Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Использование амиксина в комплексной терапии острого вирусного гепатита в

од

" МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ------------ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

им. Л.В.Громашевского

Мамо Дарвиш Мустафа

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АМИКСИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В

14.01.12 - Инфекционные болезни

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

УДК 616.36-002.1.578.245.2

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

Киев 1996

Диссертация является рукописью.

Работа выполнена в Одесском государственном медицинском университете.___

Научный руководитель:

- доктор медицинских наук, профессор Е.В.НИКИТИН Научный консультант:

- доктор биологических наук 3.К.КАПХАНЮК

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук А.А.РУДЕНКО

- кандидат медицинских наук В.Н.КОЗЬКО

Ведущее учреждение: Львовский государственный медицинский университет

Защита состоится " {-3" ¿у р к. скЭ ? 1596г. в _часов на заседании Специализированного Ученого Совета

при Киевском научно-исследовательском институте эпидемиологии и инфекционных болезней им.Л.В.Громашевского по адресу: 252015, Киев-15, ул.Январского Зосстания, 23.

С диссертацией молено ознакомиться в библиотеке Киевского научно-исследовательского института эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л . 3. Г'ромашевского по адресу: 252015, Киев-15, ул.Январского Восстания, 23.

Автореферат разослан " $^//7 ,<{% 1996г.

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук, ст.науч. сотрудник ^О) И.А.БОБРОВА

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Острый вирусный гепатит (ОВГВ) является одной из важнейших проблем инфекционно: патологии, так как по распространенности это заболевани уступает только острым респираторным вирусным инфекциям Острый вирусный гепатит В является одной из наиболе* частых причин хронического гепатита и цирроза печени, наносит большой социально-экономический ущерС (В.И.Покровский с соавт., 1990; С.Н.Цыбаляк, 1990,

A.С.Логинов, 1992; В.А.Постовит с соавт., 1995).

При ОВГВ цитолиз гепатоцитов происходит в результате воздействия разных факторов. Сочетание вирусного воздействия, пероксидации, аутоиммунных процессов определяют широкий диапазон патоморфологических изменений в печени. Исследованиями последних лет показано, что в патогенезе ОВГВ существенную роль играет активизация процессов ПОЛ, что приводит к изменению структуры и функции биологических мембран гепатоцитов (А.В.Змызгова с соавт., 1988; Е.В.Никитин, 1990; Е.П.Шувалова с соавт., 1991;

B.Ю.Миронов, 1993).

В связи с сложностью патогенеза ОВГВ, несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени не выявлена ведущая причина гибели гепатоцита, нет единого подхода к терапии этого заболевания.

В последние годы появились работы, указывающие на эффективность препаратов с аНтиоксидантным механизмом действия, направленных на защиту структуры и функции печеночной клетки (А.С.Логинов с соавт., 1988; Е.В.Никитин, 1992; Е.В.Никитин, В.К.Напханюк, 1993).

3 связи с тем, что вопрос об этиотропной терапии вирусных гепатитов остается нерешенным, а патогенетическая терапия не всегда предотвращает развитие осложнений, в т-ом числе печеночной энцефалопатии, а также формирования затяжного и хронического течения оолезни, перспективным направлением является применение интерферона и препаратов, стимулирующих его выработку (В .И. Покровский с со-авт., 1986, 1990; А.Ф.Фролов с соавт., 1990; 3.Б.Тазулафова с соавт., 1991; Н.П.Чижов, 1992).

Установлено, что при СВГВ способность организма к интерфероногенезу снижена, особенно у больных с тяжелым течением болезни (Э.Ш.Боцвадзе с соавт., 1988;

B.И.Покровсикй с соавт., 1990; А.В.Змызгова, 1992). По мнению многих исследователей недостаточность интерфероно-генеза является одним из решающих факторов хрснизааии инфекционного процесса (М.А.Андрейчин с соавт., 1988;

C.С.Григорян с соавт., 19 90; 0.14.Ершов с соавт., 19 90; Н.П.Чижов с соавт., 1990).

Высокая стоимость человеческого лейкоцитарного интерферона, необходимость применения высоких концентраций и длительность лечения, ограничивают его применение в практическом здравоохранении. В связи с этим стимуляция индукции в организме эндогенного интерферона является более перспективным научным направлением.

Некоторые наиболее перспективные индукторы интерферона представлены к фармакологическим и клиническим испытаниям в связи с их эффективностью против вирусных инфекций - ларифан, ридостин, амиксин и др.

Амиксин-2,7-бис 2 - (диэтиламино) этоксифлуорен-9-0Н дигидрохлорид (производства физико-химического института

АН Украины, Одесса) разрешен к клиническому исследован! Фармкомитетом КЗ РФ и Украины.

Амиксин имеет широкий спектр противовирусного де) ствия в отношении ряда ДНК и РНК-содержащих вирус« (С.С.Григорян с соавт., 1990; Н.П.Чижов с соавт., 1991 Ф.И.Ершов с соавт., 1993). Отмечена эффективность амикс! на при энцефалитах различной этиологии, при гриппе, bi русном гепатите А, энтеровирусных инфекциях (Н.Н.Носи! 1988; С.С.Григорян с соавт., 1990; А.М.Иванова, 1991).

Амиксин обладает иммуномодулирующим эффектом, стим? лирует стволовые клетки костного мозга, усиливает синт< антител, нормализует соотношение Т-хелперов и г. супрессоров (С.С.Григорян с соавт., 1990; Ф.И.Ершов с сс авт., 1993).

Учитывая, что вторичный иммунодефицит и недостг точность интерофероногенеза являются важнейшими факторг ми формирования хронического течения болезни, предстаЕ ляется целесообразным применение амиксина в комплекснс терапии острого вирусного гепатита В.

Цель исследования. Повысить эффективность лечеш-ОВГЗ включением в базисную терапию индуктора интерферона

Задачи исследования.

1. Изучить показатели билирубина сыворотки кров!/ активности АЛТ, ACT, тимоловой пробы, длительность Hbs антигенемии, концентрацию малонового диальдегида (МДА) диеновых конъюгатов (ДК), уровень сывороточного интерфе рона у больных ОВГВ в зависимости от тяжести и период болезни, получавших базисную терапию и плацеб (контрольная группа).

2. Изучить показатели билирубина, активности ЛИТ, ACT, ^тимоловой пробы, показатели МДА,_ДК убольныхОВГВ..в зависимости от тяжести и периода болезни, получавших базисную терапию и амиксин.

3. Изучить влияние амиксина на интерферонообразова-ние в зависимости от тяжести и периода ОВГВ.

4 . Оценить эффективность амиксина в комплексной терапии ОВГВ.

fiayuugjj новизна. Впервые изучено влияние нового лекарственного препарата - индуктора эндогенного интерферона - амиксина на течение ОВГВ, влияние препарата на интенсивность процессов ПОЛ и индукцию сывороточного интерферона. Предложена схема применения амиксина при различной тяжести ОВГВ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Лечение амиксином больных ОВГВ сопровождается снижением явлений интоксикации на первой неделе лечения. Наблюдается положительная динамика трансэминйз, сокращение эеелтущного периода, снижение среднего койко-дня.

2. Включение в комплексную терапию ОВГВ амиксина способствовало снижению уровня процессов ЛСД в сыворотке крови оольных.

3. У большинства обследованных лиц отмечено стимулирующее влияние амиксина на выработку сывороточного интре-ферона.

4. Препарат не оказывает побочных явлений, противопоказаний к приему препарата в примененной схеме не выявлено .

5. Амиксин может быть использован в комплексной терапии ОВГВ с целью сокращения сроков лечения, пред-

упреждения затяжного и хронического течения болезни, снижения удельного веса летальных исходов.

Практическая значимость работы. На основании изучения клинической эффективности, биохимических показателей, уровня сывороточного интерферона амиксин может' быть рекомендован в комплексной терапии больных ОВГВ, что позволив сократить сроки пребывания больных на стационарном лечении, уменьшит число осложнений, хронических форм болезни и летальных исходов.

Внедрение полученных результатов в практику.

Метод лечения с включением амиксина в комплексную терапию ОВГ внедрен в гепатологические отделения Одесской городской клинической больницы.

Апробация работы. По материалам исследования опубликовано 4 работы, а также 1 рационализаторское предложение №21 (1762), - 1996, (соавт. Е.В.Никитин, Е.М.Усыченко) способ лечения острых вирусных гепатитов. Основные положения диссертации доложены на заседании областного общества инфекционистов, на респубоиканских съездах и конференциях, на VI конгрессе всемирной федерации украинских врачебных обществ, г.Одесса, 1996г., XIII съезде эпидемиологов, инфекционистов и микробиологов, г.Винница, 1996г.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы. Включает 14 таблиц, иллюстрирована 15 рисунками.

Библиография представлена 206 источниками, из них отечественной 140 и зарубежной литературы 66.

Содержание работы.

Материалы и методы исследовании.

Под наблюдением находилось 220 больных ОВГВ молодого, среднего и пожилого возраста, в том числе 103 женщины и 117 мужчин, прошедших стационарное лечение в Одесской горохексй клинической инфекционной больнице.

Диагноз ОВГВ ставили на основании клинических, общеприняты:-: биохимически:: показателей и подтверждали обнаружением в крови больных НВзАд, анти НВс реакциями ИФА.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц для сравнения показателей ПОЛ и сывороточного интерферона .

Среди обследованных больных легкое течение ОВГВ было

у 40 больны:-:, средней тяжести - у 120, тяжелое - у 60

Все обследованные больные были разделены на 2 группы :

1. 110 больных, получавших базисную терапию и плацебо. Кз них легкое течение ОЗГВ наблюдалось у 20, средней тяжести - у 60, тяжелое - у 30 больных.

2. 110 больных, получавших базисную терапию и амик-син. Из них легкое течение ОЗГЗ наблюдалось у 20, средней тяжести - у 60, тяжелое - у 30 больных.

Достоверные различия между группами по полу, возрасту, срокам заболевания отсутствовал;:. Исследование основных показателей осуществляли троекратно: при поступлении в стационар, через 10 дней от начала лечения и после окончания курса лечения.

В качестве контроля эффективности лечения использовали общепринятые показатели, характеризующие клинику болезни, полноту выздоровления (длительность явлений интоксикации, желтушного периода, Hbs-антигенемик) , динамику биохимических показателей (уровень билирубинг крови, активность AJIT, ACT, тимоловую пробу) , показателей ПОЛ - ДК и МДА, уровень сывороточного интерферона. Полученные данные сравнивали с аналогичными показателями у лиц, получавших базисную терапию и плацебо.

Препарат назначали перорально по 1 таблетке (0,125) х 1 раз в день после еды в течение 2 дней подряд. Перерыв 5 дней. Курс лечения при легком течении ОВГВ - 3 недели, среднетяжелом - 5-6 недель, при тяжелом - 6 недель.

В качестве плацебо использовали таблетки с индифе-рентным наполнителем, по внешнему виду не отличавшиеся от изучаемого препарата.

Для определения биологической активности интерферона в работе был использован микрометод титрования интерферона в культуре клеток L-41 с учетом результатов по подавлению цитопатического действия тест-вируса энцефало-миокардита мышей - ЕМС. Титром интерферона считали последнее его разведение, которое вызывало 50% подавление ЦПД ЕМС по сравнению с контрольной группой. [Г.А.Кондратьева, Е.Д.Кимова, В.И.Иовлев, К.Кантелл, 1985].

Концентрацию МДА в сыворотке крови исследовали по методу И.Д.Сталиной, Т.Г.Гаршивили (1977).

Принцип метода заключается в том, что при высокой температуре в кислой среде малоновый диальдегид реагирует с 2-тиобарбитуровой кислотой, образуя окрашен-

ный триметиновый комплекс, с максимумом поглощения при 532 нм. Молярный коэффициент экстинции этого комплекс а - е= 1,56*10" см" :м"1.

Концентрацию ДК определяли-- по__ методу И.Д.Сталиной (1966).

Принцип метода заключается в том, что в ходе пере-кисного окисления на стадии образования свободных радикалов в молекулах полиненасыщенных высших жирных кислот возникает система сопряженных двойных связей, что сопровождается появлением нового максимума в спектре поглощения - X макс. =233 нм; е-2 , 2 + 10~ьм_1см"1.

Полученные результаты исследований обработаны с использованием общепринятых методов статистического анализа .

Достоверность полученных результатов оценивали по

критерии Стьндента. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования

Оценка_клинической эффективности амиксина в комплексной терапии ОВГВ

В результате проведенной терапии амиксином у Сольных с различной степенью тяжести ОВГВ наблюдалась положительная динамика клинических и биохимических показателей по сравнению с группами больных, получавших базисную терапию м плацебо.

Лечение амиксином больных с различней степенью тяжести ОВГВ сопровождалось снижением длительности интоксикации на первой неделе лечения (слабость, снижение аппе-

тита, тошнота!. Рвота у больных, получавших амиксин не наблюдалась с момента начала лечения.

У больных, получавших амиксин, установлено снижение среднего койко-дня по сравнению с группой больных, получавших базисную терапию и плацебо: при легком течении ОВГВ - на 5,8 дня, при среднетяжелом - на 7,4 дня, при тяжелом течении ОВГВ - на 6,4 дня. Раньше нормализовались размеры печени.

У больных с легким течением ОВГВ через 10 дней от начала лечения амиксином показатели общего билирубина крови снизились по сравнению с данными при госпитализации (44,4±1,49 - у лиц, получавших амиксин и 52,6+1,98 мкмоль/л - у лиц, получавших плацебо). Однако, достоверной разницы показателей общего билирубина крови у больных с легким течением ОВГВ, получавших амиксин по сравнению с группой больных, получавших базисную терапию и плацебо (контрольная группа) не обнаружено.

Наиболее существенные отличия у обследованных больных с легким течением ОВГВ наблюдались при исследовании показателей AJIT. Через 10 дней от начала лечения амиксином показатели АЛТ у больных с легким течением ОВГВ составили 2,14+0,94 ммоль/л.ч.

В периоде ранней реконвалесценции эти показатели составили соответственно - 1,6±0,68 в то время как у лиц контрольной группы они равнялись 2,4+0,92 ммоль/л.ч. (р<0,05). Существенного влияния на показатели ACT и тимоловой пробы у больных с легким течением ОВГВ не наблюдалось .

При среднетяжелом течении ОВГВ- у больных, получавших амиксин, через 10 дней от начала лечения показатели об-

щего билирубина крови значительно снизились по сравнению с группой больных, получавших базисную терапию и плацебо: 67, 72+3, 63 мкмоль/л и 85, 45±7,89 мколь/л - соответственно "(р<с;б5); _____________________

У оолышу. со среднетяжелкм течением ОВГВ черёз"10'--------------

дней от начала лечения амиксином значительно снизилась активность АЛТ: 2,40+0,07 ммоль/л (в контрольной группе - 3,4?±0, 10 ммоль/д) (р<.0,05) .

Наиболее существенные отличил показателей пигментного обмену, урсапл активности трансаминаз у больных со среднетяжелым течением ОВГВ s зависимости от метода лечения наблюдались в периоде ранней реконвалесценции. Так, показатели общего билирубина крови составили в опытной группе - 26,79±1,02 мкмоль/л (в контрольной - 32,95+1,63 мкмоль/л (р<0,05)).

Показа тел:» АЛТ составили соответственно - 1,47+0,09 ммоль/л -л 2,23+0,12 ммоль/л. Разница показателей статистически достоверна (р<0,05). Существенного влияния на показатели ткмедоьей пробы и ACT у Сольны:-: со средиетяжелым течением ОВГВ, получавших амиксин не наолпд&лось.

При тяжелом течении ОВГЗ у больных, получавших амиксин, через 10 дней от начала лечения показатели общего билирубина снизились до 144,84±12,80 мкмоль/л.

У больных, получавших базисную терапию и плацебо, через 10 дней от начала лечения средние показатели общего билирубина крови существенно не изменились по сравнению с показателями при поступлении з стационар. При этом следует отметить, что у 19 из 30 обследованных больных с тяжелым течением ОВГЗ наблюдалось повышение общего билирубина

по сравнению с данными при госпитализации, что свидетельствовало о нарастании цитолитических процессов.

У больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших амик-син показатели АЛТ были ниже, чем у больных контрольной группы как через 10 дней от начала лечения, так и в периоде ранней реконвалесценции: 2,3±0,14 и 3,1±0,82 ммоль/л и 1,6±0,08 и 2,2±0,77 ммоль/л соответственно.

Таким образом, у больных, получавших амиксин, наблюдалась положительная динамика трансаминаз, более быстрое снижение билирубинемии, наиболее отчетливо выраженные при среднетяжелом течении ОВГВ.

У больных, получавших амиксин, сократилась длительность желтушного периода: при легком течении ОВГВ - на 4,4 дня; при среднетяжелом - на 7,6 дня; при тяжелом - на 8,2 дня.

Кроме того, в группе больных, получавших амиксин, установлено снижение среднего койко-дня; при легком течении ОВГВ до 18,60±0,9 дня (е контрольной группе -24,40±1,3 дня); у больных со среднетяжелым течением до 29,30±1,36 дня; с тяжелым - до 46,42±1,72 дня (в контрольной группе - соответственно - Зб,70±1,4б и 52,80±1,84 дня).

У больных со среднетяжелым течением ОВГВ после завершения курса лечения амиксином (30) НЬзАд обнаружен у 10 больных. В группе больных (30), получавших базисную терапию и плацебо - у 23 больных.

При тяжелом течении ОВГВ после окончания курса лечения амиксином (30) НЬзАд обнаружен у 9 больных (в контрольной группе - у 17 больных).

Следует отметить, что назначение амиксина в разовой дозе 0,125 мг и в курсовой дозе 0,750-1000 мг побочных

эффектов не вызывало. Осложнений, ухудшения течения основного заболевания не наблюдалось.

Влияние амиксина на процессы интерферонообразования

Для изучения влияния "айшксина~на- продукцию- эндогенного интерферона определяли уровень сывороточного интерферона в динамике болезни: при госпитализации, через 10 дней от начала лечения и после окончания курса лечения (в периоде санкей реконвалесценш-ш) .

Обследовано 60 больных со среднетяжелым течением ОВГВ, ид них ампнсин получали 30 человек и 50 больных с тяжелым течением болезни, из них амиксин получали 30 человек. Кроме того', обследовано 30 здоровых лиц (доноров) .

У обследованных здоровых лиц среднемаксимальное значение сывороточного интерферона не превышало фоновых значений и составило < 8 ед/мл.

У обследованных здоровых' лиц имели место индивидуальные колебания уровня сывороточного интерферона. У большинства обследованных титры сывороточного интерферона колебались от 4 до 8 ед/мл. Однако, у б здоровых лиц эти показатели составили 16 ед/мл, у одного - 32 ед/'мл.

У большинства больных со среднетяжелым и особенно тяжелым течением ОВГЗ при поступлении в стационар наблюдались низкие титры сывороточного интерферона (4-8 ед/мл) (табл. 1 и 2) .

Через 10 дней от начала лечения у больных со средне-тяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо,' среднемакисмальное значение титров сывороточного интерферона составило 16 ед/мл. Яри этом у 15 больных титры сывороточного интерферона повысились по сравнению

15

Таблица 1.

Показатели уровня сывороточного интерферона у больных со среднетяжелым течением ОВГВ

в зависимости от метода лечения и периода болезни

Периоды Количество Титры сывороточного интерферона

обследо- (ед/мл)

болезни ванных Базисная терапия и Вазисная терапия и

плацебо п=30 амиксин п=30

При госпи- 60 8 8

тализации (8-16) (8-16)

Период раз- 60 16 32

гара (8-16) (16-32)

Период ран- 60 16 64

ней рекон- (8-16) (32-64)

валесценции

Здоровые 8

лица 30 (4- -8)

(доноры)

Таблица 2.

Показатели уровня сывороточного интерферона у больных с тяжелым течением ОВГВ

в зависимости от метода лечения и периода болезни

Периоды болезни Количество обследованных Титры сывороточного интерферона (ед/мл)

Базисная терапия и плацебо п=20 Базисная терапия и амиксин п=30

При госпитализации 50 8 (4-8) 8 (4-8)

Период разгара 50 8 (8-16) 16 (16-32)

Период ранней рекон-валесценции 50 8 (8-16) 32 (32-64)

Здоровые лица (доноры) 30 8 (4-8)

Примечание: представлены средние величины и доверительные

интервалы.

с показателями при госпитализации до 16 ед/мл, у 2 - до 32 ед/мл, у 12 больных остались низкими (4-8 ед/мл).

3 периоде ранней реконвалесценции у больных со сред-_нетяжелым _ течением ОВГВ,—получавших- базисную-" терапию й плацебо, срелнемаксимальнсе значение титров сывороточного интерферона составило < 16 ед/мл, то есть практически не изменилось по сравнению с периодом разгара болезни.

Через 10 дней от начала лечения амикоином больных со среднетяжелым течением ОЗГВ средкемаксимальное значение титров сывороточного интерферона составило 32 ел/мл, то есть в 2 раза превысило аналогичный показатель у больных со среднетяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо.

При индивидуальной оценке титров сывороточного интерферона у больных со среднетяжелым течением ОВГВ, получавших амиксин, выявлены различия в индукции эндогенного интерферона. Выраженная продукция эндогенного интерферона отмечена V 9 больных со сседнет-жень^м точением ОВГЗ, поточного интесферона составили соответственно - 64-128 ед/мл и 16-52 ед/мл.

У 6 больных со среянетчжелым течением ОВГВ индукция сывороточного интерферона под действием амиксина в периоде разгара болезни не наблюдалась.

Наиболее высокие титры сывороточного интерферона у больных со среднетяжелым течением ОВГВ, получавших амиксин, наблюдались на 4-5 неделе от начала приема препарата . Выраженная продукция сывороточного интерферона наблюдалась у 17 больных со среднетяжелым течением ОВГВ, полу-чавжих амиксин, умеренная - у 13 больных. При этом титры

и

сывороточного интерферона составили 64-128 ед/мл и 16-32 ед/мл - соответственно. Среднемаксимальное значение сывороточного интерферона у больных со среднетяжелым течением ОВГВ, получавших амиксин, составило 64 ед/мл, то есть в 4 раза превысило аналогичный показатель группы больных со среднетяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо.

У больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо как в периоде разгара, так и в периоде ранней реконвалесценции существенной динамики уровня сывороточного интерферона по сравнению с показателями до начала лечения не наблюдалось. При этом среднегруппо-вой показатель сывороточного интерферона составил 8 ед/мл.

Через 10 дней от начала лечения амиксином больных с тяжелым течением ОВГВ имела место тенденция к повышению концентрации сывороточного интерферона. Умеренное повышение уровня сывороточного интерферона отмечено у 19 больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших амиксин, выраженное - у 3 больных. Титры сывороточного интерферона составили соответственно - 16-32 ед/мл и 64 ед/мл. У 8 больных с тяжелым течением ОВГВ через 10 дней от начала лечения амиксином показатели сывороточного интерферона остались низкими и составили 8 ед/мл.

Среднемаксимальное значение сывороточного интерферона в периоде разгара болезни у больных с тяжелым течением ОВГВ составило 16 ед/мл, то есть в 2 раза превысило аналогичный показатель группы больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо.

В периоде ранней реконвалесценции (на 5-6 неделе от начала лечения амиксином.) у больных с тяжелым течением

ОВГВ среднемаксимальное значение сывороточного интерферона доставило 32..ед/мл,—то есть-в-2-раза- превысило^анало-" гичный показатель группы больных, получавших базисную терапию и плацебо.

Следовательно, назначение амиксина больным со среднетяжелым и тяжелым течением ОВГВ стимулировало индукцию сывороточного интерферона.

Влияние амиксина на интерфероногенез зависело от тяжести течения и периода болезни. Наиболее высокие титры сывороточного интерферона наблюдались у больных со среднетяжелым течением ОВГВ на 4-5 неделе от начала лечения амиксином. На всем протяжении лечения амиксином по предложенной схеме побочных явлений и осложнений не выявлено.

Влияние амиксина на процессы перекисного окисления лжтдов_ (ПОЛ)

Учитывая предпола гаемьй антиоксидантный механизм действия амиксина, нами было проведено изучение динамики конечных продуктов ПОЛ - ЦК и КДА у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ОВГВ в зависимости от метода лечения и периода болезни (табл. 3 и 4).

При среднетяжелом течении ОВГВ у больных, получавших базисную терапию и плацебо, концентрация ДК в сыворотке крови при поступлении в стационар была значительно повышена по сравнению с показателями здоровых лиц (контрольная группа): 18,24+0,56 нмоль/л и 11,77±0,28 -соответственно (р<0,05) .

Через 10 дней от начала лечения и в периоде ранней реконвалесценции у больных со среднетяжелым течением

19

Таблица 3.

Концентрация ДК и МДА в сыворотке крови у больных ОВГВ

Группы обследованных п Период болезни Показатели

ДК нмоль/л сыв. МДА нмоль/л сыв.

М±ш Р М±ш Р

ОВГВ средней тяжести 60 при госпитализации 18,24+0,56 <0,05 396,34+7,82 <0,05

60 разгара болезни 16,86+0,47 <0,05 354,44+8,80 <0, 05

60 ранней рекон-валесценции 15,32±0,42 <0,05 326,60±9,16 <0,05

ОВГВ тяжелое течение 30 при госпитализации 17,8010,34 <0,05 454,48±5,22 <0,05

30 разгара болезни 28,68+0,60 <0,05 522,20+7,60 <0,05

30 ранней рекон-валесценции 16,48±0,44 11,77±0,28 <0,05 330,52±6,87 <0, 05

Здоровые лица (доноры) 30 240,30±3,97

Таблица 4.

Влияние амиксина на концентрацию ДК сыворотки крови у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ОВГВ

ДК сыворотки нмоль/л

Периоды болезни среднетяжелое течение ОВГВ тяжелое течение ОВГВ

Базисная терапия + плацебо Базисная терапия + амиксин Базисная терапия + плацебо Базисная терапия + эмиксин

М±т М±ш Р М+га М±ш Р

При госпитализации 18,24±0,56 17,38±0,42 >0,05 17,80±0,28 18,58±0,45 >0,05

Период разгара 16,86±0,47 13, 60±0,62 <0,05 28,68±0,60 20, 94±0, 67 <0,05

Период ранней реконва- лесцен- ции 15,32±0,42 12, 80±0,49 <0,05 16,48±0,44 16,48+0,44 <0,05

ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо, концентрация ДК в сыворотке крови несколько снизилась по сравнению с показателями при поступлении, но оставалась повышенной по __сравнению с-показателями-здоровых~~лйц~ (р>0,05) .

У больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо, в остром периоде (при госпитализации) концентрация ДК в сыворотке крови была также повышена по сравнению с показателями здоровых лиц (17,80+0,34 нмоль/л и 11,77±0,28 - соответственно). Разница показателей статистически достоверна (р<0,05).

Через 10 дней от начала лечения (в периоде разгара болезни и соответственно усиления желтухи) концентрация ДК в сыворотке крови у больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо, существенно повышалась по сравнению с начальным периодом болезни (28,б8±0,60 нмоль/л и 17,80+0,34 - соответственно). В периоде ранней реконзэлесцекии:: концентрация ДК в сыворотке крови у больных с тяжелим течением ОЗГВ оставалась псзыщеннсй пс сравнению с показателями здоровых лиц (р<0,05).

Концентрация ИГА в сывооотке крови больных ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо, также зависела от тяжести течения, периода болезни и метода лечения (табл.5).

Так, при среднетяжелом течении ОВГВ концентрация МДА в сыворотке крови больных при госпитализации была существенно выше, чем у здоровых лиц (контрольная группа): 396,34±7,82 нмоль/л г. 240, 30±3,Э7 нмоль/л - соответственно (р<0,05).

и

Таблица 5.

Влияние амиксина на концентрацию МДА сыворотки крови

у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ОВГВ

МДА сыворотки нмоль/л

Периоды болезни среднетяжелое течение ОВГВ тяжелое течение ОВГВ

Базисная терапия + плацебо Базисная терапия + амиксин Базисная терапия + плацебо Базисная терапия + амиксин

М±т М+т Р М±т М+т Р

При госпитализации 369,34±7,82 390,4С±8,56 >0,05 454,48+5,22 429,23±6,25 >0,05

Период разгара 354,44+8,80 338,24+7,84 >0,05 522,20±7,60 368,20±8,98 <0,05

Период ранней реконвалесценции 326,60+9,16 252,82±6,92 <0,05 330,52±6,87 342,35±7,70 >0,05

Через 10 дней от начала лечения и в периоде ранней реконвалесценции у больных со среднетяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо, концентрация МДА в сыворотке крови несколько снижалась, по сравнению с показателями при госпитализации, но оставалась существенно выше, чем у здоровых лиц.

При тяжелом течении ОВГВ у больных, получавших базисную терапию и плацебо, в начале желтушного периода концентрация МДА в сыворотке крови была значительно выше, чем у здоровых лиц (контрольная группа) - 454,48±5,22 нмоль/л и 240,30+3,97 нмоль/л - соответственно.

В периоде разгара болезни концентрация МДА в сыворотке крови у этих больных резко нарастала по сравнению с начальным периодом заболевания (522,20±7,60 нмоль/л и 454,48±5,22 - соответственно).

К периоду ранней реконвалесценции у больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо, концентрация МДА в сыворотке крови снижалась по сравнению с-периодом"разгара, но существенно превышала показатели контрольной группы (р<Э,05).

Таким образом, в остром периоде ОВГВ при среднетяже-лом и особенно тяжелом течении болезни имеет место значительная интенсификация ПОЛ. Клинически это совпадает с выраженными признаками интоксикации, высокими цифрами билирубина кропи и -значительней активностью трансаммназ, свидетельствующими о нарушении структуры и функции клеток печени.

Следует отметить, что у 11 больных из 60 обследованных со среднетяжелым течением ОВГВ и у 12 больных из 30 обследованных с тяжелым течением болезни длительное время

наблюдалась высокая концентрация ДК и МДА в сыворотке крови. У этих Сольных на фоне высокой концентрации яроцукгс8 ПОЛ ? сыворотке кров:: имело место удлинение времени интоксикации до 10,60+1,80 и длительности желтушного периода до 40,30±3,9 дней, при тяжелом течении болезни - 16, 16+3,60 и 60,62+7,64 - соответственно.

К моменту выписки из стационара у больных с средне-тяжелы;.! к особенно тяжелым течение:.; ОЭГЗ, получавших базисную терапию и плацебо, полней нормализации ПОЛ не наблюдалось .

Через 10 дней от начала лечения амиксином концентрация ДК в сыворотке крови у больных со среднетяжельзл течением ОВГВ была ниже, чем у больных с аналогичной тяжестью болезни, получавших базисную терапию и плацебо:

13,60±0,68 нмоль/л и 1б,8б±0,47 - соответственн (р<0,05) .

В периоде ранней реконвалесценции концентрация ДК : сыворотке крови имела тенденцию к снижению в обеих группах больных. Однако, у больных со среднетяжелым течение; ОВГВ, получавших амиксин, концентрация ДК в сыворотк* крови была ниже, чем у больных, получавших базисную терапию и плацебо (12,80±0,49 и 15,32±0,42 нмоль/л - соответственно) .

При изучении влияния амиксина на концентрацию ИДА. г сыворотке крови больных со среднетяжелым течением ОВГ'Е установлено, что через 10 дней от начала лечения наблюдалась тенденция к снижению концентрации МДА по сравнению с показателями при госпитализации (338,24+7,34 и 390,40±8,56 нмоль/л - соответственно). Однако, достоверной разницы концентрации МДА в сыворотке крови в периоде разгара болезни у больных со среднетяжелым течением ОВГВ, получавших амиксин и у больных, получавших базисную терапию и плацебо не получено (р>0,05).

Наиболее выраженное влияние амиксина на концентрацию МДА в сыворотке крови у больных со среднетяжелым течением ОВГВ выявлено в периоде ранней реконвалесценции. У больных, получавших амиксин, концентрация МДА почти приблизилась к показателям здоровых лиц.

У больных со среднетяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо, к этому периоду болезни концентрация МДА в сыворотке крови оставалась существенно повышенной и составила 326,60±9,16 нмоль/л.

Таким образом, у больных со среднетяжелым течением ОЗГЗ динамика изменений концентрации ДК и МДА в сыворотке крови зависела_.от_.методалечения- и-периода-болезни.

При поступлении в стационар больных с тяжелым течением ОВГВ концентрация ДК в сыворотке крови была значительно повышена как в опытней, так и в контрольной группе по сравнению с концентрацией ДК в сыворотке крови здоровых лиц.

Через 10 дней от начала лечения у больных с тяжелым течением ОВГЗ, получавших Оазисную тер=пи;с и плацебо, концентрация ДК в сыворотке крови значительно повышалась по сравнению с показателями при поступлении. У больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших амиксин, концентрация ДК также несколько возрастала по сравнению с показателями при поступлении. Однако, концентрация ДК в сыворотке крови у больных с тяжелы;.! течением ОВГВ, получавших амиксин, Сына значительно н;»'е, чем у больных., получавших базисную терапию и rr.au.aCc: -О, 34±0, кмоль/л и 2°,, 68±0, 60

В периоде ранней реконБалесценднн имела место тенденция к снижению концентрации ДК з сыворотке крови б обеих группах сольных с тяжелым течением ОЗГЗ. Концентрация ДК в сыворотке крови у больных с тяжелым течением 03ГБ, получавши:: акиксхн, была ниже чем у Сольных, получавших базисную терапию и плацебо: 13,56+0,38 нмоль/л и 16,48±0,44 нмоль/л - соответственно (р<0,05). Полной нормализации концентрации ДК в сыворотке крови к моменту скончания курса лечения у Сольных о тяжелым течением ОВГВ не наблюдалось ни в опытной, ни в контрольной группах.

Наиболее выраженное влияние амиксина на концентрацию МДА у больных с тяжелым течением ОВГВ выявлено в разгаре болезни (через 10 дней от начала лечения).

У больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших амик-син, концентрация МДА в сыворотке крови через 10 дней от начала лечения была значительно ниже показателей при поступлении: 368,20+8,98 нмоль/л и 429,23+6,25 нмоль/л -соответственно. У больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо, через 10 дней от начала лечения концентрация МДА в сыворотке крови значительно повышалась: 368,20±8,9Э нмоль/л и 522,20±7,69 нмоль/л -соответственно (р<0,05).

К моменту окончания курса лечения амиксином темпы снижения концентрации МДА в сыворотке крови у больных с тяжелым течением ОВГВ уменьшались. При этом показатели концентрации МДА в сыворотке крови у больных, получавших амиксин, практически не отличались от аналогичных показателей больных с тяжелым течением ОВГВ, получавших базисную терапию и плацебо: 342,35+7,70 нмоль/л и 320,52±б,87 нмоль/л - соответственно.

Таким .образом, динамика изменений концентрации ДК и МДА в сыворотке крови у больных со среднетяжелым и тяжелым течением ОВГВ зависела от метода лечения и периода болезни.

Назначение амиксина больным со среднетяжелым течением ОВГВ способствовало снижению уровня ПОЛ. Уменьшение концентрации конечных продуктов ПОЛ-диеновых конъюгат и малонового диальдегида свидетельствует о том, что под влиянием амиксина улучшается защита гепатоцитов от разрушающего действия продуктов перекисного окисления липидов,

что обусловлено повидимому лучшей элиминацией вируса из организма больных ОВГВ.

-------- - ------------------------ - Выводы------------------------------------------------

1. ОВГЗ сопровождается усилением процессоа ПОЯ, интенсивность которых наиболее выраженная в периоде разгара болезни, степень активизации ПОЛ находится в прямой зависимости от тяжести гепатита.

2. Нарушение продукции эндогенного интерферона у больных ОВГЗ находится в прямой зависимости от тяжести и периода болезни.

3. Амиксин оказывает стимулирующее действие на выработку сывороточного интерферона у больных со среднетяже-лым и тяжелым течением ОВГВ.

4. Лечение больных ОВГВ амикенном сопровождается снижением интоксикации на первой неделе лечения, сокраще-

5. Лечение амиксином при ОВГВ способствовало уменьшению концентрации конечных хсодуктоб ПОЛ-диекозых конъ-югат и маленового диальдегида, что свидетельствует о его опосредованном антиоксидантном механизме действия.

с. Назначение эмиксина на фоне базисной терапии способствовало уменьшению числа лиц с циркуляцией в крови НВвАд и удельного веса затяжных форм болезни, что позволяет рекомендовать его для лечения среднетяжелых и тяже-

7. Амиксин в разовой дозе 0,125 мг побочных эффектов не вызывал. Противопоказаний к приему препарата не выяв-

1. Амиксин - следует назначать больным с острым ви-

русным гепатитом В по 0,125 мг 1 раз в дег_. дневным перерывом в течение 4-6 недель. Прием препарата следует осуществлять перед отходом ко сну спустя 1-1,5 часа после еды.

2. Назначение амиксина по предложенной схеме способствует выведению вируса гепатита В из организма больных и вирусоносителей.

3. Препарат хорошо совместим с антиоксидантами растительного происхождения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. 1нтенсивна терап1я хворих тяжкими формами в1рус-ного гепатиту 1з використанням препарат1в антиоксидантно-го та :1нтерфероногенного механ1зму д11 // II УкраЛнська науково-практична конференц1я з нев!дкладно1 допомоги. -Одеса, 1994. (сп1вавт. Е.В.Н1к1т1н, В.А.Гудзь, А.В.Нечепуренко). -С.98-98.

2. Шляхи вдосконалення лл.кування хворих на в!русн1. гепатити // 1нфекц1йн1 хвороби. - Терноп1ль, 1995. - №2. (сп1вавт. Е.В.Н1к1т1н, О.М.Усиченко, В.А.Гудзь). - С.43-46.

лено.

Практические рекомендации

3. Перспективы применения индукторов интерферона в комплексной терапии острого вирусного гепатита В // ВИНИТИ. - 1996. (соавт. О.М.Усыченко). - С.

------- 4. Концентрация "сывороточного" интерферона у больных

острым вирусным гепатитом В // ВИНИТИ. - 1996. - С.

Мамо Дарвиш Мустафа "Использование амиксина в комплексной терапии острого вирусного гепатита В".

В работе на основании проведенных клинико-лабораторных исследований у 220 оопьных острым вирусным гепатитом В представлены результаты оценки терапевтического действия амиксина, препарата, являющегося индуктором эндогенного интерферона. Эффективность лечения оценивали по длительности интоксикации, длительности желтушного периода, активности АЛТ и скорости ее нормализации, удельному весу лиц, избавившихся от HBS Ад, удельному весу затяжных форм болезни.

В работе представлены данные перекпсного окисления лкпидов, как сднсй из основных причин цитолитнческого компонента, исследован уровень сывороточного интерферона в зависимости от тяжести, периода болезни и метода лечения.

Обнаружено выраженное повышение МЦА и ДК з сыворотке крови в периоде разгара болезни. Установлена прямая зависимость активизации ПОЛ от тяжести ОВГВ.

Назначение амиксина способствовало повышению в сыворотке крови больных концентрации интерферона, снижению уровня процессов ПОЛ, снижению процента обнаружения Hbs Ад а крови больных в периоде ранней реконвалесценции, уменьшению удельного веса затяжных форм болезни, что по-

зволяет рекомендовать амиксин для лечения среднетяжелых : тяжелых форм ОВГВ.

Mamo Darvish Mustapha "Using of amyxin in comple: therapy of acute Virus В hepatitis".

Data of therapeutic action of amyxin, th< preparation which was the inductor of endogenii interferon, were represented in the work made accordinc to the clinicolaboratory investigations of 220 patient: with the diagnosis of acute Virus В hepatitis. Effectiveness of the medication was estimated according to the intoxication duration, jaundice duration, activity of ALT and speed of its normalisation, the specific gravity of the persons cured of HBS Ag, the specific gravity of prolonged forms of the disease.

Data of peroxydum oxidation of lipids, which was one of the main cause of the cytolytic component, were represented in the work, the level of the serun interferon had been investigated according to the severity, the period of the disease and method of medication.

Marked increase of MDA and DC in blood serum was revealed at the top of the disease. It was establishec that there was a direct dependence of activisation of POI processes on the severity of acute Virus В hepatitis.

Administration of amyxin contributed to the increase of concentration of interferon in the patients' blood serum, decrease of the level of POL processes, decrease of Hbs Ag in patients' blood during an early reconvalescence, decrease of the specific gravity of

prolonged forms of the disease, so amyxin can be

recommended for the treatment of moderate and severe forms of acute Virus.hepatitis________________________________________________________

Ключевые слова: Острый вирусный гепатит В, индукторы интерферона, перекисное окисление липидов, эффективность амиксина.

\