Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Исходы клещевого энцефалита в Томской области

На правах рукописи

ПИНЕГИНА ТАТЬЯНА СЕМЕНОВНА

ИСХОДЫ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА В ТОМСКОЙ ОБЛАСТИ 14.01.11-неврология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 АПР 2015

005567612

Иркутск-2015

005567612

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор Жукова Наталья Григорьевна Официальные оппоненты:

Субботин Анатолий Васильевич - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, заведующий

Доронин Борис Матвеевич - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра неврологии, заведующий

Ведущая организация - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «_»_2015 года, в «_» часов на заседании

диссертационного совета ДМ 208.031.01 при ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации и ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 664049, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации (664049, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100) и на сайте http://igmapo.ru

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Стародубцев Анатолий Васильевич

кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Томская область является одним из активнейших очагов клещевого энцефалита (КЭ), где уровень заболеваемости остается высоким на протяжении многих лет (Ястребов В. К., 2007).

Первоначальное представление о КЭ как о заболевании, исчерпывающемся острым периодом, после которого отмечаются только остаточные явления, склонные к регрессу, опровергнуто многочисленными клиническими фактами (Фролова Т. В. и др., 2008). В определенном проценте случаев всегда имеют место те или иные неблагоприятные исходы. Последние представляют особый интерес в связи с их нередкими тяжелыми клиническими проявлениями, обусловленными функциональными или органическими поражениями центральной нервной системы (ЦНС). Неблагоприятные исходы КЭ встречаются у людей любого возраста, но чаще регистрируются у молодых и трудоспособных лиц. При этом значительная выраженность неврологического дефекта часто приводит к инвалидизации пациента (Иерусалимский А. П., 2001, Жукова Н. Г., 2002, Гуляева С. Т., 2011). В связи с этим изучение исходов КЭ и поиск факторов, влияющих на их формирование, является актуальным.

Степень разработанности темы исследования. История изучения КЭ насчитывает уже более полувека. За это время раскрыты многие аспекты заболевания, но, тем не менее, остается много нерешенных вопросов. В первую очередь это относится к исходам инфекции (Иерусалимский А. П., 2001 г.).

Многолетний опыт изучения клинических проявлений КЭ в разные периоды инфекции показал, что частота встречаемости неблагоприятных исходов на разных эндемичных территориях неодинакова. Чаще они наблюдаются на территории Дальнего Востока, реже - в западных регионах ареала КЭ. Изучение частоты выявления различных видов исходов данного заболевания необходимо на всех эндемичных территориях для сопоставления полученных результатов.

Известно, что исходы КЭ определяются состоянием неспецифической резистентности организма человека и его иммунной системы, а также особенностями

вируса КЭ (Фрейдин М. Б. и др., 2006 г., Леонова Г. Н., 2010 г.). Поиск факторов,

3

ведущих к формированию различных исходов КЭ, является важным аспектом медицины и малоизученным на сегодняшний день. Знание этих факторов позволит прогнозировать дальнейшее течение заболевания и разрабатывать индивидуальную схему лечебных и реабилитационных мероприятий с целью уменьшения частоты встречаемости и тяжести неблагоприятных исходов КЭ. Решение данного вопроса неразрывно связано с тщательным анализом предшествующего, в большинстве случаев, острого периода КЭ у каждого пациента, имеющего неблагоприятный исход.

В связи с вышеизложенным представляется целесообразным проведение комплексного исследования особенностей эпидемиологического, клинического и параклинического профиля различных исходов КЭ с поиском факторов, влияющих на их формирование.

Цель исследования - изучить клинические, эпидемиологические и параклинические характеристики КЭ в различные периоды инфекции, а также факторы, способствующие формированию различных исходов КЭ, и разработать их прогностические критерии.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости различных исходов КЭ в Томской области за период с 1980 по 2013 годы.

2. Провести клинический, эпидемиологический и параклинический анализы острого периода КЭ у пациентов с различными исходами.

3. Представить клиническую и параклиническую характеристики различных исходов КЭ и оценить их влияние на трудоспособность.

4. Выявить факторы, способствующие формированию различных исходов КЭ, и разработать их прогностические критерии.

Научная новизна. Впервые изучена частота встречаемости исходов КЭ и их клиническая характеристика на территории Томской области за последние 34 года. Выявлено, что наиболее частым проявлением хронического КЭ был гиперкинетический синдром. Последствия КЭ представлены синдромом вегетативной

дисфункции, остаточные явления - паретическими (вялыми и/или спастическими)

4

явлениями в конечностях.

Впервые показано, что наибольшее негативное влияние на качество жизни пострадавших оказывал исход КЭ в виде хронических форм.

Выявлены факторы, обладающие прогностической значимостью в отношении формирования различных исходов КЭ. К таковым относится наличие провоцирующих факторов в инкубационном периоде и симптомов очагового поражения ЦНС в остром периоде, процентное содержание лимфоцитов в остром периоде инфекции, а также удлинение фебрильного периода.

Разработана методика прогнозирования исходов КЭ после перенесенного острого периода инфекции.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Изучение исходов КЭ и оценка их региональных особенностей дает возможность сопоставить полученные данные с аналогичными данными других эндемичных территорий и помочь практическому здравоохранению планировать мероприятия по организации медицинской помощи. Учет и внедрение в клиническую практику знаний о факторах, способствующих формированию неблагоприятных исходов КЭ, позволит уменьшить частоту их наступления и степень тяжести. Включение в комплекс обследования пациентов с неблагоприятными исходами КЭ нейропсихологиче-ского тестирования и исследования иммунного статуса сделает возможным уточнение степени тяжести исходов КЭ и своевременное назначение адекватной этио-патогенетической терапии. Использование разработанной нами методики прогнозирования исходов КЭ поможет оптимизировать диспансерное наблюдение пациентов, перенесших острый период. С теоретической точки зрения, полученные данные могут быть использованы в качестве новых знаний об исходах КЭ на территории Томской области. Выявленные изменения при параклиническом исследовании пациентов с хроническими формами КЭ дополняют знания о патогенетических особенностях данного исхода заболевания.

Методология и методы исследования. Проведенное исследование основывается на принципе комплексного методологического подхода к изучению исходов КЭ на основании анализа эпидемиологических, клинических и параклини-

5

ческих характеристик КЭ в различные периоды инфекции. Применялись общенаучные методы (наблюдение, сравнение, описание, анализ, вероятностно - статистический метод) и частно-научные методы (клинические, нейропсихологические, параклинические).

Диссертационное исследование проводилось в несколько этапов. На первом анализировались различные литературные данные, посвященные изучаемой проблеме. За весь период работы изучено 177 источников, из них 146 - на русском языке и 31 - на иностранных языках. Второй этап исследования включал комплексное клиническое, эпидемиологическое и параклиническое исследование 323 пациентов с различными исходами КЭ. На третьем этапе произведен статистический анализ данных исследования.

Положения, выносимые на защиту:

1. Формирование неблагоприятных исходов КЭ на территории Томской области в период с 1980 по 2013, несмотря на высокую заболеваемость острым КЭ, являлось нечастым.

2. Вид исходов КЭ во многом определяется формой и степенью тяжести острого периода заболевания.

3. Клиническая картина исхода КЭ в виде остаточных явлений наиболее часто характеризовалась парезами конечностей (спастическими и атрофическими) с наихудшим восстановлением вялых. Клинический профиль последствий КЭ проявлялся психовегетативным синдромом. В случае хронического КЭ преимущественно регистрировались гиперкинетические формы и наихудшие показатели качества жизни. Подавляющее большинство летальных случаев острого периода КЭ характеризовались очаговым поражением ЦНС.

4. Комплексная оценка клинических, эпидемиологических, параклинических методов исследования в остром периоде КЭ позволит заблаговременно предположить наиболее вероятный вид исходов.

Степень достоверности и апробация результатов. Для изучения исходов КЭ было исследовано 259 пациентов, обратившихся в различные лечебные учреждения Томской области в период с 1980 по 2013 годы, 35 пациентов с выздоров-

6

лением после перенесенного острого КЭ и 29 человек с летальным исходом острого периода заболевания. Для оценки степени тяжести неблагоприятных исходов КЭ был проведен анализ 137 человек с установленной группой инвалидности по данным главного бюро медико-социальной экспертизы в Томской области. Данные о заболеваемости и летальных исходах КЭ с 1980 по 2013 годы получены при анализе ежегодных отчетов ФГУЗ Центра гигиены и эпидемиологии в Томской области.

Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России от «08» октября 2012 года. Согласно современным нормативам статистического анализа, объем выборки был достаточным для выполнения задач исследования. В своей работе мы пользовались клинической классификацией КЭ в соответствии с приказом МЗ СССР № 141 от 9 апреля 1990 г. в модификации сотрудников кафедр неврологии и нейрохирургии, инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, 2002 год.

В работе была использована клиническая классификация хронических форм КЭ, предложенная группой авторов: А. В. Субботин, К. Г. Уманский, В. Н. Коваленко, Е. П. Деконенко, 1984 год.

Определение видов исходов КЭ было выполнено в соответствии с рекомендациями Г. Н. Крыжановского, 1994 год.

Параклинические методы исследования пациентов проведены с использованием стандартных методов лабораторной и инструментальной диагностики.

О достоверности результатов исследования свидетельствуют адекватные методы статистической обработки результатов. Первичная документация и материалы статистической обработки проверены и признаны достоверными.

Материалы исследования были доложены или представлены тезисами докладов на XV съезде European federation of neurological societies, Будапешт, Венгрия, 2011 год, VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, Томск, 2011 год, обществе неврологов, 2012,2013 годы, Томск.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 -

в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министер-

7

стве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списков сокращений и литературы, приложения (объем без приложения составляет 162 страниц). Работа иллюстрирована 20 рисунками и содержит 17 таблиц. Список литературы содержит 177 источников, в том числе 146 - на русском языке и 31 - на иностранном.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование включены 323 пациента, имеющих различные исходы КЭ за период с 1980 по 2013 годы. Из них мужчин - 207 (64,1%) человек и женщин - 116 (35,9%). Средний возраст исследуемых составил 44±14 лет. Жителей города было 203 (62,8%) человека, села - 120 (37,2%).

Пациенты, включенные в исследование, были распределены на группы в зависимости от вида исходов КЭ:

1) пациенты, перенесшие КЭ и имеющие полное выздоровление (п = 35);

2) пациенты с последствиями КЭ (п=113);

3) пациенты с остаточными явлениями КЭ (п =76);

4) пациенты с хроническими формами КЭ (п = 70);

5) пациенты с летальным исходом острого периода КЭ (п = 29).

Клинический метод учитывал особенности инфицирования вирусом КЭ,

клинические проявления острого и отдаленного периодов КЭ. Объективно оценивали соматический, неврологический статусы, а также учитывали личный и профессиональный анамнезы, перенесенные и сопутствующие заболевания.

Нейропсихологические тесты были выполнены у пациентов в исходном пе-

риоде и включали шкапу краткого исследования психического статуса, батарею тестов для оценки лобной функции, тест рисования часов и госпитальную шкалу тревоги и депрессии.

Параклинические методы исследования в остром и отдаленном периодах КЭ включали оценку общего анализа крови с расшифровкой ее формулы (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), палочко-ядерные и сегментоядерные нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы), биохимического анализа крови (общий белок, глюкоза, билирубин, креатинин, мочевина, С - реактивный белок, серомукоиды), глазного дна, иммуноферментно-го анализа крови (ИФА) на содержание антигена, специфических иммуноглобулинов класса М (IgM) и G (IgG) к вирусу КЭ. В остром периоде КЭ также анализировали состояние спинномозговой жидкости, а в периоде исходов - основные параметры иммунного статуса (Т-лимфоциты и их субпопуляции: CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD4+ (Т-хелперы/индукторы), CD8+ (Т-супрессоры/киллеры), (CD 16+) натуральные киллеры (NK-клетки), CD 22+ (В-лимфоциты), спонтанный тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), IgM, IgG, IgA, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга.

Статистический анализ проводили с применением пакета лицензионных программ IBM SPSS Statistics 17.0. и Microsoft Excel. Проверку на нормальность распределения количественных данных осуществляли по критерию Шапиро-Вилка. В работе был использован анализ таблиц сопряженности (критерий х2 Пирсона или точный тест Фишера), Н-критерий Крускала-Уоллиса, дисперсионный анализ с учетом критерия Стьюдента или критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на множественные сравнения. Для определения факторов риска, проведена оценка относительного риска с учетом стандартной ошибки и 95% доверительного интервала. Для построения математической модели использован способ многомерной логистической регрессии. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости (р) принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Томская область - один из активнейших очагов КЭ с высоким уровнем заболеваемости. Интенсивный показатель данной инфекцией с 1980 по 2013 годы колебался от 15,0 до 73,7 на 100 тысяч населения. Но частота формирования неблагоприятных исходов КЭ в данный промежуток времени являлась невысокой. Согласно нашему исследованию, ежегодная регистрация хронических форм КЭ находилась в диапазоне от 0,0% до 1,8% случаев от количества заболевших острым КЭ и в среднем составила 0,5%. Формирование остаточных явлений регистрировалось от 0,1% до 2,3% и в среднем - 0,6%. Удельный вес летальности выявлялся от 0,0% до 1,4% и в среднем - 0,3%. Последствия КЭ определялись от 0,3% до 3,0% и в среднем - 0,9%. На долю выздоровления приходилось от 93,9% до 99,3% и в среднем - 97,6%.

Ретроспективный анализ выявил, что во всех исследуемых группах большинство пациентов проживало на территории города и было трудоспособного возраста (44±14 лет). Распределение по полу оказалось различным: среди пациентов с последствиями КЭ была несколько большая представленность лиц женского пола - 52,2%. А исходы КЭ в виде хронических форм, остаточных явлений и летальные чаще регистрировались у лиц мужского пола (70,0%, 73,7% и 89,7% соответственно) (р<0,001).

Инфицирование вирусом КЭ в основном происходило в южной подзоне Томской области трансмиссивным способом, доминирующей локализацией при-сасывания/проползания клеща являлась область головы, шеи и туловища (Р>0,001).

Отличительной особенностью пациентов с неблагоприятными исходами КЭ в виде последствий (73,8%), остаточных явлений (75,9%) и хронических форм КЭ (65%) была более частая встречаемость длительного нахождения клеща на теле человека (в течение нескольких часов или суток) по сравнению с выздоровевшими пациентами (24%) (р<0,001). Длительное присасывание клеща являлось фактором риска для указанных неблагоприятных исходов КЭ.

У подавляющего большинства пациентов с хроническими формами КЭ (94,6%) отсутствовал полный курс вакцинации (р=0,007), а присасывание или проползание клеща отмечено в летнее время года (92,1%) (р<0,001), преимущественно в июне, что являлось факторами риска его формирования.

Острый КЭ зафиксирован у 313 (97,0%) пациентов. Длительность инкубационного периода во всех группах была примерно одинаковой и в среднем составила 13 (5-14) дней (р=0,089).

Большинство пациентов с последствиями (55%), остаточными явлениями (77,8%) и хроническими формами КЭ (86,4 %) отмечали возможные провоцирующие факторы в инкубационном периоде в виде интенсивных физических и/или умственных нагрузок, стрессовых ситуаций, инсоляций, употребления алкоголя. Среди выздоровевших их наличие определялось только у 9,7% пациентов (р<0,001).

Частота выявления и выраженность клинических проявлений острого периода КЭ у исследуемых различалась. Пациенты с хроническими формами КЭ существенно отличались от пациентов с последствиями и выздоровлением. Так, у лиц с хроническим КЭ определялась наиболее частая встречаемость диффузных (93,0%) (р<0,001) и сильных головных болей (92,9%) (р<0,001), тошноты (100,0%) (р<0,001), головокружения (64,9%) (р<0,001), миалгий (73,7%) (р<0,001) и многократной рвоты (89,2%) (р<0,001), не приносящей облегчения. У данных пациентов часто присутствовал в остром периоде симптом раздражения мозговых оболочек -фотофобия (78,9%) (р<0,001), утрата сознания (71,9%) (р<0,001) и очаговая неврологическая симптоматика (86,0%) (р<0,001). Не редко у пациентов с хроническим КЭ в остром периоде была установлена полиоэнцефалитическая (35,1%) или полиоэнцефаломиелитическая (33,3%) формы. Кроме того, у них регистрировались более высокие значения гипертермии - 39 (38-40) ° С (р=0,006) и удлинение фебрильного периода - 23 (18-43) дней (р<0,001).

У лиц с остаточными явлениями так же, как и у пациентов с хроническими

формами чаще выявляли эпизод утраты сознания (54,1%) (р<0,001), диффузные

головные боли (100%) (р<0,001), сильное головокружение (42,6%) (р<0,001), ми-

11

алгии (65,6%) (р<0,001), тошноту (58,8%) (р<0,001), рвоту (100%) (р<0,001) и наличие очаговой неврологической симптоматики (100%) (р<0,001). У данных пациентов, в основном, определяли полиоэнцефаломиелитическую (32,8%) и эн-цефалитическую (44,3%) формы острого периода КЭ. Отличительной особенностью пациентов с остаточными явлениями от исследуемых с хроническими формами являлась менее выраженная температурная реакция - 38,5 (38-39) ° С (р=0,048) и более редкое присутствие фотофобии (32,8%) (р<0,001).

У большинства пациентов с последствиями КЭ острый период был в безочаговой форме - чаще лихорадочной (60,1%) или стертой (23,7%) - с наличием умеренной температурной реакции - 38 (37,4-39,5) ° С и преимущественно умеренной или слабой выраженностью других клинических проявлений, таких как головная боль (32,6% и 20,9% соответственно), тошнота (48,0% и 21,2% соответственно), рвота (57,2% и 9,5% соответственно), головокружение (53,5% и 38,4% соответственно) и миалгии (53,5% и 35,2% соответственно).

Пациенты с выздоровлением не отличались по частоте и интенсивности клинических проявлений острого периода от предыдущей группы больных, за исключением наличия более выраженной температурной реакции - 39 (39-40) ° С (р=0,012) и более частой встречаемостью сильных головных болей (73,5%) (р<0,001). В данной группе преимущественно выявляли лихорадочную (51,4%), менингеальную (31,4%) и стертую (17,1%) формы КЭ.

Отдельно следует отметить особенность появления симптомов очагового поражения ЦНС, которые выявлялись не в первый день клинических проявлений, а в последующие. Следовательно, первые 2-4 дня заболевания не отражают тяжести течения нейроинфекции и не определяют форму острого периода.

У подавляющего большинства исследуемых с летальным исходом острый период КЭ был в очаговой форме - 96,6% (у 51,8% человек зарегистрирована эн-цефалитическая форма, у 44,8% - полиоэнцефаломиелитическая), что их отличало от пациентов с выздоровлением и последствиями КЭ (р<0,001). Данный исход наступал, в среднем, через 11±6 дней и был обусловлен поражением стволовых

структур головного мозга и/или отеком головного мозга.

12

Анализ острого периода КЭ у пациентов с различными исходами показал, что в качестве фактора риска формирования неблагоприятных исходов КЭ в виде последствий, остаточных явлений и хронических форм может рассматриваться присутствие провоцирующих факторов в инкубационном периоде. Кроме того, факторами риска формирования исходов КЭ в виде остаточных явлений и хронических форм являлось наличие в остром периоде заболевания утраты сознания, диффузных и сильных головных болей, миалгий, тошноты, рвоты и головокружения, симптомов очагового поражения ЦНС. Дополнительными факторами риска для хронического КЭ были наличие фотофобии и удлинение фебрильного периода.

Общие принципы лечения пациентов с различными исходами КЭ в остром периоде были едиными, независимо от формы заболевания, степени его тяжести и не изменялись за весь изучаемый период. Анализ назначения основных препаратов для лечения острого КЭ выявил, что в группе пациентов с хроническими формами КЭ оказалось наименьшее количество лиц, получавших противовирусные средства (68,4%) (р<0,001), препараты, улучшающие микроциркуляторные и нейрометаболические процессы в ЦНС (76,5%) (р<0,001). Кроме того, среди них обнаружено наибольшее количество лиц с несвоевременным назначением (не в первые дни клинических проявлений) иммуноглобулина человека против КЭ (60,5%) (р<0,001) и противовирусных средств (61,5%) (р<0,001). Отсутствие в лечении острого периода КЭ противовирусных средств, препаратов, улучшающих микроциркуляторные и нейрометаболические процессы в ЦНС, а также несвоевременность назначения иммуноглобулина человека против КЭ и противовирусных средств являлись факторами риска формирования исхода КЭ в виде хронических форм.

После перенесенного острого периода КЭ всем пациентам было рекомендовано диспансерное наблюдение, которое включало наблюдение невролога, периодический серологический и гематологический контроль и соблюдение лечебно-охранительного режима. Кроме того, всем пациентам было предложено продолжить прием препаратов, улучшающих микроциркуляторные и нейрометаболи-

13

ческие процессы в ЦНС в течение 1,5-2 месяцев после перенесенного острого КЭ.

Результаты проведенного исследования показали, что среди пациентов с хронической формой КЭ оказалось наибольшее количество лиц, не состоявших на диспансерном учете у невролога (32,4%) (р<0,001), не продолживших прием препаратов, улучшающих микроциркуляторные и нейрометаболические процессы в ЦНС (44,3%) (р<0,001) и не соблюдавших лечебно-охранительный режим - 79% пациентов с хронической формой КЭ отмечали наличие возможных провоцирующих факторов в восстановительном периоде в виде стрессов, переохлаждений, физиолечения в виде общих или местных тепловых процедур (р<0,001). Статистический анализ показал, что факторами риска формирования исхода КЭ в виде хронических форм являлось отсутствие продолжения терапии, улучшающей микроциркуляторные и нейрометаболические процессы в ЦНС в первые 1,5-2 месяца после острого периода, а также наличие в восстановительном периоде провоцирующих факторов.

Клинические проявления исхода КЭ в виде последствий укладывались в синдром вегетативной дисфункции надсегментарного уровня - психовегетативные нарушения. Указанные нарушения чаще появлялись в остром периоде КЭ или непосредственно после него (65,5%). Реже они отмечались в течение года после острого периода КЭ (20,4%). У 14,1% пациентов из данной группы имелись симптомы вегетативной дисфункции до перенесенного острого периода КЭ, но их значительное усиление отмечалось после него.

Из 35 пациентов с исходом КЭ в виде последствий инвалидность III группы была определена у 23 (65,7%) человек и II группы - у 12 (34,3%).

На территории Томской области хронические формы КЭ зарегистрированы как после острого периода, так и без него. Доля пациентов с первично-прогредиентной формой КЭ в данной группе составила 11,4%. Формирование хронического КЭ возможно после любых форм острого периода КЭ, в том числе после безочаговых. На лихорадочную и менингеапьную формы острого КЭ приходилось по 7% пациентов с хроническими формами. Наиболее частой клиниче-

14

ской формой данного исхода инфекции являлась гиперкинетическая - 58,6%, реже - амиотрофическая - 37,1%. В единичных случаях регистрировался синдром паркинсонизма - у 4,3%. Начало клинических проявлений хронического КЭ чаще выявлялось в течение первого года после острого периода - 60,0% пациентов. Дальнейший тип течения, в основном, был рецидивирующим - 78,6%.

Изучение степени влияния исходов КЭ на трудоспособность исследуемых выявило, что в группе пациентов с хроническим КЭ оказалось наибольшее количество инвалидов II и I групп - 45,4% и 25,5% соответственно (р<0,001).

В клинической картине у пациентов с исходом КЭ в виде остаточных явлений чаще были парезы конечностей (97,4%), при этом доминировали гемипарезы (36,8%) либо парапарезы (23,7%). Паретические явления, в основном, были вялыми (47,4%) или спастическими (26,3%). Другие симптомы очагового поражения ЦНС в виде бульбарных нарушений, симптомов «свислой головы», мозжечковой недостаточности, моторной афазии, двустороннего поражения лицевого нерва, лицевого гемиспазма и хореоатетоза конечностей встречались в единичных случаях (6,6%). Кроме того, 39,5% исследуемых с остаточными явлениями КЭ предъявляли жалобы, связанные с наличием симптомов вегетативной дисфункции, в 19,7% случаев к этим симптомам присоединялись панические атаки. Данные нарушения появлялись спустя несколько месяцев после острого периода на фоне восстановления неврологического дефицита.

Нейропсихологическое тестирование у пациентов с исходами КЭ в виде последствий, остаточных явлений и хронических форм выявило, что симптомы тревоги на субклиническом или клиническом уровнях регистрировались во всех трех группах с одинаковой частотой (75%), что существенно отличала данных пациентов от выздоровевших (р<0,05). Исследование когнитивной сферы не обнаружило существенных изменений ни в одной исследуемой группе (р>0,05).

Параклиническое исследование пациентов с различными исходами КЭ в

остром периоде выявило изменения некоторых гематологических показателей,

которые в большей степени характерны для пациентов с остаточными явлениями

и хроническими формами КЭ. У них выявлено повышение содержания общего

15

количества лейкоцитов (8 (7-11) и 9 (6,3-12)* 109/л соответственно) (р<0,001), увеличение процентного содержания сегментоядерных нейтрофилов (65 (64-67)% и 73 (55-81)% соответственно) (р<0,001), понижение процентного содержания лимфоцитов (27 (26-32)% и 18 (11-31)% соответственно) (р<0,001), а также более высокие значения СОЭ (20 (19-21) и 21 (19-21) мм/час соответственно) (р<0,001) и повышение содержания серомукоидов (0,348 (0,263-0,331) (р<0,001) и 0,286 (0,189-0,348) Ед. соответственно) (р<0,001). Кроме того, в группе пациентов с хроническим формами отмечено более низкое содержание гемоглобина 133 (125136) г/л (р<0,05). Данные изменения указывают на выраженный воспалительный процесс, обусловленный тяжелой вирусной инфекцией. В исходном периоде общеклиническое исследование, в большинстве случаев, не выявило патологических изменений.

Изучение иммунного статуса показало существенное угнетение клеточного (снижение содержания общих Т-лимфоцитов - 48 (41-52)%, Т-киллеров - 14 (11-17)%, Т-хелперов - 28,48±7,76%) (р<0,001)), гуморального (снижение содержания В-лимфоцитов - 5,24±2,84%, увеличение ЦИК - 94 (87-108)) (р<0,001) условных единиц) звеньев иммунного ответа, подавление фагоцитоза в виде снижения НСТ-теста - 3 (2-4)% (р<0,001) у пациентов с хроническим КЭ. Выявленное нами состояние клеточного и гуморального иммунодефицита у пациентов с хроническим КЭ, вероятно, не позволяет организму человека полноценно элиминировать возбудителя заболевания, что является одним из ведущих факторов длительной пер-систенции вируса КЭ.

Исследование специфического иммунного ответа выявляет его изменения не только у пациентов с хроническими формами, но и у лиц с последствиями КЭ: в периоде исходов у них длительно обнаруживаются ^М (20,6% и 25% соответственно) (р=0,006) и антиген к вирусу КЭ (25,4% и 35,6% соответственно) (р<0,001).

Анализ ликворологического исследования в остром периоде выявил наибольшее содержание белка у пациентов с остаточными явлениями и хроническими формами (0,46 (0,44-0,54) г/л и 0,52 (0,43-0,54) г/л соответственно) по срав-

16

нению с лицами с выздоровлением и последствия КЭ (0,36 (0,32-0,36) г/л и 0,38 (0,36-0,39) г/л соответственно) (р<0,05).

Офтальмологическое исследование больных в остром периоде обнаружило наиболее частую встречаемость у пациентов с остаточными явлениями и хроническими формами КЭ застойных явлений дисков зрительных нервов (30% и 46,3% соответственно) по сравнению с пациентами с выздоровлением и последствиями КЭ (5,7% и 5,4% соответственно) (р<0,001) и являлось фактором риска для их формирования.

Результаты исследования МРТ головного и спинного мозга в исходном периоде показали, что неспецифические изменения паутинной оболочки и признаки микрососудистых нарушений могут выявляться при исходах КЭ в виде последствий, остаточных явлений и хронических форм, указывая на важную роль гемо-динамических нарушений в патогенезе КЭ. У пациентов с хроническими формами КЭ, кроме вышеупомянутых неспецифических изменений, выявлялись очаги де-миелинизации (35%) и рассеянного энцефаломиелита (10%).

Выявленные нами особенности клинических и параклинических проявлений острого и отдаленного периодов КЭ в Томской области согласуются с аналогичными данными, полученными на других эндемичных территориях (Субботин А. В., 1992 г., Kaiser R., 1999 г., Иерусалимский А. П., 2001 г, Гуляева С. Е„ 2005 г., Бондаренко А. Л., 2011 г.).

С целью оптимизации диспансерного наблюдения у лиц, перенесших острый период КЭ, нами была разработана методика прогнозирования исходов заболевания с использованием способа многомерной логистической регрессии. С помощью данного способа определена прогностическая ценность для следующих факторов: наличие возможных провоцирующих моментов в инкубационном периоде, наличие симптомов очагового поражения ЦНС в остром периоде, процентное содержание лимфоцитов в остром периоде КЭ, а также длительность феб-рильного периода (р<0,05). Предположение о выздоровлении, формировании последствий, остаточных явлений или хронических форм КЭ у конкретного пациента можно сделать на основании трех уравнений:

17

1. г1=2,871 + (-2,819*а1) + (0,412*а2) + (7,552 при отсутствии провоцирующих факторов или 4,131 при их наличии) (1);

2. Ъ2= 14,975 + (-2,369*а1) + (0,449*а2) + (6,798 при отсутствии провоцирующих факторов или 5,192 при их наличии) + (22,385 при отсутствии симптомов очагового поражения ЦНС в остром периоде КЭ или 0 при их наличии) (2);

3. Ъъ=2Ъ,А2Ъ + (-2,592*а1) + (0,335*а2) + (7,247 при отсутствии провоцирующих факторов или 6,146 при их наличии) + (15,966 при отсутствии симптомов очагового поражения ЦНС в остром периоде КЭ или 0 при их наличии) (3),

где а1 - длительность фебрильного периода в днях, а2 - процентное содержание лимфоцитов в остром периоде КЭ.

Если наибольшее значение параметра Ъ окажется в первом уравнении то в данном наблюдении следует ожидать исхода КЭ в виде выздоровления. Максимальное значение параметра Ъ во втором уравнении (г2) предполагает наступление последствий КЭ. А максимальное значение данного параметра в третьем уравнении (г3) указывает на исход КЭ в виде остаточных явлений. Если значение параметра Ъ в каком-либо уравнении окажется отрицательным, причем, по модулю большее, чем максимально положительное, то у данного пациента следует ожидать формирование хронических форм.

Вероятность (р) наступления предполагаемого исхода КЭ можно расчитать с помощью следующих выражений: е2

1. Р = (вероятность для исхода КЭ в виде выздоровления, последствий и остаточных явлений),

где е- основание натурального логарифма, равное примерно 2,718282.

2. Р=1 - Р (вероятность для наступления исхода КЭ в виде хронических форм).

Точность прогнозирования исходов КЭ составила 86,7%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Выводы

1. Несмотря на высокую заболеваемость острым КЭ на территории Томской области в период с 1980 по 2013 годы, выявление неблагоприятных исходов отмечалось нечасто. Формирование хронических форм регистрировалось ежегодно в среднем в 0,5% случаев от количества заболевших острым КЭ, остаточных явлений - в 0,6%, летальных исходов - в 0,3%, последствий - в 0,9% и выздоровления - в 97,6%.

2. Острый период у пациентов с исходами КЭ в виде остаточных явлений и хронических форм часто сопровождался симптомами очагового поражения ЦНС с утратой сознания, с выраженными клиническими проявлениями и с изменением параклинических показателей.

Острый период КЭ у пациентов с исходами в виде последствий и выздоровления характеризовался умеренной или слабой степенью выраженности клинических проявлений с отсутствием симптомов очагового поражения ЦНС и изменений при параклиническом исследовании.

Подавляющее большинство летальных случаев острого периода КЭ проявлялось очаговым поражением ЦНС.

3. Клинический профиль последствий КЭ характеризовался наличием вегетативной дисфункции. У лиц с остаточными явлениями КЭ преимущественно выявлялись парезы (спастические и атрофические) конечностей (97,4%) с наихудшим восстановлением вялых. В случае хронического КЭ чаще регистрировались гиперкинетические формы (58,6%).

У пациентов с хроническими формами КЭ в исходном периоде часто выявлялось угнетение клеточного звена иммунитета в виде снижения содержания общих Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-киллеров, угнетение гуморального звена иммунитета в виде снижения В-лимфоцитов, повышения ЦИК, а также подавление фагоцитоза в виде снижения НСТ-теста.

Наибольшее негативное влияние на качество жизни пострадавших оказывал исход КЭ в виде хронических форм. Среди них инвалидов I группы - 25,5%, II группы - 45,4% и III группы - 29,1% пациентов.

4. Прогностически значимыми факторами, оказывающими существенное влияние на исходы заболевания в виде выздоровления, последствий, остаточных явлений и хронических форм, являлись следующие: наличие провоцирующих факторов в инкубационном периоде (интенсивные физические и/или умственные нагрузки, стрессовые ситуации, употребление алкоголя, инсоляции), появление симптомов очагового поражения ЦНС в остром периоде, процентное содержание лимфоцитов в остром периоде КЭ и длительность фебрильного периода.

5. Разработанная на основе многомерной логистической регрессии методика прогнозирования исходов острых форм КЭ в виде выздоровления, последствий, остаточных явлений и хронических форм позволяет предположить наиболее вероятный вид исходов.

Практические рекомендации

1. Для уменьшения частоты формирования и тяжести неблагоприятных исходов КЭ рекомендуются регулярные само- и взаимоосмотры при посещении лесных территорий; проведение регулярных курсов полной схемы вакцинопрофи-лактики против КЭ; исключение интенсивных физических и/или умственных нагрузок, стрессовых ситуации, инсоляций, употребления алкоголя после присасывания или проползания клеща; назначение иммуноглобулина человека против КЭ и противовирусных средств в первые дни клинических проявлений острого КЭ; использование терапии, улучшающей нейрометаболические и микроциркуля-торные процессы в ЦНС в комплексе лечения острого КЭ и в первые 1,5 - 2 месяца периода реконвалесценции; диспансерное наблюдение в течение 3 лет, включающее осмотры невролога и регулярный серологический контроль спустя 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев, в дальнейшем каждые 6 месяцев, исключение стрессов, переохлаждений, физиолечения в виде общих или местных тепловых процедур.

2. Для оптимизации диспансерного наблюдения пациентов, перенесших острый период КЭ, следует использовать разработанную нами методику прогнозирования исходов КЭ.

3. Пациенты с сохраняющимися в сыворотке крови ^М против КЭ в отдаленном периоде нуждаются в диспансерном наблюдении в течение всего времени их циркуляции.

4. В план обследования пациентов в исходном периоде КЭ рекомендуется включить исследование иммунного статуса и нейропсихологическое тестирование для уточнения степени тяжести исходов КЭ и проведения адекватных лечебных и реабилитационных мероприятий.

Перспективы дальнейшей разработки темы

Известно, что важным моментом в патогенезе КЭ является участие иммунной системы, которая во многом определяет клинический полиморфизм, степень поражения нервной системы и исход патологического процесса. Нами было проведено изучение основных параметров иммунного статуса у пациентов с различными исходами КЭ. Однако настоящее исследование не имело целью проведение углубленного изучения иммунной системы - конституциональной продукции им-муноцитокинов лимфоцитами периферической крови у исследуемых. Подобное исследование позволит углубить представления о патогенетических механизмах формирования неблагоприятных исходов КЭ и сделает возможным расширение терапевтических возможностей при их лечении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАПНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жукова, Н. Г. Исходы инфекций, переносимых иксодовыми клещами в Томской области /Н. Г. Жукова, Т. С. Пинегина [и др.] // Журнал инфекционной патологии. - 2012. - Т.19, №3. - С. 25.

2. Удинцева, И. Н. Клинико-иммунологическая характеристика больных клещевым энцефалитом в острый период в Томской области / И. Н. Удинцева, Н.

Г. Жукова, О. Е. Чечина, А. М. Попонина, Т. Н. Полторацкая, А. В. Шихин, Т. М.

21

Панкина, А. П. Зима, Т. С. Пинегина// Бюллетень сибирской медицины. - 2011. -№ 2. - С. 44-50.

3. Жукова, Н. Г. Исходы инфекций, переносимых иксодовыми клещами, в Томской области /Н. Г. Жукова, Т.С. Пинегина [и др.] // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2012. - Т. 111, №4. - С. 58-61.

4. Попонникова, Т. В. Severe outcomes of tick-borne encephalitis in Western Siberia / Т. В. Попонникова, Н.Г. Жукова, Т. С. Пинегина // European Journal of Neurology (Европейский неврологический журнал). - 2011. - №18. - Suppl.2. - P. 476.

5. Пинегина, Т. С. Исходы инфекций, передающихся иксодовыми клещами, в Томской области / Т.С. Пинегина, Н. Г. Жукова // Актуальные вопросы неврологии. Тринадцатая межрегиональная научно-практическая конференция с обсуждением смежных вопросов неврологии и офтальмологии. Новосибирск. - 2012. -С. 122.

6. Пинегина, Т. С. Исходы клещевого энцефалита в Томской области / Т. С. Пинегина [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, № 5. - С. 5158.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

КЭ - клещевой энцефалит

ЦНС - центральная нервная система

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ИФА - иммуноферментный анализ крови

НСТ - тест - спонтанный тест восстановления нитросинего тетразолия

МРТ - магнитно-резонансная томография

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

IgM - иммуноглобулины класса М

IgG - иммуноглобулины класса G

IgA - иммуноглобулины класса А

NK - клетки - натуральные киллеры

Подписано в печать 06.04.2015. Печать офсетная. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ №080.

ООО «Фирма ПОЛИГРАФ». 650000, г. Кемерово, ул. 50 лет Октября, 11, офис 614. тел.: 8 (384-2) 34-95-65; e-mail: 349565@mail.ru.