Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Использование гипоксена в комплексном лечении больных алкоголизмом

На правах рукописи

КОКАРЕВА ИНГА ЮРЬЕВНА

Использование гипоксена в комплексном лечении больных алкоголизмом

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Старая Купавна, 2008

003460740

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежский государственный университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Филиппова Ольга Всеволодовна

Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор

Митрохин Николай Михайлович

доктор медицинских наук Крыжановский Сергей Александрович

Ведущее учреждение: ГОУВПО Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится февраля 2009 г. в 10 час. на заседании диссертационного совета Д 217.004.01 при ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (ВНЦ БАВ) по адресу: г.Старая Купавна, ул.Кирова, д.23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ.

Автореферат разослан « с?/ » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор Корольченко Лариса Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Наряду с экологическими проблемами окружающей среды аддиктивное поведение становится реальной проблемой экологии личностных ресурсов, что является немаловажным звеном в полноценном функционировании общества [Москаленко В.Д., 2007; Сидоров Г1.И., 2008; Anthony J.С., 2000]. Россия характеризуется высоким уровнем потребления спиртных напитков (до 15 л алкоголя на человека в год) и тяжелыми органическими и психическими последствиями этого употребления. [Немцов A.B., 2007; Baan R., Straif К., 2007]. Поражение внутренних органов у больных алкоголизмом обусловлено не только прямым токсическим действием алкоголя на органы и ткани, но и развитием специфических метаболических нарушений, обнаруживающих большое сходство с таковым при гипоксии разного генеза [Рослый И.М., 2004].

Основной задачей психофармакотерапии алкогольной зависимости является формирование стабильной ремиссии [Чернобровкина Т.В., 2008]. Известно, что лекарственные средства, используемые при терапии алкоголизма, характеризуются определенной избирательностью точек приложения и большинство из них обладает целым рядом побочных эффектов [Надеждин A.B., 2006; Chisholm D., 2004]. Поэтому, актуальность усовершенствования терапии, воздействующей на различные стороны патогенеза, сохраняется и на сегодняшний день.

Поскольку одним из основных звеньев патологического влияния алкоголя является гипоксическая агрессия, сопровождающаяся глубокими нарушениями метаболизма и нейромедиаторных взаимодействий, имеет смысл рассмотреть возможность изменения схемы лечения алкоголизма за счет коррекции гипоксии органов. Данные о применении антигипоксантов при алкоголизме единичны и данная группа препаратов не входит в стандарты лечения наркологических больных.

Известен препарат гипоксен, относящийся к классу специфических антигипоксантов. Под влиянием гипоксена улучшаются функции внешнего и тканевого дыхания, оптимизируются функции кислородтранспортной системы и метаболизма. Гипоксен показан в составе комплексной терапии для лечения заболеваний, осложненных сердечной, почечной, печеночной недостаточностью [Смирнов B.C., Кузьмич М.К. 2007; Шустов Е.Б., 2006; Костюченко A.JI., 2007]. Принимая во внимания литературные данные, представлялось весьма перспективным изучение возможности применения гипоксена в терапии больных алкоголизмом.

Цель исследования: создание новых терапевтических возможностей усовершенствования комплексного лечения больных хроническим алкоголизмом.

Задачи работы

1. Исследовать эффекты гипоксена на крысах при хронической алкоголизации и после отмены приема этанола.

2. Изучить терапевтическую эффективность гипоксена при купировании расстройств в структуре алкогольного абстинентного синдрома (ААС) и хронической алкогольной интоксикации (ХАИ).

3. Определить эффективность гипоксена в отношении проявлений психопатологических нарушений у больных хроническим алкоголизмом.

4. Провести фармакоэкономический анализ целесообразности включения гипоксена в схему лечения больных хроническим алкоголизмом.

Научная новизна. Впервые продемонстрирована способность гипоксена повышать работоспособность, устойчивость к стрессу и гипоксии у животных с моделированным алкоголизмом и у больных в состояниях ХАИ и ААС. Установлено положительное действие гипоксена на продолжительность биоэлектрической активности сердца крыс, с моделированными ХАИ и ААС, в условиях аноксии. Показано, что введение исследуемого препарата снижает степень выраженности морфологических изменений внутренних органов животных, вызванных приемом алкоголя и развивающихся на фоне отмены спиртового раствора. Выявлена способность гипоксена уменьшать опосредованное токсическое действие алкоголя, нормализовывать метаболические и гипоксические изменения, существенно улучшать за счет этого биохимический состав крови и ускорять нормализацию нарушенных показателей. Впервые установлено, что гипоксен обладает анксиолитической, нормотимической и рединамизирующей активностью у больных хроническим алкоголизмом. Научной новизной отличается выявленный в работе факт, что гипоксен положительно влияет на соматическое состояние больных в состоянии ХАИ и ААС. Впервые выявлено, что гипоксен нормализует психопатологические расстройства, развивающиеся при хронической алкогольной интоксикации и алкогольном абстинентном синдроме, которые являются ключевым звеном патогенеза формирования зависимости от алкоголя.

Практическая значимость работы. В экспериментах на животных и в клинике обоснована возможность применения гипоксена для коррекции соматических и психических нарушений, развивающихся при алкогольной

интоксикации и абстинентном синдроме. Включение в стандартную терапию гипоксена при алкогольной зависимости позволяет повысить эффективность лечения и качество жизни пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Применение гипоксена у животных в состоянии алкогольной интоксикации и абстиненции положительно влияет на психоэмоциональное состояние животных, уменьшает функциональные и морфологические проявления, характерные для данных состояний.

2. Гипоксен позитивно влияет на психопатологическую симптоматику у больных хроническим алкоголизмом, развивающуюся в структуре алкогольной интоксикации и абстинентного синдрома.

3. Применение гипоксена совместно со стандартной терапией у больных хроническим алкоголизмом является эффективным средством для улучшения соматического статуса пациентов.

4. Гипоксен является эффективным средством в комплексном лечении хронического алкоголизма. Дополнительные затраты на лечение с включением гипоксена оправдываются получаемыми терапевтическими эффектами.

Апробация работы. Основные результаты исследования изложены и обсуждены на научных конференциях: на региональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию фармацевтического факультета КГМУ «Достижения, проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики» (Курск, 2006), на III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), на научно-практических конференциях общества психиатров-наркологов Липецкой области (Липецк, 2007, 2008), на конференции «Фармация и общественное здоровье» с международным участием (Екатеринбург, 2008), на XIV, XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008), на II и III Межрегиональных конференциях Липецкого регионального отделения Российского союза молодых ученых «Молодежь в науке: проблемы и перспективы» (Липецк, 2007, 2008), на 10-ой межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2008), на XXI межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа» (Липецк, 2008).

Публикации, По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, 4 глав, включающих материалы и методы экспериментальных и клинических исследований, результаты и их обсуждение, выводы. Список цитируемой литературы содержит 165 отечественных и 114 зарубежных источников. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 12 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Общая характеристика объектов и методов экспериментального исследования. Исследования выполнены на 138 взрослых крысах-самцах линии Вистар массой 180-250г, полученных из питомника Воронежской государственной медицинской академии, прошедшие 14-дневный карантинный режим в условиях вивария. Содержание и кормление животных проводилось в соответствии с существующими правилами (Матюшин А.И., Осняч B.C., Павлова Т.Н., 1987), были соблюдены все этические нормы по отношению к животным.

