Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Инсулиноподобный фактор-1, связывающий его белок-3 и инсулин: взаимосвязь с клинико-морфологическими особенностями колоректального рака

Актуальность темы.

Колоректальный рак является одним из наиболее часто встречающихся у человека новообразований. В структуре онкологической заболеваемости он в настоящее время занимает третье-четвёртое место в мире с 5-ти летней выживаемостью на уровне 70% для больных во II стадии (Dukes В) и только 40-50 %- для больных в III стадии (Dukes С).

В России заболеваемость раком толстой кишки в последние годы постепенно растёт. В 1997 г. в структуре онкологической заболеваемости Санкт-Петербурга произошло ранговое перераспределение опухолей. У мужчин на третье место вышли новообразования ободочной кишки (7,2%), на четвёртое место - рак прямой кишки (6,0%). У женщин на второе место вышел рак ободочной кишки (РОК), оттеснив рак желудка. На протяжении многих лет в Санкт-Петербурге регистрируется самый высокий в России уровень смертности населения от злокачественных новообразований. Третье место сохранилось в этом отношении за РОК, частота и удельный вес которого поодолжают увеличиваться ( В.М.Мерабишвили,1999). На этом фоне по-прежнему основным методом лечения КРР, несмотря на успехи современной лучевой и химиотерапии, остаётся хирургический. Понятно, поэтому, то внимание, которое привлекает к себе поиск факторов (в том числе гормонально-метаболической природы), которые могут модифицировать заболеваемость раком толстой кишки, поскольку выявление этих факторов может привести и к новым достижениям в области профилактики и лечения данного заболевания.

Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1), ранее обозначавшийся как соматомедин С, модулирует действие гормона роста и обладает инсулиноподобной активностью. Одним из основных его свойств является способность вызывать пролиферацию различных клеток в культуре и in vivo. ИПФР-1 секретируется в печени и ряде других тканей и оказывает митогенное воздействие по паракринному механизму, а наличие рецепторов ИПФР на клетках практически всех типов даёт основание предполагать универсальность этого воздействия ИПФР-1 также появляется в крови, где циркулирует в основном в комплексе с белком-3, связывающим этот инсулиноподобный фактор роста (СБ-3). Установлено, что менее 5% ИПФР-1 циркулирует в плазме в свободном состоянии. Уровень ИПФР-1 в плазме у человека достаточно низкий в течение фетального и неонатального периодов жизни, после чего его концентрация на определённый период времени возрастает Роль же СБ-3 заключается в защите циркулирующих ИПФР от разрушения и доставке их в специфические ткани-мишени

Недавними лабораторными и эпидемиологическими исследованиями подтверждено существование связи между ИПФР и риском развития рака различных органов (Н.Е.Кушлинский,

И.В.Бабкина, 1996; А.Б.Моисеенко, Л.М.Берштейн, 2001; J. Ma et ai.,1999; R. Kaaks et al.,2000; R. Palmqvist et al.,2002). В них подтверждаются более ранние сведения о том, что как у мужчин, так и у женщин с повышенным уровнем ИПФР-1 в сыворотке крови и сниженным уровнем СБ-3 имеется повышенный риск развития КРР. Эти данные необходимо расширять путём дальнейшего исследования системы ИПФР. Уже известно, что ИПФР являются потенциальными митогенными и антиапоптозными пептидами, которым присущи свойства как классических гормонов, так и тканевых факторов роста. Всё это заставляет нас обратить внимание на эту весьма актуальную проблему.

Для каждого ИПФР имеется свой тип рецептора. Для ИПФР-1 таким рецептором является ИПФР-1 Р, который в общих чертах схож по своему строению с рецептором инсулина. Следует отметить, что при онкологических заболеваниях довольно часто имеется нарушение метаболизма глюкозы, что может быть связано с наличием инсулинорезистентносги (G.Copeland et al.,1987), которая нередко ассоциирована с гиперинсулинемией. В свою очередь, гиперинсулинемия выступает здесь как один из пусковых механизмов канцерогенеза. В то же время, связь предоперационной инсулинемии с клиническим течением рака толстой кишки ранее практически не исследовалась.

В 1991 г. в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова сотрудницей лаборатории эндокринологии И. А. Васильевой была защищена докторская диссертация на тему: "Соматомедин и соматомедин-подобная активность крови у онкологических больны*1, в которой оценивалась роль ИПФР (соматомедина) и осуществлялся поиск средств, нормализующих активность ИПФР/сомаггомедина в организме. В результате проведённых исследований было показано повышение уровня соматомедин-подобной активности крови у больных злокачественными новообразованиями различных локализаций, что позволило включить ИПФР в комплекс факторов, создающих условия для возникновения опухолевых заболеваний и обозначенных термином "канкрофилия" (В.М.Дильман,1983). Эти исследования по изучению соматомедина выполнялись биологическим методом (по оценке стимуляции сывороткой крови включения радиоактивной серы - S - в тестируемый объект) и не ставили своей основной задачей установление связи между уровнем соматомедина и клинико-морфологическими особенностями заболевания.

Таким образом, всё вышеизложенное делает весьма актуальным в научном и прикладном отношении анализ взаимоотношений между уровнем циркулирующих в крови ИПФР-1, СБ-3 и инсулина с теми характеристиками рака толстой кишки, которые определяют клиническую картину и прогноз этого заболевания f

Цель работы

Целью работы явилась попытка сопоставить содержание

ИПФР-1, СБ-3 и инсулина в сыворотке крови больных колоректальным раком с клиническими особенностями заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить уровень ИПФР-1, ИПФР-1/СБ-3 и инсулина в оральном глюкозо-толерантном тесте (ОПТ) в крови больных КРР по сравнению со здоровыми людьми, обследовавшимися в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова.

2. Сопоставить уровень перечисленных выше показателей с клиническими прогностически значимыми характеристиками рака толстой кишки, определяющими степень распространения опухолевого процесса и особенностями организма больного (стадией заболевания, глубиной инвазии, поражением регионарных лимфатических узлов, локализацией процесса в ободочной или прямой кишке и т.д.), а также с возрастом и полом больных.

3. Обсудить критерии для применения средств, ограничивающих неблагоприятный эффект ИПФР-1 при КРР.

Научная новизна

Новизна исследования заключается в том, что впервые предпринята попытка оценить полученные данные с точки зрения клинических особенностей заболевания, т.е. попытаться связать их с распространённостью процесса, возможными послеоперационными осложнениями, стадией и другими характеристиками КРР. Эти данные, не исключено, окажутся полезными для анализа не только эндокринно-обменных факторов риска возникновения рака толстой кишки, но и для понимания гуморальных регуляторов его прогрессии и ограничения последней.

Практическая ценность

Результаты исследования расширяют понимание роли системы ИПФР и инсулина в формировании особенностей клинической картины колоректального рака. Это может способствовать подбору воздействий, нормализующих секрецию факторов роста и гормонально-метаболический статус больных, и, в перспективе, повышению эффективности современных методов лечения рака толстой кишки.

Выводы.

1. В отличие от группы сравнения при колоректальном раке выявлена утрата зависимости состояния системы инсулиноподобного фактора роста (ИПФР-1) от возраста больных.

2. Сопоставление на различных клинических стадиях колоректального рака уровней ИПФР-1 и связывающего белка (СБ-3) в крови между собой выявило отсутствие их присущей здоровым людям реципрокной динамики, свидетельствующее о потере СБ-3 буферных (защитных) свойств.

3. Наиболее высокий средний уровень ИПФР-1 и СБ-3 (на 18-39% превышающий аналогичный показатель в группе больных со степенью инвазии Т1 и I стадией заболевания) наблюдается при степени инвазии ТЗ и при 111 клинической стадии заболевания

4. При раке толстой кишки ИПФР-1 является фактором опухолевой прогрессии на этапе регионарного метастазирования, а при наличии отдалённых метастазов активации системы ИПФР/СБ-3 не выявляется.

5. Гиперинсулинемия выявляется при колоректальном раке на начальной (Т1) стадии опухолевой инвазии и может зависеть от изменений как клиренса, так и секреции инсулина.

6. Нарушения толерантности к глюкозе (при оценке по уровню реактивной гликемии) выражены в наибольшей степени у больных со II стадией колоректального рака и коррелируют с выраженностью реактивной С-пептидемии и инсулинемии. Полученные данные указывают на необходимость дифференцированного подхода к коррекции гормонально-метаболических нарушений на разных стадиях опухолевого процесса при колоректальном раке.

Практические рекомендации.

Определение ИПФР-1 и инсулина в крови может быть использовано в качестве критерия для оценки этапности прогрессирования колоректального рака. В качестве критерия, характеризующего начальные этапы инвазии, следует рассматривать уровень инсулинемии, а система ИПФР-1/СБ-3 может расцениваться как критерий (фактор) опухолевой прогрессии на стадии регионарного метастазирования.

Выявленные взаимоотношения между уровнем ИПФР-1/СБ-3, с одной стороны, и инсулинемией/С-пептидемией, с другой стороны, с клинико-морфологическими особенностями заболевания, могут быть использованы при дальнейшей разработке подходов к лечению рака толстой кишки.