Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Использование генетических маркеров для прогнозирования возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.21
Автореферат диссертации по медицине на тему Использование генетических маркеров для прогнозирования возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью
На правах рукописи
Шайхутдинова Дина Ильясовна
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВРОЖДЁННОЙ РАСЩЕЛИНЫ ГУБЫ И НЁБА У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В РЕГИОНЕ С НЕФТЕХИМИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ
14.00.21 - Стоматология 03.00.15 - Генетика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2007
003057653
Работа выполнена в ГОУ ВПО ««Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, профессор Чуйкин Сергей Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Викторова Татьяна Викторовна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Топольницкий Орест Зиновьевич Доктор биологических наук, профессор Хуснутдинова Эльза Камилевна
Ведущая организация:
ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт стоматологии Росздрава»
заседании диссертационного совета rzu6.u41.uz при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу. 127473, Москва, ул. Делегатская, д,20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а.
Автореферат разослан « _2007 года.
Ученый секретарь диссертационного Совета
Доцент О.П. Дашкова
Защита состоится
2007 года в УУ
часов на
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы Врожденная расщелина верхней губы и неба относится к категории наиболее тяжелых пороков челюстно-лицевой области. Частота этой патологии по данным разных авторов колеблется в диапазоне от 12 до 36% всех пороков развития человека (C.B. Дьякова и соавт., 2002; В.В.Рогинский и соавт., 2002).
Расщелины губы и неба могут возникать как один из компонентов множественных пороков развития при хромосомных синдромах (Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б., 1989). К несидромальным (изолированным) формам расщелин губы и неба относятся моногенные (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, сцепленные с полом), тератогенные (связанные с действием факторов внешней среды) и мультифакториальные пороки. Пороками мультнфакториальной этиологии называют те, которые обусловлены совместным воздействием комплекса эндогенных и экзогенных факторов (Abstracts 2nd World Cleft Congress of the International Cleft Lip and Palate Foundation. - Munich, 2002).
В литературе имеется немало сведений о влиянии внешнесредовых факторов на процессы формирования расщелин лица в экспериментальных моделях на животных (Лазюк Г.И. и соавт., 1982; Козей С.А., Петрова P.M., 1985). Показано, что тератогенный эффект вызывают либо очень интенсивные факторы, либо комбинированное влияние нескольких факторов. При этом, во-первых, организм матери должен быть генетически восприимчив к действию внешнесредовых агентов, то есть обладать высокой степенью генетической предрасположенности; во-вторых, сам агент может вызвать желаемый эффект только в том случае, если он действует в соответствующей дозе и в критический момент эмбриогенеза лица (Тутуева Т.А., 1991). Таким образом, для реализации тератогенного эффекта необходимо воздействие комплекса неблагоприятных факторов среды на генетически восприимчивый организм.
Участие генов детоксикации ксенобиотиков в процессах метаболизма в организме тератогенов указывает на целесообразность поиска возможных генетических маркеров среди полиморфных вариантов данных генетических систем.
Принимая во внимание, что неблагоприятные внешнесредовые факторы могут провоцировать развитие врожденных пороков развития, нельзя исключить, что рост частоты расщелины верхней губы и нёба связан с увеличением объема производственных отходов в окружающую среду в регионах с нефтехимической промышленностью, как, например, в Республике Башкортостан, где сосредоточены крупнейшие в России и Европе нефтехимические комплексы. Так, согласно данным Чуйкина C.B.и соавт. (2004), в Башкортостане в последние годы отмечается увеличение соматической, стоматологической заболеваемости и рост числа рождения детей с врожденной расщелиной верхней губы и нёба. Между тем, взаимосвязь между генетическими факторами, уровнем загрязнения окружающей среды и частотой возникновения данной патологии в Республике Башкортостан не изучена.
Цель исследования
Оценить ассоциацию генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с врожденными расщелинами губы и неба в регионе с нефтехимической промышленностью
Задачи исследования
1. Охарактеризовать структуру клинико-анатомических форм врожденной расщелины губы и неба в Республике Башкортостан.
2. Изучить распределение генотипов и аллелей полиморфных локусов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 у больных с изолированной расщелиной верхней губы и нёба.
3. Провести анализ ассоциации генетического полиморфизма •ферментов детоксикации ксенобиотиков с нозологическими формами заболевания и половой принадлежностью обследованных.
4. Проанализировать полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков у больных с изолированной расщелиной верхней губы и неба с учетом отягощающих факторов и вредных привычек родителей.
5. Провести сравнительную оценку распределения частот генотипов и аллелей у детей с изолированной расщелиной верхней губы й нёба в районах с нефтехимической промышленностью и в экологически благополучных районах Республики Башкортостан.
6. Разработать алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения врожденной расщелины верхней губы и нёба
Научная новизна исследования
Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция образцов ДНК больных с изолированной расщелиной губы и неба.
Впервые проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов детоксикации ксенобиотиков СУР1А1, ОЗТМ1 и 05ТР1 у больных с данной патологией. Впервые установлены ассоциации полиморфных вариантов генов СУР1А1 и 08ТР1 с риском возникновения расщелины губы и неба.
Выявлена взаимозависимость между полиморфными вариантами исследованных генов и повышенным риском возникновения расщелины губы и неба при курении матери.
Показана взаимосвязь между внешнесредовыми факторами (проживание в районах с нефтехимической промышленностью) и генетическими маркерами (полиморфные варианты генов детоксикации ксенобиотиков) при формировании риска развития расщелины губы и неба.
Разработан алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения расщелины губы и неба на этапе планирования деторождения и во время беременности.
Практическая значимость
На основании полученных результатов в районах с нефтехимической промышленностью показана целесообразность включения молекулярно-
генетического анализа полиморфных вариантов генов СУР 1А1 и С5ТР1 в комплекс обследования в семьях, планирующих деторождение и во время беременности, с целью профилактики развития расщелины губы и неба.
Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе для обучения студентов медицинских факультетов, а также на курсах последипломного образования врачей.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», посвященной 30-летию стоматологического факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2006), на 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006). В завершенном виде диссертация обсуждена на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр биологии, стоматологии детского возраста, ортопедической, хирургической и терапевтической стоматологии, пропедевтики и физиотерапии стоматологических заболеваний БГМУ и Института биохимии и генетики УНЦ РАН (Уфа, 2007).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедре стоматологии детского возраста БГМУ. Разработанный алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения и профилактики врожденных расщелин верхней губы и неба внедрен в практику челюстно-лицевого отделения Республиканской детской клинической больницы г.Уфы.
Положения, выносимые на защиту 1. Охарактеризована структура нозологических форм врожденной • расщелины верхней губы и нёба у больных в Башкортостане.
2. Выявлены генетические маркеры, ассоциированные с изолированной расщелиной губы и неба.
3. Изучена взаимосвязь генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с нозологическими формами заболевания и половой принадлежностью обследованных.
4. Показана повышенная вероятность возникновения расщелины губы и неба в зависимости от полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков в сочетании с курением матери.
5. Установлена взаимосвязь между вариантами генетического полиморфизма исследованных генов и экзогенными факторами у больных с врожденной расщелиной губы и неба.
6. Представлен алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения ВРГН и профилактики в Республике Башкортостан на этапе планирования и в первом триместре беременности.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 15 таблицах, работа иллюстрирована 23 рисунками, список литературы содержит 190 ссылок, включающих 104 источника отечественной и 86 источников зарубежной литературы.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них - 1 - в журнале, рекомендованном ВАК, 1 методические рекомендации, утвержденные Министерством здравоохранения Республики Башкортостан.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ 1926 карт историй болезни детей с врожденной расщелиной губы и неба (ВРГН), находившихся на лечении и
диспансерном наблюдении в отделении челюстно-лицевой хирургии Республиканской детской клинической больницы г. Уфы с 2004 по 2006 год.
Клинические формы врожденных расщелин верхней губы и неба рассматривали в соответствии с классификацией Московского государственного медико-стоматологического университета.
Нами была составлена и заполнялась карта анализа историй болезни детей с ВРГН, которая включала следующие данные о ребенке: клинический диагноз, возраст, место жительства, результаты лабораторных и специальных исследований, другая патология у ребенка (соматические заболевания и . врожденные пороки развития).
Основным материалом о состоянии окружающей среды являлся «Государственный доклад о состоянии окружающей природной среды в Республике Башкортостан» Государственного Комитета РБ по охране окружающей среды за 2005 г.
Молекулярно-генетический анализ проведен у 100 больных с изолированной ВРГН, в возрасте от 6 месяцев до 17 лет (средний возраст -5,86+0,64 лет), находившихся на лечении в отделении челюстно-лицевой хирургии РДКБ. Из обследования были исключены больные с синдромальными и моногенными формами ВРГН. Контрольная группа включала 205 практически здоровых детей из семей, не отягощенных ВРГН, отобранных по возрасту, полу и этнической принадлежности соответственно группе больных. Все обследованные являются жителями Республики Башкортостан.