В работе использованы 10% раствор этилового спирта и препарат гипоксен. Экспериментальная алкоголизация крыс проводилась полупринудительным методом в виде предоставления водного 10% раствора этанола в качестве единственного источника питья [Нужный В.П., 2000]. Содержимое капсул гипоксена растворяли в воде с учетом необходимой дозы - 0,025 г/кг. Для получения статистически достоверных результатов группы формировали из 6 животных. 1 группа - контрольная (К) получала на протяжении 9 недель воду; 2 группа - здоровые животные, которые вместо воды 9 недель получали раствор гипоксена (К+Г); 3 группа - животные, получавшие на протяжении 9 недель 10% раствор спирта этилового (ХАИ); 4 группа - животные, которым после 8-ми недельной алкоголизации на 7 дней заменили раствор спирта этилового на водный для моделирования алкогольного абстинентного синдрома (ААС); 5 группа - животные, которым после 8-ми недельной алкоголизации в течение недели давали водный раствор гипоксена (ААС+Г).

В работе были использованы: методика оценки устойчивости организма животных к гипоксии при асфиксии путем перевязки трахеи [Чичканов Г.Г., 1991]; изучение работоспособности и стрессоустойчивости животных в опыте «Принудительное плавание» [Волчегорский И.А., 2000]; тестирование животных для оценки психического статуса методом

«Открытое поле» [Гельман В.Я., Кременевская С.И., 1990]. О степени выраженности патологических процессов в организме судили по содержанию глюкозы, общего белка, активности АлАт, АсАт, ЛДГ, ЩФ и степени морфологических изменений в почках, печени и сердце животных.

Общая характеристика клинических наблюдений. При проведении исследования были соблюдены этические нормы, изложенные в Хельсинской декларации 1964 года. Все участники исследования получали полную информацию о характере, целях, плане исследования и подписывали информированное согласие.

В клиническое исследование было включено 120 человек (мужчины от 30 до 60 лет), находившиеся на лечении в наркологической клинике «Джалин». Диагностика осевых синдромов зависимости проводилась по МКБ-10. Все испытуемые в зависимости от применяемой терапии были рандомизированно распределены на 6 групп (п=20): 1 группа - больные в состоянии хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), получавшие стандартное лечение (согласно Приказу № 140 МЗ РФ «Об утверждении стандартов (моделей протоколов) диагностики и лечения наркологических больных», 1998 г) в течение суток. 2 группа - больные с ХАИ, получавшие на фоне стандартного суточного лечения гипоксен (ХАИ + Г) в дозе 0,25 г -трехкратно. 3 группа - больные с алкогольным абстинентным синдромом (ААС), принимающие стандартное лечение 10 дней. 4 группа - больные с ААС, принимающие на фоне стандартного лечения гипоксен (ААС + Г) в дозе 0,25 г три раза в сутки в течение 10 дней. 5 группа — контрольная, включала практически здоровых людей, принимавших гипоксен в дозе 0,25 г трехкратно в течение суток (К + Г1). 6 группа - здоровые люди, получавшие гипоксен в дозе 0,25 г три раза в сутки на протяжении 10 дней (К + Г10).

Критерии исключения больных из исследования: хронические соматические и неврологические заболевания в стадии обострения, эндогенные психические заболевания, с выраженными изменениями личности вследствие органических поражений ЦНС различного генеза.

В работе использовались следующие методики: оценка соматического статуса больных с учетом субъективных жалоб и с помощью стандартных методов клинического исследования; определение устойчивости организма к смешанной гиперкапнии и гипоксии с помощью функциональных проб на задержку дыхания; биохимическое исследование крови; экспериментально-психологический метод - исследования уровня субъективного контроля (УСК), методика Холмса и Pare для определения уровня

стрессоустойчивости (УСУ), опросник САН (самочувствие, активность, настроение), «Т и Д» (тревога и депрессия), шкала депрессии Т.И. Балашовой, шкала качества жизни (ШКЖ) [Собчик JI.H., 2004; Прохоров А.О., 2006]. Состояние пациентов оценивалось при поступлении на лечение и при завершении терапии. С целью изучения экономической целесообразности введения в схему лечения больных гипоксена проводили фармакоэкономический анализ с помощью метода «затраты/эффективность».

Статистическую обработку полученных результатов проводили методом вариационной статистики с использованием t-критерия Фишера-Стьюдента с помощью программы «Excel» в операционной системе Microsoft Office ХР. Вычисляли среднюю арифметическую выборочную (М), ошибку средней арифметической (т), коэффициент достоверности Стьюдента (t), критерий соответствия (х2)- Изменения считали достоверными, если р< 0,05 (0,01; 0,001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Экспериментальная часть Оценка действия гипоксена на модели острой гипоксии с пережатием трахеи. На первом этапе работы, на основании доказанных фармакологических эффектов гипоксена, мы изучили его антигипоксический эффект на животных в состоянии моделированной алкогольной зависимости с помощью модели, в которой определяют продолжительность биоэлектрической активности сердца в условиях недостатка кислорода.

Регистрация способности сердечной мышцы генерировать электрические импульсы после пережатия трахеи на основании данных ЭКГ показала (табл.1), что у животных в состоянии ХАИ и с моделированным ААС время выживания миокарда было значительно меньше, чем в контроле. Увеличение продолжительности биоэлектрической активности сердца наблюдалось в следующих группах (расположены в порядке убывания активности): К+Г > Контроль > ААС+Г > ХАИ > ААС. Увеличение количества животных, переживаемость миокарда которых составила более 10 минут - К+Г > Контроль > ААС+Г.

Таблица 1.

Влияние ХАИ, ААС и гипоксена на продолжительность

биоэлектрической активности сердца крыс в условиях аноксии

Группы крыс (п = 6) Продолжительность биоэлектрической активности сердца, сек. Количество крыс, живших более 10 мин, %

1.К 9,80 ± 0,43 33

2.К + Г 10,63 ±0,41* 67

3. ХАИ 8,40 ±0,25* 0

4. ААС 6,33 ± 0,35 т 0

5. ААС+Г 9,22 ±0,21 # 17

Примечание: достоверность отличия от контроля - * - р < 0,05;

достоверность отличия от показателей группы ХАИ. - # - р < 0,05, Ш- р < 0,01.

Таким образом, исследуемый препарат оказывает положительное действие на продолжительность биоэлектрической активности сердца крыс в состоянии моделированной алкогольной зависимости в условиях аноксии.

Тест «принудительное плавание». Для изучения влияние гипоксена на работоспособность и астению при ХАИ и ААС использовалась методика оценки механизмов резистентной (т.е. стрессорной) стратегии адаптации [Волчегорский И. А., 2000]. Оценивалась продолжительность жизни животных в условиях физической нагрузки (плавание) при относительно низкой температуре воды.

