспалительного ответа и активации эндотелия были выбраны интерлейкин 6 (ИЛ 6), интерлейкин 10 (ИЛ 10), молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1) и эндотелиальные молекулы адгезии лейкоцитов (E-selectin).

Состояние почечной функции оценивали но уровням креагишша и нистатина С сыворотки крови согласно критериям RIFLE (Bellomo R. et al., 2004). Для оценки почечного повреждения определяли нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин мочи (uNGAL). В качестве маркера повреждения миокарда исследовалась динамика концентрации тропонина I.

Забор крови для лабораторных исследований осуществлялся на следующих этапах: 1 - после индукции анестезии; 2 - через 5 мин после завершения ИК; 3 - через 2 ч после завершения ИК; 4 - через 4 ч после завершения ИК; 5 - на первые сутки после операции. Дополнительные измерения для определения осмолярности и концентрации Na были сделаны через 5 минут после окончания инфузии исследуемого раствора и на 10 мин ИК, для определения тропонина I - в конце операции и на вторые сутки после операции.

Для установления необходимого количества пациентов в проведенном исследовании был выполнен анализ Sample size с двусторонней ошибкой первого порядка 5% и мощностью 80% по уровню индекса внесосудистой воды легких (ИВСВЛ). На основе результатов пилотного исследования установлено, что необходимо исследовать по 20 пациентов для каждой группы. Результаты исследования обрабатывали в соответствии с правилами вариационной статистики (Zar J.H., 2010). Для статистического анализа использовали программу MedCalc Statistical Software vl2.1.4 (MedCalc Software, Mariakerke, Бельгия).

Для оценки характера распределения в совокупности по выборочным данным использовали тест Колмогорова-Смирнова. Нормального распределения признаков не наблюдалось, поэтому использовались методы ненараметрической статистики. Количественные данные описаны при помощи медианы и соответствующего интервала между 75%-м и 25%-м перцентилями (квартилями) и представлены в тексте как медиана [25%-й -75%-й процеитили]. Качественные данные выражены в абсолютных цифрах с указанием доли в процентах от числа всех наблюдений.

Сравнительный анализ качественных признаков выполнен с помощью точного критерия Фишера. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью теста Манна-Уитни. Для внутригруппового сравнения признаков использовали тест Фридмана. Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (р) не превышала ошибку первого рода.

Использованное оснащение, оборудование и аппаратура Транспульмональную термодилюцию выполняли при помощи PiCCO Plus системы (Pulsion Medical Systems AG, Munich, Германия). Для данной системы использовали термисторный катетер PULSIOCATH (5F— PV2015L20N), который проводили через левую бедренную артерию в проксимальном направлении до уровня подвздошного сегмента. ИВСВЛ и

12

СИ регистрировали как средние значения, полученные при троекратном болюсном введении охлажденного раствора 0,9% NaCl. Раствор термоиндикатора вводился в правое предсердие через проксимальный порт катетера Сван-Ганца (7F Corodyn TD; В Braun, Германия). Мониторинг жизненноважных показателей проводили с помощью мониторинговых систем Philips V24 или Intellivue МР60/МР70 (Нидерланды). Анализ газов крови осуществляли с помощью газоанализатора Rapidlab 865 (Bayer Corporation, Великобритания). Осмолярность плазмы определяли на анализаторе Osmostat 030 (Gonotec, Германия). Исследование в крови активности тропонина 1 выполняли методом иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов фирмы Biomerica (США) на автоматическом анализаторе ELx808 Absorbance Microplate Reader (США). Определение креатинина сыворотки крови производили модифицированным методом Иоффе с реакцией преципитации белка, используя щелочную пикратную реакцию, реагентами CREA-Kinetic фирмы Analyticon Biotechnologies AG (Германия). Измерение нистатина С в сыворотке крови осуществляли реакцией криопреципитации с длиной волны 540 нм реагентами Konelab/T series фирмы Thermo Scientific (Финляндия). Исследование содержания uNGAL проводилось методом хемилгосцентного иммуноанализа на микрочастицах реагентами ARCHITECT urine NGAL фирмы Abbott Laboratories (США). Измерение плазменных уровней ИЛ 6, ИЛ 10, ICAM-1, а также E-selectin осуществляли фермент-связанным иммуносорбентаым анализом с помощью набора реагентов Platinum ELISA фирмы Bender MedSystems GmbH (Австрия). Образцы крови центрифугировались со скоростью 3000 об/мин, полученная сыворотка замораживалась при температуре -20°С, плазма - при -70°С.

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного

исследования

При выполнении работы автор лично:

• принимал участие в обследовании и непосредственном проведении анестезиологического обеспечения у 40 пациентов ИБС при выполнении кардиохирургических вмешательств;

• проводил дальнейшее наблюдение пациентов в раннем послеоперационном периоде;

• провел анализ исследуемых параметров (инвазивное измерение показателей гемодинамики, внесосудистой воды легких, забор образцов крови для лабораторных исследований, клинический статус пациентов, показатели операционного периода, динамический контроль в послеоперационном периоде);

• создал базу данных в системе Microsoft Excel. При построении таблиц и графиков использовал программы Microsoft Word и Microsoft Power Point. Для статистической обработки данных была использована программа MedCalc Statistical Software vi2.1.4 (MedCalc Software, Mariakerke, Бельгия);

• провел научную интерпретацию полученных результатов;

• опубликовал основные положения, выводы диссертации и практические рекомендации.

Реализация и внедрение результатов исследовании Результаты кандидатской диссертации используются в клинической практике Отдела анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «ННИИПК им. акад. E.H. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на XIII съезде федерации анестезиологов и реаниматологов России (Санкт-Петербург, 2012 г.), 14-ой всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2012 г.), XVIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2012 г.), на заседании Ученого совета ФГБУ «ННИИПК

им. акад. Е.Н.Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации (2012 г.).

