Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Ингибитор bcr/abl-тирозинкиназы в лечении больных хроническим миелолейкозом, резистентных к интерферону-а

На правах рукописи

АРУЖКОВА ГАЛИНА АНАТОЛЬЕВНА

ИНГИБИТОР ВС^АВЬТИРОЗИНКИНАЗЫ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ИНТЕРФЕРОНУ-а

Специальность 14.0029 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I

Москва 2005 год

«

На правах рукописи

ДРУЖКОВА ГАЛИНА АНАТОЛЬЕВНА

ИНГИБИТОР ВСК/АВЬ-ТИРОЗИНКИНАЗЫ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕС КИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ИНТЕРФЕРОНУ-сс

Специальность 14.00 29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 290.5 год

Работа выполнена в государственном некоммерческом учреждении Гематологический научный центр Российской академии медицинских наук

Научные руководители'

доктор медицинских наук А Г Туркина

доктор медицинских наук, профессор Е В Домрачева

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук Е В Флейшман доктор медицинских наук, профессор Л. С. Любимова

Ведущее научное учреждение:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. В.Ф. Владимирского

Защита состоится « . »......................2005 г. в.........час

на заседании диссертационного совета Д 001.042.01 в Гематологическом научном центре РАМН по адресу Москва, Новый Зыковский проезд, д.4а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра Российской Академии медицинских наук

Автореферат разослан «.. . »...................2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Е Е. Зыбунова

»»ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

сд «а

1ВЛИ01 ым

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее из неопластически трансформированной плюрипотент-ной стволовой клетки. Для ХМЛ характерна специфическая генетическая аномалия - «Филадельфийская хромосома» (РА-хромосома), образующаяся в результате реципрокной транслокации между 9 и 22 хромосомами Следствием этой транслокации является образование химерного гена BCR/ABL, кодирующего цитоплазматаческий белок р210, обладающий повышенной тирозинки-назной активностью и запускающий каскад патологических реакций, лежащих в основе патогенеза ХМЛ [Sawyers S.I., 1999]. До настоящего времени единственным методом терапии, позволяющим надеяться на выздоровление, является аллогенная трансплантация костного мозга, однако, она может быть выполнена не более чем 22% всех больных ХМЛ, и не более чем 18% больных могут быть излечены с ее иомощъю[Оо1с1тап J.M., 2001].

Терапия химиопрепаратами (гидроксимочевина, бусульфан) позволяет некоторое время обеспечивать гематологический контроль, но случаи получения цитогенетического ответа являются казуистическими, больные погибают от прогрессирования заболевания через 36-60 мес [Н.Д. Хорошко, 1992, Kantarjian Н., 1993].

Интерферонсодержащие режимы терапии ХМЛ являются стандартным методом лечения впервые диагностированных больных в хронической фазе (ХФ) ХМЛ, не имеющих совместимого донора костного мозга [Silver R.T. et al, 1999]. До настоящего времени интерферон-a (ИФ-а) являлся единственным препаратом, позволяющим получать большой цитогенетический ответ у 10-38% пациентов и обеспечивающим увеличение сроков выживаемости по сравнению с химиотерапией [Talpaz М. et al, 1993, Kantarjian Н, 1997]. Результаты терапии препаратами ИФ-а показали, что важнейшим прогностическим фактором выживаемости является цитогенетический ответ (ЦГО). Выраженность ЦГО прямо коррелирует с увеличением продолжительности жизни. 5-летняя выживаемость близка к 100% у пациентов с полным цитогенетическим ответом (ПЦО), достигает 92% у больных с частичным цитогенетическим ответом (ЧЦО). У больных с малым цитогенетическим ответом (МЦО) она меньше (59%), а при отсутствии ЦГО - существенно не отличается от выживаемости при терапии цитостатическими препаратами [Allan N С et al., 1995, Н.Д. Хорошко с соавт., 2001 г.]. У подавляющего большинства больных ХМЛ со временем развивается резистентность к ИФ-а и прогрессирование заболевания в терминальную фазу.

В 1998 г. был первые применен в клинической практике препарат иматиниб мезилат (STI571, гливек), который является селективным ингибитором bcr/abl-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в развитии ХМЛ. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показано, что препарат селективно ингиби-рует пролиферацию BCR ABL -позитивных клеток и обладает мощным противоопухолевым эффектом. В зарубежных клинических исследованиях I и П фазы показана высокая эффективность иматиниба у рефрактерных к ИФ-а больных в

хронической фазе ХМЛ Терапия иматинибом в качестве второй линии позволила получить не только гематологическую ремиссию, но и цитогенетический ответ (в 55% случаев большой и 36%-полный) [КапШфап, а а1, 2000, Камаграп е1 & 2002] Однако на период начала нашего исследования в 2001 г данные о стабильности полученных результатов, влияние цитогенетического ответа на выживаемость, отдаленные осложнения терапии были не известны. Для выбора тактики лечения целесообразно выделить клинико-гематологические параметры, позволяющие прогнозировать результаты терапии иматинибом Кроме того, в связи с развивающейся в ряде случаев миелосупрессией на фоне приема препарата, нельзя исключить возможность увеличения при этом частоты инфекционных осложнений, В настоящее время в литературе нет сведений о частоте инфекционных осложнений и тактике ведения больных с частыми эпизодами нейтропении при терапии иматинибом

Цель исследования

Оценить эффективность молекулярно-направленной терапии больных в хронической стадии хронического миелолейкоза при резистентности или непереносимости предшествующей терапии препаратами интерферона-а

Задачи исследования:

1 Оценить частоту и длительность клинико-гематологической ремиссии у больных, получавших лечение специфическим ингибитором Ьсг/аЫ-тирозинкиназы в качестве второй линии.

2 Проанализировать возможность частичного и полного восстановления РЬ'-негативного гемопоэза у больных в хронической стадии хронического миелолейкоза, резистентных к интерферону-а, оценить стабильность цитогенетического ответа

3. Оценить взаимосвязь большого и полного цитогенетического ответа, полученного при терапии ингибитором Ьст/аЫ-тирошнкиназы, с показателями общей выживаемости и выживаемости без прогрессии

4 Выявить факторы, влияющие на частоту достижения большого цитогенетического ответа.

5 Проанализировать побочные эффекты лечения, их частоту и выраженность

6 Сопоставить частоту развития инфекционных заболеваний у пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза на фоне терапии ингибитором бсг аб/-тирозинкиназы и интерфероном-а и в контрольной группе здоровых людей.

