Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений

Петровская, Екатерина Юрьевна

Диссертации по медицине → Эндокринология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Петровская, Екатерина Юрьевна Москва 2013 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений

На правах рукописи

ПЕТРОВСКАЯ Екатерина Юрьевна

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1 В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 1 ЯНВ 2013

Ростов-на-Дону 2013

005048950

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Воробьев Сергей Владиславович

Гурьева Ирина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Федеральное бюро медико-социальной экспертизы», зав. сектором медико-социальной экспертизы и реабилитации при эндокринных заболеваниях

Суркова Елена Викторовна

доктор медицинских наук, ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, ведущий научный сотрудник

Ведущая организация: ГБОУ ВПО « Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Защита диссертации состоится « 21 » февраля 2013 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан « года

Ученый секретарь

диссертационного совета Низовцова Людмила Арсентьевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Диабетическая полинейропатия (ДПН) - одно из частых и серьезных осложнений сахарного диабета (СД). Большинство исследователей считают, что истинная распространенность ДПН в популяции больных СД составляет около 30-34% (Аметов А.С., 2008). При впервые выявленном СД 2 типа она составляет 7,5-10% и возрастает по мере увеличения длительности заболевания. В настоящее время общепризнано, что частота развития ДПН связана с длительностью СД, уровнем и значительными колебаниями гликозилированного гемоглобина, дислипидемией, высоким индексом массы тела, альбуминурией, гипертензией и курением. При ДПН до 50% пациентов имеют бессимптомную форму, а 10-20% имеют выраженную болевую симптоматику ДПН, значительно снижающую качество жизни (Кемплер П., 2008). Учитывая диагностические и лечебные трудности, а также тот факт, что именно ДПН лежит в основе 50-75% всех нетравматичных ампутаций (Аметов А.С. с соавт., 2009), лечение ДПН имеет еще и социально-экономические аспекты ввиду инвалидизируюшего аспекта. ДПН является не только предиктором развития синдрома диабетической стопы, но и смертности больных с СД (Гурьева И.В.. 2009, Штраке Г., 2008). В настоящее время обсуждается комплекс связанных между собой различных патофизиологических и патобиохимических механизмов, которые играют важную роль в формировании диабетической полинейропатии. Диабетическая полинейропатия представляет собой многостадийный процесс, включающий в себя целый каскад патогенетических механизмов (Гурьева И.В. с соавт., 2012).

Недавние исследования показали, что статины как ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы могут увеличивать биодоступность эндотелиального оксида азота (Fried L.F. et al., 2001), предотвращать накопление конечных продуктов гликозилирования, обусловленное активацией нуклеарного фактора-кВ, влиять на активность эндотелиального сосудистого фактора роста (Nangle M.R. et al., 2003) и, таким образом, улучшать течение экспериментальной ДПН (Okamoto Т. et al., 2002). Терапия симвастатином замедляет прогрессирование нейропатии, что подтверждается оценкой порога вибрационной чувствительности, не влияя при этом на клиническую симптоматику (Fried L.F. et al., 2001). Однако, как ни парадоксально, результаты ряда других клинических исследований свидетельствуют о связи

между длительным применением статинов и увеличением риска возникновения периферической нейропатии (Tesfaye et al., 1996; Backes J.M. et al., 2003). По данным одного из последних исследований ACCORD, у больных СД 2 типа терапия статинами и фибратами не снижает риск развития основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт), однако частота полинейропатии несколько снижается (ACCORD Study Group, 2010). Учитывая неоднозначность влияния гиполипидемической терапии на течение ДПН у пациентов с СД 2 типа и дислипидемией, малое количество клинических исследований в этом аспекте, изучение эффективности статинов и фибратов в комбинации с сахароснижающей терапией, основанной на эксенатиде, посвящено актуальной тематике. На сегодняшний день эксенатид доказал свою эффективность в компенсации нарушений углеводного обмена при лечении диабета 2 типа (Мкртумян A.M., 2007; Анциферов М.Б. соавт., 2009). Однако отсутствуют достоверные данные о влиянии эксенатида в комбинации с метформином на липидный обмен и течение диабетической полинейропатии, а также возможностей влияния гиполипидемической терапии на течение диабетической полинейропатии и процессов микроангиопатии.

Цель работы

Целью работы явилось разработать рациональные подходы лечения полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комплексного лечения диабета и различных вариантов гиполипидемической терапии.

Для решения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить особенности динамики клинических, лабораторных и электрофизиологических проявлений диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сахароснижающей терапии, основанной на метформине и эксенатиде.

2. Оценить динамику клинических, лабораторных и электрофизиологических проявлений диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сахароснижающей терапии, основанной на метформине и эксенатиде, в комбинации со статинами.

основанной на метформине и эксенатиде, в комбинации со статином и фенофибратом.

4. Сравнить клиническую эффективность различных схем комбинации сахароснижающих и гиполипидемических препаратов в отношении изменения качества жизни, болевого, моторного и сенсорного компонентов диабетической полинейропатии.

5. Выявить факторы липидного обмена, определяющие прогрессирование ДПН у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

6. На основе полученных результатов разработать алгоритм лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне различных вариантов его лечения и коррекции дислипидемии.

Научная новизна работы

Впервые изучено влияние эксентида в комбинации с метформином на течение диабетической полинейропатии у пациентов с СД 2 типа и дислипидемией, выявлено снижение баллов по шкале нейропатического симптоматического счета, редукции невропатического компонента боли в условиях приема инкретинов.

Впервые доказана зависимость ДПН при СД 2 типа и дислипидемии от таких показателей как гипертриглицеридемия, холестерин ЛПНП, коэффициент атерогенности.

Впервые у больных СД 2 типа и дислипидемией в результате сравнительной оценки определены преимущества в лечении ДПН сочетанием эксенатида и метформина, статинов, фибратов перед изолированной терапией сахарного диабета, основанной только на эксенатиде.

Впервые разработан алгоритм прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

Практическая значимость работы

В диссертационном исследовании были разработаны пути оптимизации лечения ДПН у больных с СД 2 типа и дислипидемией путем назначения статина и фибрата наряду с сахароснижающей терапией, основанной на эксенатиде.

Врачам практического здравоохранения предложена тактика лечения ДПН и математическая модель для расчета эффективности лечения,

позволяющие кроме коррекции нарушений углеводного и липидного обмена добиться редукции неврологических симптомов. В работе были верифицированы факторы, способствующие прогрессированию ДПН у больных СД и дислипидемией. Было установлено, что усилению неврологической симптоматики с большей значимостью способствовала гипертриглицеридемия. Обоснована необходимость активного клинического и электрофизиологического исследования сенсорных и моторных функций конечностей у пациентов с СД и дислипидемией до и после лечения для оценки плейотропных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных СД 2 типа и дислипидемией симптомы ДПН усиливаются при повышении гликозилированного гемоглобина, прогрессивном повышении триглицеридов, холестерина ЛПНП, коэффициента атерогенности, общего холестерина.

2. При лечении больных СД 2 типа и дислипидемией приоритетные усилия необходимо направлять в сторону рациональной комбинированной сахароснижающей и дислипидемической терапии, что достигается путем назначения эксенатида, метформина, статина и фенофибрата.

3. Среди показателей липидного обмена на прогрессирование ДПН наибольшее влияние оказывает гипертриглицеридемия.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе эндокринологического и неврологического отделений ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, а также применяются при чтении лекций на кафедрах эндокринологического и терапевтического профиля г. Ростова-на-Дону и Ростовской области.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ, кафедры внутренних болезней №1 РостГМУ, представлены на XI съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 3 -в журналах, рецензируемых ВАК.

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе эндокринологического отделения ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Дизайн исследования включал последовательные три этапа. На первом этапе среди 124 больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся полинейропатией, и с дислипидемией методом слепой выборки были сформированы четыре клинические группы в зависимости от тактики лечения.

1-ю группу составили 31 пациент с СД 2 типа, полинейропатией и дислипидемией на фоне стандартной терапии - метформин 1500 мг в сутки и гликлазид MB 60-90 мг в сутки.