Молекулярно-генетические исследования выполнены на кафедре биологии БГМУ. Материалом для исследования служили образцы ДНК, которые выделяли из лимфоцитов периферической венозной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции (Ма^елу С.С., 1994). Методами полимеразной цепной реакции и анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов тестировались
«
следующие ДНК-полиморфизмы: транзиция аденина на гуанин в 7 экзоне молекулы цитохрома Р-450 (КоэБИег, 1^90); делеция гена глутатион Б-
трансферазы Ml (Kerb, 1999); замена аденина на гуанин в 313 положении гена глутатион S-трансферазы PI (Harnes, 1997).
Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием стандартной программы «Microsoft Excel 2000», «Microsoft Access 2000» и пакетов статистических программ: «Statistica v.5.0», RxC-статистика (Roff D.F., Bentzen P., 1989). Достоверность различий между средними значениями определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Разницу между группами в распределении частот генотипов и аллелей рассчитывали с использованием критерия х2 с поправкой Йейтса на непрерывность. Попарное сравнение изучаемых признаков проводилось с помощью точного критерия Фишера. Для оценки относительного риска заболевания использовали статистики связи с вычислением показателя отношения шансов (odds ratio, OR) (Schlesselman S.C., 1982).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клиническая характеристика детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба в Республике Башкортостан
Нами была проанализирована частота врожденных пороков развития (ВПР) в Республике Башкортостан (РБ). Согласно полученным нами данным в 2005 году по результатам мониторинга ВРГН вышла на первое место среди других пороков развития строгого учета и составила 17,7% (рис.1).
В РБ в группу частых пороков можно отнести ВРГН, множественные пороки развития, агенезию и дискенезию почек и синдром Дауна, частота которых в 2005 г. составила 17,7%, 15,8%, 11,5% и 9,9% соответственно. Общий вклад данных заболеваний в частоту мониторируемых ВПР составляет более половины.
На протяжении последних четырех лет пороки челюстно-лицевой области занимают лидирующие позиции среди других пороков развития строгого учета в РБ.
□ 8РГН
□ Множественней пороки резвнтил
О Агенемя и дискенелия почек
□ Гипоспадин
□ ДРУГН4 врожд^нньи ДИОМДЛНИ
Рис. 1 . Частота пороков развития строгого учета в РБ за 2005г.
Общая частота ВПР в среднем по республике составляет от 0,007 до 0,009 (за период 2001 -2004гг.). В то же время отмечается крайне неравномерная распространенность ВПР в различных районах РБ (р<0,05). Стабильно высокие значения частоты рождения детей с ВПР сохраняются на территориях высокого уровня антропогенной нагрузки в городах Стерлитамак (0,008-0,013), Салават (0,007-0,01 ]), Уфа (0,01-0,016). Возможно, это объясняется тем, что в данных городах располагаются крупнейшие в России и Европе предприятия нефтехимической промышленности и экологическая обстановка является крайне неблагополучной. Частота ВРГН в этих городах и прилежащих к ним сельских районах также остается на высоком уровне (Андрианова 10.В., 2006).
Клиническая характеристика детей с врождённой расщелиной верхней губы и неба показала высокую частоту тяжелых форм врожденной расщелины верхней губы и нёба (рис. 2). К ним относятся врожденные расщелины неба (38,68%) и комбинированная расщелина верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба (35,31%). Их суммарная частота составила - 73,99%.
< Несколько чаще врождённая расшелина верхней губы и нёба встречалась у мальчиков - 55,40%.
□ изолированная расщелина верхней губы
С1 комбинированная расщелина верхней губы, альве олярного отрос тка, твердого и мягкого небз □ изолированная расщелина неба
Рис. 2. Клинические формы ВРГН у детей.
При сравнении клинических форм ВРГН среди мальчиков и девочек выявлены следующие закономерности (рис. 3).
60
40
20
49,94
41.33
27,93
гз,9е
изолированная комбинированная изолированная расщелина верхней расщелина верхней расщелина неба губы губы,
альвеолярного отростка, твердого« мягкого неба
О мальчики
с девочки
Рис. 3. Распределение клинических форм ВРГН с учетом половой принадлежности больных.
У мальчиков первое место по частоте занимает комбинированная расщелина верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого и нёба, которая выявлена у 44! больных, что составляет 41,33%. У девочек лидирующую позицию занимает изолированная расщелина нёба, на долю которой приходится 49,94% (429 больных).
Сопутствующие заболевания у детей с врождённой расщелиной верхней губы и нёба характеризуются высокой частотой заболеваний ЛОР органов - 77,12%; ОРЗ, ОРВИ - 75,44%; заболеваний дыхательной системы -39,8!%; патологии ЦНС - 32,00%; заболеваний сердечно-сосудистой системы - 17,25% и ЖКТ - 10,96%. У 1098 (57,01 ±1,13%) детей с ВРГН было отмечено сочетание нескольких соматических заболеваний.
Среди обследованных нами лссей врожденные пороки развития других органов наблюдались у 96 пациентов (4,98±0,50%).
Молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов дегоксикании ксенобиотиков у больных ВРГН
На рис, 4 представлена злектрофореграмма молскулярно-генетического анализа генаСУР1А!,
! 2 3 4 5 6 7
Рис. 4. Злектрофореграмма идентификация генотипов и аллелей полиморфного локуса Ile462Val гена CYP1 А! методом ПДРФ-анализа. Номера дорожек соответствуют следующим генотипам; ! -амплификатбез рестрикции; ,2, 3 - генотип Ие/11е; 4,7 - генотип lie/Val; 5, 6 - генотип Val/Va!.
Данные по распределению частот генотипов и аллелей гена СУР 1А1 представлены на рис, 5.
MWÍk lie/Val Val/Val Lie Vil
Рис, 5. Распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса lle462Val генаСУР1А1 у больных ВРГН и в контрольной группе.
Установлено, что распределение частот генотипов у больных с ВРГН существенно отличалось от контрольной группы за счет преобладания гетерозиготных носителей мутанта ого аллеля. Так, среди больных с ВРГН гетерозиготные генотипы lie/Val были выявлены у 12 детей (12,00%), что в 3 раза превышает частоту в контрольной группе, равную 3,98% Cf=5,69; р=0,01). Соответственно, при наличии гетерозиготного по мутации генотипа Не,'Val гена CYP1A1 относительный риск развития ВРГН увеличивается более, чем в 3 раза (OR~3,29; CI= i ,20-9,18).
Распределение частот аллелей гена CYP1AI характеризовалось существенным преобладанием aruieiw Val у больных ВРГН по сравнению с контролем (7,00% и 2,49 % соответственно). Показатель относительного риска развития ВРГН при наличии мутактного аллеля составил 2,95 (СМ,20-7,30). Полученные данные указывают на рисковую значимость мутантного аллеля.
При анализе ассоциации полиморфного варианта гена СУР1А1 с курением матери больные ВРГН были разделены на две группы: первая группа - 15 детей, чьи матери курили во время беременности, и вторая группа - 85 детей, матери которых не курили. Было выявлено (рис. б), что распределение частот генотипов и аллелей в первой группе существенно отличается за счет преобладания гетерозиготных носителей мутации - 5 детей (33,33%) от таковой во второй группе - 7 детей (8,24%) (х^=5,41; р=0,02; OR=5,57). Распределение аллелей гена CYP1A1 характеризовалось существенным преобладанием мутантного аллеля Va) у больных ВРГН первой группы (16,67%) по сравнению со второй (5,29%). Показатель отношения шансов для аллеля Val составил 3,58 (^=3,47; р=0,05), следовательно у курящих женщин риск рождения ребенка с 13РГН при наличии в генотипе плода мутантного аллеля выше почти в 4 раза.
Рис. 6. Распределение генотипов и ащклей полиморфного локуса Пе462Уа1 гена СУР1А1 у больных ВРГН в зависимости от курения матери.
При сравнительном изучении распределения частот генотипов гена 08ТМ1 у больных ВРГН и в контрольной группе установлено, что среди больных носители делец и и гена С5ТМ1 встречались несколько чаще, с частотой 49,00% против 37,85% в контрольной группе (49 и 76 детей соответственно) (рис. 7),
норна QSTM1M деления GSTM1(0)
Рис. 7. Гистограмма распределения частот генотипов гена GSTMI у больных ВРГН и в контрольной группе.
Несмотря на выраженную тенденцию, статистической достоверности различия не достигали, что, возможно, связано с небольшим объемом выборок (ХЧ,05; р=0,08).
Анализ полиморфизма гена глутатион S-трансферазы Pi (GSTPI) не показал статистически достоверных различий между общей выборкой больных ВРГН и контрольной группой (xM,8ó; р=0,39), В обеих группах преобладал по частоте генотип Ile/Ile (63,00% и 69,27% соотвегственно), гетерозигсяы [¡еД'а] были обнаружены с частотой 33,00% и 28,78%, соотвегственно. Несмотря на отсутствие достоверных различий, обращает на себя внимание тенденция к увеличению частоты гомозиготных по мутации генотипов Val/Val у больных ВРГН. Так, в группе больных частота данного генотипа составила 4,00%, тогда как в контроле - 1,95%. Показатель относительного риска для данного генотипа достигал 2,05, указывая на его рисковую значимость.