Установлено, что у животных с ХАИ и ААС в ситуации неизбегаемого плавания выявляется отчетливо выраженная склонность к пассивной форме реагирования и снижение устойчивости к неизбегаемому стрессу. Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Результаты теста «Принудительное плавание» _

Группы крыс 1.К | 2.К + Г | З.ХАИ 4.ААС 5.ААС + Г

Продолжительность плавания 16,93±0,66 18,42+0,42* 1 8,56±0,43** 9,57+0,47** 9,96+0,37 #

Примечание: достоверность отличия от контроля: * - р < 0,05, ** р < 0,001;

достоверность отличия от группы ХАИ - # - р < 0,05. Крысы, получавшие раствор гипоксена вместо воды, показывали

увеличение времени плавания по сравнению с контрольными животными на

8,8 % (р < 0,05), что подтверждает его положительное влияние на

работоспособность. На фоне алкоголизации крыс время плавания снижается

в 2 раза. Это свидетельствует о снижении работоспособности животных, что

является побочным эффектом угнетающего действия алкоголя на ЦНС.

Животные с ААС, получавшие гипоксен, плавали дольше, чем крысы с ХАИ

на 11,8% (р< 0,05).

Таким образом, гипоксен повышает работоспособность и устойчивость к стрессу не только здорового организма, но и организма с моделированной зависимостью от алкоголя.

Анализ влияние гипоксена на основные биохимические показатели крови крыс. У группы крыс в состоянии ХАИ происходят существенные биохимические сдвиги, что свидетельствует о срыве адаптационных процессов (табл. 3). По сравнению с показателями контрольной группы: уровень активности ЛДГ в крови был меньше на 16% (р < 0,01). Активность остальных исследованных ферментов крови была выше, чем у животных контрольной группы: АлАт на 65% (р < 0,01), АсАт на 16% (р < 0,05), как и уровень глюкозы на 11% (р < 0,05). Уровень ЩФ имел тенденцию к увеличению на 15%.

Таблица 3.

Биохимические показатели крови исследуемых животных на фоне

ХАИ, ААС и при добавлении гипоксена

Группы Глюкоза Общий АлАт, и/л АсАт, и/л ЛДГ, ЩФ,

мМоль/л белок, г/л и/л и/л

К 6,27 + 73,23± 72,98+ 151,9+ 5743,5± 174,6±

0,20 0,85 1,10 5,86 57,63 6,15

ХАИ 6,98± 72,75± 120,15± 175,85+ 4823,2± 200,45±

0,13* 0,98 4,90** 5,74* 133,10** 10,11

ААС 6,37+ 78,42± 129,15± 163,12± 5239+ 235,18±

0,19# 2,04# 2,68 2,94 102,84# 11,20#

ААС + 6,72+ 69,55± 104,17+ 155,17+ 4655,17+3 184,42±

Г 0,27 0,84# 5,19# 4,79# 12,53 13,93

Примечание: достоверность отличия от контроля - * - р < 0,05, ** - р < 0,01;

достоверность отличия от ХАИ - # - р < 0,05, ##- р < 0,01.

У группы животных в состоянии моделированной абстиненции

значения биохимических показателей были отличны от показателей животных в состоянии ХАИ. Меньшее значение получено по параметру содержания глюкозы на 9% (р < 0,05). Остальные значения превышали аналогичные показатели группы с ХАИ: общий белок на 8% (р < 0,05), ЛДГ на 9% (р < 0,05), ЩФ на 17% (р < 0,05), что может свидетельствовать о поражении внутренних органов на фоне отмены приема алкоголя. Биохимические показатели крови группы крыс с моделированным ААС на фоне применения гипоксена по сравнению с показателями животных с ХАИ были меньше: общий белок на 4% (р < 0,05), АлАт на 13% (р < 0,05), АсАт на 12% (р< 0,05).

Следовательно, данный препарат увеличивает скорость нормализации измененных показателей крови, что отражает уменьшение токсического действия метаболитов алкоголя на наиболее чувствительные к нему органы.

Особенности морфологических изменений почек, печени и сердца крыс при пероральном приеме этилового спирта и гипоксена.

Проведенное морфологическое исследование показало различие гистологических изменений строения почек, печени и сердца крыс, относящихся к разным группам. Установлено, что введение исследуемого препарата снижает степень выраженности морфологических изменений, вызванных приемом алкоголя и развивающихся на фоне отмены спиртового раствора (табл. 4).

Таблица 4.

Степень выраженности морфологических изменений в исследуемых

органах животных.

Морфологические изменения ХАИ ААС ААС+Г

Печень: очаговая гидропическая дистрофия гепатоцитов + + +

диффузная гидропическая дистрофия гепатоцитов - + -

внутридольковые воспалительные мононуклеарные инфильтраты + ++ +

мононуклеарная инфильтрация портальных трактов + ++ -

воспалительный инфильтрат, выходящий за пределы пограничной пластинки с формированием ступенчатых некрозов +

эозинофильные включения по типу алкогольного гиалина в цитоплазме некоторых гепатоцитов - + -

Почки: воспалительные лимфо-гистиоцитарные инфильтраты в слизистой лоханки + + +

воспалительные лимфо-гистиоцитарные инфильтраты в паренхиме почки - + -

дистрофия эпителия дистальных прямых канальцев + + -

дистрофия эпителия собирательных трубочек + ++ +

кальцинаты в просвете собирательных трубочек и в строме • + + -

отложения белковых масс в строме пирамидок мозгового вещества - + -

Сердце: мелкие субэндокардиальные очаги некоронарогенных некрозов миокардиоцитов - + ±

ацидофильная дегенерация и вакуольная дистрофия мышечных волокон - + -

Примечание: «-» - не найдено, «+» - выражено слабо, «+» - средняя степень выраженности, «++» - значительно выражено у большинства животных.

Влияние моделируемых состояний и гипоксена на поведение крыс в тесте «открытого поля». Для выяснения общего влияния препарата на поведение животных в состояниях ХАИ и ААС и на вегетативные реакции был проведен тест «открытое поле». Установлено, что препарат практически не влиял на двигательную активность здоровых животных. У животных в

состоянии алкогольной интоксикации в поведении наблюдалось угнетающее действие алкоголя на активность крыс и степень их тревожности. Уменьшалась двигательная и исследовательская активность по сравнению с контролем: количество пересеченных квадратов было меньше в 2 раза, крысы передвигались более медленно и хаотично.

Еще более значительное угнетение активности наблюдается у животных в состоянии моделированной абстиненции: количество пересеченных квадратов уменьшалось в 1,8 раз (р < 0,05) относительно крыс с ХАИ, и в 3,8 раз (р < 0,01) по сравнению с контролем (табл. 5). Происходит значительное увеличение частоты дефекаций: в 3 раза (р < 0,05) по сравнению с животными с ХАИ, что может быть расценено как поведенческая реакция по маркировке территории [Волчегорский И.А., 2000] или результат анксиогенной повышенной реактивности парасимпатической нервной системы. Груминги были редкие (в 3 раза реже (р < 0,05), чем у крыс с ХАИ) и кратковременные. На всем протяжении опыта у животных отмечался тремор всего тела с частотой 20-30 в минуту, крысы периодически вздрагивали (при отсутствии внешних раздражителей) и встряхивали головой.