Научная новизна

Выявлено длительное сохранение остаточного пула РЬ'-негативных клеток у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза и возможность его полного восстановления при терапии ингибитором Ьсг'аЫ-тирозинкиназы

Показано, что выраженность цитогенетического ответа является основным фактором, влияющим на показатели общей выживаемости и выживаемости без

прогрессии. Наименьший уровень летальности и прогрессировать зафиксирован у пациентов, достигших полного онтогенетического ответа Показано влияние на показатели выживаемости даже малого цитогенетического ответа.

Установлено, что полной элиминации РА'-позитивного клона в поздней хронической фазе ХМЛ при терапии ингибитором ¿ст^ай/-тирозинкиназы в качестве второй линии не происходит, для поддержания цитогенетического ответа необходимо постоянное лечение.

Практическая значимость

Показана высокая эффективность и безопасность препарата с направленным патогенетическим механизмом действия у больных в поздней хронической фазе ХМЛ после неэффективной терапии препаратами интерферона-а Доказано, что у данной группы больных с неблагоприятным прогнозом в подавляющем большинстве случаев удается получить стойкую полную клинико-гематологическую ремиссию, а также стабильное уменьшение процента РИ'-положительных клеток в костном мозге.

В ходе исследования выработана тактика ведения больных в хронической фазе ХМЛ при терапии специфическим ингибитором Ъсг/аЫ -тирозинкиназы.

Проанализировано влияние различных клинико-лабораторных параметров, отражающих состояние кроветворения на момент начала терапии иматинибом, на частоту достижения большого цитогенетического ответа На основе этого анализа выделены группы больных с высокой степенью вероятности резистентности к ингибитору Ъсг/аЫ -тирозинкиназы и обоснована необходимость интенсификации терапии у этих больных с момента начала терапии.

Показано, что у больных, получающих иматиниб, в периоды нейтропении не происходит увеличения частоты развития инфекционных осложнений, в связи с чем профилактической антимикробной терапии и госпитализации больных не требуется.

Разработан и апробирован опросник для больных в ХФ ХМЛ, получающих иматиниб или препараты интерферона-а для сбора информации о всех видах медицинской помощи, оказываемой пациентам по основному заболеванию, сопутствующей патологии, острым инфекционным процессам, затратах в результате потери трудоспособности. Данные опросника планируется использовать для расчета прямых медицинских затрат при фармакоэкономическом расчете эффективности иматиниба в сравнении с интерфероном-а

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследований явились основанием для регистрации иматиниба в России, внедрения его в клиническую практику гематологической службы страны. На основе полученных в ходе исследования заключений разработаны практические рекомендации для гематологов, планирующих использование иматиниба у больных с резистентностью или непереносимостью препаратов интерферона-а.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ

Апробация работы

Настоящая работа является фрагментом темы, выполняемой по плану НИР ГНЦ РАМН «Разработка новой стратегии терапии хронического миелолейкоза» (2003-2007 гг ), № 01200301557. Работа апробирована 3.02 2005 г на заседании проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Гемобластозы и депрессии кроветворения» Основные положения диссертации доложены на 8 научных конференциях' на седьмой встрече Европейской гематологической ассоциации (Флоренция, 2002 г), Первом съезде гематологов России (Москва, 2002 г), Гематологических декадниках (Москва 2002, 2003, 2004, 2005 гт), Международной школе гематологов (Москва, 2005 г ), IV Международном симпозиуме «Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний» (Москва, 2005 г).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 150 страницах Состоит из введения, 3 глав, включая обзор литературы, материалы и методы и результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы. Библиографический указатель содержит 191 источник литературы, в том числе 13 работ отечественных авторов В работе 34 таблицы, 23 рисунка. Диссертация выполнена в клинике химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (руководитель - д.м н, профессор НД Хорошко) Гематологического научного центра РАМН (директор - академик А И Воробьев) Криологические исследования проводились в лаборатории цитогенетики ГНЦ РАМН (руководитель - д м н., профессор ЕВ Домрачева) Клиническое ведение больных осуществлялось совместно с сотрудниками отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона, поликлинического отделения ГНЦ РАМН (руководитель - дмн, профессор Л Г Ковалева), стационара дневного пребывания больных ГНЦ РАМН (руководитель - к м н НН Цыба) Статистическая обработка данных проведена совместно с руководителем отдела компьютеризации ГНЦ РАМН Б В. Зингерманом

За коллегиальную помощь и содействие в проведении работы автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам этих отделений и лабораторий дмн, проф НД Хорошко, к.м н В С. Журавлеву, к.м нА.В. Захаровой, к м н А И Удовиченко, к.м.н Л.В. Дяченко, к.м.н Т.И. Колошейновой, к.мн. ЛЮ. Колосовой, Е.С. Захаровой, к.м.н. НН. Цыбе, ИВ. Шитаревой, ЛЮ Тихоновой, С.С Круглову, Б В Зингерману и Ю Ю Гудилиной, а так же сотруднику НИИ детской гематологии к м.н Е С Куровой

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Общая характеристика больных

Материалом для выполнения этой работы послужили данные клинических и лабораторных исследований 79 больных в хронической фазе Ph -позитивного ХМЛ Среди наблюдавшихся было 39 женщин и 41 мужчина в возрасте от 21

до 66 лет (средний возраст - 44 года)

Длительность ХФ до начала приема иматиниба составила от 2 до 156 мес (медиана 35,5 мес) 10 (13%) пациентов были включены в исследование менее чем через 12 мес после установления диагноза XMJI Остальные пациенты находились в поздней ХФ ХМЛ, 25 (32%) пациентов больны в течение 5 и более лет Медиана длительности лечения ИФ-а - 26 мес (0,5-156 мес) Медиана длительности лечения иматинибом составляет 40,3 мес (36,5 - 50 мес.) Общая длительность заболевания от момента установления диагноза до момента подведения итогов составила от 7 до 202 мес (медиана 78,7 мес). В таблице 1 приведено распределение больных по прогностическим группам на момент установления диагноза на основании критериев Sokal [Sokal J. Е. et al, 1984], EURO [Hasjbrd J. At al., 1998], а также критериев отечественной модели, разработанной в ГНЦ РАМН в 1998 г. [А.Г. Туркина, 1998]. Преобладали больные из благоприятной группы по критериям Sokal и EURO, по критериям ГНЦ 98 примерно равное число больных входили в группы низкого и промежуточного риска