Анализ распределения частот генотипов гена GSTP1 у больных ВРГН с учетом половой принадлежности показал, что у мальчиков гетерозиготный по мутации генотип He/Va! встречался у 24 индивидов (42,86%), что значительно чаще, чем у девочек - 9 (20,45%) (хМ,62; рО.ОЗ; OR=2,91; С1= 1,09-7,98). Частота мутантного аллеля Val у мальчиков оказалась равной 26,79%, тогда как у девочек -12,5% (рис.8).
Рис. 8. Частота генотипов и аллелей полиморфного локуса гена GSTP1 у больных ВРГН с учетом половой принадлежности.
На следующем этапе нами проведено изучение распределения частот генотипов генов детоксикации ксенобиотиков у больных ВРГН с учетом нозологических форм заболевания. Отмечена тенденция к увеличению частоты генотипа Ile/Val гена CYP1 Al у больных с изолированной расщелиной неба до 15,80% по сравнению с изолированной расщелиной верхней губы и комбинированной расщелиной верхней [убы, альвеолярного отростка, мягкого и твердого неба, где его частота составила 12,50% и 8,70%, соответственно, У больных с изолированной расщелиной неба чаще встречались индивиды с делецией гена GSTM1 (21 индивид -55,27 %}, Среди больных с изолированной расщелиной верхней губы и комбинированной расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, мягкого и твердого неба чаще встречались носители нормального генотипа GSTM1(+)
(62,50% и 52,17% соответственно). У больных с изолированной расщелиной верхней губы отмечена тенденция к увеличению доли гетерозиготного генотипа lle/Val гена GSTP1 до 43,75% и гомозиготного по мутации генотипа Val/Val до 6,25% по сравнению с другими клиническими формами. Однако, анализ распределения частот генотипов генов CYP1A1, GSTM1, GSTP1 не показал статистически достоверных различий между группой больных с изолированной расщелиной неба и группой больных с расщелиной губы и неба. Полученные данные косвенно подтверждают единый механизм формирования этих форм расщелин, хотя некоторые авторы указанные нозологические формы считают генетически разнородными (Кондрашов С.П., 1989 и др.).
Для исследования взаимосвязи между внешнесредовыми и генетическими факторами риска был изучен полиморфизм генов CYP1A!. GSTM1, GSTP1 с учетом места жительства пациентов - в районах с нефтехимической промышленностью (НХП) и в экологически благополучных районах. Данные анализа генаСУР1А1 представлены на рис. 9.
Ile/Ile [fe/Val Val/Val lie Val
Рис. 9. Распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса гена СУР1А1 у больных ВРГН, проживающих а районах с НХП и без НХП.
Показано, что среди больных с ВРГН, проживающих в экологически неблагополучных районах (с НХП), существенно чаще встречаются индивиды с
гетерозиготным по мутации генотипом гена СУР1А1 - 8 детей (21,62 %), тогда как в районах без НХП он выявлен у 4 индивидов (6,35 %) (хг=3,84; р=0,05). Гомозиготные носители мушпных аллелей встречались в районах с НХЛ с частотой 2,70% против 0,00% в группе сревнения,
У детей из экологически неблагополучных районов также выявлено увеличение гетерозиготных носителей мутации гена СБТР! до 48,65% (^*5,43; р==0,02) и гомозиготных - до 8,11%,при частоте в районах без НХП - 23,81% и 1,59% соответственно (рис. 10).
Рис. 10. Распределение генотипов и аллелей полиморфного локуса гена вБТР! у больных ВРГН, проживающих в районах с НХП и без НХП.
На основании полученных результатов разработан алгоритм прогнозирования ВРГН в семьях, проживающих в районах с нефтехимической промышленностью, на этапе планирования и во время беременности (рис.П). В семьях, планирующих рождение ребенка, в комплекс мероприятий по профилактике рекомендуется включить молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков.
Рис.11. Алгоритм прогнозирования риска развития врожденной расщелины верхней губы и нёба в регионе с нефтехимической промышленностью.
При выявлении предрасполагающих факторов (курение матери, выявление мутантных аллелей генов СУР1А1 и С8ТР1) на этапе подготовки к беременности рекомендуется консультация токсиколога и проведение, по показаниям, детоксикационной терапии, отказ от вредных привычек.
Во время беременности в случае выявления повышенного риска возникновения ВРГН необходимо проведение пристального УЗ-обследования на сроке 18-20 недель с целью выявления возможных аномалий развития лица. При наличии ВРГН проводится медико-психологическая консультация и решается вопрос о продолжении или досрочном прерывании беременности.
Результаты проведенного исследования являются первой попыткой выяснения информативности генетических систем в развитии ВРГН. Полученные результаты не претендуют на исчерпывающую характеристику молекулярно-генетических основ заболевания, но служат важным шагом к пониманию значимости углубленного изучения генетической природы ВРГН для выработки стратегии целенаправленной профилактики этой патологии в регионе с нефтехимической промышленностью. Весьма значимым представляется продолжение научных исследований в области изучения молекулярных основ формирования индивидуальной предрасположенности к ВРГН у родителей и сибсов больных с несиндромальными ВРГН с целью разработки методов эффективной профилактики данной патологии на этапе планирования деторождения и во время беременности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В экологически неблагополучных регионах в семьях, планирующих деторождение, а также во время беременности для выявления повышенного риска развития ВРГН и последующей профилактики рекомендуется использовать предложенный автором алгоритм.
ВЫВОДЫ
1. В структуре клинико-анатомических форм врожденной расщелины 'верхней, губы и нёба в Республике Башкортостан'преобладают врожденная расщелина неба (38,68 %) и врожденная комбинированная расщелина верхней
губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба (35,31 %); врожденная расщелина верхней губы и нёба чаще развивается у мальчиков (55,4%).
2. Установлена ассоциация мутантного аллеля Val полиморфного локуса Ile462Val гена CYP1 Al с риском развития расщелины верхней губы и неба.
3. Выявлена взаимосвязь мутантного аллеля Val полиморфного локуса Ilel05Val гена GSTP1 с риском развития расщелины губы и неба у мальчиков.
4. Показано, что при наличии мутации в генах CYP1A1 и GSTP1 в сочетании с курением матери повышается вероятность возникновения данного порока.
5. Установлено увеличение частоты мутантных аллелей Val гена CYP1A1 и Val гена GSTP1 у больных ВРГН, проживающих в районах Республики Башкортостан с нефтехимической промышленностью.
6. Разработан алгоритм прогнозирования риска развития врожденной расщелины верхней губы и нёба в регионе с нефтехимической промышленностью на этапе планирования деторождения и во время беременности.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Поиск генетических маркеров предрасположенности к врожденным расщелинам у больных, проживающих в Республике Башкортостан / C.B. Чуйкин, Д.И. Шайхутдинова, Г.М. Исхакова, Т.В. Викторова // Актуальные проблемы стоматологии: матер. Всероссийской конференции стоматологов «Новые технологии в стоматологии», Республиканской конференции стоматологов Башкортостана и 6-й Международной специализированной выставки "Стоматология Урала - 2005". - Уфа 2005. - С. 324-325.
2. Изучение взаимосвязи между внешнесредовыми, генетическими факторами и риском возникновения врожденной расщелины верхней губы и неба / C.B. Чуйкин, Ю.В. Андрианова, Д.И. Шайхутдинова, Т.В. Викторова // Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей: сб. матер. Респ. конф. стоматологов. - Уфа, 2006. - С. 64-65.
3. Гигиеническое состояние полости рта у детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба / C.B. Чуйкин, Ю.В. Андрианова, Д.И. Шайхутдинова, И.М. Габзалилов // Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей: сб. матер. Респ. конф. стоматологов. - Уфа, 2006. - С. 168170.
4. Роль суперзкотоксикантов в этиологии врожденной расщелины губы и неба / C.B. Чуйкин, Д.И. Шайхутдинова, Е.В. Решетникова [и др.] // Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей: сб. матер. Респ. конф. стоматологов. - Уфа, 2006. - С. 201-203.
5. Распространенность и интенсивность заболеваний пародонта у детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба / C.B. Чуйкин, Ю.В. Андрианова, И.М. Габзалилов, Д.И. Шайхутдинова // Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей: сб. матер. Респ. конф. стоматологов. -Уфа, 2006.-С. 183-185.
6. Роль генетических факторов в развитии врожденных расщелин губы и неба / Д.И. Шайхутдинова // Новые технологии в медицине - 2006: сб. матер. Респ. конф. молодых ученых. - Уфа, 2006. - С. 65-66.
7. Полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков у детей с врожденными расщелинами губы и неба / C.B. Чуйкин, Д.И. Шайхутдинова, C.B. Викторов, Т.В. Викторова // Научный прорыв - 2006: сб. науч. трудов 5-й юбилейной конф. ученых Республики Башкортостан. - Уфа, 2006. - С. 18-19.
8. Организация комплексной реабилитации детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба в Республике Башкортостан / C.B. Чуйкин, С.Ш. Мурзабаева, Д.И. Шайхутдинова [и др.] // Методические рекомендации. -Уфа, 2007. - 29 с. (Утвержденные 22.02.07 МЗ РБ).
9. Роль генетических факторов в развитии различных нозологических форм врожденной расщелины верхней губы и неба / C.B. Чуйкин, Д.И. Шайхутдинова, Т.В. Викторова // Вестник Башкирского
• университета. - 2006. - № 4. - С. 49-50.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВРОЖДЁННОЙ РАСЩЕЛИНЫ ГУБЫ И НЁБА У ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В РЕГИОНЕ С НЕФТЕХИМИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ
14.00.21 - стоматология 03.00.15 - генетика
Шайхутдинова Дива Ильясовна
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано к печати 02.04.2007 Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 '/16. Усл.-печ. л. 1,5. Уч.-изд. 1,7 Тираж 100 экз. Заказ №421
450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, Башкирский государственный медицинский университет
Оглавление диссертации Шайхутдинова, Дина Ильясовна :: 2007 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Эпидемиология врожденных расщелин верхней губы и неба
1.2. Этиология и патогенез врожденной расщелины верхней 13 губы и нёба
1.3. Влияние неблагоприятных экологических факторов 21 окружающей среды на развитие врождённой расщелины верхней губы и нёба
1.4. Генетические аспекты врождённой расщелины верхней 27 губы и нёба
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика клинических наблюдений
2.2. Методы оценки состояния окружающей природной среды в 41 Республике Башкортостан
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования
2.4. Статистический анализ 46 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И СТРУКТУРА ВРОЖДЁННОЙ 49 РАСЩЕЛИНЫ ВЕРХНЕЙ ГУБЫ И НЁБА В РЕГИОНЕ С НЕФТЕХИМИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ
3.1 Структура врожденных пороков развития в Республике 49 Башкортостан
3.2 Структура врожденной расщелины верхней губы и нёба у 52 детей, проживающих в Республике Башкортостан.
3.3 Сопутствующие заболевания у детей с врожденной 61 расщелиной верхней губы и нёба
Глава 4. МОЛЕ1СУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ДЕТОКСИЬСАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ У БОЛЬНЫХ С ВРОЖДЕННОЙ РАСЩЕЛИНОЙ ВЕРХНЕЙ ГУБЫ И НЕБА
4.1 Полиморфизм локуса Ile462Val гена CYP1А1 у больных с 63 врожденной расщелиной верхней губы и неба
4.2 Частота делеции гена глутатион-8-трансферазы Ml 67 (GSTM1) у больных с врожденной расщелиной верхней губы и неба
4.3 Анализ Не 105Val полиморфизма гена глутатион-S- 70 трансферазы PI (GSTP1) у больных с врожденной расщелиной верхней губы и неба
4.4 Изучение полиморфизма генов CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 с 74 учетом курения матери во время беременности
4.5 Изучение полиморфизма генов CYP1A1, GSTP1 с учетом 78 места жительства пациентов
Глава 5. РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ДИАГНОСТИКИ И
ПРОФИЛАКТИКИ ВРОЖДЕННОЙ РАСЩЕЛИНЫ ГУБЫ И НЕБА В РЕГИОНЕ С НЕФТЕХИМИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТЬЮ С УЧЕТОМ ВОЗДЕЙСТВИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФАКТОРОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ
Введение диссертации по теме "Стоматология", Шайхутдинова, Дина Ильясовна, автореферат
Актуальность проблемы
Врожденная расщелина верхней губы и неба (ВРГН) относится к категории наиболее тяжелых пороков челюстно-лицевой области. Частота этой патологии по данным разных авторов колеблется в диапазоне от 12 до 36% всех пороков развития человека (С.В. Дьякова и соавт., 2002; В.В.Рогинский и соавт., 2002).
ВРГН являются тяжелым врожденным состоянием, которое характеризуется наличием не только местного анатомического дефекта, но и сопутствующими системными нарушениями процессов дыхания, питания и речи. Поэтому дети с ВРГН требуют многоэтапных, комплексных оперативных и реабилитационных вмешательств для устранения врожденной аномалии и, как следствие, связанных с ней функциональных осложнений.
За последние сто лет ВРГН стали встречаться существенно чаще, что связывается с неблагополучным влиянием экологических факторов, а также увеличением числа носителей генетических дефектов благодаря медицинской реабилитации (Симановская Е.Ю.и соавт., 2002; 2003).
ВРГН могут возникать как один из компонентов множественных пороков развития при хромосомных синдромах (Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б., 1989). К несидромальным (изолированным) формам расщелин относятся моногенные (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, сцепленные с полом), тератогенные (связанные с действием факторов внешней среды) и мультифакториальные пороки. Многие авторы считают, что в большинстве случаев ВРГН является пороком мультифакториальной этиологии. К ним относятся пороки, которые обусловлены совместным воздействием комплекса эндогенных и экзогенных факторов (Abstracts 2nd World Cleft Congress of the International Cleft Lip and Palate Foundation. - Munich, 2002),.
Внутриутробный (эмбриональный) период следует рассматривать как фундаментальный, во многом определяющий устойчивость, правильную закладку и последующее развитие всех органов и систем детского организма. Известно, что в период закладки и внутриутробного развития формирующиеся ткани и органы могут подвергаться неблагоприятным эндогенным и экзогенным воздействиям, оказывающим отрицательное влияние, в первую очередь, на процессы гисто- и органогенеза. Критическим периодом для возникновения аномалий и пороков развития скелета, челюстей, органов полости рта являются первые 2-3 месяца беременности.
В литературе имеется немало сведений о влиянии внешнесредовых факторов на процессы формирования расщелин лица в экспериментальных моделях на животных (Лазюк Г.И. и соавт., 1982; Козей С.А., Петрова P.M., 1985). Показано, что тератогенный эффект вызывают либо очень интенсивные факторы, либо комбинированное влияние нескольких факторов. При этом, во-первых, организм матери должен быть генетически восприимчив к действию внешнесредовых агентов, то есть обладать высокой степенью генетической предрасположенности; во-вторых, сам агент может вызвать желаемый эффект только в том случае, если он действует в соответствующей дозе и в критический момент эмбриогенеза лица (Тутуева Т.А., 1991). Таким образом, для реализации тератогенного эффекта необходимо воздействие комплекса неблагоприятных факторов среды на генетически восприимчивый организм.
Принимая во внимание, что неблагоприятные внешнесредовые факторы могут провоцировать развитие врожденных пороков развития, нельзя исключить, что рост частоты расщелины верхней губы и нёба связан с увеличением объема производственных отходов в окружающую среду в регионах с нефтехимической промышленностью, как, например, в Республике Башкортостан, где сосредоточены крупнейшие в
России и Европе нефтехимические комплексы. Так, согласно данным 6
Чуйкина С.В.и соавт. (2004), в Башкортостане в последние годы отмечается увеличение соматической, стоматологической заболеваемости и рост числа рождения детей с врожденной расщелиной верхней губы и нёба. Между тем, взаимосвязь между генетическими факторами, уровнем загрязнения окружающей среды и частотой возникновения данной патологии в Республике Башкортостан не изучена. Участие генов детоксикации ксенобиотиков в процессах метаболизма тератогенов в организме указывает на целесообразность поиска возможных генетических маркеров предрасположенности к развитию пороков лица среди полиморфных вариантов данных генетических систем.
Цель исследования
Оценить ассоциацию генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с врожденными расщелинами губы и неба в , регионе с нефтехимической промышленностью.
Задачи исследования
1. Охарактеризовать структуру клинико-анатомических форм врожденной расщелины губы и неба в Республике Башкортостан.
2. Изучить распределение генотипов и аллелей полиморфных локусов генов системы детоксикации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 у больных с изолированной расщелиной верхней губы и нёба.
3. Провести анализ ассоциации генетического полиморфизма ферментов детоксикации ксенобиотиков с нозологическими формами заболевания и половой принадлежностью обследованных.
4. Проанализировать полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков у больных с изолированной расщелиной верхней губы и неба с учетом отягощающих факторов и вредных привычек родителей.
5. Провести сравнительную оценку распределения частот генотипов и аллелей у детей с изолированной расщелиной верхней губы и нёба в районах с нефтехимической промышленностью и в экологически благополучных районах Республики Башкортостан.
6. Разработать алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения врожденной расщелины верхней губы и нёба
Научная новизна исследования
Впервые в Республике Башкортостан создана коллекция образцов ДНК больных с изолированной расщелиной губы и неба.