У 32 больных 2-й группы проводили комбинированную терапию сахароснижающими препаратами: метформин 1500 мг в сутки и инкретиномиметик эксенатид (ELI LILLY VOSTOK S.A.) 20 мг/сут, п/к.

32 пациента 3-й группы получали комбинированное лечение метформином 1500 мг/сут, инкретиномиметиком эксенатид-инъекции 20 мг/сут и статином симвастатин 20 мг/сут.

29 больных 4-й группы получали комбинированное лечение метформином 1500 мг/сут, инкретиномиметиком эксенатид-инъекции 20 мг/сут, статином симвастатин 20 мг/сут. и фенофибратом трайкор (Solvay Pharma) 145 мг/сут.

В 1-й группе больных было 5 мужчин (16,1%) и 26 женщин (83,9%), всего - 31 человек. Во 2-й группе количество мужчин было 7 (21,9%), а женщин - 25 человек (78,1%), всего - 32 пациента. В 3-й группе мужчин было 8 (25%), а женщин - 24 (75%), всего - 32 человека. В 4-й группе количество мужчин составило 6 (20,7%), а женщин 23 (79,3%).

Возраст больных 1-й группы варьировал от 41 до 72 лет, в среднем составив 62,4± 1,21 лет. Во 2-й группе возраст пациентов находился в диапазоне от 43 года до 70 лет, в среднем составив 58,5±1,11 лет. Средний возраст в 3-й группе составил 62,0±1,37 года и варьировал от 40 до 72 лет. В 4-й группе диапазон колебания возраста был от 42 до 75 лет, в среднем -60,9± 1,16 лет.

У больных 1-й группы длительность СД 2 типа колебалась от 3 до 12 лет, в среднем составив 9,2±1,2 года. У пациентов 2-й группы продолжительность СД 2 типа была от 4 до 11 лет, в среднем 8,5±1,4 лет. В 3-й группе длительность СД варьировала от 5 до 13 лет, в среднем составив

8,1+1,5 лет. В 4-й группе СД 2 типа колебалась от 4 до 15 лет, среднее значение было 7,9±1,3 лет. Дебют СД 2 типа у всех больных имел место в зрелом возрасте.

На момент начала исследования в 1-й группе больных уровень глюкозы в плазме крови натощак в среднем составлял 5,7±0,7 ммоль/л, во 2-й группе - 6,1±0,5 ммоль/л, в 3-й группе - 5,6±0,9 ммоль/л и в 4-й группе -6,0+0,8 ммоль/л. Гликированный гемоглобин в 1-й группе имел средний уровень 7,4+0,8%, во 2-й группе - 7,2 ±0,9%, в 3-й группе - 7,5+0,6% и в 4-й группе - 7,3+0,7% . Таким образом, средние значения показателей углеводного обмена также указывали на удовлетворительную субкомпенсацию основного заболевания.

Кроме того, на стадии включения в исследование больные имели выраженные нарушения липидного обмена. Среди пациентов клинических групп по встречаемости преобладал IIB тип дислипидемии: в 1-й группе - в 83,9% (п=26), во 2-й группе - в 87,5% (п=28), в 3-й группе - в 78,1% (п=25), в 4-й группе - в 89,7% (п=26). Частота встречаемости IIA и IV типов дислипидемии была незначительной.

Диабетическая полинейропатия развивалась в среднем на 3-5 год от момента постановки диагноза СД 2 типа. В среднем длительность СД при вьивлении полинейропатии составила в 1-й группе 4,2±0,7 лет, во 2-й -3,5+0,6 лет, в 3-й - 4,1±0,4 года и в 4-й группе - 3,8+0,5 лет.

На первом этапе исследования всем больным было произведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование (глюкоза плазмы крови, гликированный гемоглобин, показатели липидного спектра крови, индекс массы тела). Для диагностики диабетической полинейропатии помимо стандартного клинико-неврологического обследования применялись специальные клинические опросники — шкала нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Disability Score, NDS), шкала общего симптоматического счета (Total Symptomatic Score, TSS), шкала нейропатических симптомов (Neuropathy Symptomatic Score, NSS), оценивали болевой невропатический синдром по шкале общей оценки симптомов невропатии (NTSS-6), использовали краткий опросник боли.

На втором этапе исследования больным в течение 3 месяцев проводили лечение. Динамическое наблюдение во время лечения осуществляли каждые 1,5 месяца. Целью динамического наблюдения был контроль за соблюдением больными условий протокола исследования, оценка эффективности и безопасности терапии.

На третьем этапе через 3 месяца врачебного наблюдения больные повторно проходили контрольное обследование в том же объеме, что и на первом этапе.

Всем пациентам клинических групп проводили электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование. Выполняли стимуляционную ЭНМГ (стимуляция п. tibialis) на электронейромиографе «Нейро-МВП» фирмы НейроСофт, Россия. Оценивали скорость распространения возбуждения по двигательным волокнам (СРВм) при помощи стимулирующего поверхностного пластинчатого электрода (катод-дистально, анод-проксимально), а отведение - стандартным набором монополярных, пластинчатых электродов диаметром 5 мм. Исследовались моторные порции малоберцовых нервов с определением амплитуды М-ответа, латентности М-ответа, площади М-ответа, скорости распространения волны (СРВ).

В работе исследованные величины были представлены в виде: выборочного среднего значения и стандартной ошибки средней величины. Достоверность различий средних величин выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента, поскольку распределение показателей подчинялось нормальному закону. Проверку на нормальность распределения показателей осуществляли с помощью критерия Колмогорова - Смирнова. Сравнение трех групп по одному признаку производили с помощью дисперсионного анализа. Нулевую гипотезу об отсутствии взаимосвязи между факторами отбрасывали, если отношение факторной дисперсии к случайной превышало критическое F значение при анализируемом числе степеней свободы и уровне значимости <0,05. При попарном сравнении средних величин трех выборок использовали поправку Бонферрони (Боровиков В.П., 2001). Оценка взаимосвязей между различными показателями осуществляли с помощью корреляционно-регрессионного и факторного анализа.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6.0".

Результаты исследования и их обсуждение

В работе через 12 недель лечения было установлено сопоставимое влияние сахароснижающих препаратов на параметры углеводного обмена во всех четырех группах.

Показатели углеводного обмена в группах обследования исходно и через 3 месяца лечения (М±т) Таблица №1

Показатель Период наблюдения Группа больных

1-я (п=31) 2-я (п=32) 3-я (п=32) 4-я (п=29)

Гликемия тощаковая, ммоль/л исходно 6,7±0,15 7,1±0,5 7,3+0,4 7,0+0,5

через 3 мес. 6,1±0,11 6,2±0,2 6,1±0,16 6,0±0,3

Р <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Гликемия постпрандиальная, ммоль/л исходно 9,9±0,5 9,2±0,6 9,4+0,7 9,7±0,6

через 3 мес. 7,8±0,14 7,6±0,3 7,4±0,15 7,6±0,7

Р <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

HbAlc, % исходно 7,4±0,4 7,2±0,19 7,5±0,6 7,3+0,7

через 3 мес. 6,7±0,07 6,5±0,05 6,3±0,11 6,2±0,2

Р <0,05 <0,01 <0,05 <0,05

Снижение тощаковой и постпрандиальной глюкозы, гликозилированного гемоглобина было наибольшим по амплитуде в 3-й и 4-й группе, где была использована терапия, основанная на эксенатиде, с добавлением гиполипидемических средств. В 1-й группе на фоне терапии метформином и гликлазидом МВ компенсация углеводного обмена была достигнута в 80,6%, субкомпенсация - в 9,4%. Во 2-й группе при использовании терапии метформином и эксенатидом компенсация углеводного обмена наблюдалась в 87,5%, а субкомпенсация — в 12,5%. В 3-й группе при комбинации метформина, эксенатида и симвастатина компенсация углеводного обмена наблюдалась в 90,6% случаев, а субкомпенсация - в 9,4%. В 4-й группе при комбинации метформина, эксенатида, симвастатина и фенофибрата компенсация углеводного обмена была в 89,7%, а субкомпенсация — в 10,3%. Невозможность достижения компенсации у части больных, по всей вероятности, была связана с исходно

неудовлетворительными показателями углеводного обмена (НЬА1с в пределах 8-9,5%). Обращает на себя внимание, что отсутствуют больные с декомпенсацией углеводного обмена во всех группах. Встречаемость компенсации углеводного обмена была выше в группах, где сахароснижающая терапия была основана на эксенатиде. Таким образом, комбинация эксенатида с метформином, воздействуя на несколько основных патогенетических механизмов развития диабета, является перспективной в терапии больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести и дислипидемией.