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, литературного обзора, описания пациентов и методов исследования, 2-х глав собственного материала, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и содержит 32 рисунка и 10 таблиц. Библиографический указатель включает 266 источников (из них 6 отечественных и 260 зарубежных).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение раствора 7,2% ИаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у пациентов ИБС перед искусственным кровообращением способствует достоверному снижению содержания внесосудистой воды легких и улучшению респираторной функции в периоперационном периоде.

2. Интраоперационное использование раствора 7,2% ЫаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 приводит к снижению интенсивности системного воспалительного ответа и активации эндотелия при выполнении кардиохнрургических вмешательств у пациентов ИБС.

3. Инфузия раствора 7,2% ШС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг в предперфузионном периоде не приводит к повреждению миокарда и почек.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ В исследовании участвовали 2 группы пациентов, сопоставимые по предоперационным показателям (Табл. 1) и характеристике интраоперационного периода (Табл. 2).

Измерение ИВСВЛ показало, что в группе ГР/ГЭК через 30 мин после завершения ИК (р<0,05) и во всех последующих точках исследования (р<0,001; р<0,01) содержание внесосудистой воды было достоверно меньше

15

Предоперационные показатели

группа ГР/ГЭК контрольная группа Р

Возраст (лет) 59 [54-63] 57 [51-63] ns

Пол (мужской/женский) 5 (20%) 1 (5%) ns

Индекс массы тела (кг/м") 28.9 [26.331.6] 31.2 [28.1 — 32.9] ns

Фракция выброса, % 64 [56-67] 59 [54-64] ns

ПИКС, п 16(80%) 15 (75%) ns

ХСН (NYHA). п 3 [2-3] 2 [2-31 ns

Атеросклероз БЦА, п 3 (15%) 4 (20%) ns

ОНМК в анамнезе, п 0 (0%) 2(10%) ns

Класс стенокардии:

0 2(10%) 0 (0%) ns

I 0 (0%) 0 (0%) ns

II 4 (20%) 4 (20%) ns

III 10 (50%) 12 (60%) ns

IV 3 (15%) 0 (0%) ns

Нестабильная стенокардия 1 (5%) 4 (20%) ns

Logistic EuroSCORE, баллы 2 П-41 2 [0-51 ns

ИрИМ^ЧИИ ие. пмп ди.и»и1>и £ ~ ^ и ....... ----------------

пациентов (%). Сравнение групп проводилось с помощью теста Манпа-Уитни и точного критерия Фишера.

по сравнению с контрольной группой (Рис 1.)- Избыточное накопление жидкости в интерстициальном пространстве легких после проведения ИК является одним из основных механизмов развития дыхательной недостаточности в периоперационном периоде кардиохирургических операций (1^еу I в. й а1„ 2002; Сог1асИ в. е1 а!., 2003).

Характеристика иитраоперациоиного периода

Время ИК (мим)

Время окклюзии аорты (мин)

группа ГР/ГЭК

58[44-73]

33 [26-44]

Таблица 2

контрольная группа

58 [48-75]

36 [27-42]

Количество шунтов

3 [2-3]

3 [2.5-3]

Эндартерэктомия, п

4 (20%)

0

Примечание: Данные представлены как медиана [25й-75й процеитили], п - количество пациентов (%). Сравнение групп проводилось с помощью теста Манна-Уитни и точного критерия Фишера.

При оценке оксигенирующей функции результаты настоящей работы показали меньшую степень нарушения легочной оксигенации в основной группе по сравнению с контрольной. Достоверные различия в значениях Pa02/Fi02 между группами были выявлены через 5 мин (р<0,01), 2 ч (р<0,05), и 4 ч (р<0,05) после окончания ИК. Кроме того, значительно меньшая альвеолярно-артериальная разница по кислороду была обнаружена в группе ГР/ГЭК по сравнению с контрольной через 5 мин (р<0,01), 2 ч (р<0,01), и 4 ч (р<0,05) после И К (Табл. 3). Представленные данные согласуются с исследованиями, в которых была установлена взаимосвязь между содержанием внесосудистой воды легких и их оксигенирующей функцией у больных с ССВО и шоком (Chew М. S. et al., 2012; Bernard G. R. etal., 1994).

Рисунок 1

Динамика индекса внесосудистой воды легких

я группа ГР/ГЭК Ш контрольная группа

12 т-------

Примечание: данные представлены как медиана [25й-75й процентили].

*р<0.05; 1'Р<0.Щ; ¿р<0.001 Сравнение групп проводилось с помощью теста Манна-

Уитни.

#р<0.05 Сравнение внутри групп проводилось с помощью теста Фридмана.

При анализе кислородного баланса у обследуемых пациентов было выявлено, что 00 ,] имел более высокие значения в основной группе через 5 мин после завершения ИК (р<0,01) и к концу 1-х суток после операции

(р<0,05; Табл. 3). Увеличение доставки кислорода тканям обусловлено меньшей степенью нарушения процессов легочной оксигенации в группе ГР/ГЭК.

Исследование параметров гемодинамики обнаружило значительный прирост СИ непосредственно после окончания инфузии ГР/ГЭК (р<0,05), что привело к более высоким значениям данного показателя в основной группе по сравнению с контрольной (р<0,001; Табл. 4). Аналогичные изменения происходит! с ИУО, значения которого также были достоверно выше в группе ГР/ГЭК через 5 мин после окончания инфузии (р<0,05).