Впервые проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов детоксикации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTP1 у больных с данной патологией. Впервые установлены ассоциации полиморфных вариантов генов CYP1A1 и GSTP1 с риском возникновения расщелины губы и неба.
Выявлена взаимозависимость между полиморфными вариантами исследованных генов и повышенным риском возникновения расщелины губы и неба при курении матери.
Показана взаимосвязь между внешнесредовыми факторами (проживание в районах с нефтехимической промышленностью) и генетическими маркерами (полиморфные варианты генов детоксикации ксенобиотиков) при формировании риска развития расщелины губы и неба.
Разработан алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения расщелины губы и неба на этапе планирования деторождения и во время беременности.
Практическая значимость
На основании полученных результатов в районах с нефтехимической промышленностью показана целесообразность включения молекулярно-генетического анализа полиморфных вариантов генов CYP1A1 и GSTP1 в комплекс обследования в семьях, планирующих деторождение и во время беременности, с целью профилактики развития расщелины губы и неба.
Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе для обучения студентов медицинских факультетов, а также на курсах последипломного образования врачей.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции стоматологов «Профилактика и лечение стоматологических заболеваний у детей», посвященной 30-летию стоматологического факультета Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2006), на 69-й республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2006). В завершенном виде диссертация обсуждена на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр биологии, стоматологии детского возраста, ортопедической, хирургической и терапевтической стоматологии, пропедевтики и физиотерапии стоматологических заболеваний БГМУ и Института биохимии и генетики УНЦ РАН (Уфа, 2007).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедре стоматологии детского возраста БГМУ. Разработанный алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения и профилактики врожденных расщелин верхней губы и неба внедрен в практику челюстно-лицевого отделения Республиканской детской клинической больницы г.Уфы.
Положения, выносимые на защиту
1. Охарактеризована структура нозологических форм врожденной расщелины верхней губы и нёба у больных в Башкортостане.
2. Выявлены генетические маркеры, ассоциированные с изолированной расщелиной губы и неба.
3. Изучена взаимосвязь генетического полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков с нозологическими формами заболевания и половой принадлежностью обследованных.
4. Показана повышенная вероятность возникновения расщелины губы и неба в зависимости от полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков в сочетании с курением матери.
5. Установлена взаимосвязь между вариантами генетического полиморфизма исследованных генов и экзогенными факторами у больных с врожденной расщелиной губы и неба.
6. Представлен алгоритм прогнозирования повышенного риска возникновения ВРГН и профилактики в Республике Башкортостан на этапе планирования и в первом триместре беременности.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения и выводов. Цифровой материал представлен в 15 таблицах, работа иллюстрирована 23 рисунками, список литературы содержит 190 ссылок, включающих 104 источника отечественной и 86 источников зарубежной литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Использование генетических маркеров для прогнозирования возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью"
ВЫВОДЫ
1. В структуре клинико-анатомических форм врожденной расщелины верхней губы и нёба в Республике Башкортостан преобладают врожденная расщелина неба (38,68 %) и врожденная комбинированная расщелина верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба (35,31 %); врожденная расщелина верхней губы и нёба чаще развивается у мальчиков (55,4%).
2. Установлена ассоциация мутантного аллеля Val полиморфного локуса Ile462Val гена CYP1A1 с риском развития расщелины верхней губы и нёба.
3. Выявлена взаимосвязь мутантного аллеля Val полиморфного локуса lie 105Val гена GSTP1 с риском развития расщелины губы и неба у мальчиков.
4. Показано, что при наличии мутации в генах CYP1A1 и GSTP1 в сочетании с курением матери повышается вероятность возникновения данного порока.
5. Установлено увеличение частоты мутантных аллелей Val гена CYP1A1 и Val гена GSTP1 у больных ВРГН, проживающих в районах Республики Башкортостан с нефтехимической промышленностью.
6. Разработан алгоритм прогнозирования риска развития врожденной расщелины верхней губы и нёба в регионе с нефтехимической промышленностью на этапе планирования деторождения и во время беременности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
В экологически неблагополучных регионах в семьях, планирующих деторождение, а также во время беременности для выявления повышенного риска развития ВРГН и последующей профилактики рекомендуется использовать предложенный алгоритм.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Шайхутдинова, Дина Ильясовна
1. Абаимов, О.И. Частота рождения детей с расщелинами губы и неба в зависимости от числа беременностей и сезонности / О.И. Абаимов, Д.Л. Николаев // Стоматология. 1986. - № 3 - С. 21-23.
2. Абдрахманов, С.А. Врожденные несращение неба у детей Республики Кыргызстан: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Киев, 1991. —41 с.
3. Алекперов, У.К. Антимутагенез: теоретические и практические аспекты. М., 1984. - 84 с.
4. Алекперов, У.К. Антимутагены и охрана генофонда / У.К. Алекперов // Новое в жизни, науке и технике. Биология. М., 1989. - 54 с.
5. Алипов, В.И. Репродуктивная функция женщин, работающих на химическом производстве / В.И. Алипов, Н.И. Бескровная, Н.Г. Кошелева. М.: Медицина, 1984. - 54 с.
6. Амирова, З.К. Когорты диоксинового поражения, последствия производства феноксигербицидов и 2,3,7,8- ТХДЦ в г. Уфе / З.К. Амирова, Э.А. Круглов // Диоксины: экологические проблемы и методы анализа: матер, конф. Уфа, 1995. - Ч. II. - С. 51-55.
7. Андрианова, Ю.В. Клинико-ситуационный анализ в обосновании алгоритма реабилитации врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих в регионе с нефтехимической промышленностью: дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2006. - 176 с.
8. Бабаев, Н.С. Ядерная энергетика, человек и окружающая среда / Н.С. Бабаев, В.Ф. Демин, Н.А. Ильин. М., 1984. - 296 с.
9. Баландина, Е.А. Факторы риска возникновения врожденной расщелины губы и неба у детей, проживающих на территории города Перми и Пермской области: автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2001. - 24 с.
10. Баранов, А.А. О программах международного фонда охраны здоровья матери и ребенка / А.А. Баранов // Педиатрия. 1994. - № 5. - С. 5-8.
11. Баранов, А.А. Создание здоровой окружающей среды — Основа достижения здоровья для всех / А.А. Баранов // Экология и здоровья ребенка: матер, науч. программ международного фонда охраны здоровья матери и ребенка. М., 1995. - С. 5-8.
12. Баранов, А.А. Экологические и гигиенические проблемы здоровья детей и подростков / А.А. Баранов, JI.A. Щеплягина. М., 1993. - 333 с.
13. Барашнев, Ю.И. Дифференциальный анализ врожденных и наследственных заболеваний у детей / Ю.И. Барашнев, Г.С. Руссу, JI.3. Казанцева. Кишинев: Штиинца, 1984. - 214 с.
14. Безнощенко, А.Б. Репродуктивные проблемы девушек-подростков / А.Б. Безнощенко, Е.В. Пшеничная // Тезисы докладов. Всероссийской научно-практической конференции. Омск, 1998. - С. 248-250.
15. Беременность и токсиканты / С.И. Колесников, В.В. Иванов, А.В. Семенюк и др.. Новосибирск: Наука, 1986. - 158 с.
16. Берштейн, JI.M. Полиморфизм генов ферментов стероидогенеза и риск развития злокачественных опухолей / JI.M. Берштейн, Е.Н Имянитов // Вопросы онкологии. 1999. - № 3. - С. 213-218.
17. Блохина, С.И. К вопросу о профилактике врожденной челюстно-лицевой патологии / С.И. Блохина, А.В. Калюш // Детская стоматология. 1999.-№2.-С. 32-37.
18. Блохина, С.И. К вопросу о создании детских реабилитационных центров в России / С.И. Блохина, В.П. Козлова // Очерки медико-социальной реабилитации семей, имеющих детей с проблемами здоровья. Екатеринбург, 1994. - С. 3.
19. Бритвин, А.А. Состояние репродуктивной системы мужчин,длительного проживающих на загрязненной полихлорированными углеводородами территории: автореф. дис. . канд. мед. наук. Самара, 2000. - 22 с.
20. Булахова, С. А. Регистр и факторы риска для диагностики и прогнозирования ВПР у новорожденных: автореф. дис. . канд. мед. наук. Иваново, 1985. - 22 е.
21. Ваганов, Н.Н Медицинская помощь женщинам и детям: проблемы, пути решения / Н.Н. Ваганов // Педиатрия. 1994. - Спец. вып. - С. 3642.
22. Вадачкория, З.О. Основные аспекты медицинской реабилитации детей с врожденной расщелиной неба: автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Тбилиси, 1996.-С. 96.
23. Викторова, Т. Воздействие внешней среды на генетику человека / Т. Викторова, В. Вахитов // Ватандаш. 2005. - № 3. - С. 21-23.
24. Волкова, Г.С. Частота народження д!тей i3 незарощенням губи i (або) шднебшня в м. Харьков! / Г.С. Волкова // Новини стоматологи. 1999. -Т. 1, № 18.-С. 48- 50.