Таблица 1

Распределение больных по группам риска в соответствии с критериями моделей

Sokal, EURO и ГНЦ 98

Прогностическая модель Число (%) больных в группе риска

1 II III

Sokal 43(54%) 23(29%) 13 (17%)

EURO 57(72%) 15 (19%) 7(9%)

ГНЦ 1998 г. 33(42%) 36(46%) 10 (12%)

Показаниями для включения в исследование были проявления неэффективности предшествующей терапии препаратами ИФ-а:

-гематологическая резистентность - невозможность достижения полной кли-нико-гематологической ремиссии после 6 и более месяцев терапии ИФ-а (29% больных),

- гематологическая рефрактерность - потеря гематологического ответа на фоне продолжающейся терапии ИФ-а (17% больных),

- цитогенетическая резистентность - невозможность достичь значимого ци-тогенетического ответа (> 65% Рй-позитивных метафаз в костном мозге) после года и более терапии на основе ИФ-а (19%),

- цитогенетическая рефрактерность - потеря ранее достигнутого цитогенети-ческого ответа (увеличение РА -позитивных метафаз на 30% и более, документированное двумя исследованиями или однократно выявленное увеличение РА -позитивных метафаз до уровня > 65%) (24%).

- непереносимость ИФ-а - наличие 3 и более степени негематологической токсичности, продолжающаяся более 2 недель, у больного, получающего препарат ИФ-а (11%).

Назначение исследуемого препарата

Иматиниб назначали всем больным не менее чем через месяц после отмены ИФ-а, 2 нед после отмены гидреа, 6 недель после отмены миелосана, 2 недели после отмены цитозара Исходная суточная доза составляла 400 мг/сут в виде однократного приема Лечение проводилось в амбулаторных условиях

Токсичность оценивалась по шкале NCI/NIH {National Cancer Institute, Ве-thesda Cancer Therapy Evaluation Program Common toxicity criteria, version 2 0, March 1998)

При развитии признаков негематологической токсичности П и более степени лечение временно прекращалось Если явления токсичности уменьшались до < I степени менее чем за 2 недели, лечение иматинибом возобновлялось в прежней дозе. При токсичности Ш-IV степени и повторных эпизодах токсичности П степени лечение возобновлялось в дозе 300 мг/сут.

Гематологическую токсичность оценивали по абсолютному числу нейтрофи-лов (АЧН) и числу тромбоцитов в периферической крови.

При нейтропении и тромбоцитопении I-II степени токсичности дозу препарата не меняли. Если у больного развивалась нейтропения или тромбоцитопения Ш-IV степени, прием препарата прекращался, пока токсичность не уменьшалась до степени < П Если перерыв в лечении составлял более 2 недель, доза снижалась до 300 мг/сут Перерывов в приеме и снижения дозы препарата в связи с анемией любой степени не предусматривалось

Повышение дозы иматиниба производилось в случае:

- отсутствия полной клинико-гематологической ремиссии к 3-му месяцу терапии

- гематологическом рецидиве на фоне продолжающегося приема препарата

- отсутствия цитогенетического ответа (уровень Pk'+ клеток>90%) к 12-му месяцу терапии

- потери большого цитогенетического ответа (при цитогенетнческом рецидиве)

Доза повышалась до бООмг/сут Если после лечения в этой дозе не удавалось

достигнуть полного гематологического ответа, доза повышалась до 800 мг/сут

Оценка эффективности терапии иматинибом

Физикальное обследование, общий и биохимический анализы крови выполнялись 1 раз в месяц (на протяжении первого месяца приема препарата - еженедельно) При развитии цитопении общий анализ крови выполнялся чаще - 24 раза в месяц Цитогенетические исследования проводились сотрудниками лаборатории цигогенетики ГНЦ РАМН (руководитель лаборатории - д м н, профЕВ Домрачева) Цитогенетический анализ костного мозга выполняли прямым методом и методом культивирования клеток с равномерной и G-дифференциальной окраской хромосом (G-banding), а при недостаточном количестве метафаз в костном мозге (<15) - методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), перед началом исследования и каждые 6 мес терапии

Эффективность терапии оценивали по достижению гематологической ремиссии и цитогенетического ответа

Гематологический ответ

определялся по критериям М Talpaz [Talpaz Met al, 2002]:

- полный (ПГО) - отсутствие симптомов интоксикации и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста, нормализация показателей гемограммы и мие-лограммы (властные клетки в КМ < 5%, уровень лейкоцитов в ПК < 9 х 109/л, отсутствие в формуле миелоцитов и промиелоцитов при АЧН > 1,5 х 109/л), а также нормализация размеров селезенки;

- частичный - уровень лейкоцитов более 9, но менее 20 х 109/л, наличие единичных миелоцитов и метамиелоцитов (в сумме не более 5%), персистирующая спленомегалия,

- отсутствие гематологической ремиссии - увеличение лейкоцитов до 20 * 109/л и выше, появление в формуле промиелоцитов или более 5% миелоцитов и метамиелоцитов, число тромбоцитов более 500 х 109/л.

Цитогенетический ответ (ЦГО)

определяли по содержанию РА-положительных клеток в пунктате костного мозга. При этом выделяли следующие уровни цитогенетического ответа' полный (ПЦО)

- 0% РА -позитивных метафаз, частичный (ЧЦО)

- 1- 34% РА -позитивных метафаз, малый (МЦО)

- 3 5 - 90% РА -позитивных метафаз, цитогенетический ответ отсутствует

- 91-100% РА -позитивных метафаз.

Полный и частичный объединяются под названием большой цитогенетический ответ (БЦО) [Talpaz М.. Kantarjian Н.М et al., 1986].

Статистическая обработка данных

проводилась с помощью пакета Statistica совместно с руководителем отдела компьютеризации ГНЦ РАМН Б В Зингерманом и включала определение медианы, средних величин, достоверности различий (р) методом х2> непараметрических критериев Willcoxon и критерия знаков (Sign Test) Корреляционный анализ выполнен с помощью метода Спирмена Основные показатели выживаемости (общая и без прогрессии) рассчитаны методом Каплана-Майера Сравнение показателей выживаемости в подгруппах проведено с помощью теста logrank.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Гематологический ответ

Поскольку перед началом исследования за 2-4 недели отменялось предшествующее лечение, к моменту начала приема иматиниба гематологическая ремис-

сия сохранялась лишь у 15% больных Для терапии иматинибом характерен быстрый гематологический ответ- к концу первого месяца терапии ПГО получен у 80% пациентов До наступления полной ремиссии умерли 2 пациента, у остальных больных она была достигнута, таким образом, за все время наблюдения ПГО был достигнут у 77(97,5%) больных ПГО в разные сроки демонстрирует рисунок 1 К 36 мес наблюдения стабильный гематологический ответ сохранялся у 86% пациентов.