Таблица 3

Динамика оксигенирующей функции и доставки кислорода

Показатель Группа исходно После ПК Первые сутки п/о

5 мин 2 часа 4 часа

Ра02/И02 (мм рт. ст.) ГР/ГЭК 378 [3364341 298 [226-404]t 310 [232-362]*# 383 [3034171* 333 [305394]

Контрольная 334 [296422] 206 [156-286]# 235 [163-308]# 316[250-3541# 302 [279379]

АаПОд (мм рт. ст.) ГР/ГЭК 134 [106168] 197 [131-231Ц# 168 [140— 203]f# 126 [114-169|* 46[34-83]#

Контрольная 164 [1192031 244 [213-313]# 199 [188— 294]# 191 [135- 2381# 50 [41-71]#

002[ (мл/мин/м2) ГР/ГЭК 426 [3824891 465 [404-5741f 599 [487-680]# 509 [3765471 504[380-518]*

Контрольная 455 [3905041 353 [319-403]# 506 [462-591]# 444 [3925261 393 [358-447]#

Примечание: данные представлены как медиана [25й-75й процентили]. *р<0.05; 1р<0.01 Сравнение групп проводилось с помощью теста Манна-Уитни. #р<0.05 Сравнение внутри групп проводилось с помощью теста Фридмана.

Усиление сократительной функции сердца в настоящем исследовании объясняется как увеличением преднагрузки, так и уменьшением сопротивления изгнанию крови из сердца (постнагрузки). Действительно, показатели преднагрузки для левых и правых отделов сердца ДЗЛК и ЦВД, соответственно, имели более высокие значения через 5 мин после окончания инфузии ГР/ГЭК (р<0,05) по сравнению с контрольной группой. На этом же этапе исследования было зарегистрировано более низкое значение ИОПСС в основной группе (р<0,01; Табл. 4).

Динамика гемодинамических показателей на этапах исследования

Показатель Группа Исходно 5 мин после инфузии 5 мин после ИК 30 мин после ИК Конец операции Мосле ПК Первые сутки п/о

2ч 4ч 6ч 12 ч

СИ (.т/мин/м2) ГР/ГЭК 2.36 [2.06-2.56] 3.24 [2.95-3-73]}# 3.76 [3.15-4.17]* 3.10 [2.80-3.50] 3 15 [2.64-3.64] 3.12 [2.78-3.64] 2.99 [2.57-3.46] 3.07 [2.61-3.39] 3.02 [2.78-3.45) 3.05 [2.77- 3.421

Контрольная 2.61 [2.31-2.86| 2.73 [2.43-2.90) 3.2в [3.03-4.06]# 2.95 [2.78-3.37]* 3.00 [2.79-3.37] 2.71 [2.44-3.34)# 2.92 [2.65-3.49] 3.14 [2.53-3.86] 3.32 [2.70-3.66] 3.30 [2.93- 3.72]

ИУО ^ (л/мин/м") ГР/ГЭК 36 [33-10] 45 [39-50]*# 45 [38— 48)# 37 [35^13] 38 [33-42] 35 [32-39] 37 [33-11] 37 [33-44] 38 [33-44] 35 [33-421

Контрольная 38 [34^10] 42 [33-45 ]# 41 [36— 451# 36 [33-11] 35 [34-38] 32 [28-38] 37 [31-^4] 40 [30-47] 41 [35-48] 40 [34-461

ЦВД (мм рт. ст.) ГР/ГЭК 7[5-8] 8 [7-10]*# 9[9-10]# 9[8-11]# 10 [9—12]# 9 [8-10]* 9 [8-11]# 11 [9-12]# 10 [9-11]# 10 [9-121#

Контрольная 7[7-8] 8 [7-8]# 10 [9-11]# 10 [9-11]# 11 [10—12]# 9[8-11]# 10 [9-12]# 11 [9-11]# 10[9-11]# 11[10-12]#

ДЗЛК (мм рт. ст.) ГР/ГЭК И [9-12] 13 [11-141*# 12 [11-13]# 12 [10-131# 11 [11-13]# 10 [8-12] 11[10-12] 11 [10-131# 11[11-121# 12 [11-14]#

Кошрольная 10 [8-11] 12 [10-13]# 12 [11-13]# 12 [11-13]# 12 [11-13]# 11 [9-13] 13 [12-15]# 13 [11-14]# 12 [10— 14)# 13 [11-141#

иопсс (дин-с-см"'/м") ГР/ГЭК 2605 [2114- 3067] 1724 [1607- 1996]-|-# 1515 [1300- 1854[# 1763 [1440- 2054]# 1761[1432-2128]# 1754 11449- 2005]# 1859 [1446- 2158]* 1993 [1478- 2212]# 1879 [1636-223 Ц# 1946 [1676- 2412]#

Контрольная 2339 [2103-2612] 2161 [1946- 2406] 1615 [1379- 1851]# 1849 [1560- 19221# 1678 [153 7-1866]# 1970 [1697- 2259]« 1600 [1370- 1924]# 1571 [1320-2006]# 1544 [1416- 1955]# 1675 [1436- 2042]#

Примечание: данные представлены как медиана [25й-75й процентили].

*р<0.05; 1р<0.01; }р<0.001 Сравнение групп проводилось с помощью теста Манна-Уитни. #р<0.05 Сравнение внутри групп проводилось с помощью теста Фридмана.

Исследование миокардиальиого повреждения свидетельствовало, что концентрация тропонина I после ннфузии ГР/ГЭК была ниже во всех точках исследования по сравнению с контрольной группой. При этом достоверных различий между значениями данного маркера в основной и контрольной группе не установлено.

При изучении интенсивности ССВО было выявлено, что уровни ИЛ 6 и ИЛ 10 в обеих группах увеличивались по сравнению с исходными значениями через 5 мин (р<0,05) и 2 ч (р<0,05) после завершения ИК. На последующих этапах исследования отмечалось уменьшение концентраций интерлейкинов в обеих группах.

