Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Интерферон и его индукторы в лечении гриппа и вирусных менингонцефалитов у взрослых

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ им. Л. В. ГРОМАШЕВСКОГО

На правах рукописи

Окружиов Николай Васильевич

ИНТЕРФЕРОН И ЕГО ИНДУКТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ ГРИППА И ВИРУСНЫХ МЕНИНГОЭНЦЕФАЛИТОВ У ВЗРОСЛЫХ

14.00.10 — Инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев — 1993

Работа выполнена п Киевском научно-исследовательском институте эпидемиологии и инфекционных болезней нм. Л. В. Громашевского.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Е. К. Тринус доктор медицинских наук, член-корр. РАМН и АН Украины, профессор А. Ф. Фролов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор М. А. Ан-дрейчин

доктор медицинских наук Н. Н. Марченко

Ведущее учреждение: Луганский медицинский институт

Защита состоится «_ » на за-

седании Специализированного £овета Д-088.04.02 по защите диссертации при Киевском НИИ эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского (252015, г. Киев-15, ул. Январского восстания, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан « » 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета

доктор медицинских наук А. Д. Вовк

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

Актуальность ппоблетлыц Эпидемический характер распространения гриппа, доминирующее положенно гриппа и ОРЗ в структура инфекционных: болезней и ежегодные эпидемии ого определяют не только биологический, но п соцшшшо-эконошческий аспект гт^х^**;.";с'.'л, Многолетние наблюдения показывают,что во время эпидемических вспышек гриппа заболевав? от 10 до 25,« взрослого населения, и до 40% детей. Из них,ввиду тянести состаяння,ышу.?:дв1ш госпитализироваться до 2% заболевших / Г.й.Карпухин, 1&S5 /.

Заслу-ашает внимания шсокь! процент ослоанешшх 4срлЛ5.Ц2ЗДЯ-осл данные / Д,М.Злвдняков с сааьт., 1976 / свздетачьегъуюг о том, что только острые пневмонии при гриппе возникают в 17,7% случаавга среди госпитализированных их частота достигает 20-75Д / Г .Б,Федосеев и 0 ЛДоровина, 1984;ПЛ.Старшов,1й06;^./%ггГ£>Лг . <¿6 ^1985 /.

Грипп ц острие респираторные заболевания,и их осложнения является одной из главных причин смертности населения в -¿¿ела?1984 /. Согласно материалов ВОЗ / 1980 /среди I ытрд. : 186 млн. заболевши гриппом а острыми респираторными вирусными инфекциями уперло 666 726 человек.Kpot.'.o того .многолетний статистический анализ показал,что посла эпидемий гриппа избыточная зВт-(Золвваеыостъ сердечно-сосудистыми и легочнымн болезнями закономерна возрастает ^ 203Х, а дополнительная смертность - соответственно на 16,5 а 5,9 на I ши, аитолеи / B.If „Покровский, ■ ••• 1992 /,

0.важности проблемы свидетельствуют также даннне экспертов ВОЗ,свидетельствующие об увеличении частота'заболеваний нервной сиотеш вирусной природа - в 2-3 раза при аденовирусной ин&екцв* и парагриппе, и в 30 ~ 40 раз при гриппе за посчеднез вреш / Ф; Асаад о ссавт.,1380 /»Это согласуется с наблюдениями отдвЛц.

£

них исследователей / ЮЛЛобзин, 1983;К.Г.Ума::ский,1983;И.А.За-валишин, 1958; А.С»1ашюв,19б8;лЯ/6 е/а/'.,1Эо5 / о нарастании частоты вирусных поражений нервной системы в последние годы.

Во всем мира нроблш.-л интенсивна разрабатыгаотся.Достигнуты значительные успохи в изучении этнологии,патогенеза,харктерис-тики вирусов,совершенствовании диагностики,юпншческой характерна тики вирусных зиболовашй / А,Л.Смород]1щев,19бГ;1Э76;В.и.лда-_ гов,1979,1983;В.П.Локрт1ЮЮ1:1,1977,19ад;Д^^ А.'!' .Фролов, 1970,1983;ЕД.Тр;;нус,1Э77,1983";А.С£о~кол,1979,1983;, Э.Д.Кцдбурк,1978 ; 7Г>?. Сабе //¿Ь ,1979; £. УоМ^ыЬ с/ярэаз /:

Однако, и в настоящее время остаются носоьорЬштшми методы лече-

/

ния,отсутствуют надежные антивирусные средства,нередка тягость течения болезни,возможны легальные исходу,а_случалх поракопия нервной системы - частое затяжное течение и щшаЛ^иэ-ация больных; Всё это обуславливает необходимость разрагб^я методов лочешя, как неосложнещюго гриппа так и его ослоадонннх форл.

Цедь работа. Соворлонствованиа методов лечения неосложненно-го гриппа и вирусных менингоэнцефалитов у взрослых путем использования мефенамово£ кислоты и высокоактивного лейкоцитарного интерферона;

Р.с.еов;п<з задача исследования..

I, Изучить глижпюскую эффективность мэфенамовоЯ кислоты при неооложноном гриппе.

Исследовать шиарферанообразование,индуцированное мефенамо-вой кислотой у больных гришгаи.и определить её влияние на некоторые» показатели иммунологической реактивности.

3; Изучить терапевтическую эффективность высокоактивного лейкоцитарного интерферона при вирусных мешшгоэнцефалитах.

4,- Выяснить вяняниа применяемого интерферона на некоторое показатели иммунологической реактивности у больных ьудусш::.:и ¡ле-кшгознцефагатами.

5; Разработать практические рекскендацаа по г,ф{йк?п;;нспу использованию шфенашвой кислоты и экзогенного лейкоцитарного интерферона в комплексном лечошш цеослсаштюго гриппа и вирусишс поражений центральной нервной системы.

Научная новизна работа.

- Результаты исследований показали,что неспшсфгееексе прста-воюспалятельное средство - шХ-енашвая кислота / производное антраншювой кислоты /, обладает интерфершютамулнруипда декст-шом и оказывает положительное влияшю на ш.злунологячоскло показателя больных неослогкнешшм гриппом.