У животных в состоянии абстиненции, получавших гипоксен все показатели, кроме частоты дефекации (которая имела тенденцию к снижению), были выше, чем у крыс, не получавших препарат на фоне синдрома отмены алкоголя. Количество пересеченных квадратов было в 2,9 раз больше (р < 0,05), чем у абстинентов; увеличивалась исследовательская активность животных, а некоторые показатели приближались к значениям контрольной группы. Подобные изменения вызваны положительным влиянием гипоксена на течение данного патологического состояния. Груминги были более тщательными по сравнению с абстинентными крысами. Животные вели себя более спокойно, тремор тела был зафиксирован только у одной крысы.

Таким образом, гипоксен незначительно уменьшал исследовательскую активность интактных животных, не вызывая увеличения тревожности крыс. Подобные изменения поведения животных в тесте открытого поля доказывают его анксиолитическую активность. Одновременно применение гипоксена на фоне выраженной абстиненции вызывало нормализацию и увеличение всех показателей активности животных без увеличения тревожности по сравнению с крысами с ААС без гипоксена.

Таблица 5.

Влияние исследуемых состояний и гипоксена на поведение крыс в __открытом поле___

Наименование серии (п=6) Квадраты Загляды ванне за край Норки Груминг Вертикальные стойки Болюсы

К 141,0 ±10,1 8,8 ± 1,5 4,6 ±0,5 1,6±0,4 0,8±0,4 3,4±0,7

К + Г 129,0±7,1 9,0±1,4 1,8±0,4 1,4±0,2 0,4+0,2 2,2±0,6

% 91,4 102,3 39* 87,5 50 64,7

К 141,0 ± 15,3 8,8 ± 1,5 4,6± 0,5 1,6±0,4 0,8+0,4 3,4±0,7

ХАИ 68,8±4,76 6,0+1,9 5,4±1,7 3,0±0,7 0 1,0±0,4

% 48,8 68,2 117,4 187,5 0 29,4*

ХАИ 68,8±15,1 6,0±1,9 5,4±1,7 3,0+0,7 0 1,0±0,4

ААС 37,0±5,9 3,6+0,7 1,2+0,2 1,0+0,4 0 3,0+0,6

% 53,7* 60 22,2* 33,3* 0 300*

ХАИ 68,8±15,1 6,0±1,9 5,4±1,7 3,0+0,7 0 1,0±0,4

ААС+Г 109,6±9,7 6,8±1,4 3±0,6 2,0+0,7 0,6±0,2 2,8+0,2

% 159,3 113,3 55,5* 66,7 0 280*

ААС 37+5,9 3,6±0,7 1,2±0,2 1,0±0,4 0 3,0±0,6

ААС+Г 109,6±9,7 б,8±1,4 3,0±0,6 2,0±0,7 0,6±0,2 2,8±0,2

% 296,2* 188,9 250 200 0 93

Примечание: достоверность отличий от группы сравнения: * - р < 0,05.

Клиническая часть Оценка устойчивости организма к смешанной гиперкапнии и гипоксии с помощью функциональных проб. Поскольку гипоксен относится к классу антигипоксантов [Шустов Е.Б., 2006], при проведении клинического исследования в первую очередь мы оценивали антигипоксические свойства препарата. С этой целью проводилась оценка устойчивости организма к смешанной гиперкапнии и гипоксии с помощью функциональных проб. В результате исследования установлено, что показатели пробы Штанге двух групп с ХАИ характеризовали состояние испытуемых как «плохое», при этом увеличение времени задержки дыхания после лечения было у группы ХАИ с добавлением гипоксена на 22% (р < 0,05) и у группы К + Г10 на 6% (р < 0,05). Состояние пациентов остальных групп было в пределах нормы, после лечения показатели имели тенденцию к незначительному улучшению (рис.1 А). В динамике пробы Генчи наблюдалась подобная же закономерность: показатели после терапии у группы ХАИ + Г увеличивались на 8% (р < 0,05), у больных с ХАИ имели

тенденцию к увеличению на 3%. Среднее время группы ААС после лечения осталось неизменным, у группы ААС + Г тенденция к увеличению составила 4% (рис.1Б). Увеличение показателей было и у контрольной группы, принимавшей гипоксен 10 дней на 6% (р < 0,05).

Рис. 1. Особенности динамики функциональных проб у больных хроническим алкоголизмом на фоне стандартного лечения и с добавлением гапоксена

Следовательно, применение гипоксена положительно влияет на

устойчивость организма к гипоксии, как больных алкоголизмом, так и здоровых людей, и улучшает общее состояние кислородообеспечивающих систем.

Влияние гипоксена на соматический статус больных алкоголизмом

Учитывая позитивное влияние гипоксена на соматическое состояние при хронической интоксикации этанолом в эксперименте, мы исследовали особенности влияния препарата на соматовегетативную симптоматику больных с алкогольной интоксикацией и алкогольным абстинентным синдромом.

Обследование больных показало, что наиболее часто встречающимися были данные, касающиеся нарушений со стороны сердечнососудистой системы. Поэтому оценивалась доля лиц, имевших жалобы на неприятные ощущения в области сердца, а также доля лиц с повышением систолического артериального давления выше 140 мм.рт.ст. У больных в состоянии ХАИ (1 и 2 группы) при поступлении жалоб на неприятные ощущения в области сердца не было, что вероятно связано с анальгетическим и транквилизирующим действием алкоголя. После проведенного лечения доля лиц с такими жалобами составила у группы с ХАИ - 20%, а у группы ХАИ + Г. - 5%. Больные с ААС перед началом лечения предъявляли жалобы на неприятные ощущения в области сердца: в группе ААС со стандартной

А. Проба Штанге

Б, Проба Генчи

терапией процент лиц с такими жалобами составил 55%, в группе ААС + Г. -65%. После 10-дневного курса терапии происходило уменьшение количества больных с такими жалобами в группе ААС + Г до 20% (р < 0,05).

Увеличение систолического АД выше 140 мм.рт.ст. у группы с ХАИ до лечения составило 5%, у всех больных в группе с ХАИ + Г АД было в пределах нормы. После суточной дезинтоксикации повышение АД наблюдалось у 30% больных с ХАИ и у 20% больных с ХАИ + Г. На фоне ААС до терапии артериальное давление было повышено у 75% исследуемых с последующим базовым лечением и у 70% лиц с последующим применением гипоксена. При этом после лечения более положительная динамика наблюдалась у группы с добавлением препарата - количество больных с повышенным давлением осталось 25%, а в группе стандартной терапии у 40% больных сохранялось повышение систолического АД.

Таким образом, на фоне приема гипоксена субъективные неприятные ощущения в области сердца и повышение цифр систолического АД редуцируются у большего количества исследуемых по сравнению с группами стандартного лечения.

Влияние гипоксена на динамику изменения активности ферментов у исследуемых больных хроническим алкоголизмом и здоровых людей

Как и при гипоксических состояниях, при алкогольной интоксикации возникает каскад вторичных метаболических реакций и расстройств, которые более наглядно прослеживаются в изменении активности ферментов крови. Исследуемые нами состояния сопровождаются глубокими биохимическими изменениями, отражающими тяжесть состояния больных.