25. Врожденные пороки развития лица и челюстей у детей / С.В. Белякова, J1.E. Фролова, А.Ф. Загирова и др. // Стоматология. 1996. - Т. 75, № 1. -С. 61-63.
26. Генетические аспекты профилактики и лечения эндометриоза / B.C. Баранов, Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед и др.. СПб., 2004. - 21 с.
27. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / О.Н. Беспалова, О.Н. Аржанова, Т.Э. Иващенко и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. - № 2. - С. 8-13.
28. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.
29. Государственный доклад о состоянии природных ресурсов иокружающей среды Республики Башкортостан в 2005 году. Уфа, 2006. -197 с.
30. Гуцан, А.Э. Врожденные расщелины верхней губы и неба. Кишинев: Штиинца, 1980. - 164 с.
31. Гуцан, А.Э.Актуальные аспекты проблемы врожденной расщелины губы и неба: автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1981. - 33 с.
32. Дербенева, И.П. Проблемы репродуктивного здоровья семьи, имеющих ребенка с челюстно-лицевой патологией / И.П. Дербенева // Очерки медико-социальной реабилитации семьи, имеющих детей с проблемами здоровья. Екатеринбург, 1995. - С. 124.
33. Дьякова, С.В. Специализированное лечение детей с врожденной и наследственной челюстно-лицевой патологией / С.В. Дьякова // Врожденная и наследственная патология головы, лица и шеи у детей: актуальные вопросы комплексного лечения. — М., 2002. С. 91-95.
34. Животовский, JI.A. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991. -269с.
35. Калюш, А.В. Охрана репродуктивного здоровья семьи ребенка-инвалида (на примере челюстно-лицевой патологии): дис. . д-ра мед. наук. Екатеринбург, 2000. - 51 с.
36. Камышева, Л.И. Ортодонтическое лечение детей с расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка и неба в условиях поликлиники в период молочных зубов и их смены. Учебное пособие. М., 2001. - 40 с.
37. Касаткина, А. Л. Клинико-эпидемиологическая характеристика врожденных пороков челюстно-лицевой области на территории Волгограда и Волгоградской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 2000. 17 с.
38. Квалиметрия жизни и отдаленные радиационные последствия Чернобыльской экологической катастрофы / И.Б. Ушаков, С.И. Гусев, Б.И. Давыдов и др.. М.: ВЦ РАН, 1999. - 122 с.
39. Козей С.А., Петрова P.M. Факторы формирования неба в эмбриогенезе человека. //Развитие и строение регулирующих систем.- Минск, 1985.-с.101-106.
40. Кондратов, С.П. Популяционные исследования врожденных расщелин губы и неба Башкирской АССР: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1989.-21 с.
41. Красникова, О.П. Ситуационный анализ заболеваемости и этиологических аспектов врожденных расщелин губы и неба по архивным данным г. Воронежа и Воронежской области: автореф. дис. . канд. мед. наук. Воронеж, 1999. - 30 с.
42. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 1. - С. 8-12.
43. Лазюк, Г.И, Иванов В.И., Толарова М., Цейзель Э. Генетика врожденных пороков развития. //Перспективы медицинской генетики. — М., Медицина. 1982. - 264 с.
44. Лильин, Е.Т. Генетика для врачей / Е.Т. Лильин, Е.А. Богомазов, П.Б. Гофман-Кадошников. М.: Медицина, 1990. — 254 с.
45. Лильин, Е.Т. Принципы медико-генетического консультирования врожденных и наследственных заболеваний челюстно-лицевой области / Е.Т. Лильин, Т.А. Тутуева. М., 1996. - 22 с.
46. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология. М.: Медицина, 1999. -413 с.
47. Медведовская, Н.М. Реабилитация детей и подростков с врожденной расщелиной верхней губы и неба / Н.М. Медведовская // Мир медицины. 2001. - № 1-2.-С. 22-24.
48. Мессина, В.М. Врожденные расщелины неба: дис. . д-ра мед. наук. -М., 1971.-459 с.
49. Мессина, В.М. К вопросу об этиологии расщелин неба / В.М. Мессина // Экспериментальная и клиническая стоматология. М., 1971. - Т. 3. -С. 123-126.
50. Микроэлементозы человека: этиология, классиф., органопатология / А.П. Авцын, А.А. Жаворонков, М.А. Риш, Л.С. Строчкова. М.: Медицина, 1991. - 496 с.
51. Младенческая смертность от врожденных аномалий в условиях гигиенического неблагополучия / В.И. Агарков, Т.М. Доценко, Л.В. Штерляев и др. // Гигиена и санитария. 1991. - № 12.-С. 41-43.
52. Мониторинг экзо- и эндогенных факторов риска рождения детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба в Аральском регионе: матер. X Между народ, конф. челюстно-лицевых хирургов и стоматологов. СПб., 2005. - 85 с.
53. Надточий, М.В. Медико-экологическая оценка новых нетрадиционных пищевых продуктов: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000. — 23с.
54. Новоселов, Р. Д. Эмбриологические предпосылки патогенеза врожденных расщелин верхней губы / Р.Д. Новоселов, А.П. Гладких // Стоматология. 1985. - № 3. - С. 6-9.
55. Обоснование медико-генетических критериев экологического риска /
56. B.А. Демакова, Т.А. Кулеш, С.И. Иванченко и др. // Загрязнение окружающей среды. Проблемы токсикологии и эпидемиологии: тез. докл. международ, конф. Пермь, 1993. - С. 48-49.
57. Овчинникова, А.А. Внутриутробная инфекция (диагностика цитомегаловирусной и герпетической инфекции) / А.А. Овчинникова,
58. C.Е. Гуляева, М.М. Зюсь // Теоретические, прикладные аспекты физиологии в психологии и психотерапии: тр. Всесоюз. науч.-практ. конф. с международным участием. Владивосток, 1995. - С. 130-135.
59. Панова, Л.Д. Физическое развитие новорожденных в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды / Л.Д. Панова, Э.М. Хамидулина // Тезисы докладов III Всероссийской научно-практической конференции. Калуга, 1996. - С. 188 - 189.
60. Полунин, И.Н. Клиническая фармакология лекарственных веществ, влияющих на гемодинамику / И.Н. Полунин, А.Б. Матвеев. Астрахань: АГМА., 1999.-154 с.
61. Полунин, И.Н. Структурные преобразования органов и тканей на этапах онтогенеза в норме и при воздействии антропогенных факторов / И.Н. Полунин, Р.И. Асфандиярова // Проблемы экологии в медицине. — Астрахань: АГМА, 1996. 276 с.
62. Поляков, А.Н. Соли тяжелых металлов как экологический фактор и здоровье населения / А.Н. Поляков, P.P. Шиляев, В.Л. Стародумов // Экологические проблемы педиатрии: сб. лекций для врачей. М., 1998. -С. 90-98.
63. Попов, Н.Г. Токсоплазмоз в клинике врожденных уродств челюстно-лицевой области / Н.Г. Попов, В.В. Непышневская, А.С. Бердина // Стоматология. 1996. - № 2. - С. 90.
64. Раис, Р.Х. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Р.Х. Раис, Л.Ф. Гуляева. Новосибирск, 2003. - 203 с.
65. Ревич, Б.А. Свинец в биосубстратах жителей промышленных городов / Б.А. Ревич // Гигиена и санитария. 1990. - № 4. - С. 28 - 33.
66. Сафуанова, Г.Ш. Клинико-генетические исследования при железодефицитной анемии / Г.Ш. Сафуанова, А.А. Морозова, Э.К. Хуснутдинова // Гематология и трансфузиология. 2003. - № 5. — С. 2225.
67. Серов, В.Н. Методологические аспекты исследований влияния экологических факторов на репродуктивную систему женщин / В.Н. Серов, О.В. Сивочалова, А.А. Кожин // Акушерство и гинекология. -1990.-№3.-С. 6-9.
68. Снеткова, Т.В. Комплексная реабилитация детей с ВРГН после уранопластики с применением ауторезонансной низкочастотной вибротерапии: автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1997. 21 с.
69. Состояние окружающей среды и здоровья населения г. Перми / В.Г. Суменков, Р.Е. Уткин, И.В. Май, С.А. Вековшинина // Справочно-информационные материалы Пермгоркомприроды. Пермь, 1997. - 115с.
70. Студеникин, М.Я. Окружающая среда и здоровья детей / М.Я. Студеникин, А.А. Яфимова // Новые технологии в педиатрии: матер. Конгресса педиатров России. М., 1995. - С. 63.
71. Татаринов, В.Ф. Опыт диспансеризации и комплексного лечения больных с врожденными расщелинами губы и неба в Башкирской АССР: автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1967. - 18 с.
72. Тихоненко, Т.И. Роль вирусов в обмене генетической информацией. -М.: Знание, 1980. 62 с. - (Сер. Биология; № 12).
73. Трахтенберг, И.М. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей / И.М. Трахтенберг, Л.Д. Тимофеевская, И.Я. Квятковская. Рига: Зинатне, 1987. - 170 с.
74. Харьков, Л.В. Обзор состояния помощи детям с несращениями верхней губы и неба в европейских странах / Л.В. Харьков, В. Шоу, Г. Симб // Вюник стоматологи. 2001. - № 3. - С. 55-59.
75. Хипко, С.Е. Влияние амино- и нитросоединений ряда бензола на репродуктивнуную функцию и учет этого эффекта при гигиеническом нормировании: автореф. дис. . канд. биол. наук. Киев, 1989. - 23 с.
76. Чернобыль: радиационная психофизиология и экология человека / И.Б. Ушаков, Н.И. Арлащенко, А.Я. Дрожанов, В.И. Попов. — М.: ГНИИИАКМ, 1997. 247 с.
77. Чуйкин, С.В. Реабилитация детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба / С.В. Чуйкин, Н.А. Давлетшин, Л.П. Герасимова. М., 2005. - 294 с.
78. Шакирова, P.P. Распространенность врожденных пороков развития челюстно-лицевой области в Удмуртской Республике: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2001. - 11 с.
79. Шарова, Т.В. Ортопедическая стоматология детского возраста / Т.В. Шарова, Г.И. Рогожников. М.: Медицина, 1996. - 287 с.
80. Щеглова, А.П. Первичная одномоментная хейлоринопластика при врожденной двусторонней расщелине верхней губы и неба: дис. . канд. мед. наук. Пермь, 1997. - 133 с.
81. Экологическая безопасность и здоровье / Н.А. Агаджанян, А.П. Гужвин, И.Н. Полунин и др.. М.; Астрахань, 2000. - 145 с.
82. Экология и репродуктивное здоровье / О.Е. Коновалов, Ю.К. Гусак, J1.B. Ермаков, В.А. Коновалов // Антропогенные воздействия и здоровье человека: тез. докл. 2 Всерос. науч.-практ. конф. Калуга, 1995. - С. 4546.
83. Эндокринная система организма и токсические факторы внешней среды: тез. докл. III Всесоюзн. конф. / под ред. А.Л. Поленова и др.. -Л., 1987.-268 с.
84. Abstracts 2nd World Cleft Congress of the International Cleft Lip and Palate Foundation. Munich, 2002. - 268 p.
85. Association between glutathione S-transferase Ml, PI and T1 genetic polymorphisms and development of breast cancer / K.J. Helzlsouer, H-Y. Huang, P.T. Strickland et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. -P. 512-518.
86. Autrup, H. Induction of cytochrom P450 1A1 in rat colon and liver by indole 3 carbinol and 5,6 benzoflavone / H. Autrup, O. Vanz, M.B. Jensen // Carcinogenesis. 1990. - Vol. 11. - P. 1259-1265.
87. Bolin, A.K. Children's dental health in Europe. An epidemiologic E investigation of 5-and 12 -year-old children from eight EU countries / A.K. Bolin // Swed. Dent. J. Suppl. 1977. - Vol. 122. - P. 1-88.
88. Characterisation of a human class mu glutation S-transferase gene cluster and the GSTM1 deletion / S. Xu, Y. Wang, B. Roe et al. // J. Biol. Chem. -1998. Vol. 273, № 6. - P. 3517-3527.
89. Ciancio, S.G. Cleft lip and palate gene identified / S.G. Ciancio // J. Am.
90. Dent. Assoc. 2000. - Vol. 131, № 10. - P. 1414-1418.
91. Cleft lip and cleft palate: epidemiologie consideration / Т.Н. Ingalls et al. // Plast. Reg. Surg. 1964. - Vol. 34, № 1. - P. 1-10.
92. Cohen, M.M. Monitoring of birth defects and enviroment / M.M. Cohen, A.D. Bloom. -N.Y.: Acad, press, 1971.-249 p.
93. Congenital deformity in mouses as consequence of fasting, abstracted / M. Runner et al. // Anat. Rec. 1965. - Vol. 124. - P. 437-438.
94. Conjugation of carcinogens by class glutathione-S-transferase: mechanisms and relevance to variations in humans risk / F.P. Guengerich, R. Their, M. Persmark et al. // Pharmacogenetics. 1991. - Vol. 5. - P. 103-107.
95. Contribution to the etiopathology of the cleft lip and palate / L.G. Farkas, B. Feiglova, O. Klaskova, M. Tolarova // Acta Chir. Plast. 1970. - Vol. 12, № l.-P. 29-35.
96. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-Transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C. Amrosone, J. Freudenheim, S. Graham et al. // Cancer. Res. 1995. - Vol. 55, № 16. -P. 3483-3485.
97. Czeizel A.E., Timar L., Sarkozi A. Dose-dependent effect of folic acid on the prevention of orofacial clefts // Pediatrics. -1999. -Vol.104, №6. -Р.ебб.
98. Derewlany, L.O.Human placent transfer and metabolism of p-aminobenzonic acid / L.O. Derewlany, B. Knie, G. Koren // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 269, № 2. - P. 761-765.
99. Drillien, C.M. The causes and natural history of cleft lip and palate / C.M. Drillien, T.T.S. Ingram, E.M. Wilkinson. Edinburg; London, 1966. - 420 p.
100. Endothelial nitric oxide synthase (NOS3) genetic variants, maternal smoking, vitamin use, and risk of human orofacial clefts / G.M. Shaw, D.M.1.vannisci, W. Yang et al. // Am. J. Epidemiol. 2005. - Vol. 162, № 12. -P. 1207-1214.
101. Esteller, M. Susceptibility to endometrial cancer: allelism at p53, glutathione S-transferase and cytochrome P450 (CyplAl) loci / M. Esteller, A. Garcia, J.M. Martinez-Palones // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 75. - P. 13851388.
102. Fogh-Andersen, P. Vital statistics of cleft lip and palate past, present, future / P. Fogh-Andersen // Acta Chir. Plast. - 1963. - Vol. 5. - P. 169-74.
103. Gabka, J. Hasenscharten und Wjlfsrachen. Berlin, 1962. — 420 p. .,
104. Gao, Y. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutat. Res. 1999. - Vol. 444, №2. - P. 441-449.
105. Generoso, W.M. Strain and sex variations in the sensitivity of mice to dominant-lethal induction with ethyl methanesulfonate / W.M. Generoso, W. Russell // Mutat. Res. 1969. - Vol. 8, № 3. - P. 589-98.
106. Genetic polymorphisms of GSTM1, CYP2E1 and CYP2D6 in Egyptian bladder cancer patients / W. Anwar, S. Abdel-Rahman, R. El-Zein et al. //Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17, № 9. - P. 1923-1929.
107. Genetic polymorphisms of p53 and GSTP1, but not NAT2 are associated with susceptibility to squamous-cell carcinoma of the esophagus / J.M. Lee, Y.C. Lee, S.Y. Yang et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 5. - P. 458464.
108. Glutathione S transferase mediated detoxification and bioactivation of xenobiotics during early human pregnancy / K.Datta, S.K. Roy, A.K. Mitra, A.P. Kulkarni // Early Hum. Dev. - 1994. - Vol. 37, № 3, - P. 167-174.
109. Glutathione S-Transferase (PI) genetic polymorphisms / A. Hatagima, M.A. Klautau-Guimaraes, F.P. da Silva, P.H. Cabello // Genet. Mol. Biology. 2000. - Vol. 23, № 4. - P. 709-713.
110. Glutathione S-transferase PI (GSTP1) polymorphisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T. Ishii, T. Matsuse, S. Teramoto et al. // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 693-696.
111. Goodman, R.M. Atlas of the Face in Genetic Disorders / R.M. Goodman, R.G. Gorlin. N. Y., 1977. - 255 p.
112. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer: a case-control study in a Chinese population / V. Setiawan, Z. Zhag, G. Yu et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. 2000. - Vol. 9, № 1. - p. 73-80.
113. Harper, P.S. Plastical Genetic Counselling. Bristol, 1981. - 358 p.
114. Hayashi, S-I. High susceptibility to lung cancer analyzed in term of combined genotypes of P450 1A1 and mu-class glutathion S-transferase genes / S-I. Hayashi, J. Watanable, K. Kawajiri // Jpn. J. Cancer Res. 1992.- Vol. 83. P. 866-870.
115. Hayes C., Werler M.M., Willett W.C., Mitchell A.A. Case-control study of periconceptional folic acid supplementation and oral clefts // Am J Epidemiol. -1996. -Vol.143, №12. -P. 1229-34.
116. Hirvonen, A. Xenobioticc metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortion / A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox // Epidemiology.- 1996. Vol. 7, № 2. - P. 206-208.142. http://en.wikipedia.org/wiki/Cleft palate#Cleft lip
117. Increased cytogenetic damage in smokers deficient in glutathione S-transferase isozyme mu / G. Van Poppel, N. de Vogel, P J. van Bladeren, F.J. Kok // Carcinogenesis. 1992. - Vol. 13. - P. 303-305.
118. Infant C677T mutation in MTHFR, maternal periconceptional vitamin use, and cleft lip / G.M. Shaw, R. Rozen, R.H. Finnell et al. // Am. J. Med. Genet. 1998. - Vol. 80, № 3. - P. 196-8.
119. Ishibe, N. Cigarette smoking, cytochrome P450 1A1 pomorphisms, and breast cancer risk in the Nurses' Health Study / N. Ishibe, S.E. Hankinson, G.A. Colditz // Cancer. Res. 1998. - Vol. 58. - P. 667-671.
120. Isozyme of glutathione S-transferase (class Mu) as a marker for the susceptibility to lung cancer: a follow up study / J. Seidegard, R.W. Pero, M.M. Markowitsderen et al. // Carcinogenesis. 1990. - Vol. 6. - P. 33-35.
121. Kelman, G.J. Ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome / G.J. Kelman, R.C. Aronoff// J. Am. Pediatr. Med. Assoc. 2000. - Vol. 90, № 9. -P. 460-464.
122. Kihara, M. Lung cancer risk of the GSTM1 null genotype is enhanced in the presence of the GSTP1 mutated genotype in male Japanese smokers / M. Kihara, K. Noda // Cancer Lett. 1999. - Vol. 137, № 1. - P. 53-60.
123. Krapels, P.C. The etiology of orofacial clefts. Medical Sciences. New York, 2005.-46 p.
124. Krowke, R. Comparison of cleft palate frequency and TCDD concentration in mice at different stage of development / R. Krowke, D. Neubert // Chemosphere. 1990. - Vol. 20, № 7. - P. 1177-1182.
125. Lieff S., Olshan A.F., Werler M., Strauss R.P., Smith J., Mitchell A. Maternal cigarette smoking during pregnancy and risk of oral clefts in newborns // Am J Epidemiol. -1999. -Vol.150, №7. -P.683-94.
126. Lung cancer risk and CYT1 Al genotype in African Americans / E. Taioli, J. Ford, J. Trachman et al. // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19. - P. 813-817.
127. Maraud, R. Sur les malformations facials chez les vertebres superieuers / R. Maraud, P. Laplanche // Rev. Odonto. Stomat. Fr. 1967. - Vol. 25. - P. 11232.
128. Maternal smoking, genetic variation of glutathione S-transferases, and risk for orofacial clefts / G.M. Shaw, E.J. Lammer, D.M. Iovannisci, R.H. Finnell // Epidemiology. 2005. - Vol. 16, № 5. - P. 698-701.
129. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in Molecular Biology / ed. J.M. Walker. N.Y.; London: Human Press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.
130. Millard, D.R. Cleft craft: the evolution of its surgery. Boston, 1976. - Vol. 1: The unilateral deformity. - 430 p.
131. Moller, P. Cleft lip and palate in Iceland / P. Moller // Arch. Oral Biol. -1965.-N 10.-P. 407-420.
132. Monroe, C.W. Midline clef of the lower lip, mandible and tongue with flexion contracture of the neck: case report and review of the literature / C.W. Monroe // Plast. Rec. Surg. 1966. - Vol. 38, № 4. - P. 312-319.
133. Nebert, D.W. Ecogenetics: from biology to health / D.W. Nebert, M.J. Carvan // Toxicol. Indust. Health. 1997. - Vol. 13. - P. 163-192.
134. Nebert, D.W. P 450 genes: structure, evolution and regulation / D.W. Nebert, F.J. Gonzales // Ann. Rev. Biochem. 1987. - Vol. 56, № 3. - P. 572-593. *
135. Nebert, D.W. Polymorphisms in drug metabolizing enzymes: what is their clinical relevance and why do they exist? / D.W. Nebert // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 265-271.
136. Neubert, D. Methods in Prenatal Toxicology / D. Neubert, H.J. Merker, Т.Е. Kwasigroch. Stuttgart, 1977. - 180 p.
137. Parkinson disease, pesticides and glutathion transferase polymorphisms / A. Menegon, P.G. Board, A.C. Blackburn et al. // Lancet. 1998. - Vol. 352, №9137.-P. 1344-6.
138. Patten, B.M. Normal Development of the Facial Region / B.M. Patten // Congenital Anomalies the Face and Associated Structures / ed. S. Pruzansky. Springfield, 1961. - P. 25.
139. Pedersen, L.M. Congenital malformations in newborn infants of diabetic Women / L.M. Pedersen, I. Tygatrup, J. Pedersen // Lancet. 1964. - Vol. 13. -P. 1124-1126.
140. Polymorphisms in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss / P.L. Zusterzeel, W.L. Nelen, H.M. Roelofs et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. - Suppl. 5. - P. 474-478.
141. Poradowska, W. Genetic studies of orofacial cleft. // Acta Chir. Plast. -1967. Vol. 9, № 2. - P. 77-95.
142. Possible involvement of arylamine N-acetyltransferase 2, glutathione S-transferase Ml and T1 genes in the development of endometriosis / H. Baranova, M. Canis, Т.Е. Ivaschenko et al. // Mol. Hum. Reprod. -1999. Vol. 5, № 7. - P. 636^1.
143. Roff, D.F. The statistical analysis of mitochondrial DNA and problem of small samples / D.F. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. - Vol. 6. -P. 539-545.
144. Schlesselman, J. Case-Control studies. Design, conduct, analysis. N. Y.; Oxford: Oxford University Press, 1982. - 340 p.
145. Shaw G.M., Wasserman C.R., Lammer E.J., O'Malley C.D., Murray J.C., Basart A.M., Tolarova M.M. Orofacial clefts, parental cigarette smoking, and transforming growth factor-alpha gene variants // Am J Hum Genet. -1996. -Vol.58, №3.-P.551-61.
146. Shaw, G.M. Maternal periconceptional alcohol consumption and risk for orofacial clefts / G.M. Shaw, E.J. Lammer // J. Pediatr. 2004. - Vol. 134, № 3. - P. 298-303.
147. Shepard, Т.Н. Catalog of Teratogenetic Agents. Baltimore, 1980. - 156 p.
148. Smith, N.J.D. The genetic from dental radiology / N.J.D. Smith // Dent. Pract. Dent. Reg. 1967. - Vol. 17, № 12. - P. 424-428.
149. Sram, R.J. Effect of glutathion S-transferase Ml polymorphisms on biomarkers of exposure / R.J. Sram // Env. Health Persp. 1998. - Vol. 9. - P. 231-235.
150. Stark, R.B. Development of the cleft lip nose / R.B. Stark, J.M. Kaplan // Plast. Reconstr. Surg. 1973. - Vol. 51, N 4. - P. 413- 415.
151. Stark, R.B. Development of the face / R.B. Stark // Trans. V Intern. Congr, Plastic and Reconstructive Surgery. Melbourne, Australia, 1971. - P. 123130.
152. Stark, R.B. The development of the face with particular reference to surgical correction of bilateral lip / R.B. Stark, W.A. Ehrmann // Plast. Reconstr. Surg. 1958. -№21. -P. 177-192.
153. Stiegler, E.J. A new look at the etiology of cleft palate on a study of 164 family histories / E.J. Stiegler, M.F. Berry // Plast. Reconstr. Surg. 1958. -Vol. 21, № 1. - P. 52-73.
154. Sundberg, K. Ultrasound screening for fetal malformation in first trimester of pregnancy / K. Sundberg // Ultrasound Obstet. Gynecol. -1995.-Vol. 6.-P. 12-15.
155. Teratogenetic effects of Asian influenza / J.G. Wilson et al. // J.A.M. A. -1959.-Vol. 171.-P. 638-640.
156. The human glutathion S-transferases: a case-control study of the incidence of the GSTM1 0 phenotype in patients with adenocarcinoma / R.C. Strange, B. Matharoo, G.C. Faulder et al. // Carcinogenesis. 1991. -Vol. 12. - P. 25-28.
157. The incidence of harelip and clef palate related о birth rank and maternal age / B. Mac Mahon et al. // Am. J. Human Genet. 1953. - Vol. 5, № 1-2. - P. 176-183.
158. Tolarova, M. Empirical recurrence risks in facial clefts / M. Tolarova, N. Morton // Acta Chir. Plast. 1975. - Vol. 17, № 3. - P. 89-105.
159. Tolarova, M. Microforms of cleft lip and-or cleft palate / M. Tolarova // Acta Chir. Plast. 1969. - Vol. 11, № 2. - P. 96-107.
160. Wang, Z. SNPs, protein structure and disease / Z. Wang, J. Moult // Hum. Mutat. 2001. - Vol. 17, № 4. - P. 263-70.
161. Zhong, S. Chromosomal assignment and linkage analysis of the human glutathion S-transferase mu genes (GSTM1) using intron specific polymerase chain reaction / S. Zhong, C.R. Wolf, N.K. Spurr // Hum. Genet. 1992. - Vol. 90. - P. 435-439.