91% 92% 90% 86% 84% 86%

80%

0 мес 1 мес Змее 6 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес месяцы от начала приема иматиниба

Рис 1 Частота полного гематологического ответа в различные сроки лечения у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при лечении иматинибом

Цитогенетнческий ответ и прогностические факторы, влияющие на частоту достижения большого и полного цитогенетического ответа

Всего за время наблюдения какой-либо ЦГО был достигнут у 67 (85%) больных Сам факт возможности частичного или полного восстановления РЪ'-негативного гемопоэза у наблюдаемых больных, большинство из которых находились в поздней ХФ ХМЛ, не имели или утратили ЦГО при терапии ИФ-а, заставляет по-новому взглянуть на саму биологию лейкоза БЦО за наблюдаемый период был зафиксирован у 45 (57%) больных из них ПЦО у - 38 (48%) больных На рисунке 2 представлена динамика большого и полного цитогенетического ответа в разные сроки терапии

42%

47%

44%

49%

Ж

54%

1 __— — • 40,5%

17%

28%

29%

32%

34%

-ь

■БЦО

• -ПЦО

6 мес 12 мес 18 мес 24 мес 30 мес 36 мес месяцы от начала приема иматиниба

Рис 2 Частота большого и полного цитогенетического ответа в различные сроки лечения V 79 больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при лечении иматинибом

Важно, что при увеличении сроков терапии частота большого и полного ЦГО не уменьшается, а, напротив, имеет тенденцию к увеличению. За все время наблюдения БЦО был стойко утрачен лишь 3 (3,8%) больными

Однако нами выявлен следующий важный факт: только у 6 из 38 (16%) больных, достигших ПЦО, при динамическом цитогенетическом исследовании фиксируется нормальный кариотип, тогда как у 32 (84%) больных в разные сроки наблюдения периодически выявляются РА-позитивные клетки (менее 35%), что продемонстрировано на примере четырех пациентов (рис.3)

Рис 3 Динамика дитогенетического ответа у 4-х пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза при терапии иматинибом

Выявленная нестабильность достигнутых ПЦО ставит под сомнение возможность полной эрадикации РА'-позитивного клона у больных в поздней ХФ ХМЛ при лечении иматинибом в качестве терапии второй линии. Таким образом, даже при достижении ПЦО и его сохранении в течение 18-24 мес. не следует прекращать лечение в связи с риском возникновения цитогенетического рецидива

С целью выявления прогностических факторов, влияющих на достижение БЦО и ПЦО, нами проведен однофакторный анализ следующих параметров: пол; возраст; группа риска по прогностическим системам Sokal, EURO, а также по разработанной в 1998 году в ГНЦ РАМН; длительность заболевания, дозы ИФ-а (стандартные или малые), длительность предшествующей химиотерапии, проводимой в сочетании с лечением ИФ-а; a также ряда клинико-гематологических показателей на момент начала терапии иматинибом (размеры селезенки, уровни лейкоцитов, ЛДГ, гемоглобина, тромбоцитов, бластов, базофилов, эозинофилов) Однако значимых корреляционных связей ни одного из показателей с частотой достижения БЦО и ПЦО не выявлено

Тем не менее, время от установления диагноза до начала лечения иматинибом оказалось важным фактором, влияющим на результаты терапии более раннее начало лечение иматинибом ассоциировалось с более высокой частотой достижения БЦО и ПЦО 80 и 60% у пациентов, начавших лечение иматинибом менее чем через 12 мес от момента установления ди-

агноза, у больных с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет 56 и 50% соответственно У больных с длительностью заболевания до начала лечения иматинибом более 5 лет частота БЦО составила всего 31%, ПЦО - 25% (рис 4) Полученные данные вполне закономерны, так как с течением времени истощается плацдарм нормального кроветворения

80%

56%

ео% 50%

ШшШя.

р < 0,05 апцо ,

ШЧЦО / БЦО

31%

25%

<1года, п = 10 >1года, но < 5 лет, п = 52 >5 лет, п = 16

Рис 4. Частота большого и полного цитогенетического ответа у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза в зависимости от длительности заболевания на момент начала терапии иматинибом

Однако имеются случаи полного исчезновения РА'-позитивного клона даже у длительно болеющих пациентов Так, у двух больных с длительностью заболевания 9 и 10 лет соответственно ПЦО был получен после 2 лет терапии иматинибом

Нами предпринята попытка обоснования дифференцированного подхода к лечению Мы выбрали наиболее значимые с нашей точки зрения параметры, учитываемые при составлении различных прогностических систем, и проанализировали, как их количество у отдельных больных на момент начала лечения иматинибом влияет на частоту достижения БЦО. Этими признаками были: увеличение селезенки (> 5 см из-под края реберной дуги), уровень гемоглобина ниже 120 г/л, число тромбоцитов > 500 х 109/л, количество бластов в периферической крови (ПК) > 3%, в костном мозге (КМ) > 5%, базофилов > 7% в ПК, > 3% в КМ, эозинофилов > 4% в ПК или КМ Применили принцип разделения больных на группы риска по количеству неблагоприятных признаков у одного больного с 01, с 2 и 3 и более неблагоприятными признаками Преобладали больные не более чем с 1 признаком (70%), больные с 2 признаками составили 19%, с 3 и более признаками -11%.

Частота БЦО и ПЦО достоверно выше у больных, имевших не более одного неблагоприятного признака на момент начала терапии иматинибом (рис 5)

64% 72%

27%22% 33% тт22% □ 0-1 В2 ■ 3 и более

Щт

ПЦО БЦО

Рис 5 Частота большого и полного цитогенетического ответа в подгруппах больных, разделенных по количеству неблагоприятных клинико-гематологических факторов на момент начала терапии иматинибом

Таким образом, больным с наличием на момент начала терапии иматинибом двух и более неблагоприятных признаков, по-видимому, исходно требуется назначение более высоких доз препарата или комбинация его с другими агентами.