Результаты проведенного нами исследования показали, что во всех четырех группах через 3 месяца лечения достоверно снижался только уровень триглицеридов крови: в 1-й группе - на 19,4% (р<0,05), во 2-й группе - на 19,3% (р<0,05), в 3-й группе - на 32,6% (р<0,001), в 4-й группе - на 45,7% (р<0,001). Общий холестерин крови эффективно снижался только при добавлении гиполипидемической терапии в 3-й и 4-й группах пациентов: на 12% (р<0,05) и 28.3% (р<0,05), соответственно. Более выраженные изменения липидного спектра крови были отмечены при использовании комбинации фенофибрата и статина в 4-й группе. Так, в этой группе наблюдался самый высокий градиент снижения общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов, коэффициента атерогенности, повышения ХС ЛПВП. При сахароснижающей терапии, основанной на эксенатиде, без добавления гиполипидемической терапии снижение общего холестерина, ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП было более выраженным по сравнению со стандартной терапией в 1-й группе.

Показатели липидного обмена в группах обследования исходно и через 3 месяца лечения (М±ш) Таблица №2

Показатель Период наблюдени я Группа больных

1-я (п=31) 2-я (п=32) 3-я (п=32) 4-я (ч=29)

Общий холестерин, ммоль/л Исходно 6,12±0,33 6,01+0,51 5,92±0,23 6,21±0,32

через 3 мес. 5,81±0,22 5,54±0,32 5,21±0,19 4,45+0,24

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л Исходно 1,07±0,07 1,08+0,05 1,09±0,06 1,08+0,04

через 3 мес. 1,08±0,11 1,17+0,04 1,29±0,08 1,37+0,07

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,05

хс лпнп, ммоль/л Исходно 4,22+0,21 4,03+0,12 4,31±0,34 4,53+0,31

через 3 мес. 4,05±0,42 3,56+0,25 3,12+0,27 2,34+0,27

Р >0,05 <0,01 <0,05 <0,05

ТГ, ммоль/л Исходно 2,63±0,12 2,74+0,21 2,42±0,31 2,54+0,14

через 3 мес. 2,12±0,2 2,21+0,19 1,63+0,35 1,38+0,11

Р <0,05 <0,01 <0,05 <0,05

Коэффициент атерогенности Исходно 3,96±0,23 3,91±0,34 3,98±0,11 3,95+0,43

через 3 мес. 3,75±0,14 3,02+0,28 2,44+0,28 1,69+0,26

Р >0,05 <0,01 <0,05 <0,05

Количество пациентов, достигших целевых точек контроля липидного обмена Рисунок 1

■ Нет контроля ЛО

у Контроль ЛО

1»% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

1-я группа

2-я группа

3-я группа

Итак, если антиатерогенный эффект метформина и гликлазида МВ хорошо известен (ЦКРЭЗ, 1998), то липидоснижающий эффект метформина и эксенатида у больных СД 2 типа и дислипидемией в нашем исследовании был акцентирован впервые.

У больных СД 2 типа и дислипидемией во всех четырех группах исходно была прослежена взаимосвязь между течением ДПН, параметрами углеводного и липидного статуса.

В работе в клинических группах фиксировали случаи отсутствия эффекта лечения либо усугубление выраженности ДПН: в 1-й группе - в 80,6%, во 2-й группе - в 68,75%, в 3-й группе - в 46,9%, в 4-й группе - в 20,7%. Однофакторный анализ по Коксу показал, что отсутствие эффекта лечения либо усугубление выраженности ДПН после лечения было связано с отсутствием гиполипидемической терапии (относительный риск 4,71, р=0,025), типом сахароснижающей терапии (относительный риск 2,01, р=0,04), типом гиполипидемической терапии (относительный риск 3,21, р=0,007), длительностью СД (относительный риск 5,21, р=0,00001), уровнем гликозилированного гемоглобина крови (относительный риск 2,45, р=0,02), общим холестерином крови (относительный риск 2,11, р=0,038), триглицеридами крови (относительный риск 3,42, р=0,002), коэффициентом атерогенности (относительный риск 3,08, р=0,003), декомпенсацией углеводного обмена (относительный риск 3,31, р=0,002), степенью выраженности ДПН (относительный риск 4,02, р=0,0013) и стадией ДПН (относительный риск 3,92, р=0,0001). При многофакторном анализе связь между отсутствием эффекта лечения либо усугублением выраженности ДПН после лечения и некоторыми факторами терялась. Эффективность коррекции ДПН была в наибольшей степени связана со стажем СД 2 типа (относительный риск 5,06, р=0,00001), стратегией лечения (отсутствие гиполипидемической терапии (относительный риск 4,48, р=0,019), типом гиполипидемической терапии (относительный риск 3,06, р=0,009)), динамикой триглицеридов крови (относительный риск 3,28, р=0,003) и гликозилированного гемоглобина (относительный риск 2,41, р=0,02).

У больных через 3 месяца лечения показатели шкалы N88 достоверно снизились только в 3-й и 4-й группах, соответственно, на 51,9% (р<0,001) и 56,4% (р<0,001), что свидетельствовало об уменьшении таких симптомов периферической нейропатии как покалывание, жжение, онемение, ноющая боль, судороги, гиперестезии. Индекс по шкале ТЗБ также снизился только в 3-й и 4-й группах, соответственно, на 46% (р<0,001) и 47,4% (р<0,001). В

этих же группах наблюдалось уменьшение выраженности объективных признаков неврологического дефицита, что, прежде всего, относилось к улучшению всех видов чувствительности на нижних конечностях, о чем свидетельствовала редукция индекса N08 по модифицированной шкале на 33,3% (р<0,05) и 34,2% (р<0,05), соответственно. Под влиянием комбинированной терапии в 3-й и 4-й группах наблюдалась положительная динамика практически всех клинико-неврологических показателей по шкале Ш^Б-б: достоверно снижались баллы по шкалам выраженности жжения, покалывания, онемения, пронзающей боли, аллодинии. У больных 4-й группы уровень сенсомоторного поражения конечностей снижался с большим градиентом по сравнению с 3-й группой. В 4-й группе по окончанию наблюдения за пациентами отмечалось полное исчезновение судорог и болей в икроножных мышцах, «горения» стоп по ночам и парестезий в пальцах стоп. Нормализация параметров углеводного обмена в 1-й и 2-й группах без коррекции нарушений липидного обмена не привела к редукции симптомов полинейропатии. Исключение составила благоприятная динамика баллов по шкале нейропатического симптоматического счета у пациентов 2-й группы при терапии, основанной на эксенатиде.

Динамика выраженности ДПН у больных изучаемых групп по шкале

N88 и Т88 Рисунок 2

-10

-20

^ -30

-40

-50

)■№>$ 1 ИТ55

Динамика выраженности ДПН у больных изучаемых групп по шкале

и Ш8м Рисунок 3

-40

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

■ NDS 0 -3,2 -16,2 -17,4

MNDSM -7,7 -10,5 -33,3 -34,2

В сенсорной сфере отмечалось уменьшение болевого синдрома у больных 2-й, 3-й и 4-й групп: число баллов по шкале боли, соответственно, снижалось на 21,2% (р<0,05), 26,9% (р<0,05) и 27,7% (р<0,05).

Баллы по шкале Pain de Test исходно и через 3 месяца

лечения (М±т) Таблица 3

Показатель Период наблюдения Группа больных

1-я (п=31) 2-я (п=32) 3-я (п=32) 4-я (п=29)

Невропатический компонент боли (Pain de Test) исходно 31,2±1,8 32,0±2,0 31,9±2,4 31,4±2,2

через 3 мес. 27,4±1,5 25,2±1,9 23,3±1,8 22,7±2,0

Р >0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Проведенные электронейромиографические исследования в определенной степени объективизировали положительную динамику клинических симптомов полинейропатии у пациентов 3-й и 4-й групп. При электромиографическом исследовании п. tibialis и п.peroneus амплитуда М-

ответа на стопе, голени, скорость распространения возбуждения по нерву на фоне терапии повышались. Данное обстоятельство свидетельствовало об улучшении проведения возбуждения по периферическим нервам, повышению функциональной активности иннервируемых ими мышц при добавлении к сахароснижающим препаратам гиполипидемической терапии.