Результаты проведенных нами лабораторных исследований показали, что исследуемые состояния ХАИ, ААС и применение гипоксена при этих состояниях по-разному влияют на динамику биохимических показателей крови. Больные не предъявляли ярко выраженных жалоб, свидетельствующих о манифестации острой патологии со стороны внутренних органов. При физикальном обследовании явных признаков соматических нарушений обнаружено не было.

У лиц в состоянии ХАИ и ААС до лечения показатели глюкозы, общего белка, ЛДГ и ЩФ соответствовали норме. У группы с ХАИ активность АлАт превышала верхнюю границу норму на 34%, АсАт на 8%, ГГТ на 119%. У группы с ААС значение АлАт было больше верхней границы нормы на 27%, АсАт на 45%, ГГТ на 80% (табл.6).

После проведенного лечения наблюдались следующие результаты (табл.6). У группы с ХАИ после дезинтоксикации происходило уменьшение показателей глюкозы по сравнению с исходными значениями на 16% (р<0,05), увеличивалась активность ЛДГ на 29% (р<0,05).

У исследуемых в состоянии ХАИ после проведенного лечения с добавлением гипоксена изменение показателей было более значимым. Получено уменьшение уровня общего белка на 6% (р<0,05), активности АлАт на 44% (р<0,05), АсАт на 12% (р<0,05), ЩФ на 18% (р<0,05).

У лиц с ААС, получавших в течение 10 дней стандартное поддерживающее лечение, показатели не изменялись статистически достоверно.

У больных с ААС + Г наблюдалось увеличение количества общего белка на 8% (р<0,05), активность исследуемых ферментов уменьшалась: АлАт на 62% (р<0,05), АсАт на 63% (р<0,05), ГТТ на 44% (р<0,05), ЛДГ на 24% (р<0,05), глюкоза на 3% (р<0,05).

У группы здоровых волонтеров, принимавших гипоксен 10 дней, показатели ЛДГ и ЩФ оставались неизменными, уменьшалась активность АлАт на 17%, АсАт на 38% (р<0,05), ГТТ на 46% (р<0,05).

Полученные данные свидетельствует, что при алкогольной интоксикации и состоянии абстиненции происходят выраженные изменения биохимического состава крови. Гипоксен существенно увеличивает скорость нормализации нарушенных показателей, уменьшает опосредованное токсическое действие алкоголя, тем самым нормализуя метаболические и гипоксические изменения, и при этом положительно влияет на биохимические показатели у практически здоровых людей. Подобный эффект может свидетельствовать об уменьшении цитолиза под действием препарата, ускорении регенерации (10 дней), нормализации ПОЛ, а также, возможно, об ускорении метаболизма ферментов и выведения их из кровеносного русла.

Гипоксен нормализует активность таких ферментов как АлАт, АсАт, ГГТ и ЩФ, что подтверждает его положительное влияние на гомеостаз у больных с ХАИ и ААС.

Таблица 6.

Биохимические показатели крови больных на фоне ХАИ, ААС и применения гипоксена

Группы ХАИ ХАИ + Г ААС ААС + Г К + Г1 К + Г10

Показатели до после до после до после до после до после до после

Глюкоза 7,27±0,б8 6,08±0,42 5,68+0,33 5,32±0,39 5,40±0,33 5,76±0,4 6,10±0,23 5,90+0,19 5,67+0,18 5,63+0,16 5,7±0,11 5,20+0,28

Общий белок 71,70+2,61 69,1 + 1,93 74,40±1,7 70,1 ±0,95* 72,90+1,4 75,35±1,52 73,70±1,3 79,5+1,96* 76,90±2,22 77,40±2 76,9±2,22 81,50±1,8

АлАт 0,95+0,09 0,75±0,12 0,93+0,21 0,52+0,12* 0,84±0,08 0,68±0,07 0,93±0,21 0,35+0,05* 0,60±0,04 0,54±0,03 0,60+0,04 0,50+0,04*

АсАт 0,65±0,03 0,57±0,02 0,65±0,02 0,57+0,03* 0,79+0,08 0,60±0,05 0,95±0,22 0,35+0,07* 0,40+0,07 0,36+0,06 0,40±0,07 0,25±0,02*

ГГТ 2,36±0,33 2,60±0,29 2,07±0,31 1,93±0,34 1,84±0,44 1,62±0,4 1,80+0,3 1±0,18* 0,82+0,15 0,65+0,1 0,82+0,15 0,44+0,06*

ЛДГ 4,60±0,3 5,92+0,47* 5,07±0,24 5,70+0,17 6,68±0,54 5,49±0,5 6,90+0,46 5,27+0,58* 4,90+0,34 4,90+0,23 4,90+0,34 4,90+0,24

ЩФ 3,58±0,2 3,18±0,11 3,53±0,18 2,90±0,22* 3,07±0,18 2,7±0,19 3,14±0,19 2,77±0,15 2,60±0,22 2,60±0,2 2,60+0,22 2,50±0,23

Примечание: достоверность отличия от исходных значений - * - р < 0,05, ** - р < 0,01.

Влияние гипоксена на степень изменения психического статуса больных хроническим алкоголизмом в ходе стандартного лечения и терапии с использованием гипоксена.

Так как в опытах на животных гипоксен показал наличие анксиолитической активности, мы исследовали влияние гипоксена на степень изменения психического статуса больных хроническим алкоголизмом в ходе стандартного лечения и терапии с использованием гипоксена.

Исследование структуры личности показало, что уровень субъективного контроля тестируемых лиц всех групп колеблется в пределах средних показателей - от 37% до 50%. Степень сопротивляемости стрессу во всех группах была высокой: 158- 198 баллов. Следовательно, преморбидный фон испытуемых не оказывал влияния на эффекты и последствия лечения.

Анализ диагностических показателей испытуемых до и после проведения лечения показал следующие изменения функционального состояния (рис.2):

1. Результаты САН: Показатель самочувствия у группы с ХАИ имел тенденцию к ухудшению на 0,12 балла, а у группы ХАИ + Г тенденцию к улучшению на 0,15 балла. У группы ААС + Г показатель улучшился на 0,82 балла (р < 0,05). По категории «активность» у больных группы ХАИ + Г показатель увеличился на 0,38 балла (р < 0,05), у группы ААС + Г на 0,56 балла (р < 0,05). У больных с ААС значение активности имело лишь тенденцию к увеличению на 0,34 балла. Показатель по категории настроение у контрольной группы К + Г10 увеличился на 0,68 балла (р < 0,05), у группы ХАИ + Г показатель увеличился на 0,7 балла (р < 0,05). У группы с ААС уровень настроения имел тенденцию к увеличению на 0,8 балла. У ААС + Г показатель увеличился на 0,93 балла (р < 0,05).