- Определено положительное терапевтическое влияние высокоактивного лейкоцитарного человеческого антаррерона в когяиекснси лечении вирусных ыенннгоэнцефалнтов и его икдуиакоррегирувдео действие,

- Предложены рекомендации по использованию мефенаиовоД кислоты при неосложненном гриппе и высокоактивного лейкоцитарного интерферона в комплексном лечении вирусных менингоэнцефадитов;

Положенш,вшюсише на защиту.

Определена терапевтическая эффективность цефенш.ювой кислоты при неослакнешюм гриппе.

2. Изучено значение высокоактивного лейкоцитарного интерферона в комплексном лечении вирусных иенангоэнцефалитов.

3. Возможность использования шфенашвой кислоты а экзогенного лейкоцитарного интерферона в лечении неаслшсш иного гриппа

а вирусных поражений l, нтральнай нервной сиоте^!.

Дгакткжквд цевтес^ габртр«

- Установлена терапевтическая »¡«¡активность ш^енашвой кислоты при неослокненноы гршше у взрослых в дозе 0,25 три раза в день поело оды в течение первых 5 дней от начала болезни.Выявле-ш её интерферонстиыулпруицее действие и положительное атаяние на иммунологические показатели,

- Получены пс. .ояительные результаты от применения высокоактивного лейкоцитарного человеческого интерферона при внутримыаючнсы сто введении в дозе 3 млн.ЕД и более в сутки в комплексном лечении шрус!шх кенингоэкцефалитав.

- Даны практические рекомендации по внедрении ш£енашвой гасло ты и высокоактивного лейкоцитарного интерферона в практику здравоохранения,по лечению неосложненного гриппа п вирусных мо-шнгоэнцэфалитов.

Внедрение полученных результатов. Разработаннный метод лечения ваослояненного гриппа маТенаыовой кислотой используется в практической работе иаЬекционных стационаров рада областей Украины / Киевская,Доыещсач^Волынская,Черниговская,Ивано-Франковская /, а также в отделанпи ослоанакных форм гршша и ОРЗ Киевского НИИ эпидемиологии н посекционных болезней ЕМ.Л.В.Громашевокого.Выоо- . коактнвннй лейкоцитарный интерферон припишется в комплексное лвчешш тякелых форм вирусных мзнннгоэкцефалитов в раде инфекционных стационаров Украины,па что получены положительные отзыва, Материалы диссертации вгиачены в ых^орглацпошшо письма :"Сб улуч-ее;ш оказания интенсивной терапии больным теталааш и осложненными форкаж гршша" ИЗ УССР,Киев,г, ,"Интенсивная терапия в ктанике инфекционных болезней " ЦШУ МО СССР, Ыосква,1987 г;

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Ажюбашя работы.' ¡.'лтериалы диссертации долашш и обсуждены на :

- II Республиканском сьоздо ин5екщ!ош:стсв./ Донецк,К£3 /,

- заседаниях Киевского городского и областного общества нщек-ционистов / 1985,1388,1989 /,

- итоговой научной конференции Киевского 1ПП1 эпадег оологии и инфекционных болезней имЛ.В.Граыал1авскога/ 1292 /.

Объём и структура "работа.

Диссертация изложена на • 128 страницах накшюписного топота к состоит из введения, 5- та глав / обзора литературы,описания материалов и методов,собственных наблюдений /,зашшчешш,выводов, практических рекомендаций,указателя литературн.Снясок использованной литературы содержит 235 источников, из них 130 отечестве»* ных и 1С5 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами п 6 историями болезни.

Цатемалн и методы исследования. Для решения поставленных задач было обследовано 487 больных неослокненшл гриппом,вызванным различными штаммами вирусов А/НШ/,А/ВЗЛ£/ и вируса В,со средне тяжелым течением болезни,в возрасте от 16 до 30 лет, а также 80 больных вирусными менингоэнцефалиташ с тажаши или крайне шкалым течением болезш в возрасте от 18 до 63 лат.Диашоз гриппа устанавливался на основании клинических данных,с учетом эпидемической ситуации ж бил подтвержден диагностическим нарастанием титра антител,выделением вирусов или обнаружением соответствующих антигенов методом имцунофлуоресценции.

Специальные методы исследования вкючалн определение уровня, антител в сыворотка крови / в РТГА/,динамику интерферона в сыворотке крови и интер|ероновую реакцию. лейкоцитов общепринятым пробирочным методсм.У]. >вень иммуноглобулинов в сыворотка крощ в динамике определялся методом,предложенным /УаясАлш /2962/ л модифицированным Е^В;Чернохвостовой с соавторами / 1575 /„'

РЕЗУЛЬТАТЫ IICCJESAOBAIESi В настоящей работе приг«до1ш данные сравнительного изучения терапевтической ь.Л'октибности^ предложенной кгаш для лечения не-ослолшенного гриппа,i.x^;енамово" кислоты - Л/2,3 -диштилфенил-антранилопой кислоты.При выборе препарата мы исходили из'выявленного нами / A.v.vpaiOB с соавт.,1382 / ранее интерх-еронсти-мулирующего до!' члшя.Еаше вшп/лше привлекли и другие механизмы действия препаратагв частности : даренамовая кислота оказывает выраженное влияние на течение аллергических воспалительных реакций немедленного и замедленного типа путем прямого влияния на иммунопатологический процесс,способна ингнбировать экссуда-тивныо явления в очаге воспаления.вследствие чего в очаг мигрирует сравнительно небольшое число лейкоцитов,оказываот определенное опосредованное влияние на флогогенную активность гашино-вай системы путем угнетения активности протеаз.участвующих в высвоболдещщ киников из юпшнагена^ входящего в состав о<2-гло-булиновой фракции белков / 24-й доклад экспертов ВОЗ," 1975 /.*

Из - приведенных клинических материалов / таблица I/ видно, что назначение ме$енамовой кислоты в дозе 0,25 три раза в сутки в течение пяти дней от начала болезни во время эшдешчес-ких вспышек гриппа вызванных вирусами к/\Ш1/,к/Ш,Н2/ и гриппа В f сказывалось положительно на течение болезни.При сопоставлении полученных дапных с данными применения ремантадина и симптоматического лечения выявлены статистически достоверные различия; Так,продолжительность симптомов общей интоксикации и катараль-_ ных явлений у леченных мапенамовой аслотой была меньше на 0,5-I,Q день,а сретга лечения бальных неослскненым гриппом сокращались на 1„0 - 1,5 дня.