Электрофизиологические показатели n.tibialis по данным ЭНМГ у больных изучаемых групп (М±ш) Таблица №4

Показатель Период наблюдения Группа больных

1-я (п=31) 2-я (п=32) 3-я (п=32) 4-я (п=29)

n.tibialis

Амплитуда М-ответа в области стопы, мВ исходно 5,9±0,2 5,9±0,2 5,6±0,2 5,5±0,1

через 3 мес. 6,1±0,4 6,4±0,3 б,7±0,3 6,9±0,2

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,05

Амплитуда М-ответа в области коленного сустава, мВ исходно 5,2±0,3 5,5±0,3 5,4±0,3 5,3±0,2

через 3 мес. 5,1±0,5 5,9±0,4 6,2±0,4 6,4±0,3

Р >0,05 >0,05 >0,05 <0,05

СРВм в области голени, м/с исходно 40,2±1,4 41,7±1,1 40,9±1,1 41,3±1,5

через 3 мес. 41,3±1,1 43,9±1,5 51,3±1,5 52,9±1,3

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,01

Резидуальная латентность, мс исходно 2,7±0,2 2,7±0,1 2,8±0,1 2,7±0,2

через 3 мес. 2,6±0,1 2,5±0,2 2,6±0,2 2,4±0,1

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Электрофизиологические показатели n.peroneus по данным ЭНМГ у больных изучаемых групп (М±т) Таблица №5

Показатель Период наблюдения Группа больных

1-я (№=31) 2-я (п=32) 3-я (п=32) 4-я (п=29)

n.peroneus

Амплитуда М-ответа в области стопы, мВ исходно 4,8±0,2 4,5±0,2 4,2±0,2 4,1±0,3

через 3 мес. 4,8±0,3 5,0±0,3 5,9±0,1 6,3±0,1

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,01

Амплитуда М-ответа в области голени, мВ исходно 3,9±0,1 3,8±0,1 3,б±0,3 3,7±0,2

через 3 мес. 4,0±0,4 4,2±0,4 4,7±0,1 4,9±0,3

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,01

Амплитуда М-ответа в области коленного сустава, мВ исходно 4,0±0,5 4,2±0,3 4,0±0,2 4,1±0,4

через 3 мес. 4,2±0,2 4,5±0,2 4,8±0,4 5,1±0,1

Р >0,05 >0,05 >0,05 <0,01

СРВм в области голени, м/с исходно 42,8±1,3 43,3±1,7 42,7±1,5 41,9±1,7

через 3 мес. 43,1±1,5 45,7±2,1 51,9±2,4 53,1±2,0

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,05

СРВм в области коленного сустава, м/с исходно 50,4±2,0 51,2±1,6 51,3±1,3 50,8±1,2

через 3 мес. 50,8±2,1 55,2±1,5 60,7±1,2 62,3±1,5

Р >0,05 >0,05 <0,05 <0,05

Резидуальная латентность, мс исходно 2,9±0,2 2,8±0,2 2,7±0,1 2,8±0,2

через 3 мес. 2,8±0,1 2,6±0,3 2,5±0,3 2,5±0,3

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Стабилизация нейрофизиологических показателей в 4-й группе пациентов наступала и в чувствительном нерве на нижних конечностях: возрастали амплитуда потенциала действия при стимуляции п.БигаНз и скорость распространения возбуждения п.вигаНз.

Электрофизиологические показатели n.suralis по данным ЭНМГ у больных изучаемых групп (М±т) Таблица № 6

Показатель Период наблюдения Группа больных

1-я (п=31) 2-я (п=32) 3-я (п=32) 4-я (п=29)

n.suralis

Амплитуда ПД, мкВ исходно 3,7±0,1 3,7±0,2 3,5±0,3 3,2±0,2

через 3 мес. 3,8±0,3 4,2±0,1 5,б±0,2 5,7±0,4

Р >0,05 <0,05 <0,01 <0,001

СРВс в области голени, м/с исходно 39,2±1,5 40,0±1,3 40,5±1,5 40,0±1,4

через 3 мес. 40,1±1,7 43,5±1,1 53,7±1,3 54,2±1,7

Р >0,05 >0,05 <0,01 <0,001

По итогам динамики симптомов ДПН у больных четырех групп с помощью различной стратегии лечения нами была разработана модель прогноза эффективности лечения ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией. С помощью разработанного способа вычисляется вероятность успешной коррекции ДПН. Факторами в модели явились длительность СД 2 типа, исходная выраженность проявлений ДПН, содержание триглицеридов и гликозилированного гемоглобина до лечения, стратегия лечения.

Следует отметить, что положительное влияние на состояние нервных волокон получено и в 3-й группе, где медикаментозная терапия включала сахароснижающие препараты и статины. Безусловно, контроль углеводного и липидного обмена приводили к снижению проявлений ДПН. Но добавление фенофибрата к терапии не оказывало дополнительного влияния на уровни гликированного гемоглобина, которые были сопоставимы в 3-й и 4-й группах. То есть положительная динамика проявлений ДПН не может быть объяснена только контролем гликемии.

Таким образом, проведенное исследование показало, что основой эффективности лечения ДПН является адекватная сахароснижающая терапия, основанная на эксенатиде, и гиполипидемическая терапия, включающая фенофибрат.

ВЫВОДЫ

1. У больных СД 2 типа в сочетании с дислипидемией на фоне терапии эксенатидом в комбинации с метформином происходит благоприятная динамика отдельных симптомов ДПН: снижение баллов по шкале нейропатического симптоматического счета на 9,1% (р<0,05), редукция невропатического компонента боли на 21,2% (р<0,05), снижение баллов по шкале ТчГГБЗ-б в отношении симптомов ноющих болей на 20,7% (р<0,05). Отмечается повышение амплитуды потенциала действия чувствительного икроножного нерва (п.БигаНБ) на 13,5% (р<0,05).

2. Терапия метформином в комплексе с эксенатидом в сочетании со статином ведет к регрессу симптомов диабетической полинейропатии, а также улучшению качества жизни: после лечения отмечалась достоверная редукция баллов по шкалам N88 на 51,9% (р<0,001), Т88 на 46% (р<0,001), N08 на 16,2%, N08^ на 33,3% (р<0,01); отмечалась тенденция улучшения проведения возбуждения по периферическим нервам.

3. У больных СД 2 типа лечение, основанное на метформине и эксенатиде, в сочетании со статином и фенофибратом, вызывает редукцию симптомов ДПН: на фоне лечения наблюдается снижение баллов по шкалам N88, Т88, N08111, соответственно, на 56,4% (р<0,001), 47,4% (р<0,001), 34,2% (р<0,001); снижение выраженности болевого синдрома на 27,7%, при этом происходит повышение скорости распространения возбуждения в моторных и чувствительных волокнах.

4. У больных СД 2 типа в. сочетании с дислипидемией для эффективной коррекции ДПН целесообразно использовать комбинацию метформина с эксенатидом в комплексе со статином и фенофибратом, так как выраженность положительных изменений ДПН в этой группе была больше чем в остальных группах лечения без фенофибрата.

5. К факторам, влияющим на прогрессирование ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией, относятся гипертриглицеридемия (отношение шансов 5,15, р=0,00001), длительность СД 2 типа (отношение шансов 4,21, р=0,0014), холестерин ЛПНП (отношение шансов 3,08, р=0,0001), коэффициент атерогенности (отношение шансов 4,97, р=0,000001), общий холестерин (отношение шансов 4,02, р=0,00001).

сахароснижающих и гиполипидемических препаратов с учетом исходных параметров углеводного и липидного обмена, выраженности полинейропатии и длительности диабета. На основе разработанного алгоритма возможна оптимизация лечения ДПН у больных с сахарным диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности коррекции диабетической нейропатии у больных СД 2 типа и дислипидемией необходимо использовать разработанную модель прогноза эффективности лечения ДПН при различной тактике лечения с учетом длительности СД 2 типа, исходной выраженности проявлений ДПН, содержания триглицеридов и гликозилированного гемоглобина.