Проанализирована частота БЦО в подгруппах больных, различающихся по характеру неэффективности интерферонотерапии (рис 6). Наиболее благоприятной оказалась группа больных с цитогенетической рефрактерностью, то есть имевших и утративших ЦГО при терапии ИФ-а - частота БЦО на всех сроках терапии у них значительно превышает таковую в остальных группах (74-84%)

□ Гематологическая] резистентность |

■ Гематологическая рефракгерность

□ Цитогенетическая резистентность

О Цитогенетическая рефракгерность

б мес 12мес 18мес 24 мес 30 мес 36 мес

месяцы от начала приема иматиниба

Рис 6 Большой цигогенетический ответ на разных сроках терапии в подгруппах больных с различными вариантами неэффективности интерферона-а

С другой стороны, выраженного подавления РА'-позитивного кроветворения удается достичь у каждого третьего больного с отсутствием ЦГО при терапии

ИФ-а - цитогенетической резистентностью (27-40%) и даже у больных без гематологической ремиссии - с гематологической резистентностью (22-35%) и гематологической рефрактерностью (23-31%)

Мы проанализировали вероятность достижения полного онтогенетического ответа в зависимости от степени подавления РИ -позитивного клона к 6 месяцам терапии (рис 7)

месяцы от начала приема иматиниба

Рис 7 Вероятность достижения полного онтогенетического ответа у больных в хронической стадии ХМЛ при терапии иматинибом в зависимости от степени подавления РЬ'-позитивного клона к 6 месяцам терапии

Все 18 больных, имевших к 6 мес ЧЦО, в более поздние сроки достигли ПЦО Из 15 больных с МЦО к 6 мес в последующем достигли ПЦО 73%, причем после 24 мес ПЦО достигли только 2 пациента И только 10% из 29 больных без какого-либо ЦГО к 6 мес достигли ПЦО в последующем. Следовательно, если после 6 мес терапии не достигнут БЦО (РА-позитивные клетки составляют > 35%), можно говорить о первичной цитогенетической резистентности к имати-нибу, и уже после этого срока следует проводить интенсификацию терапии

Дополнительные хромосомные аберрации при лечении иматиниб мези-латом До появления в клинической практике иматиниба клональная эволюция, то есть появление хромосомных аберраций помимо РИ'-хромосомы, считалась признаком прогрессии заболевания в фазу акселерации [КапШгЦап НМ., 1988]. В нашем исследовании дополнительные хромосомные аберрации появились в процессе терапии у 14 (18)% пациентов Однако клональной эволюцией (мутация более чем в 1 митозе) можно считать только 8 (10%) случаев Наиболее часто она была представлена удвоением РА'-хромосомы - 5 (6,3%) случаев, в 2 (2,6%) случаях выявлена делеция 7-й хромосомы, в 1 (1,3%) - трисомия 8-й хромосомы. В трех случаях мутация выявлена однократно и при последующих исследования не определялась. Еще в трех случаях динамика пока не прослежена Длительно (в течение 36 и 42 мес) дополнительный клон в виде уд-

воения РА '-хромосомы выявляется только у 2 больных На всем протяжении срока выявления аберрации они сохраняют полную клинико-гематологическую ремиссию

Отдельного внимания заслуживают случаи выявления дополнительных хромосомных аберраций в РА-негативных клетках у 4 больных на сроках 12,18,30 и 42 мес лечения. В 2 случаях - это делеция 7-й хромосомы, по 1 случаю три-сомии 8-й и 6-й хромосом В одном случае у больного с делецией 7-й хромосомы через 18 мес развился властный криз (БК), причем на момент его развития выявлялась другая мутация - удвоение РА-хромосомы В двух случаях динамика не прослежена, и в одном случае трисомия 6 выявлялась однократно в 1 митозе Трое из 4 больных с аберрацией в РА-негативных метафазах сохраняют полную гематологическую ремиссию в течение 4,12 и 30 месяцев с мосента выявления мутации За все время наблюдения за больными с дополнительными клонами БК развился только у 2 из них, умер 1 пациент.

Таким образом, появление дополнительных хромосомных аберраций, в том числе в РА-негативных клетках в нашем исследовании не являлось признаком трансформации в терминальную фазу, умер только 1 пациент. Прогностическое значение дополнительных мутаций требует дальнейшего наблюдения.

Выживаемость больных в хронической фазе ХМЛ при лечении иматинибом

Показатель четырехлетней общей выживаемости 79 больных с момента начала лечения иматинибом составил 91% (рисунок 9) В течение первого года наблюдения умерли 2 (2,6%) больных, в течение второго года - 3 (3,9%), в течение третьего года - также 2 больных За 4-й год терапии ни один пациент не умер Показатель четырехлетней выживаемости без прогрессии, где событием считалась потеря гематологического ответа, как в пределах ХФ, так и развитие властного криза (БК), составил 78,5% (рис 8) У 10 (13%) пациентов развился БК у 5 больных - в течение первого года терапии иматинибом и у 5 - в течение второго года, на третьем году терапии новых случаев развития БК не было У 6 больных произошла утрата ПГО в пределах ХФ ХМЛ. В 5 случаях потеря ПГО была временной, его вновь удалось достичь после увеличения дозы иматаниба Один больной был снят с терапии вследствие неэффективности повышения дозы.

юо ; 80 : 60 ! 40 | 20; о:

—сйэСсоов——с сОсСоооО <

Общая выживаемость ■ Выживаемость без прогрессии

10 20 30 40

месяцы от начала приема иматиниба

50

60

Рис 8 Кривые общей выживаемости и выживаемости без прогрессии 79 больных в хронической фазе ХМЛ с момента начала терапии иматинибом

Таким образом, при терапии иматинибом в качестве препарата второй линии после неудачи терапии ИФ-а отмечается низкий уровень ежегодной летальности и прогрессии с развитием властной трансформации.