Длительность пребывания больных в стационаре при лечении ма-фенашвой кислотой / при различном возбудителе / составляла в

ЮШЕИЧЕСКАЯ ЭКШЙВНОСТЬ НЕФЕШШОВОЙ КИСЛОШ И РЕМАНТАДИНА ПРИ НЕ0С10ЖНЕКНШ ГВНШЕ, ВЫЗВАННОМ РАЗЛИЧНЫМИ К! 17САМИ

Табжица I

Т2Я \ !Группы в 1 1 i К1ННИЧЕСКИЕ симптомы/ в днях/

вируса; чисхо i йаяькых {Температур. !Головшя ¡реакция ! бохь ! Бсдь s ! ! ropie ! Ринит 1 i ! Трахеит ! Слабость ; ! Потдазость ' ! t i Ко&ко день

I /5В/ 1,550,07 1,650.08 1,6+0,08 .2,9+0.11 3.570,10 2,8+0,11 3,6 +0,09 5,8 5 0,18

АТ II /75/ 1,5+0,12 1,6+0,21 1,5+0,21 3,0+0.13 3,4+0,16 2.8+0,22 3,7 50,18 5,9 ? 0,22

в /44/ 2,0»,15 2.150,14 2,3+0,14 3,4+0,20 4,3+0,23 3,850,20 4,6 Í0,20 7,0 + 0,41

I /85/ 1,4+0,06 1,4+0,07 1,5+0,07 2,5+0,09 3.4+0.09 2,5+0,08 3,3 50.07 6,1 + 0,31

h II /13/ 1,5+0,14 1,5+0,08 1,450,21 2,5+0.18 3.5+0.18 2,750.21 3.3 +0,13 6,0 5 0,38

Ш /47/ 2,2+0,10 2,2+0,12 2,5+0,10 3.3+0.14 4,150.14 3,1+0,11 3,8 50,12 7,1 5 0,34

Е /45/ 2,430,16 2,5+0,14 2,750.12 3,6+0,17 4,650,17 4,350,20 4,8 50,22 7,6 Т 0,30

I /55/ 1,655,10 1,6+0,10 1,753,11 2,7+0,14 3,550,20 2,850,13 3,3 +0.22 6,3 + 0.24

П /12/ 1,7+0.17 1,4+0,14 1,550,19 2,7+0,17 3,650,22 2,950,14 3.4 50,14 6.4 Т 0,32

X) Ш /39/ 2,350,14 2,7+0,15 2,6+0,12 3,4+0,18 4,2+0,17 3,5+0,13 4,3 50.14 7,3 5 0.36

К /SI/ 2,550,20 2,9+0,20 2.8+0,19 3,8+0,22 4,5+0,27 3,850,24 4.4 50.26 7,8 5 0.23

Р. ■СПО/ ■ <йО/ <aot <ÛOS ¿0.0/ •caos

о

о

среднем^ 5,8 - 6,3 дня, тогда как при лечении ремантадином она была 7,0 - 7,5 дня, а у леченных симптоматически - 7,6 - 7,8 дня» Важно отметить,что у леченных меуенамовой кислотой обострения хронических очагов / тонзиллиты-гаГзлэриты и т.д. / и ослож-шза

нения возникали в 1,5Лфеяе,чем при лечении ремантадином, и в 3 раза реле, чем при симптоматическом лечении.

Следовательно,можно утверждать, что мефенамовая кислота в вышеуказанно" дозе в течение первых 5 дней от начала болезни, при лечении неосложненнога гриппа оказывает терапевтический эфЛ фект.не вызывая побочных явлений.уменьшает число осложнений и сокращает сроки лечения больных;

Применение ма^енамовой кислоты при неосложненом гриппе сопровождалось увеличением показателей интерферона сыворотки крови и интерфероновой реакций лейкоцитов / таблица 2 /; Если исходные уровни интерферона в сыворотке крови в сравниваемых группах были близкими - 3,36 + 0,16 и 3,31 + 0,22 соответственно сниженными по сравнению с таковыми у доноров / 5,3 + 0,19/, то в последующем в динамике у получавших мефенамоцую кислоту показатели .интерферона в сыворотке крови повысились в 1,5 раза / 4,9 + 0,29/, тогда как в группе,не получавшей её,они практически остались прежними / 4,0 + 0,28 /; Показатели интерфероновой реакции лейкоцитов / ИРЛ / увеличились в основной группе в 2 раза / до 4,6 + 0,18 /, и лишь в 1,2 раза у больных,не по лучавших препарат / 2,4 + 0,19 и 3,3 + 0,14 /.

При этом нами определялась также кинетика синтеза специфических противогриппозных антител.Как известно,на их синтез могут влиять самые различные $ангары / пол,возраст,наследственность, пщ>енесенные ранее заболевания и т.д./, в том числе и проводимая противогриппозная терапия»

дИНАМИКА ОБРАЗОВАНИЯ ИНТЕРФЕРОНА В СЫВО ГОТКЕ КРОЗй И ИНТ ЕРФЕР0Н03АЯ ЕАКШ Таблица г

ЛЕЙКОЦИТОВ БОЛЬНЫХ ГЙШПОМ А/Н1АГ1/ ПРИ. РАЗЛИЧНОЙ ЛЕЧЕНИИ

Группы Время и с с Л едозания интерфер 0 и Е

! с сутки ; ! 4 сутки | с 1 5 сутки ( ) 8 сутки ; 9 сутки

больных Средние г е с ш I р :! ч е с к к е титров аыти тех./- 1о

Основная 3,36 ± 0,16 л « 12 4,9 1 0,29 п « 10 4,2 - 0,08 п = 7 3,0 1 0,21 п = 13 2.7 1 0,11 п 5

Контрольная 3,31 1 0,22 п =15 4,0 ^ 0,28 п =Ь 2,3 * 0,38 П = в 2,3 - 0.17 п = В 2,1 ± 0,15 п = 6

п р 10,0 ¿0,001 8,2 -¿0,001 11,6 <¿0,001 12,0 -¿0,00.

Основная 2,3 ^ 0,16 п = 14 3,2 1 0,33 п = 5 4,6 1 0,18 п = 7 45 - 0,1* п = II 4,5 - 0,22 п « 9

Контрольная 2,4 ~ 0,15 п = II 3,1 £ 0,28 п = 6 - 0,14 г, = 7 1 С,37 4,1 1 0,1; п = К

1* ир э , **

ГД« п - число исследованных сывороток .¿0,001 ¿0,001 ■¿.ОД: 5

Нами изучав уровень специфических антител / в РТГА / у больных неослсжнешшм гриппом во время эпидемических вспышек,вызванных вирусами А/НШ/, А/НЗЛ2/ и гриппа В при различных способах лечения. Исследования проводились в динамике на 2 - 3 день от начача заболевания,и на 9 - 10 день болезни /таблица 3/; Из представленной таблицы видно,что у больных неосложненным грип-погл^ечешшх ш^енамовой кислотой,уровень спащфпеиких антител в динамике Чшг вине,чеы у больных,леченных ремантадином и симптоматически - при грште А/Ш/I/ от 1,04 + 0,11 до 1,91 + 0,11, Р< 0Г05; при гриппа А/Ю/Й/.от 0,91 + 0,10 до 1,90 Т 0,П,Е > 0,05 ; при гриппа В от 1,51 Щ 0,04 до 2,44 + 0,13, Р<0,05,тогда кш; у леченных ремантадином соответственно до 1,83 + 0,16 и 1,71 + 0,1р,и 2,.30 + 0,12 ; у леченных симптоматически - до 1,59 + 0,11, ж 1,63 + 0,11, и 1,99 + 0,08;

Проведенное исследование показывает более активное аптитело-образование / в динамике / у бальных неосложненным гршшом,леченных мофенаыовоЯ кислотой,по сравнению о больными,лечешшми ремантадином к ОЕзптоматпческк;

Отмечено заметное влияние мвфенаыовой кислоты' на уровень иммуноглобулинов класса А и Ц в сыворотке крови в динамике болезни. Уровень клг^ноглобулинм класса U к 10 -му дни заболевания при гриппа,вызваннам вирусом A/H3/é/,y леченных мефе-намовай кислотой повысился примерно в 1,5 раза / с 256,0 + 16,6 до 370р0 + 28,,7 МЕ/ш, Р< 0,05 /,такие как и уровень иммуноглобулина! Д / с 113,7 + 6,8 до 194,9 + 17,4 ШУш,Р<0,05/, В то же время при симптоматическом лечении уровень иммуноглобулина! класса М оставался почти на исходных показателях / 240,9 + 33,8 - 280,7 + 39,9 ЫЕ/мл,/, и лишь намечалась топдон-ция к повышению его у больных,леченных ремантадином /с 252rG Т 20г3 до 337,5 + 36,2 f.IF/ш, Р>0,05 /, /таблица 4 /.

УРОВЕНЬ ПР0ТМВ0ГНШП03ШХ 1НТИШ 7 БСНЬШХ НЕОСШНЕНШ ГРШШ В ШШЖЕ ста РАЗШНОН ХЕЧШШ / В РТГА /

Табхлца 3

ГРШШ } i / н i /VI / J А / НЗ /V2 / 1 В

Больша 1 Среди»« г в о : и в * р ж ч вок же ï « т р о » В! 1 7 t I * в а

» i 2 » 3 aessj 9-Ю деза; i < 2-3 дек* ; 9 - 10 да» , 2-3 день ! i 9-10 ДСЕЪ

^зкпгекггз':. 1.08 ? 0.14 1,59 Т 0,11 п - 20 0,86 Т 0,10 1,63 Т0,П п » 20 1,61 7 0,07 п 1,99 + 0,08 - 27

!©чеваэ рзиавтадшС! 1,05 * 0,15 1,83 ? 0,16 п - 12 0,89 Т 0,13 1,71 Т 0,14 п - 14 1,62 Т 0,03 а 2,30 ? 0,12 - 21

Зечек» кгфвЕааовоя EBCI62C3 1,04 ? О.И 1,91 + 0,П я « 20 0,91 + 0,10 1,90 7 0,11 п « 20 1,51 7 0,04 а 2,44 + ОДЗ -19 -А. -а.

о о п 1.9 о

-¿10,05 >0.05 .¿10,05

г,;з а - «сзгэ' всвиедсзашЕЗ! пзргшс eimoporOE

СОДЕРЖАНИЕ СЫВОРОТОЧНЫХ ШОСГНОГЗОБПЕЯСЗ У Б01ЫЫХ ГЕШПСЙ А/Н3'£/

, Геодзда

В ДЯШЗКЕ ПР2 Й31ИЯ0И ЕЧШЙ

Erae« \ Леи J УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНЫХ ИМИГНОПОШШОВ

Еямуио- { ;Лечегкив мережам. ,* боаезш^кисдэтвЯ { р*>агтадняса ! leienaue 5 « •ниптоматачеех» ¿ • i T { ! I p 1 Тт 1 ' i 1 Рт

1 rSC6j2«E0¿ 1 Nλ ! я I И i в ! n i к £ M t n i ! 1 ! ! ! I î

1-2 113,7 t 6,8 10 113,7 S 12,3 8 Пб,б £ 8,2 10

£ 3-4 92,4 t 7,4 10 66,0 £ 13,0 6 64,7 £ 9,3 10 0,3 > 0,05 0,6 >0,05

7-8 121,4 t 5,6 10 113,8 £ 15,2 7 109,0 £ 7,2 10 0,5 >0,05 1.2 >0,05

9-10 154,9 ÎI7.4 10 137,4 £ 14,8 7 125,6 £13,8 10 2,5 <0.05 3.1 ¿0,01

I «2 222,4 t 10 10 234,6 £ 22,3 9 231,5 £10,4 10

& 3-4 194,3 t 9,6 10 178,1 £ 15,6 6 186,2 £П,6 10 0,9 >0,05 0,5 >0,05

7*8 200,1 4 9,1 10 199,0 £ ?,7 6 192,1 £ 8;I 10 o.i >0,05 0,6 >0,05

9-10 226,9 ÎII,5 10 235,1 £ 9,6 8 223,1 £ 9,3 10 0,6 >0,05 0.3 >0,05

1-2 256,0 ÍI6.6 10 252,6 í 30,3 8 248,9 £33,8 10 (

И 3*4 230,1 ÍI4,3 10 197,3 £ 42,9 7 174,8 £34,2 10 0,7 >0,05 1.5 >0,05

7 - С 267,0 £22,0 10 234,?; £ 21.9 7 225,5 Í32.8 10 I.I >0,05 0,9 .>0,05

9-10 378,0 ¿18,7 10 337,5 £ 36,2 6 280,7 £39,9 10 0,9 >0,05 2,1 ¿:o,o5

где в - чаехв ■•ехедозажжшс еыаоротск

Что же касается ишуноглобулиновкласса (? ,то их существенной динамка в течение заболевания не отмечалось »поскольку она тлеет место в более поздние сроки болезни.

Использование в комплексном лечении неослабленного гриппа ме-фенаыовой кислоты улучшало также по1сазатели клеточного имьуните-та / таблица 5 Д повышалось количество Т-хелпоров / с 30,4 + 1,1% до 41,2 + 1,8$, Р< 0,05 /,а также общее число лимфоцитов / с 510 + 21 да 805 + 43 кл/мкл, Р< 0,05 /, т.е. достигала норки» 7 больных, не получавшх препарат,эти показатели оставались практически неизменными: Е^р- РСК равнялось 32,8 + 1,9$ по сравнению с исходными - 30,4 + а количество лимфоцитов увеличилось всего лишь до 524 + 28 кя/мкя против 510 + 21 при первом исследования^ Аналогичная динамика отмечалась также п относительна супрассорав^ У получавших препарат больных они нарастали от 14,2 + 1,5% да 19,7 + I,3¡í? Р< 0,05¿ a в гругаю.не получавшей его достигали лишь 15,1 + 1,72.13 количественном саотноие-шш- - с 231 + 27 выросли до 393 + 28 кл/мкл в группе,получавшей мофенамовую кислоту, и до 299 + 37 кл/мкл в группа,не получавшей препарат.;

Исходное повышение уповня R- активны,, розеток нам представлялось как результат сенсибилизации организма измененными продуктами раеппа меток респираторного тракта вследствие интенсивно развивающегося в них вяруса.Дальнвйшее сшшнше показателей EL^- FQK молег рассматриваться iam одш яз. объективных факторов угасания аллергического компонента^ В пользу' этого снядетельстБО-взло и нарастание Г-супрессоров, подавляющее, в пзЕестксй мэре,1 аутопммупшй процесс^

ДЙНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ Т-ШМЭДЛТОВ И ИХ ОГБПОПШЦИ2 Г БОЛЫЩ ГШШШ А/Н3ЛУ ПРИ ЕЬЗЛИЧШЖ ЛЕЧЕНИИ'

Табгдсз. 5

Иммунологические показате|а Бояыше до ! р ? БОЛЬНЫЕ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ, и их норма у доаоров | лечения [ ^ефенамоввя к-та ! Рг ! Симптоматически

Е - РОК п - 30

56.2 " 0,8 965 + 28

п - 51 п « 27

49,5 Т 0.7 54,1 7 0.6

833 + 20 - 1078 + 37

п - 24 ¿.0,05 51,9 ' 0,4 1012 7 32

! Р,

Ец- РОК п - 14 п - 51

24,5 " 0,9 50,5 + 1,0

414 + 19 843 + 21

п - 27 35,3 ~ 1,5

,672 + 33

П - 24 ¿ф ад»2 7 3>б

■ 765 + 31

><?лг

Е,. - РОК п «= 16

41,5 ? 1,3

710 ~ 30

п «■ 51 30,4 ? 1,1

510 X 21

п * 27 41,2 Т 1,8

• 305 + 43

п - 24 32,8 71'9

524 + 28

•>0,05-

п = 16

17,5 X 0,£

300 X 14

п - 51 14,2 + 1,5

231 + 27

7-001

п - 27 19,7 + 1,3

393 ~ 26■

п = 24 15,1 5 1,7

299 ~ 37

•ОЖ

Р - достоверность различий с показателями у доноров

Р^ и ?2 - достоверность резлкчий .у больных после лечения

/¿г

Проведенное нал клиническое обследование 80 больных вирусными мешшгоэнцефалитамк по-чзалогчто заболевание протекаю в тяжелой или крайш. тяяелой формо^Основную группу составит 50 болышхгв комплексное лечение которым был. включен высокоактав-ннй лейкоцитарный человеческий интерферон;В группу дои сравго-ния волш! 30 бальннхгне получавших препарат / таблица б /„' По возрастугполуглреморбидному фону и этиология заболевания сравниваемые группы были сопоставшлыЛто ке касается тяжести течоняя болезни,то в основную группу ваяли больнка с более тг™шнм те-чэшкяд вирусного кенингоэнцофалпта.06 этом свидетельствовали хп~ РЙСтер и выраженность клинических прпзвакрв,презде всего - нарушение сознания / 86 + 5,3£/,двигательное беспокойство - у 50 + 5Г0%,наличие парезов ли параличей конечностей у 40 7 10,9!*; бульварные нагуяашм - у 28 + 12,0л, тромбогеморрагичесизй сш~ дрол - у 24 ~ шфонцпонтгоясический поя / ГОШ / - у

20 + 12,6$. Семь больных основной группы / 14 Т" 13,/ быта переведено на искусственную веитилящт легких / 1ШЛ /,в то вроет как в группе,не получавшей интерферон на ЙШ1 ¿ил перевэдеа всего лишь един больной / 3,5 + 4,1$ /I

Интерферон применялся нами по 3 шнЛ1 внутриыыпечпа; Основное количество болью-: / 35 человек //(шгучют препарат один шгл два раза, девять больных - три раза,шотз больным интерферон вводился от 4 до 10 раз.

Акаллзяруя динамку юттнилоекзх симптомов. в процессе лелетт б обеих группах / таблица 7 /.отмечено; что. среди лечешшх гтг-сохошсгтатплл лаЯношггзрж'м иптор^оропом у^о в тетям портах суток после введения препарата вышшвюеь загэглеэ удучееппв в состояния болышхгчто внраталась: уменьшением кыгашой боля -у 18 - ,?5 ~ 8Г4# /тогда как в группе сравнения тагах бо.рют было только 6 - 20 ~ 4,7р /,ггро1срлщошпг торшоты п рвоты - у в

Таблвда 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАШСТЕШСТШ, ТЯЖЕСТИ БОЛЬНЫХ МЕНИНГ03НЦЕ§ШТШ ПИ! ПОСТШЕНИЙ

Группы г чаеяо бояьгих

Клинические

енмлтомы

еиждремн

|Нйр7ьеш:в | Отек | Т°39 |двигатель.| Парезы , | Буяьйарк. ¡Судерэга |Другие ] ТГС

¡еознакик Ыозго ! ■ воте'.беопокойот.пармичи! явления Л {осложнения

1_]_!_|_; ! } ;

КТШ

Позучазмгае ИФ и поступившие 22 г первые 5 двэс

/ 26 48*/ Наступившие ^

поело 5 дня

' 24 чет/

Всегс/в %/ 66*5,3

13 18

8 16

14

П

18

12

42*10,7 68*3,0 50 ¿5,0 40*10,9 28 112,0 48 * 10.2 32 ¿П.6 24*12.3 20 *12.6

Ее возучаяове

ИФ с поступав. ^

2 пегаае 5 язей

/ ХБ шу Поступквяяе поаге 5 дня 10

/ 12 тел/

10

в

£

476 3 4 53 33

Всего /в %/ £5*6,8 36.5*14,5 56*12 46*13,3 16*16,6 26.5*15.6 36.5*14.5 30 * 15,5 23*15.9 20 16,3

ДОШК1 КЛИНИЧЕСКИХ СШШГШСВ 7 ВДЬШХ ШШНГОЗНЦЕШИТШ Тайицв 7

на РАЗЛИЧНОЙ ХЕЧЕНШ

-»-:-.

Групш и | Время { КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

} ¡г-1-1 ■ ■ I-1-:-

чиха двчетия ,1иеньвеяие| Превращевве ! Температура ¡Угасавие¡Уменье.¡Воеетавов.

большие ! / ¿гадовиря !--1-!мекииг. 'пирамид{сознания

I /а ¿оф !Годоввоя!ТоввогыТ1в£гвт.! Судорог ¡Стазихась ¡Нериаиз. !сивдсоиа!цедосгат -оеся«Кч--—:-:-

Погучава. Черва 1с. 36+11,3* 18+12,8* 12+13,2* 20717,3« 8,4719,7* 24712.3% 8+13,5* 17,8+13,5235+18,0* 14+14,1*

вятерфер. о- 18 9 6 5 212 4 8 7 б

/50 чед/ Через 2-4 44+10,2* Э0+П.8* 5279,8* 60+12,6* 74,8+10,2* 40710,9* 24+12,3* 48,8+10,6* 35+18* 46,5+11*

22 15 26 15 13 20 X2 22 7 20

Веете 6076.3* 48+10,2* 64+8,4* 80+8,9* 83,278,3* 64+8,4* 32+П.6 66,633,6* 70+12,2* 60,5+9*

Не пожучаа. Через I 20716,3* . - Ь,6717,5*14724,6*9,2728.9* .... 3,8719,1* вятерфер. п - 6 2 2 1 I

/30 ч¡и/ Через 2-4 30+15* 20716,3* 26+15,6* 43+20,2* 36+24,9* 40+14,1* 20716,3* 41,6715* 20728.2* 38715,3*

в- 9 6 86 412 б 10 2 10 .д

Бовго 50+12.9* 20716,3* 33,6715* 57717,4* 45,2722* 40+14,1* 20716,3* 41,6715* 20+28,2* 42П4.8*

где а — Р

коавчеетво бодьках

< 0,001 <:о.оо! <0,0® ¿о.оо! «¿0,001 ¿0,001 <0,001 <0,001 <¿0,001 <0.001

//

бальных Л2#/- в груши сравнения соответственно у 2 /6,6$ /, У шести больных основной грушш / 1*1 + 7,4^ / через сутки после повторного, введения интерферона сознание практически полностью восстановилось.Это проявлялось в способности к активному вниманию,адекватных ответа" на вопросы,полной ориентировке в пространстве ж времени,быстром выполнении инструкций,восстановлении памяти на прошлые и сравнительно недавние события.Однако, следует оплатить быструю истощаемость сознания у этих больных,-Б двух "лучаях накатились проблески сознания в ввде открывания глаз на обращенную речь,правильного выполнения команд,целенаправленной реакции конечностей на боль.

Через сутки после проведенного лечения у 12 больных основной грушш отмечалось снижение температуры / тогда как в группе оравнения таких больных не было/, причем у 4 из них она полностью нормализовалась, У восьми больных начал угасать меникге-альный синдром,у ! 7 больных уменьшились двигательные нарушения и бульбарные расстройства, у двух больных, находящихся на ИВД!, начало восстанавливаться спонтанное дыхание.

При отсутствии положительной динамики от однократного введения высокоактивного лейкоцитарного интерферона»повторные»иногда многократные его введения былн более результативны.

У больных основной группы санация ликвора наступала раньше, в среднем к 25 дню от начала заболевания;тогда как в группе сравнения ликвор сшшравался к 32 дню болезни.

Из числа леченных интерфероном, умерло 6 больных,поступивших в крайне тяжелой состоянии / 12 + 12,3$ /»тогда как в группе срагнсщш умерло 10 больных / 33,3 + 14г9#/^

Проведенные клинические исследования позволяют рекомендовать высокоактивный лейкоцитарный интерферон в комплексном лечении

ВИРУСНЫХ М5Ш!Н£'001Ще1)аПИТОВ;

С целью оценки состояния клеточного иммунитета у больных вирусными ыенингоэнцефалитами,лечег-:ых интерфероном,нами изучался характер иммунологических сдвигов у них в динамике.

Определяли количество Т— и В— розеткообразующих л.1моощ!тов. Ту и Тч - лщ,гра1штнгестественные киллеры / ЕК /, В-РОКД-РОК," нулевые клетки до и после введения высокоактивного реайерона / таблица 8 /,

Результаты обследования сравнивали с данными 10 доноров,у которых количество Е-РОК составляло 49,В + 2,5$, Ту- 40,0 Р 1,8£, Т^- 8,7 + 1,(#, Т^: Т^ - ивдекс был равен 4,5, ЕК - 12,1 + I,®?, количество В-РОК было 16,7 + 3.1$,Д-РСК - 5,1 + 0,9$, 0 - клеток - 27,.4 + 3,7$.

В результате исследований было обнаружено,что ссщеряание Ту. - лимфоцитов у болышх менингоэнцсфалитами в начале болезни было снижено по сравнению о содержанием их у здоровых лиц.Это снижение кореллироиало с тяжестью течения заболевания / при средней степени тяжести - 35,1 + 3,752, при тякелам течении -26,1 + 3„4$ /. Количество Т^-ат.щоцитов было несколько повышенным / соответственно Г2,1 + 3„4$ ж 5,9 + 2,3% /.'Активность Ж в начале болезни в среднем была на уровне тех же величш,что и у доноров и составляла 12,5 + &,5%.Однако,при анализе показателей кпллерной активности в каддом отдельном случав отмечено, что при высокой активности препарат уменьшал её,а при низкой активности - увеличивал / в среднем составило 15,5 + 8,2% Количества В-РСК л Д-РОК существенно да отличалось от иг содержания У доноров. Отмечалось некоторое увеличение бозпзшных. " нулевых" клеток,что указывает на накотороо снижение процессов диффсренцировкя лимфоцитов у больных вирусными мегпнгоэвдефалп— таш.Возматао ,что препарат действует неодинаково на лимфоцита у болы-тнх с различной тяжестью болезни.Так,пря среднатяжелом.

ДИНАМИКА РОЗЕПСООБтЗШЩ ЛИМФОЦИТОВ 7 Б01БШХ ВИРТСНЫМИ ИЕНИНГОЭНЦШШАМИ ПРИ ШИННЫХ СПОСОБАХ ШШЯ

Твбтца 6

Группа,

; Кллжч аимфоцшт о > / ж% /

Время

-, иуъпл . ■ i i ■ i . i, i i . . i, i. i Î ' I '

'»остов.! Т - РОК »JE» j [

»яжееи, ! Обдее j Т, ! ' *ч ! " ! ® * i 2 ' Р0К f 0 ] ЕК

Пехуч. ИФ ... ___

Средняя До гечшя 47.4Í 5,3 35,1* 3.7 I2.IÏ 3,* 2,9 17,4 + 2,7 3,6 9 1,0 31 + 2,9

я «■ 10

. П«*е

дечеш 52.9+ 5.2 40.67 4.2 10.77 2.Б 3,8 16.9 ? 2.2 4,1 + 1.6 24?4+ 4,6

f яхвме

течете Да вечетя 31,9+ 3,1 26,1+ 3,4 9,9+ 2,3 2,4 17,6 + 1,6 3,0 + 0,7 39,47 4,0 12,5 7 6,5 п- 10

Овсхе

хечетя 37,0+ 4,3 29,7+4.7 9.0+ 1.6 3,3 20.8 Я.5 ' 5,2 + 0,8 33,3+ 2,0 15,5 + 8,2

Не

воаучаяв. «чеши 40.87 3.9 8.37 1,7 2,7 23,3 7 3,3 3,4 7 0,9 39,5+ 1,9 I2.I 7 6,3 Пвеяе

п-в леченая 42.57 3,5 9,3? 1,8 2,8 25,0 7 1,8 7,17 1,9 26,372,0 13,3+ 6,8

где п - число обсхедолвюшх болышх

течении болезни Т^.: Т^- индекс увеличивался с 2,9 до 3,8 , а при тяжелом течении - всего лишь до 3,3 „"

Сниженные исходна уровни интер^рана в сыворотке крови и ПЕЛ у больных вирусными монингоэнцефачлтаки при лечении препаратом возрастали в течение суток I в сыворотке крови в 12 раэ-с 6Г5 + 0„7 до 73,.0 + 19,3 через 6 часов после введения препарата, а ИРЛ в 14 раз - с 8,5 + 3,4 до 120,0 + 22,4 через 6 часов после введения интерферона.

Таким образом,полученные данные являйте! обоснованием для включения в комплекс терапевтических мероприятий высокоактивного лейкоцитарного интерферона при вирусных мэнингозщефалитах • у взрослых.

вывдгч

1,' У взрослых бальных кеасложнаным гриппам со среднетяжалым

я тязатым те'шиам болезни и вирусными тасшгазнцефалятачл о тяжелыми и крайне тяжелыми формами заболевания выявлено походное существенное нарушение функции интерфероновай системы по данным уровней интерферона в сыворотке крага а ИРЛ,а такхе пу-чунадогической защиты па результатам изучения клеточного иммунитета / снижение общего числа ли 'гацитов в периферической кро-ги, уменьшение количества Т-хелперов^наруиШнпз субпопулящтоняых соотношений

2,' Применение мефенгмавай кяслотн в лечении бальных пеоалхга-непнм гриппом обеспечивает более благоприятное течение болезт, сскргщает длительность отдельных клинических симптомов,сроки заболевания на 1Р0 - 1,5 дня па сравнения с лоченныш ремантадином и симптоматичосчига татка ошегдот частоту осложнений в 1,5 - 3 раза;

3; В механизме терапевтического эффекта мефенамовой кислоты при гриппе,наряду с известными ранее её аптпЕоспалителькым» антшшротическнм и анальгезируищим действием, существенное

гг

тшчвние имеет стимуляция тгеерЪероноЬбразонгошя и блапотвор-

воа влияние на икцгнпдогичемфю зедту /¡¡¡лучшото показателей

клеточного кнцуштета ♦ШтансиТлпсшцт образовали специфических антител и имцуноглобулцнов /. .

4. Установлена теранешдачоская эффективность высокоактивного лейкоцитарного интерфе"ро.ш1 в' комплексном лечешш вирусных мешш-гоэнцовалитов,которая выражалась в более быстром улучшении общего состояния бальных,сокращении крцеахх нродош::ительноотп отделы-" к: клшачасшггецо в, санации л'.цсьора .длительности болезни,сшшешш детальности»

5» Высокоактивный зкзагеИшцЯ интерферон оказывает интерТюрон-отиц/лирующее и шлцунокоррегирующее действие при взшочеши в лечебный комплекс бальный/В11рус11ши мешшгоэнцаТ.алнтами;

ПРМШВДфЕГ?- РЖОМЕЗЩАДИП

. • ^ -• I«»

- Данные дцссертшрюяно^работи обосновывают использование мифенамоБой кислоты .в, лйчешш больных гриппом,

- Определена оптимальная доза мефенашвой кислоты при лечении взрослых больных л^рицпйы но 0,25 три раза в день в течение первых пяти дней болезни»

- Больным вирусншли'мешщгоз1щофа1штами рекомендовано введе-ша в комплекс л^ гебных' Мероприятий высокоактивного лейкоцитарного интерферона в дозе". 3-шн,Щ внутримышечно»один раз и сутки до улучшения состояния бального / от однократного до

10 введений на курс лечения"/;

Ж '

гз

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНИЯ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I; Тораповтичеисая эффективность лейкоцитарного интерферона при неослохнонном гриппе // Тоз, докладов IX Всессгозн,кон|:ерен,: " Вирусы человека и животных Рига,1981,- С. 81 - 82.

2. Выбор п рациональность нрзменопия интерферонотпмуляторов при гриппе // Тез .докладов У Медцунар.'спмпоз.- соц.стран "Антивирусные вещества". - Рига,1982.- С. 54 - 56 / совместно о Е^(,1,рипуо,А.Ф.Фроловш,1;А.А.Руденко,В.Ф,Барчук,И.В.Д^юблш{ /2

3» Зависимость течения' гриппа н его осложнений от интерфороп-образуталей способности организма // Клиническая медицина, - 1983. - И 2. - Ь.*ЭЗ'4 94</.совместно о Е.К.'Тринус,А.Ф.-Фроло-гы:л,А^А.Рудешсо,11.В.Лзпблик /'.

4. Лечение н ссла^яЬк^гр-шпа у взрослых // Тез докладов

' ' ' 1 ■

II Республпкшкжого сьрзда инфекционистов. - Донецк,1983.- С.' 89,.

5. О применения интерферона при лечвнза больных метшгсэпце$&-лигами // [лятериалы Всоссюзн. кои$ерен. " Итога л перспективы тссротич. п практич^/гшишпостах/ нсследорлплй па проблеме ии-гзрферона - Тбилиси,1985. - С. 95 - 97 / сослестно о А.Ф.Фро-лоЕым,Е.К.Тринус,М^.Городецким,Н.В.Алекоеевой,И.В.Дзюблик /

6.' Применение ицдукюров интерферона в ксмплэксной тераша гарусных гепатитов и гр:шпз // Там по; -С.; 73 - 75 / сов?ясгно

И»В;Дзвблик /.

7» Опит применения высокоактивного интерферона в ксгяиетапой терапия больных пвйрощт^екцгимя // Сборн. "Актуалыше Еспрасы диагност, шсрекц.. болезней". - Ленинград,1987. Труду ЕЛА пм.Кп-рат. - Т.224, - С. 92 - 94 / совместно о А.Ф;Фроловым,М.М*Го~ родецки!л,Е.К;Тринуо^ДЛЗ.Иуравской,В.П^^узкецогш /í

8; Эффективность применения интерферона высокой концентрации вра лечении найроиньекций // Ин£ормац. письмо "Интенсивная терапия в клинике кнфвкц.' болезней" ДН.1У Ш СССР. - Москва, 1987.- С; 45 - 47 / совшстно о / ,Ф.Фроловшл,Ц.М.Горадецким,Е.К.Трн-кус,Л.В.иуравскай,$.1иКузноцавым /.

9; Эффективность интерферона при шникгаэнцефшштах // Тез .доил.

X рогиональн, симпозиума соц. стран по интерферону. - Юрлала, Москва,^Ва.1 - С. 121 - 122 / совместно с А.Ф.Фроловым,Е,{^Триоде ,Л.В.Муравскай.:

Ю.1 Реафароц в комплексном лечении шшшгоэнцефалитов // Сбор,-ваучн. трудов ВШИ гриппа "Реаферон",- Ленинград,1988. - С. 78 -84 / совместно с А.Ф.Фроловшл,1.В^.1уравскои,Е.К.Грицус,О.В.Нови-кавай,В.А,Еориоавд*,СД^Дядан,В,И.!<1арченко /.

II; Иммунологические сдвиги у больных манингоэнцефалитоы // Сбг " Иг.*муполагая и аллергия ".- Киев,1989, вып.1 23.-С. 93 - 95 / совшстно с В;А.Борисов1Ш,С,Т.Дядюн,Л.В.1Дуравской /.-

12^ Высокоактивный интерферон в комшшксноы лечении больных ые-шнгоэнцефалитамц // Врачебное дело. - 1990. - Л I; - С. 112 -114 / совместно с К.К.Тринус,А.Ф.ФрйдоЕШ,Л.В.Цуравской,М;М.Го~ родецгаа.!,В.11.Кузнацовии,О.В.Новиковой,С.Т.Дядюн / .

Сдано на производство ib.0i.S3r. Подписано в печать ¿0.01 ЛЗг. Формат 60x6^/16. 0';"е!1 1.5 печ.листа.

Тираж 100 экз. Заказ 11-10,7. ______

"~Кпай-5С, уЛТПархомёнко;Г55"."Типография