2. Для контроля эффективности лечения ДПН у больных СД 2 типа и дислипидемией необходимо оценивать нейропатический компонент боли, проводить электронейромиографическое исследование наряду со стандартным использованием шкал N88, Т88, N08, №8т, ЫТБ8-6.

3. Комбинация эксенатида, метформина, фенофибрата и статина может быть рекомендована как клинически эффективная схема лечения ДПН у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Петровская Е.Ю., Воробьев C.B. Плейотропные эффекты терапии, основанной на сочетании инкретиномиметиков, фибратов и статинов, у больных сахарным диабетом 2 типа и иолннейропатией // Фундаментальные исследования. -2011. - №9. - С. 469-472.

2. Петровская Е.Ю., Воробьев C.B. Метаболические эффекты комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа и дислипидемии, основанной на применении инкретиномиметиков, фибратов и статинов // Вестник новых медицинских технологий. -2011.-№3.-С. 135-137.

3. Петровская Е.Ю., Воробьев C.B., Кузьменко H.A., Омилаенко Н.В. Влияние эксенатида и метформина на углеводный и липидный обмен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа //Съезд терапевтов Юга России. -2011.-С. 81.

4. Петровская Е.Ю., Воробьев C.B., Гусова З.Р. Электронейромиографические показатели функционального состояния нервного волокна у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии. //Съезд терапевтов Юга России. -2011. - С. 82.

5. Воробьев C.B., Петровская Е.Ю., Гусова З.Р. Эффективность комбинации эксенатида при комплексном лечении больных сахарным диабетом 2 типа с признаками полинейропатии. //Эндокринология Северо-запада России-2011. - С. 9-10.

6. Петровская Е.Ю., Воробьев C.B., Кузьменко H.A., Омилаенко Н.В. Метаболические эффекты комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа и дислипидемии. // Эндокринология Северо-запада России-2011.-С.18-19.

7. Петровская Е.Ю., Воробьев C.B. Особенности гиполипидемической терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // II конгресс врачей первичного звена здравоохранения Юга России. Модернизация первичного звена здравоохранения: акцент на здоровый образ жизни, профилактику, раннюю диагностику, эффективную фармакотерапию — 2011.-С. 295-298.

8. Воробьев C.B., Петровская Е.Ю., Кузьменко H.A. Плейотропные эффекты терапии, основанной на инкретиномиметиках, у больных сахарным диабетом 2 типа, осложненным полинейропатией и жировым гепатозом. // Современные проблемы науки и образования №6,2011. - С. 1-5.

9. Воробьев C.B., Петровская Е.Ю. Изменения углеводного и липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии // Медицинский вестник юга России №3, 2012. - С. 28-31.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л. Заказ № 2882. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Оглавление диссертации Петровская, Екатерина Юрьевна :: 2013 :: Москва

Список сокращений

Введение

Глава 1. Патогенетические механизмы полинейропатического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с дислипидемией

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.4. Характеристика комплексного лечения в клинических группах 34 больных и обоснование выбора фармакологических препаратов

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Изменения углеводного и липидного обмена у больных 37 сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической полинейропатией, и дислипидемией при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии

3.1. Изменения углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 37 типа, осложненным диабетической полинейропатией, и дислипидемией при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии

3.2. Изменения липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 48 типа, осложненным диабетической полинейропатией, и дислипидемией при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии

Глава 4. Плейотропные эффекты терапии, основанной на применении инкретиномиметиков, фибратов и статинов, у больных сахарным диабетом, дислипидемией и полинейропатией

4.1. Эффективность лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом и дислипидемией при различной тактике сахароснижающей и гиполипидемической терапии

4.2. Электронейромиографические показатели функционального состояния моторных и сенсорных нервов у больных сахарным диабетом, дислипидемией и полинейропатией в динамике лечения

Глава 5. Влияние показателей углеводного и липидного обмена на течение и эффективность лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Петровская, Екатерина Юрьевна, автореферат

Диабетическая полинейропатия (Д11Н) - одно из частых и серьезных осложнений сахарного диабета (СД). Большинство исследователей считают, что истинная распространенность ДПН в популяции больных СД составляет около 30-34% (Аметов A.C., 2008). При впервые выявленном СД 2 типа она составляет 7,5-10% и возрастает по мере увеличения длительности заболевания. В настоящее время общепризнано, что частота развития ДПН связана с длительностью СД, уровнем и значительными колебаниями гликозилированного гемоглобина, дислипидемией, высоким индексом массы тела, альбуминурией, гипертензией и курением. При ДИН до 50% пациентов имеют бессимптомную форму, а 10-20% имеют выраженную болевую симптоматику ДПН, значительно снижающую качество жизни (Кемплер П., 2008). Учитывая диагностические и лечебные трудности, а также тот факт, что именно ДПН лежит в основе 50-75% всех нетравматичных ампутаций (Аметов A.C. с соавт., 2009), лечение ДПН имеет еще и социально-экономические аспекты ввиду инвалидизируюшего аспекта. ДПН является не только предиктором развития синдрома диабетической стопы, но и смертности больных с СД (Гурьева И.В. 2009, Штраке Г., 2008). В настоящее время обсуждается комплекс связанных между собой различных патофизиологических и патобиохимических механизмов, которые играют важную роль в формировании диабетической полинейропатии. Диабетическая полинейропатия представляет многостадийный процесс, включающий в себя целый каскад патогенетических механизмов (Гурьева И.В. с соавт., 2012). Недавние исследования показали, что статины как ингибиторы ГМГ КоА редуктазы могут увеличивать биодоступность эндотелиального оксида азота (Fried L.F. et al., 2001), предотвращать накопление конечных продуктов гликозилирования, обусловленное активацией нуклеарного фактора-кВ, влиять на активность эндотелиального сосудистого фактора роста (Nangle M.R. et al., 2003) и, таким образом, улучшать течение экспериментальной ДПН (Okamoto

Т. et al., 2002). Терапия симвастатином замедляет прогрессирование нейропатии, что подтверждается оценкой порога вибрационной чувствительности, не влияя при этом на клиническую симптоматику (Fried L.F. et al., 2001). Однако, как ни парадоксально, результаты ряда других клинических исследований свидетельствуют о связи между длительным применением статинов и увеличением риска возникновения периферической нейропатии (Tesfaye et al., 1996; Backes J.M. et al., 2003). По данным одного из последних исследований ACCORD, у больных СД 2 типа терапия статинами и фибратами не снижает риск развития основных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт), однако частота полинейропатии несколько снижается (ACCORD Study Group, 2010). Учитывая неоднозначность влияния гиполипидемической терапии на течение ДПН у пациентов с СД 2 типа и дислипидемией, малое количество клинических исследований в этом аспекте, изучение эффективности статинов и фибратов в комбинации с сахароснижающей терапией, основанной на эксенатиде, посвящено актуальной тематике. На сегодняшний день эксенатид доказал свою эффективность в компенсации нарушений углеводного обмена при лечении диабета 2 типа (Мкртумян A.M., 2007; Анциферов М.Б. соавт., 2009). Однако отсутствуют достоверные данные о влиянии эксенатида в комбинации с метформином на липидный обмен и течение диабетической полинейропатии, а также возможностей влияния гиполипидемической терапии на течение диабетической полинейропатии и процессов микроангиопатии.

Цель работы

Задачи работы

3. Оценить динамику клинических, лабораторных и электрофизиологических проявлений диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне сахароснижающей терапии, основанной на метформине и эксенатиде, в комбинации со статином и фенофибратом.

Научная новизна работы

Впервые изучено влияние эксенатида в комбинации с метформином на течение диабетической полинейропатии у пациентов с СД 2 типа и дислипидемией, выявлено снижение баллов по шкале нейропатического симптоматического счета, повышение качества жизни и редукции невропатического компонента боли в условиях приема инкретинов.