Мы оценили зависимость показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессии больных, получающих иматиниб, от принадлежности к той или иной прогностической группе по критериям Sokal, EURO, на момент установления диагноза Вполне закономерным явилось отсутствие такой зависимости, так как указанные системы стадирования используются для оценки степени риска у больных, получающих химиотерапию или ИФ-а, разделение на группы проводится на момент установления диагноза, а иматиниб использовался в качестве препарата второй линии Не выявлено достоверных различий в показателях выживаемости и у больных с различным количеством неблагоприятных признаков на момент начала терапии иматинибом. Достоверно худший показатель выживаемости без прогрессии был лишь в группе высокого риска по сравнению с группами благоприятного и промежуточного прогноза по критериям ГНЦ 98 (рис. 9)

% 100 »

8 10

л &

о s

Щ

а о S

X 2 о

80

§60

1*0

8.

=20

04 -ь-о

I (п=33)

II (п=36) III (пИ0)^

- — - низкий риск

— —промежуточный риск

высокий риск_

достоверные различия между rp. I и III (р<0.025) достоверные различия между то. II и III (d<0.05)

10

20

--+ -30

40

50

месяцы от начала приема иматиниба

Рис 9 Кривые выживаемости без прогрессии в подгруппах больных благоприятного (I). промежуточного (II) и неблагоприятного (1П) прогноза по критериям ГНЦ 98 при терапии иматинибом

Не получено достоверных различий в показателях общей выживаемости и выживаемости без прогрессии у больных с длительностью заболевания до начала приема иматиниба более и менее 5 лет, у больных, получавших и не получавших миелосан на предыдущих этапах

Цитогенетический ответ и выживаемость Важнейшим фактором, влияющим на показатели выживаемости наблюдавшихся больных, стал ответ на терапию, а именно, выраженность цитогенетического ответа, достигнутого при лечении иматинибом Рисунок 10 демонстрирует различия в общей выживаемости в зависимости от цитогенетического ответа Показатель четырехлетней общей выживаемости у больных, достигших ПЦО, составил 100%, у больных с ЧЦО -86% (р<0,01) В нашем исследовании значимым являлось достижение даже МГО - показатель общей выживаемости составляет 95% , в то время как у

больных без ЦГО - всего лишь 48% (р < 0,001) Медиана выживаемости для группы без ЦГО составила 26 мес

х 100

СО

п * 38

I

ш л

0

X

1

«2

90 80

70 + 60 50 40 30 20 10 0

-О-ООЗЭ п = 22

п = 7

О- -<330 П >

10

-пцо -чцо —мцо

—без ответа

10

'—I I I I- I I I I I |Н—'—т , I I . I г

20 30 40 50 месяцы от начала приема иматиниба

Рис 10 Кривые общей выживаемости больных в хронической фазе ХМЛ в зависимости от выраженности цитогенетического ответа, достигнутого при лечении иматинибом

Выявлено влияние выраженности ЦГО и на показатель выживаемости без прогрессии для больных с ПЦО он составил 97%, с ЧЦО - 86%, с МЦО - 67%, для больных без ЦГО - 30% (р < 0,001) Медиана выживаемости без прогрессии для больных без ЦГО - 15 мес (рис. 11)

Таким образом, при медиане наблюдения 40,3 мес цитогенетический ответ является благоприятным прогностическим признаком, ассоциированным со снижением летальности больных и темпов прогрессирования ХМЛ при монотерапии иматинибом в качестве препарата второй линии. Наилучшие показатели общей выживаемости и выживаемости без профессии зафиксированы у больных с полным цитогенетическим ответом

— —(ЙЙЭЕШ— -О

©О 033

п = 38

п = 7

ососО

п = 22

озэ _ =

п= 10

20 30 40 50 60 месяцы от начала приема иматиниба

- -ПЦО - ЧЦО —МЦО -без ответа

Рис 11 Кривые выживаемости без прогрессии больных в хронической фазе ХМЛ в зависимости от выраженности цитогенетического ответа, достигнутого при лечении иматинибтом

Анализ переносимости и побочных эффектов иматиниба

Лечение всех больных проводилось амбулаторно При начале приема иматиниба большинство пациентов отметили улучшение самочувствия Во многом это было связано с исчезновением побочных эффектов ИФ-а, имевшихся у 50 (63%) больных В исследование не включались больные с тяжелой сопутствующей патологией, однако те или иные хронические заболевания имелись у 64 (81%) больных. Следует отметить, что ни в одном случае не зафиксировано утяжеления их течения или учащения эпизодов обострений. У двух пациентов - с бронхиальной астмой тяжелого течения и болезнью Бехтерева - отмечено существенное улучшение со стороны сопутствующей патологии при переходе на терапию иматинибом.

Негематологическая токсичность

Проанализирована частота и выраженность побочных эффектов иматиниба (таблица 2).

Таблица 2

Частота побочных эффектов у 79 пациентов в хронической фазе ХМЛ при лечении

иматинибом

Побочные эффекты Степень токсичности

1-11 степень III степень

Отеки:

- яйца 24 (30,4%) 0

- голеней 3 (3,8%) 0

Прибавка г весе 13 (16,5%) 0

Мышечные спазмы 12(15,1%) 0

Тошнота 9(11,4%) 0

Миалгии 8 (10,1%) 1 (1,3%)

Оссалгии 7 (8,9%) 0

Дерматит 4 (5,1%) 1 (1,3%)

Артралгии 3 (3,8%) 0

Диарея 3 (3,8%) 0

Лихорадка 3 (3,8%) 1 (1,3%) "I

Боль в эпигастрии 3 (3,8%) 0

Стоматит 2 (2,5%) 0

Головокружение 1 (1,3%) 1 (1,3%)

Повышение уровней-

- трансаминаз 8 (10,1%) 3 (3,8%)

- ЩФ 5 (6,3%) 1 (1,3%)

-дог 5 (6,3%) 0

- креатинина 0 1 (1,3%)

- билир/бина 4 (5,1%) 0

В большинстве случаев выраженность проявлений негематологической токсичности не превышала П степени, которая уже являлась показанием для временной отмены препарата Возможно, такая тактика позволила избежать