Таблица 5

Динамика уровней интерлейкинов, показателен активации эндотелия

Показатель Группа исходно После ИК Первые сутки п/о

5 мин 2 часа 4 часа

ИЛ 6 (пк/дл) ГР/ГЭК 0,0 [0,00,0] 16,5 [5,63- 25,0]# 23,9 [12,8-61,6]# 12,6 [6,5-40,8]*# 14,2 [7,3-38,31#

Контрольная 0,7 [0,05,9] 14,9 [7,4-37,4]# 47,2 [12,6-78,9]# 39,4 [20,9- 130,6]# 12,6 [8,3-43,8]#

ИЛ 10 (пк/дл) ГР/ГЭК 0,0 [0,00,0] 107,7 [64,7- 152,2]# 43,9 [16,9- 182,9]# 15,5 [3,6-33,5]*# 1,7 [0,08,7]

Контрольная 0 [0,0-8,0] 154 [43,9-179,9]# 160,7 [37,1-267,1]# 33,3 [16,9- 87,5]# 0 [0,0-9,2]

1САМ-1 (нг/мл) ГР/ГЭК 468,5 [406,3534,5] 345,8 [266,6-397,0]# 443,4 [269,9482,4] 428,7 [312,0511,5]* 421,3 [323,5561,8]*

Контрольная 452,2 [319,9585,21 378,7 [298,7- 450,57]# 477,9 [418,6630,5] 530 [405,3579,5] 559,2 [538,7-632,7]#

Е-5е1ес1||1 (нг/мл) ГР/ГЭК 19,1 [15,529,8] 22,4 [15,527,0] 25,9 [14,137,0] 24,15 [14,933,01* 22,4 [13,827,4]*

Контрольная 21,8 [14,326,7] 19,7 [16,125,8] 33 [22,7-48,7]# 51,1 [28.7- 92,2]# 50,3 [24,4-93,6]#

Примечание: данные представлены как медиана [25й-75й процентной]. *р<0.05 Сравнение групп проводилось с помощью теста Манна-Уитни. #р<0.05 Сравнение внутри групп проводилось с помощью теста Фридмана.

Однако, в группе ГР/ГЭК уровни ИЛ 6, ИЛ 10 были достоверно ниже через 4 ч после ИК (р<0,05) по сравнению со значениями в контрольной группе (Табл. 5). Также регистрировалось более низкое содержание 1САМ-1 и Е-selectin в основной группе через 4 ч после ИК (р<0,05) и к концу первых суток после операции (р<0,05) по сравнению с контрольной группой (Табл. 5). Полученные данные согласуются с выводами других авторов, указывающих на способность искусственно созданной гипертоничности плазмы крови влиять на гуморальные составляющие воспаления (Kolsen-Peterson J. et al., 2004; Pascual J. et al., 2003; Badiwalla M. et al., 2009). Таким образом, результаты исследования позволяют заключить, что введение ГР/ГЭК в дозе 4 мл/кг до начала ИК способствует снижению интенсивности ССВО и активации эндотелия в послеоперационном периоде операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Острое почечное повреждение (ОПП) является одним из наиболее серьезных осложнений операций в условиях ИК (Hobson С. Е. et al., 2009; Karkouti К. et al., 2009; Moore E. M. et al., 2010). Помимо периоперационных факторов агрессии, изучаемый в настоящем исследовании препарат, имея в своем составе ГЭК 200/0,5 и высокое содержание ионов хлора, также может оказывать повреждающее действие на почки. (Rioux J. Р. et al., 2009; Quilley С. Р. et al., 1993). Однако, при оценке ренальной функции авторы не выявили признаков ОПП среди пациентов обеих групп, уровни креатннина и цистатина С сыворотки не превышали 150% от исходных значений на протяжении всего периода исследования (согласно критериям RIFLE; Venkataraman R. et al., 2007). Уровень диуреза, как к концу оперативного вмешательства (р=0,()1), так и к окончанию первых суток после операции (р<0,01) в основной группе был достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Более того на этапах исследования регистрировалось достоверно меньшее содержание креатинина и цистатина С в сыворотке крови пациентов основной группы, что свидетельствует о меньшей степени нарушения почечной функции у пациентов данной группы (Табл. 6).

21

Динамика маркеров почечной функции и повреждения канальцев

Показатель Группа исходно После ИК Первые сутки п/о

5 мин 2 часа 4 часа

Креатиния (мкмоль/л) ГР/ГЭК 82 [73-89] 84 [7992] *# 97 [93-115]# 112[105-1241# 96 [92-102]*#

Контрольная 93 [76-100] 93 [81— 1081 109 [96-115]# 117[106— 1241# 114 [96-121]#

Цистапш С (мг/л) ГР/ГЭК 0.8 [0.710.93] 0.72 [0.65- 0.79]|# 0.72 [0.63-0.82Ц-# 0.75 [0.68-0.9^ 0.83 [0.730.87]

Контрольная 0.89 [0.770.99] 0.9 [0.760.96] 0.91 [0.761.04] 0.91 [0.82-1.11# 0.91 [0.77-1.13]#

иИОДЬ (нг/мл) ГР/ГЭК 2.4 [1.836.41 7.6 [2.911.73] 8.0 [5.617.11 9.9 [6.5-33.5]# 16.6 [12.029.61 *#

Контрольная 5.9 [5.07.3] 9.2 [5.5— 13.41 6.2 [5.1511.51 12.8 [9.5-20.21# 29.6 [17.7-58.2]#

Примечание: данные представлены как медиана [25И-75И процентили]. *р<0.05; ?р<0.01; Сравнение групп проводилось с помощью теста Манна-Уитни. #р<0.05 Сравнение внутри групп проводилось с помощью теста Фридмана.