Впервые при оценке клинической эффективности лечения ДПН были использованы результаты изучения качества жизни по специфическому опроснику для больных диабетической невропатией СЮЬ-ОТЧ.

Практическая значимость работы

Врачам практического здравоохранения предложена тактика лечения ДПН и математическая модель для расчета эффективности лечения, позволяющие кроме коррекции нарушений углеводного и липидного обмена добиться редукции неврологических симптомов. В работе были верифицированы факторы, способствующие прогрессированию ДПН у больных СД и дислипидемией. Было установлено, что усилению неврологической симптоматики с большей значимостью способствовала гипертриглицеридемия. Обоснована необходимость активного клинического и электрофизиологического исследования сенсорных и моторных функций конечностей у пациентов с СД и дислипидемией до и после лечения для оценки плейотропных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных СД 2 типа и дислипидемией симптомы Д11Н усиливаются при повышении гликозилированного гемоглобина, прогресивном повышении триглицеридов, холестерина ЛПНП, коэффициента атерогенности, общего холестерина.

Внедрение результатов работы Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе эндокринологического и неврологического отделений ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, а также применяются при чтении лекций на кафедрах эндокринологического и терапевтического профиля г. Ростова-на-Дону и Ростовской области.

Апробация работы Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО РостГМУ, кафедры внутренних болезней №1 РостГМУ.

Материалы диссертации доложены на XI съезде кардиологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2012).

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 9 научных работ в отечественной печати, в том числе 5 журнальные статьи и 3 журнальные статьи в издании, рекомендованном ВАК России

Заключение диссертационного исследования на тему "Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений"

ВЫВОДЫ

1. У больных СД 2 типа в сочетании с дислипидемией на фоне терапии эксенатидом в комбинации с метформином происходит благоприятная динамика отдельных симптомов ДПН: снижение баллов по шкале нейропатического симптоматического счета на 9,1% (р<0,05), редукция невропатического компонента боли на 21,2% (р<0,05), снижение баллов по шкале NTSS-6 в отношении симптомов ноющих болей на 20,7% (р<0,05). Отмечается повышение амплитуды потенциала действия чувствительного икроножного нерва (n.suralis) на 13,5%) (р<0,05).

2. Терапия метформином в комплексе с эксенатидом в сочетании со статином ведет к регрессу симптомов диабетической полинейропатии, а также улучшению качества жизни: после лечения отмечалась достоверная редукция баллов по шкалам NSS на 51,9% (р<0,001), TSS на 46% (р<0,001), NDS на 16,2%, NDS-м на 33,3% (р<0,01); отмечалась тенденция улучшения проведения возбуждения по периферическим нервам.

3. У больных СД 2 типа лечение, основанное на метформине и эксенатиде, в сочетании со статином и фенофибратом, вызывает редукцию симптомов ДПН: на фоне лечения наблюдается снижение баллов по шкалам NSS, TSS, NDSm, соответственно, на 56,4% (р<0,001), 47,4% (р<0,001), 34,2% (р<0,001); снижение выраженности болевого синдрома на 21,1%, при этом происходит повышение скорости распространения возбуждения в моторных и чувствительных волокнах.

4. У больных СД 2 типа в сочетании с дислипидемией для эффективной коррекции ДПН целесообразно использовать комбинацию метформина с эксенатидом в комплексе со статином и фенофибратом, так как выраженность положительных изменений ДПН в этой группе была больше чем в остальных группах лечения без фенофибрата.

6. Разработан способ прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией, заключающийся в выборе эффективной комбинации сахароснижающих и гиполипидемических препаратов с учетом исходных параметров углеводного и липидного обмена, выраженности полинейропатии и длительности диабета. На основе разработанного алгоритма возможна оптимизация лечения ДПН у больных с сахарным диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Петровская, Екатерина Юрьевна

1. Аметов А.С. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете типа 2 //Consilium medicum. - 2010. - Т.5. -№9. - С.484-486.

2. Аметов А.С. Многофакторное управление сахарного диабета 2 типа // VI Московский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы": программа, материалы съезда, каталог участников выставочной экспозиции. -М. -2008. С.21-24.

3. Аметов А.С. Нарушения жизненного цикла и функции (3-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. Учебное пособие. М, 2002.

4. Аметов А.С. Вляние терапии эксенатидом на различные показатели метаболизма и факторы риска диабетических осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2008. - №16. - С. 1862-1869.

5. Аметов А.С., Пьяных О.П. Последние достижения в лечении сахарного диабета типа 2: эксенатид первый экзогенный инкретиномиметик инкретина ГПП-1 // Фарматека. - 2008. - №2. -С. 10-15.

6. Аметов А.С. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа // РМЖ. -2008. -Т. 16. -№4. -С. 170-178.

7. Аметов А.С. Рекомендации по лечению диабетической невропатии в России // Русский медицинский журнал.- 2010. Т.18.-№14. С. 869870.

8. Аметов А.С., Строков И.А. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии. Фарматека,- 2004.-№11.

9. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2-го типа// Леч. врач. -2009. -№3. -С.12-17.

10. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2 типа // Леч. врач.- 2009.- №3- С. 14-21.

11. П.Анциферов М.Б, Котешкова О.М. Ситников В.В. и соавт. Опыт применения инкретиномиметика экзенатид в лечении больных сахарным диабетом типа 2 с ожирением // Фарматека. 2009. - № 3. -С. 32-37.

12. Анциферов М.Б. Сахарный диабет 2 типа: возможность достижения оптимального контроля без побочных эффектов // Фарматека. -2011. -Т.216. -№3. С.10-16.

13. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Новые подходы к лечению сахарного диабета типа2: глюкагоноподобный пептид -1 и эксенатид (баета) // Фарматека. -2007. -№11. С. 16-21.

14. Аронов Д.М. и соавт. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации //- 2009.- С. 80.

15. Беркович О.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А. и др. Плеотропные эффекты микронизированного фенофибрата. Обзоры клинической кардиологии. Приложение №1. 2007. 37 44.

16. Воробьева А.А. Диабетическая нейропатия: некоторые вопросы распространенности, патогенеза и лечения // РМЖ. Т. 17. 2009. № 11. С. 748-750.

17. Викулова O.K., Шестакова М.В. Клиническая эффективность миметика инкретинов экзенатида: результаты исследований и показания к применению у больных сахарным диабетом 2 типа // Consilium Medicum. 2008. -№10.-С.35-41.

18. Галстян Г.Р., Страхова Г.Ю. Современные технологии разгрузки нижней конечности в комплексном лечении нейропатической формы синдрома диабетической стопы // Эндокрин. хирургия.-2007.-№1. -С.29-32.

19. Гурьева И.В., Комелягина Е.Ю., Кузина И.В. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. Патогенез, клиника,диагностик. Метод, реком. для эндокринологов, терапевтов, хирургов, невропатологов. М, 2004.

20. Гурьева И.В., Светлова О.В. Долгосрочное влияние гипергликемической памяти на патогенетические подходы к лечению диабетической полинейропатии // Трудный пациент. № 1— 2012.

21. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль. М.: Боргес, 2007.-С. 32-55.

22. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение. Практическое руководство для врачей. -М., 2011,- С.79.

23. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // -2009,- С. 103.

24. Дедов И.И., Удовиченко О.В., Галстян Г.Р. Диабетическая стопа. М., 2005.

25. Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа и варианты его коррекции // РМЖ. -2008. -Т.16. -№11. -С.1561-1566.

26. Доборджгинидзе J1.M., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии // Сахарный диабет. -2001.-№2.-С. 34-39

27. Зиновьева О.Е. Роль нейротропных витаминов в патогенетической терапии диабетической невропатии. Consilium Medicum. 2009. №12,-С. 43-7.

28. Капустина JI.A., Нестерова О.С., Бойко А.Н. и др. Распространенность клинических форм диабетической дистальной полиневропатии в амбулаторной практике. Материалы VIII Московского городского съезда эндокринологов 2010 г. 11-12 марта: 57-9.

29. Комелягина Е.Ю., Волкова А.К., Мыскина H.A., Анциферов М.Б. Сравнительная эффективность различных режимов перорального приема тиоктовой кислоты в те-рапии болевой формы диабетической дистальной нейропатии // Фарматека. -2006. -Т. 132. -№17. -С .89-94.