2.Результаты «ТиД»: показатели по состоянию тревожности были ниже нормы только у группы с ААС без гипоксена на 0,72 балла. У больных всех остальных групп при поступлении на лечение тест не показал наличие тревоги. После проведенного лечения уровень тревоги имел тенденцию к увеличению: у группы с ХАИ на 3,23 балла, у группы ХАИ + Г на 2,63 балла, у групп в абстиненции тревога имела тенденцию к уменьшению: у группы с ААС на 1,68 балла, у группы ААС + Г на 4,88 балла. По состоянию депрессии выраженная психическая напряженность была получена только у группы ААС со стандартным лечением и составила - 3,57 балла, т.е. на 4,85 балла хуже нормы. После проведенной терапии отмечалась тенденция к улучшению у больных с ААС на 0,11 балла, у группы ААС + Г на 0,82 балла.

У больных двух групп с ХАИ депрессия имела тенденцию к ухудшению: у группы ХАИ на 0,54 балла, у ХАИ + Г на 0,33 балла.

3. Результаты по «шкале депрессии»: выраженного состояния депрессии до лечения выявлено не было. После проведенной терапии у группы с ХАИ происходило углубление депрессии на 7,3 балла (р < 0,05). У двух групп больных с абстинентным синдромом показатель депрессии имел тенденцию к ухудшению: у группы ААС на 3,67 балла, у группы ААС + Г на 0,17 балла. Только у контрольной группы, принимавшей гипоксен 10 дней, данный показатель имел тенденцию к улучшению на 3 балла.

4. Шкала качества жизни. После полученного лечения субъективная оценка качества жизни у исследуемых изменялась: улучшение было у группы ХАИ + Г на 28% (р < 0,05) и у группы ААС + Г на 20% (р < 0,05). У остальных групп по данной шкале была выявлена тенденция к улучшению: у группы К + Г1 на 4,4%, у К + Г10 на 8,7%, у группы ХАИ на 23%, у группы ААС на 20%.

По данным комплексной диагностики психического статуса был выявлен ряд позитивных изменений в функциональном состоянии тестируемых под влиянием проводимого лечения: улучшается самочувствие и состояние здоровья, повышается активность и настроение больных, редуцируется состояние внутренней тревожности и напряженности. Добавление в схему базовой терапии гипоксена ускоряет развитие психического и душевного комфорта пациентов, и тем самым, способствует более быстрому повышению личностной самооценки и появлению планов на будущее.

Следовательно, можно говорить о том, что применение препарата гипоксен в комплексном лечении алкоголизма служит дополнительным средством для смягчения негативного функционального состояния больных, которое обычно сопутствует процессу стандартного лечения.

Самочувствие ..... - 0,82*

•0Д2 -

Настроение ...... 0,93*

-0,2 ХАИ

.ОдГ^-^ОяГ^;

Группы '

Уровень депрессии

-0,17 -0,3

I

*+И—К+Ш-

-3,67

Группы

Активность 0,56*

Тревога и Депрессия

№ дб4 0,11 | У 3 Ш-0,37

■3,23 -2,63

Группы

Шкала качества жизни

ХАИ + Г

ААС+Г

К + Г1

к+гю

Группы

Примечание: достоверность отличия от исходных показателей - * - р < 0,05, ** - р < 0,01. Рисунок 2. Динамика функционального состояния больных с ХАИ и ААС на фоне базового лечения и терапии с добавлением гипоксена с использованием тестовых методик.

Фармакоэкономический анализ включения гипоксена в стандартную схему лечения больных алкоголизмом

Общая стоимость стандартного противоалкогольного лечения у группы с ААС, включающая стоимость применяемых препаратов и оплату работы медицинского персонала, за 10 дней в клинике составляла 3690 рублей, а стоимость лечения с включением в схему гипоксена составила 4040 рублей, т.е. дорожала на 10%. Нами была высчитана стоимость улучшения психологических показателей из тестов САН (самочувствия, активности, настроения) и ТиД (тревога и депрессия) на 1%. Например, показатели «самочувствия» из теста САН у группы больных с ААС без добавления гипоксена составили до лечения: 4,45±0,56, а после лечения аналогичный показатель равнялся 5,17±0,42, таким образом, показатель самочувствия больных улучшился на 16% в ходе проведенной 10-ти дневной терапии. То есть улучшение данного показателя на 16% стоит 3690 рублей, и после составлении пропорции мы высчитываем стоимость увеличения самочувствия на 1%, она равна 231 рубль. Аналогичный расчет был сделан для остальных рассматриваемых показателей (табл.7).

Таблица 7.

Фармакоэкономический анализ включения гипоксена в лечение.

Стандартное лечение ААС Стандартное лечение ААС +

гипоксен

Показатели Процент Стоимость Процент Стоимость

улучшения улучшения на 1% (руб.) улучшения улучшения на 1% (руб.)

Самочувствие 16% 231 15% 269

Активность 7% 527 11% 367

Настроение 18% 200 19% 214

Тревога (ТиД) 64% 58 170% 24

Депрессия (ТиД) 3% 1230 65% 62

Общая сумма 2246 936

Получаемая выгода 1310 рублей (32%)

При проведении экономического анализа видно, что увеличение стоимости лечения за счет включения гипоксена вполне оправдано. Улучшение каждого из рассмотренных пяти показателей при использовании гипоксена на 1% обходится дешевле на 1310 рублей, чем при стандартной терапии, что составляет 32% от общей стоимости лечения.

Таким образом, затраты на лечение с включением гипоксена оправданы дополнительными клинико-психологическими преимуществами после курса лечения.

выводы

1. У крыс в состоянии моделированной алкогольной интоксикации и абстиненции гипоксен в дозе 0,025 г/кг увеличивает активность животных без увеличения тревожности, повышая устойчивость животных к стрессу.

2. В эксперименте на крысах препарат уменьшает токсическое действие алкоголя на наиболее чувствительные к нему органы, увеличивая скорость нормализации измененных показателей крови и снижая степень выраженности морфологических изменений, вызванных его приемом и развивающихся на фоне отмены спиртового раствора.

3. Гипоксен в дозе 0,25 г три раза в сутки в течение 10 дней позитивно влияет на психопатологическую симптоматику пациентов с алкогольной интоксикацией и абстинентным синдромом, оказывая умеренное активизирующее, антидепрессивное и аксиолитическое действия, повышая работоспособность и устойчивость организма к психофизиологическим нагрузкам.

4. Применение гипоксена совместно с базовой терапией у больных хроническим алкоголизмом способствует более быстрому восстановлению нарушенных биохимических показателей, эффективнее редуцирует субъективные жалобы на неприятные ощущения в области сердца и повышенное систолическое АД.

5. При применении гипоксена у больных с алкогольной зависимостью не выявлено нежелательных побочных реакций и случаев лекарственного взаимодействия, что является положительным аспектом формирования комплайенса.

6. Дополнительные затраты на лечение с включением гипоксена оправдываются получаемыми терапевтическими эффектами.

7. Результаты экспериментального и клинического исследования гипоксена позволяют сделать заключение о возможности применения препарата для комплексного лечения хронического алкоголизма.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 .Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на крыс в состоянии постинтоксикационного синдрома в тесте «принудительное плавание» / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Медицинский вестник Башкортостана. -

2006. -Спец. выпуск №1. - Том 4. - С. 279 - 280.

2. Кокарева, И.Ю. Оценка действия гипоксена на модели острой гипоксии с пережатием трахеи / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию фарм. факультета КГМУ «Достижения, проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики». - Курск. - 2006. - С. 350 - 351.