Достоверно более низкий уровень uNGAL у пациентов с применением ГР/ГЭК в конце первых суток после операции (р<0,05), также свидетельствует о меньшей степени повреждения почечных канальцев (Табл. 6).

При изучении кислотно-основного состояния было выявлено развитие компенсированного гиперхлоремического ацидоза среди пациентов основной группы через 2 ч и 4 ч после завершения ИК. На данных этапах исследования в группе ГР/ГЭК значения стандартного ВЕ были меньше -2 ммоль/л, а также рН был достоверно меньше по сравнению со значениями в контрольной группе (р=0,002 и р=0,001, соответственно; Табл. 7). Однако следует отметить, что у большинства пациентов основной группы значения рН были не ниже уровня 7,35, что указывает на компенсированный характер изменений кислотно-основного состояния. Данные изменения обусловлены развитием гиперхлоремии из-за высокого содержания ионов хлора в исследуемом растворе 1232 ммоль/л, которая была зарегистрирована на всех

этапах исследования после окончания инфузии ГР/ГЭК (Табл. 7).

22

Динамика показателей кислотно-основного состояния и хлоремии

Показатель Группа исходно После ИК Первые сутки п/о

5 мин 2 часа 4 часа

рн ГР/ГЭК 7.44 [7.427.46] 7,4 [7.387.44] 7,37 [7.33-7.41]t# 7,37 [7.33-7.41]t# 7,42 [7.387.44]

Контрольная 7,44 [7.417.47] 7,43 [7.417.45] 7,43 [7.387.47] 7,43 [7.397.45] 7,43 [7.417.44]

BE (ммоль/л) ГР/ГЭК -0,3 [-1.5; 0.45] -2,2 [-3.1; -1.25]# -2,2 [-4.95; -1.35]*# -2,6 [-5.5, -1.7]f# -0,15 [-1.45; -1.15]*

Контрольная -0,6 [-1.85;-0.6] -1,65 [-3.3; -0.1] -0,35[-1.85; 0.85] -1,2 [-2.05; 0.4] 0,85 [-0.3; -2.9]#

С1 (ммоль/л) ГР/ГЭК 109 [104110] 117[114-124Ц# 121 [116-124]+# 118 [117-123]f# 118 [115-122Ц#

Контрольная 107 [105110] 107[106-110] 109 [ 107-113]# 111 [107-112]# 112 [108-113]#

Примечание: данные представлены как медиана [25й-75й процентили].

*р<0.05; fp<0.0l; fp<0.001 Сравнение групп проводилось с помощью теста Манна-

Уитпи.

#р<0.05 Сравнение внутри групп проводилось с помощью теста Фридмана.

Известно, что увеличение концентрации анионов хлора организм компенсирует усилением диссоциации протонов из молекул воды (Waters J. Н. et al„ 1999; Stephens R. С. et al., 2000; Kellum J. A. et al., 2002). Таким образом, изменения кислотно-основного состояния в настоящем иследовании имели компенсированный характер и были непродолжительными после окончания инфузии ГР/ГЭК.

Введение ГР/ГЭК, вследствие высокого содержания натрия в растворе 1232 ммоль/л, приводило к более высокой плазменной концентрации катиона в основной группе непосредственно после окончания введения раствора (р<0,001), которая сохранялась до конца первых суток после операции (р<0,01) по сравнению с плазменным содержанием иона в контрольной группе (Рис. 2).

Увеличение содержания натрия в основной группе объясняет повышение осмолярности плазмы крови в группе ГР/ГЭК, значения которой были достоверно выше значений в контрольной группе лишь на этапах через 5 мин после окончания инфузии (р<0,05) и 10 мин ИК (р<0,05; Рис. 3).

Динамика концентрации натрия

—а—группа ГР/ГЭК «•©«• контрольная группа

исходно 5 мин 10 мин ИК 5 глин 2 ч после 4 ч после Первые после после ИК ИК ИК сутки п/о

инфузии

Примечание: данные представлены как медиана [25й-75й процептили].

1р<0.01; tp<0.001 Сравнение групп проводилось с помощью теста Машш-Уипти.

#р<0.()5 Сравнение внутри групп проводилось с помощью теста Фридмана.

Наибольшую потенциальную опасность для организма пациента представляет влияние гипернатриемии на центральную нервную систему вследствие вызываемой ей клеточной дегидратацией (German F. J., 1984; Snyder N. A. et al., 1987). В настоящем исследовании, несмотря на высокую скорость введения ГР/ГЭК, концентрация натрия и осмолярность плазмы не превышали 153 ммоль/л и 355 мосмоль/л, соответственно. При этом случаев неврологических расстройств (судорожный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения) у больных не зарегистрировано.

Анализ периоперационного баланса жидкости выявил, что инфузия ГР/ГЭК приводила к меньшему суммарному балансу жидкости к концу оперативного вмешательства по сравнению с контрольной группой: -11,7 [20,1; -8,3] мл/кг и -2,9 [-6,1; -0,3] мл/кг, соответственно (р=0,001). Данное различие, при одинаковых значениях объема введенной жидкости в обеих группах, объясняется достоверно большим объемом диуреза в

24

Динамика осмолярности плазмы крови.

группа ГР/ГЭК контрольная группа

после после ИИ ИК ИК сутки п/о

инфузии

Примечание: данные представлены как медиана [25й-75й процентили]. *р<0.05 Сравнение групп проводилось с помощью теста Манна-Уитни. #р<0.05 Сравнение внутри групп проводилось с помощью теста Фридмана.