30. Кошель Л.В., Романцова Т.И. Рольфенофибрата в лечении микрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 2009. - № 4. - С. 99-104.

31. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. и др. Оценка активности изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) как реальная возможность персонализации фармакотерапии. Врач.2008. №3, 13 -18.

32. Лякишев A.A. Применение статинов для лечения больных атеросклерозом // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 1, № 1. - С. 8-15.

33. Мельчинская E.H. Основные подходы к лечению микрососудистых осложнений сахарного диабета // Диабетология. -2011.- №1.

34. Методические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли / Под.ред. академика РАМН H.H. Яхно. М.: Изд-во РАМН, 20008. - 32 с.

35. Мкртумян A.M. Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа// Леч. врач,- 2008.- №3.- С. 92-94.

36. Мкртумян A.M. БАЕТА патофизиологический подход в лечении сахарного диабета типа 2. // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. -2007. -№3. - С. 24-29.

37. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Гиполипидемическая терапия у больных сахарным диабетом: фокус на Симвастатин. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008. №1. С. 6-8.

38. Строков И.А. Эффективность инфузионной и таблетированной форм альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полиневропатии. // Фарматека.- 2006. №9.

39. Сусеков А.В. Вторичная профилактика атеросклероза: 30 лет примененияингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы // Справочник поликлинического врача. 2005. Т. 5.

40. Ткачева О.Н., Новикова И.М., Шарашкина Н.В. и др. Эффекты фенофибрата у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным диабетической нейропатией // Сахарный диабет. -2010.-№ 1.-С. 33-40.

41. Чернышова Т.Е., Гурьева И.В., Алтунбаев Р.А., Балаболкин М.И., Трусов В.В., Курникова И.А. Диабетическая нейропатия (патогенез, диагностика, лечение). М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2005. - 108 с.

42. Шестакова М.В., Викулова O.K. Современные возможности фармакотерапии сахарного диабета 2 типа при помощи аналогов глюкагоноподобного пептида-1 // Сахарный диабет.- 2007.- №1.-С.9-15.

43. Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Марковский В.Б., Е.Н. Синицина Е.Н. и соавт. Тактика лечения дислипидемий при метаболическом синдроме: статины или фибраты? //Фарматека 2009.- № 6.- С.93-98.

44. ААСЕ Diabetes Mellitus clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the management of Diabetes Mellitus // Endocr/ Pract. 2007; 13: 5-68.

45. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. Apr 29, 2010;362(17):1563-74.

46. American Diabetes Association: Standarts of Medical Care in Diabetes // Diabetes Care. 2010. 33: 11-61.

47. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. 2007: Standarts of Medical Care in Diabetes. 2007; 30: 4-41.

48. Apovian C.M., Bergenstal R.M et al. Effects of exenatide combined with lifestyke modification in patients with type 2 diabetes // Am. J. med. 2010; 123: 468. e9-17. .

49. Attal N., Crucci G., Haanpaa M. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // European Journal of Neurology. 2006; Vol. 13: 1153-1169.

50. Aulivola B., et al. Major lower extremity amputation: outcome of a modern series // Arch. Surg. 2004. - 139(4). - P. 395-399.

51. Ayoub W.A., Kumar A.A., Naguib H.S. et al. Exenatide induced acute pancreatitis // Endocr. Pract. 2010; 16:80-83.

52. Backes JM, Howard PA: Association of HMG-CoA reductase inhibitors with neuropathy. Ann Pharmacother 37:274- 278, 2003

53. Boulton AJM, . Vileikyte L., Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005a; 366: 1719-24.

54. Brixner D.I., McAdam-Marx C., Ye X. et al. Six-month outcomes on A1C and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes treated with exenatide in an ambulatory care setting // Diabetes Obes. Metab. 2009; 11: 1122-1130.

55. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology od diabetic complications//Nature. Vol. 414. 2001. №6865. P. 813-820.

56. Bunck M.C., Diamant M., Eliasson B. et al. Exenatide affects circulating cardiovascular risk biomarkers independently of changes in body composition//Diabetes Care. 2010; 33: 1734-1737.

57. Buse J.B., Drucker D.J., Taylor K.L. et al, DURATION-1: exenatise once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks//Diabetes Care. 2010; 33: 1255-1261.

58. Carrington AL, Abbott CA, Shaw JE, Vileikyte L, Van Schie CHM, Boulton AJM: Can motor nerve conduction velocity predict foot problems in diabetic neuropathy over a 6-year outcome period? Diabetes Care 25:2010-2015,2002.

59. Chapman M.G. Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidemia and future perspectives // Atherosclerosis. 2003; 171: 1-13.

60. Cohen V., Teperikidis E., Rose J. et al. Acute exenatide poisoning was not associated with significant hypoglycemia // Clin. Toxicol. 2008;46: 346-347.

61. Cvetkovic R.S., Plosker G.l. Exenatide: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus // Frugs.2007; 67(6): 935-954.

62. Davis T.M.E. et al. Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: Fremantle Diabetes Study // Diabetologia. 2008; 51: 562-566.

63. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenoebrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study // Lancet. 2001; 357: 905-910.

64. DeFronzo R.A., Ratner R.E. et al. Effects of exenatide on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005; 28: 1092-1100.

65. DeFronzo R.A., Triplitt C. et al. Effects of exenatide plus rosiglitazone on beta-cell function and insulin sensitivity in subjects with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2010; 33:951-957.

66. Dyck P.J. Detection, characterization, and staging of polyneu-ropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve, 1988; 11:21-32.

67. Dyck PJ. Severity and Staging of Diabetic Polyn-europathy in Textbook of Diabetic Neuropathy 2003:171-77.

68. Engelgau M.M., Narayan V., Herman W.H. Screening for type 2 diabetes // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23, № 10. - P. 1563-1578.

69. Fehse F., Trautmann M., et al. Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2005;.90 (11): 59915997.

70. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis //Am. J. Physiol. 20001; 280: 1358-1366

71. FIELD Study Investigators. Lancet 2005; 366(9500): 1849-61.

72. Fiqueroa-Romero C., Sadidi M., Feldman E.L. Mechanisms of desease: the oxidative stress theory of diabetic neuropathy // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008; Vol. 9: 301-314.

73. Freynhagen R. et al., R. Baron, U. Gockel,T.R. Tolle, CurrMed ResOpin Vol 22, 2006, 1911-1920.

74. Fried LF, Forrest KY, Ellis D, et al. Lipid modulation in insulin-dependent diabetes mellitus: effect on microvascular outcomes. J Diabetes Compl 15:113-119, 2001.

75. Gallwitz B. Benefit-risk assessment of exenatide in the therapy of type 2 diabetes mellitus // Drug Saf. 2010; 33: 87-100.

76. Gallwitz B. Exenatide in type 2 diabetes treatment effects in clinical studies and animal study data// Int. J. Clin. Pract. 2006; 60: 1654-1661.

77. Ganesaratnam K. Biochemical Pharmacology. 2005. -70. -P. 16531663.

78. Ganessaratem K., Balendiran, Balakrishnan Rajkumar. Fibrates inhibit aldose reductase activity in the forward and reverse reactions // Biochemical Pharmacology. 2005; 70: 1653-1663.

79. Global Guidline for Type 2 Diabetes. IDF Task Force on Clinical guidelines, international diabetes Federation. 2006 // http://wrnv.idf.org

80. Goetze S., Eilers F., Bungenstock A., Kintscher U., Stawowy P., Blaschke F., Graf K., Law R.E., Fleck E., Grafe M. PPAR activators inhibit endothelia 1 cell migration by tar-geting // Akt. Biochem Biophys Res Comm. -2002. -Vol.293. P. 1431-1437.

81. Gregg, E.W., et al. Prevalence of lower extremity diseases associated with normal glucose levels, impaired fasting glucose, and diabetes among U.S. adults aged 40 or older // Diabetes. Res. Clin. Pract., 2007. 77(3): P. 485-48.

82. Gorson K.C., Ropper A.H. additionalcauses for distal sensory polyneuropathy in diabetic patients. J Neurol Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 8-354.