серьезных осложнений Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления (периорбитальные отеки, прибавка в весе, тошнота, спазмы икроножных и бедренных мышц, дерматит, миалгии, оссалгии, артралгии и т.д) не являются жизнеугрожающими или существенно ухудшающими самочувствие больных Частота практически всех побочных явлений с течением времени уменьшается периобитальных отеков - с 30% до 14%, тошноты - с 11% до 1%, мышечные спазмы - с 15% до 6%, боли в костях, мышцах и суставах - с 18% до 5%, кожная сыпь - с 6% до 1% Вес стабилизировался у 8 из 13 больных, у 5 больных он снизился. Проявления токсичности Ш степени имели место у 8 (10%) больных Госпитализации в связи с развившимися осложнениями не потребовалось В одном случае у пациента наблюдались выраженные миалгии, исчезнувшие после кратковременной отмены препарата. У одной пациентки папулезная сыпь носила генерализованный характер. Высыпания регрессировали также после временного прекращения приема препарата Эпизод выраженного головокружения у пациента, скорее всего, был обусловлен атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга, выявленным при дополнительном обследовании Еще в одном случае наблюдался подъем температуры тела выше 39° при приеме иматиниба в дозе 400 мг/сут. Прием иматиниба в дозе 300 мг/сут не сопровождался подъемом температуры Возобновление приема в прежней дозе стало возможным лишь через год от начала терапии Остальные проявления токсичности Ш степени были представлены изменением лабораторных показателей - повышением уровней трансаминаз (3,8%), щелочной фосфатазы (ЩФ) (1,3%), креатинина (1,3%). Ни в одном случае данные изменения не сопровождались клиническим ухудшением Серьезную проблему представляла гепатотоксичность у 3 больных, проявлявшаяся значительным повышением уровней трансаминаз (в 5-20 раз), что привело к длительным перерывам в лечении и приему иматиниба в дозе 300 мг/сут В настоящее время повышение уровней ACT и AJTT у всех трех больных не превышает I степени токсичности (повышение уровня показателя, не более чем в 2,5 раза превышающее верхнюю границу нормы) на фоне приема сниженной дозы препарата.

30 пациентам доза иматиниба была увеличена до 600-800 мг в связи с первичной или вторичной резистентностью Увеличение дозы не привело к нарастанию частоты и выраженности побочных эффектов иматиниба

Таким образом, иматиниб обладает хорошей переносимостью Выраженность побочных эффектов, как правило, не превышает I-П степени токсичности, частота их с течением времени уменьшается

Гематологическая токсичность

Эпизоды миелосупрессии - довольно частое явление преимущественно первых месяцев лечения иматинибом Структура гематологической токсичности приведена в таблице 3

За все время наблюдения нейтропения наблюдалась у 54% больных, тромбо-цитопения - у 44%, анемия - 30% Нейтропения и тромбоцитопения Ш степени, которая являлась показанием для временной отмены иматиниба, имела место в

32% и 18% случаев соответственно. Анемия любой степени не являлась показанием для временной отмены и снижения дозы иматиниба, выраженность ее не превышала П степени (за исключением 1 больной) При развитии токсичности Ш-1У степени больные продолжали наблюдаться амбулаторно Клинические проявления гематологической токсичности были крайне редкими' у 2 пациенток с нейтропенией имелись проявления стоматита без повышения температуры, у одной больной - кровотечение из лунки удаленного зуба в период тром-боцитопении

Таблица 3

Структура гематологической токсичности у 79 больных в хронической фазе ХМЛ при

терапии иматинибом

Вид токсичности и ее степень 6 мес 24 мес 36 мес

п % п % п %

Нейтропения

1- II 43 54,4 17 21,5 6 7,6

III 25 31,6 6 7,6 2 2,6

IV 0 0 1 1,3 0 0

Тромбоцитопения

1-11 35 44.3 10 12,7 5 6,3

III 14 17,7 4 5,1 2 2,6

IV 0 0 1 1,3 0 0

Анемия

1 24 30,4 23 29,1 7 8,8

II 7 8,8 12 15,2 3 3,8

III 1 1,3 0 0 0 0

В остальных случаях снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) (<1 х 109/л) и уровня тромбоцитов (<50 х 109/л) было бессимптомным Анализировались факторы, которые могли бы прогнозировать развитие цитопении при терапии иматинибом Не выявлено корреляции наличия нейтро- или тром-боцитопении при терапии иматинибом с длительностью заболевания до начала лечения, длительностью предшествующей химиотерапии, лечением миелоса-ном в анамнезе. Наличие тромбоцитопении при лечении ИФ-а может прогнозировать развитие тромбоцитопении при терапии иматинибом (коэффициент корреляции р = 0,34, р < 0,002). Для нейгропении такой взаимосвязи не выявлено (р = 0,14, р > 0,2) В связи с длительными эпизодами нейтро- или тромбоцитопении потребовалось снижение дозы у 20 (25,3%) больных. С течением времени частота и выраженность всех видов гематологической токсичности уменьшаются.

Однако имеется небольшая группа пациентов (7 больных с нейтропенией и 4 больных с тромбоцитопенией), у которых эпизоды миелосупрессии были наиболее частыми и длительными. Перерывы в лечении, связанные с токсичностью, составляли у них более 60 дней за 6 мес. Все 11 пациентов длительно принимали иматиниб в сниженной дозе Эта группа больных оказалась неблагоприятной по ответу на терапию (рис 12) Частота БЦО в ней очень низка

(18%), что связано, по-видимому, со снижением эффективной дозы иматиниба. Как оказалось, непродолжительные эпизоды токсичности ГО-ГУ степени не влияют на частоту достижения БЦО (она равна частоте БЦО у больных без ци-топении ГП-ТУ степени - 62%) Длительность заболевания до начала лечения иматинибом у больных с длительными эпизодами гематологической токсичности достоверно больше, чем у остальных больных - медиана 85,5 месяцев против 35 мес (р < 0,05) 4 из 11 пациентов получали миелосан на предыдущих этапах терапии. Таким образом, у этих больных резонно предполагать глубокое угнетение нормального кроветворения, которое длительное время не восстанавливается при терапии иматинибом

62%

62%

18%

токсичность III степени < токсичность III степени > токсичность Ш степени 60 дней за 6 мес 60 дней за 6 мес отсутствует

Рис 12 Частота большого онтогенетического с/гвет в зависимости от длительности нейтропении и тромбоцитопении П1 степени при лечении иматинибом больных в хронической фазе ХМЛ

Анализ инфекционных осложнений у больных в хронической фазе ХМЛ

Поскольку у 31,6% больных наблюдались эпизоды нейтропении Ш степени, был проведен анализ инфекционных осложнений у больных, получавших има-тиниб, в том числе имевших эпизоды нейтропении Щ степени, по сравнению с больными, получавшими только ИФ-а и в контрольной группе лиц без гематологических заболеваний В качестве контрольной группы было опрошено 27 врачей-гематологов из различных регионов России.