3. Кокарева, И.Ю. Оценка постинтоксикационного алкогольного синдрома у крыс в тесте «принудительное плавание» / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Психофармакология и биологическая наркология. - СПб. -

2007. - Том 7. - Спец. выпуск. - Часть 1. - С. 35 - 36.

4. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на психический статус больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Современные наукоемкие технологии. - М. - 2007. - №10. - С. 65 - 66.

5. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на электрическую активность миокарда при асфиксии / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М. -

2007. - С. 455 - 456

6. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на психический статус больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова II П Межрегиональная конференция липецкого регионального отделения российского союза молодых ученых «Молодежь в науке: проблемы и перспективы». - Липецк. - 2007. - С. 221 - 225.

7. Кокарева, И.Ю. Влияние Гипоксена на динамику изменения активности ферментов у исследуемых больных хроническим алкоголизмом и здоровых людей / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М. -

2008.-С. 341.

8. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на психический статус и качество жизни больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - Воронеж. - 2008. - Том 7. - № 1. - С. 260 - 263.

9. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на динамику изменения активности ферментов у исследуемых больных хроническим алкоголизмом и

здоровых людей / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Материалы международной конференции «Фармация и общественное здоровье». -Екатеринбург. - 2008. - С. 178 - 180.

10. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на соматический статус больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова V/ Сборник материалов Межрегионального съезда молодых ученых России «Молодежь в науке: проблемы и перспективы». - Липецк. - 2008. - С. 189 — 194.

11. Кокарева, И.Ю. Экспериментальная и клиническая эффективность гипоксена при моделированной хронической алкогольной интоксикации и алкогольном абстинентном синдроме / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Прикладные информационные аспекты медицины. - Воронеж. - 2008. -Том11. - №1. - С. 46-52.

12. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на поведение крыс на фоне хронической алкоголизации и после отмены алкоголя и па психический статус больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Материалы XXI межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа». -Липецк. - 2008. - С.374 - 377.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ ААС - алкогольный абстинентный синдром АД - артериальное давление АлАт - аланинаминотрансфераза АсАт - аспаргинаминотрансфераза ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения Г - гипоксен

ГГТ - гаммма-глутаминтранспептидаза

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

САН - «самочувствие, активность, настроение»

ССС - сердечнососудистая система

ТиД - «тревожность и депрессия»

УСК - уровень субъективного контроля

УСУ - уровень стрессоустойчивости

ХАИ - хроническая алкогольная интоксикация

ЦНС - центральная нервная система

ШКЖ - шкала качества жизни

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

Подписано в печать 16.01.2009. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Ризография. Печ.л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ№ 16. Липецкий государственный технический университет

398600 Липецк, ул.Московская, 30. Типография ЛГТУ. 398600 Липецк, ул.Московская, 30.

Наряду с экологическими проблемами окружающей среды аддиктив-ное поведение становится реальной проблемой экологии личностных ресурсов, что является немаловажным звеном в полноценном функционировании общества и дальнейших перспективах его развития [91, 129, 150, 154, 166]. Неблагоприятные последствия синдрома зависимости от алкоголя влияют не только на здоровье отдельного человека, но и на социальные и демографические процессы в обществе (3,2% смертей и 4,0% соматоневрологических заболеваний детерминировано алкоголем) [79]. Россия характеризуется очень высоким уровнем потребления спиртных напитков (до 15 л алкоголя на человека в год) [96] и тяжелыми органическими и психическими последствиями этого употребления [93, 106].

Поражение нервной системы и внутренних органов у больных алкоголизмом обусловлено не только прямым токсическим действием алкоголя на органы и ткани, но и специфическими метаболическими нарушениями, развивающимися при хронической алкогольной интоксикации и обнаруживающими большое сходство с таковым при гипоксии разного генеза [53]. Аце-тальдегид, образующийся при окислении этанола, обладает способностью угнетать дыхательную цепь митохондрий и активировать перекисное окисление липидов (ПОЛ) [275], что способствует формированию эндогенной интоксикации и приводит к запуску апоптоза [16, 47, 167, 214]. Это явление может объяснить поражение основных органов и систем организма [117, 143, 211]. Манифестация характерных патологических синдромов при повреждении внутренних органов также сопровождается выраженными метаболическими и энзимологическими изменениями [87]. Все это объясняет, почему люди, злоупотребляющие спиртными напитками, сокращают свою жизнь на 15-20 лет [46].

Основной задачей психофармакотерапии алкогольной зависимости является формирование стабильной ремиссии [153]. Комплекс патологических 3 расстройств, таких как, влечение к алкоголю, аффективные, диссомнические, соматовегетативные и неврологические нарушения субъективно тяжело переживаются больными, что часто способствует рецидиву заболевания [11, 46, 216]. Известно, что психофармакологические препараты, используемые при терапии алкоголизма, характеризуются определенной избирательностью точек приложения и большинство из них обладает целым рядом побочных эффектов [41]. Поэтому, актуальность усовершенствования терапии, воздействующей на различные стороны патогенеза, сохраняется и на сегодняшний день [174].

Поскольку одним из основных звеньев патологического влияния алкоголя является гипоксическая агрессия [117], сопровождающаяся глубокими нарушениями метаболизма и нейромедиаторных взаимодействий, имеет смысл рассмотреть возможность изменения схемы лечения алкоголизма за счет коррекции гипоксии органов. Данные о применении антигипоксантов при алкоголизме единичны и данная группа препаратов не входит в стандарты лечения наркологических больных [128].

Известен препарат гипоксен, относящийся к классу специфических антигипоксантов [78, 131]. Под влиянием гипоксена улучшаются функции внешнего и тканевого дыхания, оптимизируются функции кислородтранс-портной системы и метаболизма. Гипоксен показан в составе комплексной терапии для лечения заболеваний, осложненных сердечной, почечной, печеночной недостаточностью [122]. Описан антиалкогольный эффект гипоксена: алкоголь на фоне приема гипоксена вызывает состояние опьянения значительно меньшей интенсивности и продолжительности, вместе с тем, имеются единичные описания данного феномена. Принимая во внимания литературные данные, представлялось весьма перспективным изучение возможности применения гипоксена в терапии больных алкоголизмом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы являлось создание новых терапевтических возможностей усовершенствования комплексного лечения больных хроническим алкоголизмом.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ

1. Исследовать эффекты гипоксена на крысах при хронической алкоголизации и после отмены приема этанола.

2. Изучить терапевтическую эффективность гипоксен при купировании расстройств в структуре алкогольного абстинентного синдрома (ААС) и хронической алкогольной интоксикации (ХАИ).

3. Определить эффективность гипоксена в отношении проявлений психопатологических нарушений у больных хроническим алкоголизмом.

4. Провести фармакоэкономический анализ целесообразности, включения гипоксена в схему лечения больных хроническим алкоголизмом."

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые продемонстрирована способность гипоксена повышать работоспособность, устойчивость к стрессу и гипоксии у животных с моделированным алкоголизмом и у больных в состояниях ХАИ и ААС.

Установлено положительное действие гипоксена на продолжительность биоэлектрической активности сердца крыс, с моделированными ХАИ и ААС, в условиях аноксии.

Показано, что введение исследуемого препарата снижает степень выраженности морфологических изменений внутренних органов животных, вызванных приемом алкоголя и развивающихся на фоне отмены спиртового раствора.

Выявлена способность гипоксена уменьшать опосредованное токсическое действие алкоголя, нормализовывать метаболические и гипоксические изменения, существенно улучшать за счет этого биохимический состав крови и ускорять нормализацию нарушенных показателей.

Впервые установлено, что гипоксен обладает анксиолитической, нор-мотимической и рединамизирующей активностью у больных хроническим алкоголизмом.

Научной новизной отличается выявленный в работе факт, что гипоксен положительно влияет на соматическое состояние больных в состоянии ХАИ и ААС.

Впервые выявлено, что гипоксен нормализует психопатологические расстройства, развивающиеся при хронической алкогольной интоксикации и алкогольном абстинентном синдроме, которые являются ключевым звеном патогенеза формирования зависимости от алкоголя.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В экспериментах на животных и в клинике обоснована возможность применения гипоксена для коррекции соматических и психических нарушений, развивающихся при алкогольной интоксикации и абстинентном синдроме. Включение в стандартную терапию гипоксена при алкогольной зависимости позволяет повысить эффективность лечения и качество жизни- пациентов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 .Применение гипоксена у животных в состоянии моделированной алкогольной интоксикации и абстиненции положительно влияет на психоэмоциональное состояние животных, уменьшает функциональные и морфологические проявления, характерные для данных состояний.

2. Гипоксен позитивно влияет на психопатологическую симптоматику у больных хроническим алкоголизмом, развивающуюся в структуре алкогольной интоксикации и абстинентного синдрома.

3. Применение гипоксена совместно со стандартной терапией у больных хроническим алкоголизмом является эффективным средством для улучшения соматического статуса пациентов.

4. Гипоксен является эффективным средством в комплексном лечении хронического алкоголизма. Дополнительные затраты на лечение с включением гипоксена оправдываются получаемыми терапевтическими эффектами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты исследования изложены и обсуждены на научных конференциях: на региональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию фармацевтического факультета КГМУ «Достижения, проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики» (Курск, 2006), на III съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007), на научно-практических конференциях общества психиатров-наркологов Липецкой области (Липецк, 2007, 2008), на конференции «Фармация и общественное здоровье» с международным участием (Екатеринбург, 2008), на XIV, XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008), на II и III Межрегиональных конференциях Липецкого регионального отделения Российского союза молодых ученых «Молодежь в науке: проблемы и перспективы» (Липецк, 2007, 2008), на 10-ой межрегиональной .научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии» (Воронеж, 2008), на XXI межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа» (Липецк, 2008).

ПУБЛИКАЦИИ

Основные результаты, научно-теоретические и практические выводы изложены в 12 опубликованных научных работах.

1.Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на крыс в состоянии постинтоксикационного синдрома в тесте «принудительное плавание» / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2006. -Спец. выпуск №1. - Том 4. - С. 279 - 280.

2. Кокарева, И.Ю. Оценка действия гипоксена на модели острой гипоксии с пережатием трахеи / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Материалы региональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию 7 фарм. факультета КГМУ «Достижения, проблемы и перспективы фармацевтической науки и практики». - Курск. - 2006. - С. 350 - 351.

3. Кокарева, И.Ю. Оценка постинтоксикационного алкогольного синдрома у крыс в тесте «принудительное плавание» / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Психофармакология и биологическая наркология. - СПб. -2007. - Том 7. - Спец. выпуск. - Часть 1. - С. 35 - 36.

4. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на психический статус больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Современные наукоемкие технологии. - М. - 2007. - №10. - С. 65 - 66.

5. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на электрическую активность миокарда при асфиксии / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М. -2007.-С. 455 -456

6. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на психический статус больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // II Межрегиональная конференция липецкого регионального отделения российского союза молодых ученых «Молодежь в науке: проблемы и перспективы». - Липецк. - 2007. - С. 221 - 225.

7. Кокарева, И.Ю. Влияние Гипоксена на динамику изменения активности ферментов у исследуемых больных хроническим алкоголизмом и здоровых людей / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - М. - 2008. - С. 341.

8. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на психический статус и качество жизни больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - Воронеж. - 2008. - Том 7. - №1. - С. 260 - 263.

9. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на динамику изменения активности ферментов у исследуемых больных хроническим алкоголизмом и здоровых людей / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Материалы международной конференции «Фармация и общественное здоровье». - Екатеринбург. - 2008. -С. 178- 180.

10. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на соматический статус больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Сборник материалов Межрегионального съезда молодых ученых России «Молодежь в науке: проблемы и перспективы». - Липецк. - 2008. - С. 189 - 194.

11. Кокарева, И.Ю. Экспериментальная и клиническая эффективность гипоксена при моделированной хронической алкогольной интоксикации и алкогольном абстинентном синдроме / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Прикладные информационные аспекты медицины. — Воронеж. - 2008. — Том11. - №1. - С. 46-52.

12. Кокарева, И.Ю. Влияние гипоксена на поведение крыс на фоне хронической алкоголизации и после отмены алкоголя и на психический статус больных хроническим алкоголизмом / И.Ю.Кокарева, О.В.Филиппова // Материалы XXI межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа». 4 Липецк. -2008.-С.374-377.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, 4 глав, включающих материалы и методы экспериментальных и клинических исследований, результаты и их обсуждение, выводы. Список цитируемой литературы содержит 165 отечественных и 114 зарубежных источников. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 12 таблицами.

выводы

1. У крыс в состоянии моделированной алкогольной интоксикации и абстиненции гипоксен в дозе 0,025 г/кг увеличивает активность животных без увеличения тревожности, повышая устойчивость животных к стрессу.

2. В эксперименте на крысах препарат уменьшает токсическое действие алкоголя на наиболее чувствительные к нему органы, увеличивая скорость нормализации измененных показателей крови и снижая степень выраженности морфологических изменений, вызванных его приемом и развивающихся на фоне отмены спиртового раствора.

3. Гипоксен в дозе 0,25 г три раза в сутки в течение 10 дней позитивно влияет на психопатологическую симптоматику пациентов с алкогольной интоксикацией и абстинентным синдромом, оказывая умеренное активизирующее, антидепрессивное и аксиолитическое действия, повышая работоспособность и устойчивость организма к психофизиологическим нагрузкам.

4. Применение гипоксена совместно с базовой терапией у больных хроническим алкоголизмом способствует более быстрому восстановлению нарушенных биохимических показателей, эффективнее редуцирует субъективные жалобы на неприятные ощущения в области сердца и повышенное систолическое АД.

5. При применении гипоксена у больных с алкогольной зависимостью не выявлено нежелательных побочных реакций и случаев лекарственного взаимодействия, что является положительным аспектом формирования ком-плайенса.

6. Дополнительные затраты на лечение с включением гипоксена оправдываются получаемыми терапевтическими эффектами.

7. Результаты экспериментального и клинического исследования гипоксена позволяют сделать заключение о возможности применения препарата для комплексного лечения хронического алкоголизма.