83. Ihnat M.A., Thorpe J.E. The «metabolic memory», the new challenge of diabetes. Diabet Med 2007; 24: 86-582.

84. Keating G.M., Croom K.F. Fenofibrate. A Review of its Use in Primary Dyslipidaemia, the Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes mellitus // Drugs. -2007. -Vol.67. -N1 . P. 121-153.

85. Keech A., Simes R.J., Barter P. et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): a randomized controlled trial // Lancet. 2005; 26: 1849-1861.

86. Kempler P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis,therapy / Ed. by P. Kemple. Springer, 2002. - 208 p.

87. Kendall D.M., Riddle M.C. et al. Effects of exenatide on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and sulfonylurea // Diabetes Care. 2005; 28: 1083-1091.

88. Keresztes K., Tamds Gy, Barna I., Hermdnyi Zs., Vargha P., Istenes L., Kempler P. Relationship between autonomic neuropathy and hypertension in patients with impaired glucose tolerance // Diab. Res. Clin. Pract. 2000. - Vol. 50 (Suppl. L). - S83.

89. Koh K., Han S., quon M. Beneficial effects of fenofibrate to improve endothelial dysfunction and raise adiponectin levels in patients with primary hypertriglyceridemia // Diabetes Care. 2005; 28: 1419-1424.

90. Linnebjerg H., Kothare P. A., Park S. et al. Effect of renal impaitment on the pharmacokinetics of exenatide // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 64: 317-327.

91. Maison P., Mennen 1., Sapinho D. et al. A pharmacoepidemical assessment of the effect of statins and fibrates on fibrinogen concentration//Atherosclerosis. 2002; 160: 155-160.

92. Mafong D.D., Henry R.R. Exenatide as a treatment for diabetes and obesity; implications for cardiovascular risk reduction // Curr Atheroscler Rep. 2008; 10: 55-60.

93. Manes Ch., Papazoglou N., et al. Prevalence of Diabetic Neuropathy and Foot Ulceration: Identification of Potential Risk Factors—A Population-Based Study. Wounds ISSN: 1044-7946 - Volume 14 - Issue 1 -February 2002 - Pages: 11-15.

94. Marchetti V., Menghini R., Rizza S. et al. Benfotiamine counteracts glucose toxicity effects on endothelial progenitor cell differentiation via Akt/FoxO signaling. Diabetes 2006; 55: 2231-37.

95. Marx N., Kehrle B., Kohlhammer K. et al. PPAR cactivators as antiinflammatory mediators in human T lymphocytes. Implications for atherosclerosis and transplantation-associated arteriosclerosis // Circ. Res. 2002; 90: 703-710.

96. Mijnhout et al. The Netherlands journal of Medicine April 2010, vol. 68, no 4, p. 158-162.

97. Nangle MR, Cotter MA, Cameron NE: Effects of rosuvastatin onnitric oxidedependent function in aorta and corpus cavernosum of diabetic mice: relationship to cholesterol biosynthesis pathway inhibition and lipid lowering. Diabetes 52:2396-2402, 2003.

98. Nilsson J., Ares M.P.S., Lindholm M. et al. Inflammation and cholesterol // Europ. Heart J. 2001. - Vol. 4 (Suppl. A). - P. 18-25.

99. Norris S.L., Lee N., et al Exenatide efficacy and safety: a systematic review // Diabet Med. 2009; 26 (9): 837-846.

100. Ohmura C, Watada H, Hirose T, Tanaka Y, Kawamori R. Acute onset and worsening of diabetes concurrent with administration of statins. Endocr J. 2005 Jun;52(3):369-372.

101. Okamoto T, Yamagishi SI, Inagaki Y, et al. Angiogenesis induced by ad-vanced glycation end products and its prevention by cerivastatin. Faseb J 16:1928-1930, 2002.

102. Paisley A.N., Savage M.W., Wiles P.G. Stabilizing effect of exenatide in a patient with C-peptide-negative diabetes mellitus // Diabet. Med. 2009; 26: 935-938.

103. Plutzky J. PPARs as therapeutic targets: reverse cardiology? // Science. 2003; 302: 406-407.

104. Rajamani K., Colman P.G., Best J.D. et al. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): a prespecified analysis of randomized controlleg trial // Lancet. 2009; 373: 1780-1788.

105. Rajamani K., Donoghoe M. et al. 78th EAS Congress/Atherosclerosis Supplements 11, no. 2 (2010) 219-220.

106. Reiners K., Haslbeck M. Sensomotorische diabetische Neuropatheien Epidemiologic, Klinik und Diagnostic. Diabetologe 2006; 2: 92103.

107. Riddle M.C., Henry R.R. et al. Exenatide elicits sustained glycaemic control and progressive reduction of body weight in patients with type 2 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. 2006; 22: 483-491.

108. Russel J.W., Feldman E.L. Impaired glucose tolerance does it cause neuropathy? Muscle nerver 2001; 24: 12-1109.

109. Said G., Baudoin D., Toyooka K. Sensory loss, pains, motor deficit and axonal regeneration in length-dependent diabetic polyneuropathy // J. Neurol. 2008; Vol. 255: 1693-1702.

110. Schneider D. Statin Medications and New Onset Diabetes.

111. Posted September 9, 2011. Available from: http://www.betacellsindiabetes.org/expertblog/statin-medications-and-newonset-diabetes.

112. Shaw J.E., Zimmet P.Z., Gries F.H. Epidemiology of diabetic neuropathy. In Gries F.A., Cameron E., Low P.A. Textbook of Diabetic Neuropathy. -2003. -P.64-82.

113. Spruce M.C., Potter J., Coppini D. The patogénesis and management of painful diabetic neuropathy: a review. // Diabetic Med. -2003. Vol.20. -N2. -P.88-98.

114. Tesfaye S, Chaturvedi N., Simon E.M. et al. Vascular Risk Factors and Diabetic Neuropathy The New England Journal of Medicine. 2005. N4.Vol. 352:341-350.

115. Tesfaye S., Boulton A.J.M., Dyck P.Y., Freeman R. et al. Diabetic neuropathy // Diabetes care. -2010. -Vol. 33. -N10. -P. 1-34.

116. The EURODIAB Prospective Complications Study (PCS) Group: Cardiovascular risk factors predict diabetic peripheral neuropathy in type 1 subjects in Europe. Diabetologia 42:A50-A181, 1999.

117. T.M.E. Davis at al. Lipid-Lovering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle diabetes Study //

118. Diabetologia. -2008. -Vol.51. -P.562-566.

119. Takano T, Yamakawa T, Takahashi M, Kimura M, Okamura

120. A. Influences of Statins on Glucose Tolerance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. J Atheroscler Thromb. 2006 Apr;13(2):95-100

121. Vinik E.J., Hayes R.P., Oglesby A. et al. The development and validation of the Norfolk QOL DN, a new measure of patients' perception of the effects of diabetes and diabetic neuropathy. Diab Technol Ther 2005; 7: 497-508.

122. Neurosurg. Psychiatr. 1998. - Vol. 65. - P. 620-633.

123. Wiggin TD, Sullivan KA, Pop-Busui R, Amato A, Sima AA, Feldman EL. Elevated Triglycerides Correlate with Progression of Diabetic Neuropathy. Diabetes. 2009 May 1.

124. Wiklund O., Mattsson-Hulten L., Hurt-Camejo E. et al. Effects of simvastatin and atorvastatin on inflammatory markers in plasma // Intern. Med. 2002. - Vol. 251, № 4. - P. 338-347

125. Ziegler D., Nowak., Kempler P.et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with antioxidant a-lipoic acid: a metaanalysis // Diabetic Medicine. 2004; Vol. 21:114-121.

126. Ziegler D, Rathmann W, et al. Prevalence of Polyneuropathy in Prediabetes and Diabetes is Associated with Abdominal Obesity and Macroangiopathy. The MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008; 31: 464-69.

127. Ziegler D., Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain // Diabetes Care. 2008; Vol. 31: 255-26.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений

Автореферат диссертации по медицине на тему Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений

Оглавление диссертации Петровская, Екатерина Юрьевна :: 2013 :: Москва

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Петровская, Екатерина Юрьевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Использование глюкагоноподобного пептида-1 в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Петровская, Екатерина Юрьевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций