Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Интраоперационная лучевая терапия рака легкого

011

. 8 М» В96

На правах рукописи

ЗАВЬЯЛОВ АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ

ННТРАОПЕРАЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ЛЕГКОГО

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ТОМСК - 1996 г.

Работа выполнена в научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра СО РАМН

Научный руководитель:

Академик РАМН, профессор

Б.Н.Зырянов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кандидат медицинских наук, с.н.с.

Ю.С.Мардынский В.И.Попович

Ведущая организация:

Онкологический научный центр РАМН им. Н.Н.Влохина, г.Москва.

Защита состоится ' апреля 1996г. в _ ___>. на заседании

диссертационного совета Д 001.34.01 в научно-исследовательском институте онкологии 7НЦ СО РАМН (634050 г.Томск, пер.Кооперативный 5)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (пер.Кооперативный 5).

Автореферат разослал "¿¿О" марта 1996г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ^

А'// '

кандидат медицинских наук с"'/"" Н.Д.Киселева

Актуальность проблемы.

Бо всех странах мира отмечается истинное увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями различных локализаций. Особенно это касается стран с высоким уровнем развития промышленного производства. В структуре онкологической заболеваемости в России рак легких прочно занимает лидирующие позиции. В целом в России заболеваемость раком легкого среди мужчин остается очень высокой 82,7 на 100 тыс. населения. Показатели среди женщин относительно низкие 13,8 на 10О тыс. населения (Напалков H.H. 1989г.Драхтенберг А.Х. 1990г.,1993). При сохранении прежних темпов роста заболеваемости, к 2000 году, рак легкого будет диагностироваться у мужчин в 85,3+ 7,4 , у женщин в 14,8+3,3 на 100 тыс. населения, при сохранении приоритетного уровня среди всех групп новообразований ( Двойрин В.В. 1993г.). Неуклонный рост заболеваемости и смертности от рака легких побуждает ьыделить эту локализацию злокачественных опухолей в особую категорию,требующую пристального внимания и дальнейшего изучения.

Хирургическое вмешательство остается наиболее радикальным методом лечения заболевания, позволяющим надеяться на благоприятный исход. Однако 5-летняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения на протяжении последнего десятилетия остается в пределах 22-30Ъ (Пирогов А.И. 1984г., Харченко В.П. с соавт 1990г. Абисатов Х.А. с соавт. 1993г.,). Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти больных, оперированных по погоду рака легкого являются метастазы и рецидивы вследствие не радикального удаления опухоли, наличия микрометастазов в регионарных лимфатических узлах и пограничных тканях, а также возможности диссеминации опухолевых клеток во время операции С Трахтенберг А.Х. с соавт 1992г., Добровольский С.Р. с соавт.1993г.,Yusa Tushikazu et al. 1993, Harvey J.С. 1993).

Повышение радикальности оперативного лечения за счет увеличения объема хирургического вмешательства в виде расширенных и комбинированных операций является малоуспешным решением проблемы. Большинство специалистов возлагает надежды на развитие комбинированного метода лечения рака. Применительно к раку легкого,это сочетание радикального хирургического вмешательства с лучевой терапией или с лекарственным противоопухолевым лечением.

В мире вновь возрос интерес к использованию, в качестве дополнительного источника противоопухолевого воздействия, интраопера-ционной лучевой терапии (ИОЛТ). Данный метод имеет ряд прейму-

- £ -

ществ в сравнении со стандартной дистанционной лучевой терапией ( Abe М., Takahashi М. 1981, 1986, Calvo F.A. 1991)

К настоящему времени имеются единичные сообщения относительно применения интраоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении рака легких. Кроме того, проведенные работы носят поисковый характер. Достоверных выводов об эффективности и целесообразности использования ИОЛТ в онкопульмонологии пока не сделано. До сих пор нет единого мнения по ряду частных вопросов, касающихся величины суммарной очаговой дозы облучения, вида использованного излучения, влияния ИОЛТ на систему иммунитета.

В НИИ Онкологии ТНЦ СО РАМН был установлен малогабаритный бетатрон МИБ - 6Э с энергией электронов 6 МзВ , расположенный непосредственно в операционном блоке.Разработанная новая врачебная технология позволяет успешно решать многие технические аспекты и провести изучение эффективности использования ИОЛТ в новом варианте комбинированного лечения рака легкого. Изучение этой проблемы представляет несомненный интерес для современной клинической онкологии.

Цель исследования.

Целью настоящей работы явилось: изучение эффективности комбинированного лечения немелкоклеточного рака легких с применением интраоперационного облучения малогабаритным бетатроном ШВ-бэ.

Задачи исследования:

Для достижения поставленной цели в работе определены следующие задачи:

1. Разработать показания и методику проведения ИОЛТ у больных раком легкого, при различном объеме поражения.

2. Изучить особенности течения послеоперационного периода при проведении интраоперационной лучевой терапии в СОД 15 Гр.

3. Оценить влияние интраоперационной лучевой терапии на систему иммунитета у больных раком легкого.

4. Провести оценку морфологических изменений развивающихся в тканях, попадающих в поле ИОЛТ.

5. Изучить ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения с применением интраоперационной лучевой терапии.

Положения выносимые на защиту:

1.Разработана эффективная методика проведения интраоперацион-ного облучения бетатроном ШВ-6Э.

2.Использование интраоперационной лучевой терапии в новом варианте комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого достоверно улучшает отдаленные результаты.

Научная новизна.

Впервые для проведения интраоперационного облучения использован малогабаритный бетатрон МИБ-бэ с энергией электронов 5 МэВ. Проведена оценка лечения немелкоклеточного рака легких., комбинированным методом, путем сочетания радикального оперативного вмешательства с ИОЛТ в суммарной очаговой дозе 15 Гр., в сравнении с радикальным оперативным лечением. Дан системный анализ влияния нового варианта комбинированного метода лечения на систему иммунитета на этапах проводимого лечения. Проведено изучение воздействия электронного излучения в СОД 15 Гр. на органы и ткани, в зоне облучения. Изучены ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения с использованием ИОЛТ.

Практическая значимость.

Разработана, рекомендовала для клинического применения и внедрена в практику новая схема комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием малогабаритного бетатрона МИВ-6Э для проведения интраоперационной лучевой терапии. Разработаны показания и методика комбинированного лечения рака легкого с применением ИОЛТ, в зависимости от объема опухолевого поражения. Новый метод позволил улучшить отдаленные результаты лечения. Внедрен комплекс мероприятий значительно снижающих частоту послеоперационных осложнений. Показано влияние ИОЛТ на органы и ткани в поле облучения. Изучены изменения в системе иммунитета под влиянием ИОЛТ.

Апробация работы.

Основные положения проведенной работы представлены:на заседании областного общества онкологов (Томск,1994, 1995 г.г.), на отчетных сессиях НИИ Онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск,1994,1995 г.г.), на конкурсе молодых ученых НИИ Онкологии ТНЦ РАМН ( Томск,1995

- А -

г.), на российско-британском научном семинаре "Применение малогабаритного бетатрона МИБ - 6Э в медицинской практике" (Томск,1994 г.). На совместных заседаниях отделения торако-абдоминальной онкологии и отделения радиологии ( Томск 1994 г.),лаборатории пато-морфологии опухолей, лаборатории иммунологии и отделения торако- абдоминальной онкологии НИИ Онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск,1995 г.). На Дальневосточном Международном симпозиуме " Multimodaliti Treatment of Cancer" ( Vladivostok 1994).

Объем и структура диссертации.

Диссертация представлена введением, 5 главами, заключением, выводами и списком использованной литературы. Изложена на 128 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 12 рисунками. Список литературы содержит 77 названий отечественных и 107 зарубежных источников.

Публикации:

По материалам диссертации опубликована 21 печатная работа. Из них 3 в зарубежной печати.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами изучено влияние интраоперационной лучевой терапии на результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого.

В работе проведен анализ результатов лечения 107 больных не-мелкоклеточным раком легкого, находившихся на лечении в торако- абдоминальном отделении НИИ онкологии РАМН.

Больные были разделены на две группы. Первую группу составили 56 пациентов, которым проведено радикальное оперативное вмешательство в сочетании с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). В группе из 51 пациента выполнено только радикальное оперативное лечение без дополнительного облучения. Эта группа рассматривалась, как контрольная.

Основную изучаемую группу составили больные раком легкого 11-111 стадии, с морфологически верифицированным диагнозом. Общее состояние пациентов позволило выполнить радикальное хирургическое вмешательство с применением ИОЛТ и осуществить динамическое наблюдение. Сопоставление результатов комбинированного лечения про-

водилось с соответствующими данными контрольной группы.

Сформированный состав сопоставляемых групп больных по полу, возрасту, локализации, форме роста, стадии, гистологическому типу опухоли весьма близок. Имеющиеся различия в группах по некоторым вышеперечисленным признакам статистически недостоверны. Это позволило достаточно объективно проЕести сравнительный анализ непосредственных ближайших и отдаленных результатов лечения.

В основной группе после удаления легкого или его доли коллиматор бетатрона устанавливали таким образом, чтобы в зону облучения включались: трахео-бронхиальный угол, зона нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравенозная клетчатка при выполнении пульмонэктомии. В случае удаления доли легкого в зону облучения дополнительно включалась прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами при верхней лобэктомии и ретроперикардиальная зона при локализации опухоли в нижней доле. При фиксации опухоли к грудной стенке, что имело место у 4 пациентов, помимо средостения облучению подвергалась и зона прорастания опухоли в мягкие ткани.

ИОЛТ проводилась пучком быстрых электронов бетатрона ШБ-6Э с энергией электронов 6 МзВ. СОД интраоперационной лучевой терапии составила 15 Гр.

Смонтированный в операционном блоке НИИ Онкологии ТНЦ РАМН малогабаритный бетатрон МИБ-бЗ позволяет проводить лучевую терапию непосредственно в ходе выполнения операции Синтраоперационко).

Излучатель быстрых электронов для ИОЛТ размещен на специальной подвеске, перемещающейся над операционным столом по потолочной двутавровой стальной балке. Предложенная конструкция обеспечивает 3 степени свободы перемещения, включая возможность вращения излучателя вокруг собственной оси и ориентировочную его установку по вертикали. Предусмотрена фиксация излучателя в выбранном положении специальным стопорным устройством.

Использование источника ионизирующего излучения в обычной операционной предъявляет повышенные требования к обеспечению радиационной безопасности для пациента и обслуживающего персонала. Основные усилия в создании систем зашиты сконцентрированы на конструкции излучателя. Суммарное ослабление при соответствии стандарту МЕК 601-2-1 позволяет эксплуатировать малогабаритный бетатрон МИВ - 6Э без применения дополнительных средств защиты.

Коллиматоры, формирующие поле облучения, выполнены из специального алюминиевого сплава, что обеспечивает механическую прочность и исключает накопление объемного заряда.Использованный материал является химически стойким и биологически инертным,что позволяет применять коллиматоры в операционной ране и стерилизовать их обычным способом.

Предупреждение случайного облучения персонала достигается.за счет системы блокировки двери операционной и двери общего входа в операционный блок, открывание которых в случае экстренной необходимости приводит к автоматическому выключению бетатрона.

Разработанная технология проведения облучения и использование технических средств защиты позволили обойтись без дорогостоящего переоборудования помещения операционной или перенесения ее в радиологическое отделение.

Хирург устанавливает коллиматор в ране в необходимом положении и манипулируя бетатроном и операционным столом, подводит и фиксирует излучатель к коллиматору. Во время сеанса облучения операционная бригада покидает зал и переходит в помещение на расстоянии 12 м от бетатрона.

Используемая методика проведения ИОЛТ практически не увеличивает времени выполнения оперативного вмешательства. Время установки коллиматора в ране и стыковки его с бетатроном составляло от 1 до 5 минут. Для облучения одного поля требовалось около 8 минут, включая время , необходимое для прогрева бетатрона.

Для обеспечения безопасного проведения анестезиологического пособия во время сеанса облучения, в операционной установлены телевизионная камера и кардиовизор, мониторы которых вынесены в помещение персонала. Кроме того смонтировано переговорное устройство, обеспечивающее связь хирургической бригады с. инженером на пульте управления бетатроном.

Для профилактики местных осложнений использовался ряд технических приспособлений: коллиматоры с полями различной величины (7x11см, 4x7 см) и формы, алюминиевые пластины толщиной до 2 см. для защиты критических органов. Проведенные дозиметрические исследования показали, что зкранирование предлагаемым приспособлением позволяет снизить интенсивность лучевой нагрузки на 95Х.Технические приспособления подбирались индивидуально в зависимости от характера операции и анатомических особенностей паци-

ента.

Для оценки непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого с использованием ИОЛТ применялись объективные и субъективные показатели.

Проводился анализ особенностей течения послеоперационного периода у больных изучаемой группы:сроки восстановления дренажной функции бронхов,течение репаративных процессов в операционной ране,количество и характер отделяемого из грудной полости в послеоперационном периоде.

После операции удаленное легкое с опухолью, регионарными лимфоузлами подвергали гистологическому исследованию. Обязательному гистологическому и цитологическому исследованию подвергалась линия резекции бронха. Фрагменты фиксировались в 10% нейтральном формалине, жидкости Бродского с последующей заливкой в парафин. Приготовленные гистопрепараты окрашивались гематоксилином и эозином по Ван-Гизону, импрегнировались серебром по Донскому . В случае летального исхода проводилось гистологическое исследование тканей, находившихся в зоне облучения: клетчатки средостения, легочной ткани, лимфатических узлов, культи бронха, сосудистых образований.

Для оценки клеточного и гуморального иммунитета использовались следующие методики:

1.Реакция спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана- определение количества общих Т-лимфоцитов и "активных" Т-лимфоцитов (Е-РОК и Еа-РОК).

2.Реакция комплементарного розеткообразования с эритроцитами барана- определение количества В-лимфоцитов (ЕАС-РОК).

3.Реакция бласттрансформации периферической крови в присутствии ФГА. Морфологический учет реакции проводили путем подсчета 500 мононуклеарных клеток и вычисления процента трансформированных клеток.

4. Уровень сывороточных иммуноглобулинов классов В, А, М определяли по результатам преципитации в огаре. Содержание иммуноглобулинов оценивали относительно стандартной сыворотки крови человека с известной концентрацией иммуноглобулинов и выражали в международных единицах, на миллилитр (МЕ/мл).

5. Активность комплимента сыворотки крови определяли гемолитическим методом. Процент гемолиза устанавливали на фотозлектроко-

лориметре. Количество 50% гемолитических единиц в 1 мм сыворотки крови рассчитывали по формуле Крога.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью критерия Стьюдента. Для каждого вариационного ряда определяли среднюю арифметическую (М), среднее-квадратическое отклонение ( ), среднюю ошибку средней арифметической (т). Различие считалось достоверным при р<0,05, т.е. в тех случаях, когда вероятность различия составляла больше 95% (Плохинский H.A. 1980).

Расчет скорректированной выживаемости больных по результатам двухлетних наблюдений проведен нами с использованием интервального метода построения таблиц дожития .Оценка достоверности различия результатов по выживаемости исследуемых групп больных проводилась с использованием обобществленного показателя X.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучая особенности течения послеоперационного периода мы отметили, что при комбинированном лечении с использованием ИОЛТ в СОД 15 Гр., осложнения отмечены у 17 из 55 больных, что составило 30,4+5,3%. При хирургическом методе лечения послеоперационные осложнения возникли у 10 пациентов из 51,что составило 19,6+4,9%.

Различие в количестве осложнений в изучаемых группах статистически достоверно (р<0,05).

При анализе структуры и характера осложнений выяснено,что наиболее часто встречающемся осложнением явилась послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого. При использовании ИОЛТ пневмония встречалась у 5 пациентов, что составило 8,9+4.31, в контрольной имела место у 1 больного, 1,96+3,8 %. Мы считаем , что основную роль в развитии пневмонии оставшейся доли играет тот факт, что прикорневая зона, остающейся доли легкого попадает в поле облучения. Лучевое воздействие приводит к развитию реактивного воспаления в раннем послеоперационном периоде, подтвержденному при морфологическом исследовании.

Обращают на себя внимание 2 случая свернувшегося гемоторакса после пульмонзктомии в группе больных с ИОЛТ. Вероятно причиной этого является то обстоятельство, что после проведенного облучения наблюдается повышенная экссудация секрета в плевральную полость, длительно сохраняющийся геморрагический характер плевраль-

ного содержимого. Существенным является также достоверное повышение содержания общего фибриногена в сыворотке крови, зафиксированное при изучении показателей свертывающей системы крови в группе пациентов с облучением во время операции. Отмеченные осложнения представлены в таблице 1.

Характер и частота послеоперационных осложнений, абс.ч.(%) таб.1

1 | Мет од лечения 1 ИОЛТ | КОНТРОЛЬ 1 1 | Всего |

| Количество | больных 1 | Общее число 56 (100) | 51 (100) Ц07 (100) |

1 С осложнениями 17 (30,4)| 10 (19,6) 1 27 (25,2)|

! пневмония 5 (8,9) | 1 (1,96) 1 6 (5,60) |

1 змлиема плевры 2 (3,57) | 1 (1,96) 1 3 (2,80) |

) Характер | осложнений 1 бронх, свищ 4 (7,84) | 4 (7,14) 1 8 (7,48) |

| гемоторакс 2 (3,57) | ---- 1 2 (1,87) |

| кровотечение 2 (3,57) | 3 (5,88) ! 5 (4,67) |

| | нагноение 2 (3,57) | 1 3 (5,88) 1 5 (4,67) | 1 1

Нами разработан ряд профилактических мероприятий, позволивших существенно снизить частоту послеоперационных осложнений, связанных с проведением ИОЛТ.

В предоперационном периоде при выявлении признаков зндобронхи-та всем пациентам проводился комплекс мероприятий направленных на купирование воспалительных явлений. Комплекс включал! -дыхательную гимнастику, -перкуссионный массаж, -ингаляции, -назначение бронхолитических, муколитических и отхаркивающих препаратов, -использование антибиотиков осуществлялось согласно чувствительности к антибиотикам выделенной из бронхиального дерева микрофлоры. Большинству пациентов, при обнаружении эндобронхита, проводилась эндоскопическая лазеротерапия.

Для этого использовалось излучение низкоэнергетического лазера

на парах меди с длиной волны 510 нм. и 578 нм. Проведение 3-5 сеансов лечения способствовало уменьшению отека, улучшению дренажной функции бронхиального дерева и значительному уменьшению количества мокроты. Проведение комплекса мероприятий в значительной степени предотвращало развитие лучевых зндобронхитов.

Непосредственно после оперативного вмешательства умерло 4 пациента в группе, получившей комбинированное лечение и 4 больных в контрольной группе. Послеоперационная летальность была практически одинаковой и составила 7.1+3,2% и 7.8+4,16%, соответственно. Разница статистически недостоверна (р> 0,05).Результаты представлены в таблице 2.

Послеоперационная летальность, абс.ч. (%.) таб.2

1 1 | Причины: | 1 1 ИОЛТ 1 1 КОНТРОЛЬ 1 1 Всего 1

1 1 | Тромбоэмболия I I легочной артерии [ | 1 2 1 ! 1 ! 3 I

1 I | Острая серд.-сос.| | недостаточность | 1 1 ---- 1 1 1 1 1 1 1

1 1 | Острая дыхат. | | недостаточность | 1 1 1 1 1 1 ! 1 2 1

1 1 | Пневмония | 1 1 ---- 1 1 1 1 1 1

! 1 | Кровотечение | 1 1 1 1 1 1 1

1 1 | Итого: | | | 4 1 1 4 | 8 I 1

Несмотря на то, что И00 является дополнительным фактором воздействия на пациента во время радикальной операции, показатели послеоперационной летальности при данной методике комбинированного лечения не превышают таковых при оперативном лечении и зависят в основном от объема выполненного оперативного вмешательства . Структура послеоперационной летальности также существенно не изменяется при применении ИОЛТ.

Для оценки непосредственного влияния ИОЛТ в СОД 15 Гр. проведено морфологическое изучение тканей попадающих в зону облучения.

Все умершие (4 больных), после комбинированного лечения с. применением ИОЛТ, подлежали секционному исследованию. Забор материала из зоны облучения проводился также при выполнении реторакото-мии.

При макроскопическим исследовании отмечено,что в зоне облучения преобладают рубцовые изменения и диффузное разрастание соединительной ткани. Этот участок имеет четкие границы, по форме и размерам полностью совпадающие с очертаниями коллиматора, использованного при формировании поля облучения.

Проведенное исследование показало, что после комбинированного лечения с ИОЛТ в однократной СОД 15 Гр. в органах и тканях средостения, включая лимфоидные образования, преобладают резко выраженные склеротические изменения с последующим образованием грубой фиброзной ткани. Воздействие лучевой терапии в СОД 15 Гр..сопровождающееся описанными изменениями в тканях, по нашему мнению, препятствует метастатическому и имплантационному распространению опухоли.

Нами проведено изучение влияние ИОЛТ на показатели системы иммунитета у 29 больных не имевших послеоперационных осложнений в сравнении с пациентами контрольной группы.

У пациентов исследуемых групп после проведенного лечения не отмечено достоверных изменений в системе комплемента и общего уровня Т- и В-лимфоцитов.В то же время количество Т-активных лимфоцитов у больных, перенесших комбинированное лечение - 43,5 + 2,1% было достоверно повышено относительно фона - 31,5 + 1,7% (р<0,05).В контрольной группе количество Т-активных лимфоцитов практически не изменялось - 33,1 + 1,8%.

Использование ИОЛТ приводило к достоверному (р<0,05) повышению уровней ]£ О - 158,7 + 2,1 МЕ/мл по сравнению с фоновым значением 110,3 + 2,3 МЕ/мл и показателями контрольной группы 117.6 +2,1 МЕ/мл . Для А - 230,4 +2,0 МЕ/мл в сравнении с фоном 193.1+

2.2 МЕ/мл и контрольно группой 190,8 + 2,3 МЕ/мл. Уровень М увеличивался по сравнению с дооперационными показателями 212,7 +

2.3 МЕ/мл и 116,2 + 2,0 МЕ/мл,соответственно,и был достоверно выше, чем в контрольной группе - 133,3 + 2,0 МЕ/мл.

Таким образом, применение ИОЛТ в СОД 15 Гр. при комбинирован-

Уровень иммуноглобулинов

^А

ном лечении рака легкого не вызывает угнетение системы иммунитета. Отмечено достоверное повышение уровня Т-активных лимфоцитов и 1&А, 1вМ.

Повышенный уровень метаболически активных Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов всех классов может быть обусловлен рядом причин. Во-первых, большим разрушающим воздействием лучевой терапии на опухолевую ткань в очагах микрометастазирования. Это приводит к повышению уровня опухолевого антигена в организме и как следствие стимуляции иммунного ответа. Во-вторых, облученный организм обладает повышенной чувствительностью к продуктам распада собственных тканей. Это может быть причиной стимуляции системы иммунитета в зоне облучения.

При изучении влияния нового метода лечения у онкологических больных основным критерием является выживаемость. Для анализа отдаленных результатов в исследование включены больные по прошествии двух и более лет после проведенного лечения (комбинированного, либо только оперативного ).

Двухлетние результаты наблюдения больных раком легкого II ст.

(абс.ч.Д). таб. 3-

1 ! I Ж И В Ы 1 УМЕРЛИ |

| МЕТОД

1 (

[ ЛЕЧЕНИЯ (без метастазов с метастазами от прогрессирова-|

! и рецидивов 1 и рецидивами ния заболевания |

| ИОЛТ 1 | 10 1 3 !

| п=14 I 71,4 + 7,4 % 1 7,2 + 2,6 % 21,4 + 5,1 % |

| КОНТРОЛЬ 1 | 12 2 4 !

| п=18 ( | 66,7 + 6,5 % | 11,2 + 2,9 X 22,1 + 4,5 % | I

В группе больных раком легкого II ст. после комбинированного лечения по прошествии двух лет живы без рецидивов и метастазов, 10 пациентов из 14, что составило 71,4 + 7,4 Прогрессирование процесса отмечено у 4 больных (28,5 + 4,1 X), из которых 3 умерло за истекший период (21,4+5,1%). В контрольной группе за тот же период наблюдения живы без рецидивов и отдаленных метастазов 12 пациентов из 18 (66,7 + 6,5 %),рецидивы и метастазы выявлены у 6

больных (33,3 +4,1 %), что явилось причиной смерти 4 пациентов (22,1 + 4,5 %). Результаты представлены в таблице 3.

Из полученных результатов следует, что при использовании комбинированного лечения с применением ИОЛТ в СОД 15 Гр. у больных немелкоклеточным раком легкого II ст., статистически достоверного улучшения показателей двухлетней выживаемости в сравнении с контрольной группой не отмечается (р> 0,05 ).

При III ст. распространенности опухолевого процесса в группе больных с применением ИОЛТ через 2 года живы без рецидивов и отдаленных метастазов 29 из 38 пациентов (76,3 + 6,8 %),рецидивы и метастазы выявлены у 9 больных (23,6 +4,1 %), что явилось причиной смерти 8 пациентов (21,0 + 4,1 %).

В контрольной группе, с оперативным лечением, за тот же период наблюдения живы без рецидивов и метастазов, 15 пациентов из 28, что составило 51,3 + 9,7 %.Прогрессировать процесса отмечено у 13 больных (46,4 + 4,6 %),из которых 12 умерло за истекший период (42,9 +6,5 %). Результаты представлены в таблице 4.

Таким образам при комбинированном лечении, больных немелкоклеточным раком легкого III ст., с использованием ИОЛТ, отмечается статистически достоверное увеличение числа больных, переживших двухлетний срок наблюдения без признаков прогрессирования заболевания.

Двухлетние результаты наблюдения больных раком легкого III ст.

(абс.ч.,%). таб.4

1 ! МЕТОД j ЛЕЧЕНИЯ 1 I Ж и В Ы 1 УМЕРЛИ |

¡без метастазов [ и рецидивов с метастазами и рецидивами от прогрессии | заболевания |

| ИОЛТ | П=38 | 2 7 | 71,0 + 6,8 % л 1 2,6 + 2,4 % 10 | 26,3 + 4,1 %

I КОНТРОЛЬ | П=28 1 1 15 | 51,3 + 9,7 % 1 1 3,6 + 2,7 % 12 | 42,9 + 6,5%. | 1

Важнейшим критерием эффективности лечения немелкоклеточного рака легкого является длительность безрецидивного периода.

В таблице 5 отмечены данные о количестве и сроках выявления местных рецидивов у больных сопоставляемых групп. Частота и сроки возникновения рецидивов, таб.5

1 | СТАДИЯ МЕТОД КОЛИЧЕСТВО 1 СРОКИ ПОЯВЛЕНИЯ |

ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РЕЦИДИВОВ !

ИОЛТ 1

п= 14 7.1+2.6% 14.1+0.9 мес. |

| II ст.

КОНТРОЛЬ 2

П= 18 16.7+4.6г 11.9+1.8 мес. |

ИОЛТ 3

п= 38 7. 9+3.2%. 12.8+1.2 мес. |

| III ст.

КОНТРОЛЬ 7

| п= 28 25.0+2.8% 13.6+1.4 мес. | I

В период двухлетнего наблюдения нами установлено, что проведение интраоперационной лучевой терапии в СОД 15 Гр. практически двоекратно уменьшает количество рецидивов при II ст. 1 случай (7.1 +2.6%), относительно 2 случаев (16.7+4.6%) в контрольной группе. При Шст. опухолевого процесса 3 случая появления рецидива (7.9 +3.2%), относительно 7 случаев ( 25.0+2.8%) в контрольной группе (' р<0.05). Сроки появления рецидивов достоверно не отличались. Уменьшение количества рецидивов мы связываем с губительным воздействием интраоперационной лучевой терапии в СОД 15 Гр. на возможные микрофокусы опухоли, располагающиеся в культе бронха и тканях его окружающих.

Основным критерием эффективности проведенного лечения онкологи ческих больных является пятилетняя выживаемость. Для исследуемых групп пациентов мы произвели расчет скорректированной 3-х и 5-ти летней выживаемости, используя методические приемы описанные Д.П.Березкиным и В.В.Двойриным.Расчет выполнен для 96 больных не-мелкоклеточным раком легкого.

Достоверность различий между кривыми выживаемости в исследуемых группах оценивали при помощи обобщенного показателя X .

Проведенные расчеты свидетельствуют, что для больных раком легкого II ст. при использовании комбинированного метода лечения с применением ИОЛТ в СОД 15 Гр. трехлетняя выживаемость составила 65,8+7,8%., пятилетняя кумулятивная выживаемость 43,2+8,8%. В контрольной группе трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость составила 65,8 +7,8% и 43,2 +8,8%, соответственно. Достоверного улучшения отдаленные результатов не получено. X = 4,6, р>0,05. В группе больных раком легкого III ст. использование комбинированного метода лечения с применением ИОЛТ в СОД 15 Гр. позволило достоверно улучшить отдаленные результаты. Трехлетняя выживаемость составила 60,2+5.5% пятилетняя кумулятивная выживаемость 42,6+5,9%. В контрольной группе трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость составила 50,0+4,7% и 26,6+5,8%, соответственно. X = 13,4, р<0,05.

ВЫВОДЫ

1. Разработана эффективная методика проведения интраоперацион-ной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого с использованием малогабаритного бетатрона МИБ -63.

2. Показаниями для проведения интраоперационной лучевой терапии являются: рак легкого III стадии при наличии метастазов в регионарные лимфоузлы, распространение опухолевой инфильтрации на органы и ткани средостения, врастание опухоли в ткани грудной клетки.

3. При использовании интраоперационного облучения чаще развивается пневмония оставшейся доли легкого. Разработан комплекс мероприятий, направленных на снижение частоты послеоперационных осложнений. Показатели послеоперационной летальности не изменяются.

4. Проведение ИОЛТ в СОД 15 Гр. не приводит к угнетению системы иммунитета, отмечается повышение уровня IgA, IgQ, IgM и Т-ак-тивированных лимфоцитов.

5. Под влиянием ИОЛТ в разовой дозе 15 Гр. в лимфатических узлах и тканях средостения происходят склеротические изменения, которые препятствуют диссеминации опухолевых клеток.

6. Комбинированное лечение с применением интраоперационного облучения достоверно улучшает результаты двухлетней выживаемости больных немелкоклеточным раком легкого 111 ст. 73,7 + 4,6% по сравнению с показателями контрольной группы 57,1 + 4,1.%. Практически двоекратно уменьшается частота развития рецидивоЕ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Эндоскопическая лазеротерапия послеоперационных осложнений у больных раком легкого, получивших комбинированное лечение./Актуальные проблемы современной онкологии./под ред.Зырянова Б.Н. -Томск,1994.-вып.11-С-162-164.(соавт.О.В.Черемисина,В.А.Евтушенко).

2. Цитостатическая и супрессорная активность клеток костного мозга больных раком легкого и раком желудка./ Актуальные проблемы современной онкологии./под ред.Зырянова Б.Н..-Томск,1994.-вып.11 -С.89-92.(соавт. Кусмарцева И.Н.,Афанасьев С.Г.)

3. йнтраолерационная лучевая терапия рака легкого. /Актуальные проблемы современной онкологии./под ред.Зырянова E.H..-Томск,1994. -вып.11-G.58-60.(соавт.Б.Н.Зырянов, Н.А.Макаркин).

4. Профилактика несостоятельности культи резецированного бронха при проведении ИОЛТ. / Актуальные проблемы современной онкологии, /под ред.ЗыряноЕа E.H..-Томск,1994.-вып.11-С.100-102.(соавт. H.A.Макаркин,0.В.Черемисина, В.А.Авхименко)

5. Влияние ИОЛТ на частоту послеоперационных осложнений. / Актуальные проблемы современной онкологии. / под ред.Зырянова Б.Н..-Томск,1994.-вып.11-С.53-55.(соавт. Н.А.Макаркин, В.А.Авхименко) .

6. Особенности течения послеоперационного периода после интра-операционного облучения больных раком легкого,перенесших пульмо-нзктомию. /Современные проблемы фтизиатрии и пульмонологии в Сибири./ -Томск, 1994.-С.89-90. ( соавт. Ходкевич B.C., Макаркин H.A., Афанасьев С.Г.).

7. Первые результаты комбинированного лечения рака легкого с применением интраоперационной лучевой терапии. / Первый с.ьезд онкологов Казахстана.-Алма-Аты, 1994.-С.75-77. (соавт.Б.Н.Зырянов, Н.А.Макаркин, В.А.Авхименко).

8. Репаративные процессы в послеоперационном периоде у больных раком легкого после пульмонэктомии с применением ИОЛТ. /Тез. меж-респ. конф."Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях."-С.-Петербург.-1992. ( соавт.Зырянов Б.Н.,Афанасьев С.Г. ,Ходкевич B.C. ,Мус.абаева Л.И.).

9. Профилактика и лечение послеоперационных осложнений у больных раком легкого получивших интраоперационную лучевую терапию. /Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клиничес-

ких исследованиях. -Обнинск. -1993. -С. 45-46. (соавт. Зырянов Б.Н., Евтушенко В.А., Макаркин Н.А., Дикович В.А.).

10. Интраоперационная лучевая терапия малогабаритным бетатроном /Нетрадиционные методы в онкологии. Научно-практическая конференция онкологов СНГ. -Ростов-на-Дону.-1991.-С.35-38. ( соавт. Зырянов В.Н., Макаркин Н.А., Дикович В.А.).

11.йнтраоперационная лучевая терапия и послеоперационная химио -лучевая терапия в комплексном лечении рака легкого.//Проблемы современной онкологии. Тезисы IV съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995, стр.145-147.( соавт. Б.Н.Зырянов, Н.А.Макаркин, В.А.Ав-хименко).

12 Лучевой патоморфоз тканей в зоне интраоперационной лучевой терапии. /Опухоли висцеральных локализаций. Ранняя диагностика, профилактика, лечение. Всероссийская конференция. -Томск,1995. -С.282-283. ( соавт. М.Ф.Ялова, Н.А.Макаркин, В.А.Авхименко).

13 Профилактика осложнений связанных с проведением интраоперационной лучевой терапии у больных раком легкого. /Опухоли висцеральных локализаций. Ранняя диагностика, профилактика, лечение. Всероссийская конференция. - Томск,1995.-С.162-164.( соавт. Н.А.Макаркин, В.А.Авхименко).

14 Опыт применения отечественного бетатрона МИБ-б в химио-луче вой терапии рака легкого. / Опухоли висцеральных локализаций. Ранняя диагностика, профилактика,лечение. Всероссийская конференция. -Томск, 1995. -С. 101-102. (соавт. Н.А.Макаркин, В.А.Авхименко).

15.Лучевой патоморфоз органов и тканей средостения в зоне интраоперационной лучевой терапии. / Актуальные вопросы современной лучевой диагностики.- Государственный Сибирский мед. университет.-Томск. -1995.-С. 94-95 ( соавт.М.Ф.Ялова, Н.А.Макаркин, В.А.Авхименко).

15.Влияние интраоперационной лучевой терапии на течение послеоперационного периода у больных раком легкого перенесших пульмо-нзктомию. / Актуальные вопросы современной лучевой диагностики.-Государственный Сибирский мед. университет.-Томск. -1995.-С. 54-55 ( соавт. Н.А.Макаркин, Б.С.Ходкевич, В.А.Авхименко).

17. Intraoperative Radiation Therapy of lung cancer. / The abstract book: International Congress for lung1 cancer.-Athens, Creece -1994.-p.240. (B.N.Zyryanov, N.A.Makarkin).

18. Intraoperative Radiation Therapy of lung cancer. /The abs-

tract bock:The 2nd Far-Eastern International Symposium Multimoda-lity Treatment of Cancer.-Vladivostok,Russia.-1994.-P.11?. (B.N.Zyryanov, N.A.Makarkin, B.S. Khodkevich, V.A.Avkhimenko).

19.Bone marrow natural supressor cell activiti in oncological patieents. /The abstract book: XVI European Congress of allergology & clinical immunology.-M, (I.N.Kus-martseva, S.G.Afanasyev).