основной группе по сравнению с контрольной: 23,6 [21,9-31,0] мл/кг и 18,3 [13,8-22,9] мл/кг, соответственно (р=0,01). Необходимо отметить более высокий объем диуреза в послеоперационном периоде в группе ГР/ГЭК -32,7 [29,8-37,0] мл/кг, по сравнению с контрольной группой - 27,8 [23,8— 31,0] мл/кг (р<0,01), однако данный факт не имел своего отражения в уровне послеоперационного суммарного баланса жидкости, который между группами не отличался.

Время ИВЛ после операции в основной группе имело тенденцию к меньшим значениям по сравнению с контрольной группой, однако достоверно между группами не отличалось. Количество отделяемого по дренажам к окончанию первых суток после операции, частота использования инотропной поддержки в раннем послеоперационном

периоде, время пребывания в ОРИТ, а также длительность госпитализации были сопоставимы в обеих группах.

Результаты настоящего исследования выявили определенные органопротективные свойства ГР/ГЭК у пациентов ИБС с нормальной фракцией выброса левого желудочка, без тяжелой сопутствующей патологии, у которых было непродолжительное ИК. Таким образом, выявленные преимущества у неосложненной группы пациентов определяют необходимость дальнейшего изучения применения раствора у пациентов, для которых предупреждение избыточного накопления интерстициалыгой жидкости является крайне важным. К данной категории больных относятся пациенты с сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких, хронической почечной недостаточностью и др.

ВЫВОДЫ

1. Введение раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у пациентов ИБС перед искусственным кровообращением во время операций реваскуляризации миокарда способствует достоверному снижению внесосудистой воды легких на этапах операционного и послеоперационного периодов, что сопровождается одновременным улучшением оксигенирующей функции легких и доставки кислорода тканям.

2. Использование раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в условиях операций с искусственным кровообращением сопровождается увеличением СИ на 19% в лредперфузионном периоде (р<0,001).

3. Инфузия раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг приводит к снижению уровня интерлейкина 6 спустя 4 ч после завершения ИК в 3,1 раза (р<0,05) и уменьшению концентрации маркеров активации эндотелия через 4 ч после окончания ИК и к концу первых суток после операции (р<0,05).

26

4. Использование раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 не приводит к увеличению концентрации тропонина I в послеоперационном периоде. Уровень нейтрофильного желетиназа-ассоциированного лштокалина в исследуемой группе был достоверно ниже в 1,8 раза к концу первых суток после операции (р<0,05).

5. Введение раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг в течение 30 мин до начала искусственного кровообращения сопровождается транзиторной гипернатриемией, не превышающей 153 ммоль/л и не имеющей отрицательного клинического значения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики нарушений оксигенирующей функции легких у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения, целесообразно введение раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг перед искусственной перфузией.

2. Для улучшения доставки кислорода тканям при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК целесообразно использование раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг.

3. Скорость введения раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 должна быть не менее 30 мин. С целью контроля натриемин необходимо регулярное определение концентрации натрия в периоперационном периоде.

ПУБЛИКАЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных в действующем перечне ВАК

1. Hypertonic Solution Decreases Extravascular Lung Water in Cardiac Patient Undergoing Cardiopulmonary Bypass Surgery /' Lomivorotov V.V., Fominskiy E.V., Efremov S.M., Nepomniashchikh V.A., Lomivorotov V.N., Chernyavskiy A.M., Shilova A.N., Karaskov A.M. // J Cardiothorac Vase Anesth. 2012 Jul 26. [Epub ahead of print], www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22841526.

2. Улучшение функции сердца и легких при операциях в условиях искусственного кровообращения с использованием гипертонического раствора хлорида натрия / В.В. Ломиворотов, Е.В. Фоминский, С.М. Ефремов, В.А. Непомнящих, А.Н. Шилова, A.M. Чернявский, В.Н. Ломиворотов // Вестник анестезиологии и реаниматологии. Москва, 2012. №5. С.35-46.

3. Влияние раствора 7,2% NaCl и гидроксиэтилкрахмала на функцию легких и гемодинамику больных, оперированных с искусственным кровообращением / В.В. Ломиворотов, Е.В. Фоминский, В.А. Непомнящих, С.М. Ефремов, A.M. Чернявский, В.Н. Ломиворотов, А.Н. Шилова, A.M. Караськов // Общая реаниматология. Москва, 2012. №5. С.38-46.

4. Использование гипертонического раствора хлорида натрия при операциях в условиях искусственного кровообращения / В.В. Ломиворотов, Е.В. Фоминский, В.А. Непомнящих // Общая реаниматология. Москва, 2012. №2. С.61-66.

Прочие публикации

5. Эффективность использования гипертонического раствора хлорида натрия (7,2%) при операциях реваскуляризации миокарда в условиях

искусственного кровообращения / В.В. Ломиворотов, Е.В. Фоминский, С.М. Ефремов, В.А. Непомнящих, A.M. Караськов // Тезисы ХШ-го съезда анестезиологов и реаниматологов. Санкт-Петербург, 2012г. С.261—262.

6. 7,2% NaCl / гидроксиэтилированный крахмал 200/0,5 предотвращает нарушение оксигенирующей функции легких и улучшает доставку кислорода у пациентов после реваскуляризации миокарда в условиях ИК / Е.В. Фоминский, В.В. Ломиворотов, С.М. Ефремов, В.А. Немонящих, А.Н. Шилова, В.Н. Ломиворотов, A.M. Чернявский, A.M. Караськов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания» (приложение). XVIII всероссийский съезд сердечнососудистых хирургов. Москва, 2012. №6. С.204.

7. 7,2% №С1 / гидроксиэтилированный крахмал 200/0,5 не нарушает функцию почек у больных после реваскуляризации миокарда в условиях ИК / Е.В. Фоминский, В.В. Ломиворотов, С.М. Ефремов, В.А. Немонящих, А.Н. Шилова, В.Н. Ломиворотов, A.M. Чернявский, A.M. Караськов // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания» (приложение). XVIII всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва, 2012. №6. С.212.

Соискатель

Фоминский Е.В.

Подписано в печать 15.01.2013 Формат 60x84 1\16 Усл. печ. л. 2 Обьем32 стр. Тираж 110 экз. Заказ № 18 Отпечатано Отчета Пршгг 630090, г. Новосибирск, rip. Ак.Лаврешьева,6 email: omegap@yandex.ru

Актуальность темы

Развитие хирургического лечения ишемической болезии сердца (ИБС) сопровождается увеличением количества операций с искусственным кровообращением (ИК). Однако, несмотря на более чем полувековую историю применения ИК и постоянное совершенствование методики, нарушение функции органов после оперативных вмешательств, выполненных в условиях экстракорпорального кровообращения, продолжает оставаться значимой проблемой.

Повреждающие механизмы искусственной перфузии, способные приводить к органной дисфункции активно изучаются в настоящее время. Известно, что контакт крови с чужеродной поверхностью, ишемическое и реперфузионное повреждение приводят к активации системного воспалительного ответа, перекисного окисления липидов и дисфункции эндотелия. Развивающееся в результате этого повышение капиллярной проницаемости, наряду с уменьшением коллоидно-осмотического давления плазмы крови, играют ключевую роль в увеличении внесосудистой воды в организме пациента. (Warren О. J. et al., 2009; Day J. R. S. et al., 2005). Дальнейшее формирование интерстициального отека приводит к повреждению большинства тканей и органов, включая жизненно важные: сердце (Dongaonkar R. М. et al., 2010), легкие (Apostolakis Е. J. et al., 2010), головной мозг (Hirleman Е. et al., 2008), что в итоге ведет к неблагоприятным исходам (Toraman F. et al., 2004).

Защита внутренних органов во время операций на сердце в условиях ИК является важной анестезиологической задачей. Несмотря на то, что предложено множество технологических и фармакологических стратегий профилактики избыточного накопления внесосудистой воды, развитие тканевого отека у кардиохирургических пациентов остается нерешенной проблемой. Одним из направлений защиты по предупреждению перемещения жидкости в периферические ткани является использование гиперосмолярных растворов и в частности - гипертонического раствора хлорида натрия (ГР). Для увеличения продолжительности действия гипертонический раствор хлорида натрия (7,2% ЫаС1) комбинируют с коллоидными препаратами. Так, комбинированный раствор 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 (ГР/ГЭК) представляет собой гипертонический изоопкотический раствор. Данный раствор показал свою эффективность в уменьшении отека головного мозга при его повреждении (ЯояшНу А. а1., 2011; Ртк М. Е. е1 а1., 2012). Известно, что ГР/ГЭК у экспериментальных животных приводит к заметному снижению содержания тканевой жидкости легких после ИК (Ба^ас! М. е1 а1., 2006). Клинический опыт применения ГР/ГЭК в кардиохирургии весьма малочислен. Имеются сведения, что инфузия ГР/ГЭК у детей с пластикой септальных дефектов сердца сопровождается транзиторным уменьшением количества внесосудистой воды легких с одновременным повышением сердечного выброса (8сЬгоЙ1 М. е1 а1., 2006). В то же время, КуаПшт V. Ь. и соавт. (2010) установили, что введение ГР/ГЭК у пациентов ИБС не приводит к изменению содержания тканевой воды легких и улучшению их оксигенирующей функции после реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Таким образом, необходимость защиты внутренних органов от формирования отека тканей при проведении экстракорпорального кровообращения, обуславливает поиск стратегий по предупреждению избыточного накопления внесосудистой воды в организме пациентов. Наличие данных об эффективном уменьшении содержания тканевой жидкости у животных после ИК при использовании ГР/ГЭК, а также противоречивая информация по клинической эффективности ГР/ГЭК в отношении предотвращения развития отека тканей у кардиохирургических пациентов послужило основанием для проведения данной работы.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность использования раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у больных ИБС при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Задачи исследования

1. Изучить влияние раствора 7,2% ИаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 на содержание внесосудистой воды легких и гемодинамику на этапах операционного и послеоперационного периодов.

2. Изучить оксигенирующую функцию легких и кислородтранспортную функцию системы кровообращения при использовании раствора 7,2% ЫаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5.

3. Исследовать влияние раствора 7,2% ИаС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 на синдром системного воспалительного ответа и активацию эндотелия при операциях в условиях искусственного кровообращения.

4. Дать оценку динамики маркеров почечного и миокардиального повреждения при использовании раствора 7,2% ШС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в послеоперационном периоде.

5. Дать сравнительную оценку клинического течения периоперационного периода у обследуемых больных.

Научная новизна

Впервые проведен многосторонний анализ оксигенирующей функции легких и кислородного баланса при использовании раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у больных ИБС в периоперационном периоде операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Установлено, что применение раствора 7,2% №0 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у данной категории пациентов приводит к снижению содержания внесосудистой воды легких и предупреждению нарушения легочной оксигенации. Выявлено улучшение доставки кислорода тканям.

Впервые проведена оценка влияния раствора 7,2% ШС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 на системный воспалительный ответ и активацию эндотелия при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК. Установлено, что введение данного раствора после индукции анестезии уменьшает интенсивность системного воспалительного ответа и активации эндотелия, снижая уровни воспалительных цитокинов и молекул межклеточной адгезии.

Впервые дана оценка динамике тропонина I в периоперационном периоде при инфузии раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5, которая свидетельствует об отсутствии повреждающего действия раствора на миокард.

Прослежена динамика показателей кислотно-основного состояния и хлоремии, что позволило определить компенсированный характер развивающегося в раннем послеоперационном периоде метаболического ацидоза.

Впервые исследована функция почек и почечное повреждение у больных ИБС оперированных в условиях ИК при использовании раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5. Установлено отсутствие повреждающего воздействия раствора на почечные канальцы и функцию почек.

Показано, что инфузия раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг в предперфузионном периоде не приводит к увеличеиию уровня натриемии выше 153 ммоль/л и развитию неврологических осложнений.

Отличие полученных новых научных результатов от результатов, полученных другими авторами

В отличие от данных других авторов, касающихся использования раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 при операциях в условиях искусственного кровообращения (Schroth М. et al., 2006; Kvalheim V. L. et al., 2010), в проведенном исследовании установлено, что применение ГР/ГЭК приводит к достоверному уменьшению содержания внесосудистой воды легких и улучшению респираторной функции. В отличие от исследования Kvalheim V. L. и соавт. (2010), которое не выявило влияния ГР/ГЭК на системное воспаление, установлено снижение интенсивности системного воспалительного ответа и активации эндотелия.

Определено отсутствие повреждающего действия на миокард и почки при использовании ГР/ГЭК.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику

Уменьшение внесосудистой воды легких и транзиторное увеличение сердечного выброса при использовании раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 позволяет улучшить респираторную функцию у больных ИБС при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

Применение раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг позволяет уменьшить интенсивность системного воспалительного ответа и активацию эндотелия в послеоперационном периоде при операциях шунтирования коронарных артерий.

Ипфузия раствора 7,2% ШС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в предперфузионном периоде, увеличивая уровень диуреза, способствует достоверно меньшему суммарному балансу жидкости к концу оперативного вмешательства.

При исследовании безопасности использования раствора 7,2% ШС1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг в течение 30 мин выявлено отсутствие повреждающего действия на миокард, почки, значимого нарушения электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Проведена оптимизация анестезиологического обеспечения кардиохирургических операций, у пациентов ИБС с целью предупреждения увеличения внесосудистой воды легких и нарушения респираторной функции.

Достоверность выводов и рекомендаций

Достаточный клинический материал (40 обследованных и оперированных пациентов ишемической болезнью сердца), высокий методический уровень выполненных исследований, являются свидетельством достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе. У каждого пациента при выполнении статистического анализа обработано более 40 параметров клинических и инструментальных исследований. Достоверность результатов проверена.

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования

При выполнении работы автор лично: принимал участие в обследовании и непосредственном проведении анестезиологического обеспечения у 40 пациентов ИБС при выполнении кардиохирургических вмешательств; проводил дальнейшее наблюдение пациентов в раннем послеоперационном периоде; провел анализ исследуемых параметров (инвазивное измерение показателей гемодинамики, внесосудистой воды легких, забор образцов крови для лабораторных исследований, клинический статус пациентов, показатели операционного периода, динамический контроль в послеоперационном периоде); создал базу данных; провел научную интерпретацию полученных результатов; опубликовал основные положения, выводы диссертации и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Работа состоит из введения, литературного обзора, описания материла, методов, 2-х глав собственного материала и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и содержит 10 таблиц и 32 рисунка.

Указатель использованной литературы содержит перечень из 6 отечественных и 260 зарубежных авторов.

На защиту выносятся следующие положения

1. Применение раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у пациентов ИБС перед искусственным кровообращением способствует достоверному снижению содержания внесосудистой воды легких и улучшению респираторной функции в периоперационном периоде.

2. Интраоперационное использование раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 приводит к снижению интенсивности системного воспалительного ответа и активации эндотелия при выполнении кардиохирургических вмешательств у пациентов ИБС.

3. Инфузия раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг в предперфузионном периоде не приводит к повреждению миокарда и почек.

ВЫВОДЫ

1. Введение раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 у пациентов ИБС перед искусственным кровообращением во время операций реваскуляризации миокарда способствует достоверному снижению внесосудистой воды легких на этапах операционного и послеоперационного периодов, что сопровождается одновременным улучшением оксигенирующей функции легких и доставки кислорода тканям.

2. Использование раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в условиях операций с искусственным кровообращением сопровождается увеличением СИ на 19% в предперфузионном периоде (р<0,001).

3. Инфузия раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг приводит к снижению уровня интерлейкина 6 спустя 4 ч после завершения ИК в 3,1 раза (р<0,05) и уменьшению концентрации маркеров активации эндотелия через 4 ч после окончания ИК и к концу первых суток после операции (р<0,05).

4. Использование раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 не приводит к увеличению концентрации тропонина I в послеоперационном периоде. Уровень нейтрофильного желетиназа-ассоциированного липокалина в исследуемой группе был достоверно ниже в 1,8 раза к концу первых суток после операции (р<0,05).

5. Введение раствора 7,2% NaCl / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг в течение 30 мин до начала искусственного кровообращения сопровождается транзиторной гипернатриемией, не превышающей 153 ммоль/л и не имеющей отрицательного клинического значения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью профилактики нарушений оксигенирующей функции легких у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения, целесообразно введение раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг перед искусственной перфузией.

2. Для улучшения доставки кислорода тканям при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК целесообразно использование раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 в дозе 4 мл/кг.

3. Скорость введения раствора 7,2% №С1 / 6% гидроксиэтилированного крахмала 200/0,5 должна быть не менее 30 мин. С целью контроля натриемии необходимо регулярное определение концентрации натрия в периоперационном периоде.