В таблице 4 представлены инфекционные заболевания, имевшие место за год наблюдения в указанных группах. Как видно, во всех группах в числе инфекционных эпизодов основную массу составляли острые респираторные вирусные инфекции, другие виды инфекций были представлены единичными случаями В подгруппе больных, получающих иматиниб, не было случаев госпитализации в связи с инфекционными заболеваниями В двух других подгруппах были госпитализации в связи с пневмониями

Для сравнения заболеваемости в подгруппах рассчитано количество инфекционных эпизодов на 1 человека в год, а также так называемое инфекционное

отношение \FaheyJ Ь ею1., 1963\_

| число инфекционных осложнений на 1 больного в год

Инфекционное отношение = ------------^-------------

| продолжительность периода наблюдения в месяцах

I__________________________

21

Исходя из полученных данных (таблица 5), можно заключить следующее: при терапии иматинибом заболеваемость инфекциями больных в ХФ ХМЛ не превышает таковую у лиц, не имеющих гематологического заболевания; заболеваемость у пациентов с нейтропенией Ш степени, возникшей при лечении иматинибом и без таковой, не различается У больных, получающих ИФ-а, заболеваемость инфекциями ниже, чем в других подгруппах, что связано, по-видимому, с противовирусным действием ИФ-а

Таблица 4

Инфекционные заболевания, наблюдавшиеся у пациентов, получающих терапию иматинибом, интерфероном-а и улиц, не имеющих гематологических заболеваний,

за год наблюдения

Характер Иматиниб мезилат Интерферон- • Контрольная группа

инфекции п=51 п-19 п=27

Число ин- % ОТ об- Число ин- % от общего Число ин- % от общего

фекционных щего числа фекционных числа ифек- фекци- числа ин-

эпизодов инфекций эпизодов ций онные эпи- фекций

зод»

ОРВИ 75 89,2 7 53.8 42 78,5

Пневмония 0 0 2 15,4 1 2,1

Ангина 1 1,2 1 7,7 0 0

Герпес 2 2.4 0 0 0 0

Средний отит 1 1.2 0 0 1 2,1

Урогени-тагьные

инфекции 5 6.0 2 15,4 1 2,1

Абсцесс мягких 0 0 1 7,7 0 0

тканей

Всего 84 100 13 100 48 100

Таблица 5

Количество инфекционных эпизодов на одного больного в год и в месяц в подгруппах больных ХМЛ с нейтропенией и без таковой, получающих иматиниб, в сравнении с частотой инфекций в те же сроки у больных, получающих интерферон-а и в контрольной группе лиц без гематологического заболевания

Показатели, характеризующие частоту инфекционных осложнений Иматиниб мезилат Интерферон-а без ней-тропении п = 19 Контрольная группа п- 21

Без ней-тролении п = 30 С нейтропенией III степени п = 21 Всего №=51

Количество инфекционных осложнений на 1 человека в год 1,7 1,6 1,6 0,7 1,6

Инфекционное отношение 0,14 0,13 0,14 0,06 0,13

Следовательно, на данном этапе анализа мы заключаем, что даже при снижении уровня нейтрофилов ниже 1 х 109/л, у больных, получающих иматиниб, специфической профилактики инфекций не требуется, возможно продолжение ведения больных амбулаторно.

Изменение дозы иматиниба

Приводим данные по изменению доз иматиниба за время нашего наблюдения (таблица 6).

Таблица б

Дозы иматиниба, использованные при лечении больных в хронической фазе ХМЛ, на различных сроках терапии

Дрзы иматиниба, мг/сут Сроки терапии и число больных (п)

б мес п- 78 12 мес ^73 _ 20,5% 75,3% 18 мес П=71 24 мес п=69 30 мес и П"66

_ 300____ 400 21,8%___ 74,4% ___9,9%_______ 57,7% 8,7% 46,4% 6,3% 49,8%

600 3,8% 4,1% 28,2% 36,2% 37,9%

800 0,0% 0,0% 4,2% 8,7% 6,0%

Примечание' в число больных (п) не включались пациенты, прекратившие лечение иматинибом к указанному сроку Снижение дозы

Снижение дозы

до 300 мг по токсичности потребовалось у 26(33%) больных, из них по причине гематологической токсичности - у 20 (77%), негематологической токсичности - у 6 (23%).

Длительность приема иматиниба в дозе 300 у всех больных составляла не менее 8 месяцев (8-35 мес) У части из 26 больных это было обусловлено длительной токсичностью, но, по крайней мере, у 8 (31%) пациентов был возможен более ранний возврат к дозе 400 мг/сут У больных, принимавших редуцированную дозу иматиниба, к 12 мес терапии частота достижения большого цитогене-тического ответа был ниже, чем в общей группе - 26,9% против 46,8% (р < 0,05), один больной утратил ранее достигнутый БЦО

Учитывая все вышесказанное, в настоящее время мы пытаемся вернуться к дозе 400 мг/сут у всех пациентов У большинства больных это стало возможным, так как частота побочных явлений уменьшается в процессе терапии Только 5 пациентов продолжают получать иматиниб в дозе 300 мг/сут (1- из-за - нейтропении, 4 - из-за негематологической токсичности)

Увеличение дозы

^ Всего доза иматиниба была увеличена до 600 мг/сут у 33 (41,8%) больных

Первичная гематологическая резистентность составила 7,6% (6 больных не достигли полной ремиссии к 3 месяцам терапии) После увеличения дозы 3 из 6 (50%) пациентов с первичной гематологической резистентностью достигли ПГО, при гематологическом рецидиве, возникшем на фоне приема 400 мг/сут, ПГО восстановился при повышении дозы у 5 из 8 (62,5%) больных Оценить эффективность дозы 600 мг для преодоления гематологической резистентности, а также при гематологическом рецидиве сложно из-за малого числа случаев (14 больных) Доза 800 мг оказалась эффективной для восстановления утраченного

гематологического ответа в 2 из 5 случаев Ни в одном из случаев гематологической резистентности/рефрактерности после увеличения дозы не получено БЦО. Поэтому целесообразность продолжения монотерапии иматинибом во все возрастающей дозе у больных без стабильного гематологического ответа нельзя считать доказанной.

При цитогенетической резистентности (отсутствии БЦО к 12 мес) 20 больным доза повышена до 600 мг. 5 из них (25%) после этого достигли БЦО (в 4 случаях - ПЦО) Важно отметать, что 4 из этих 5 больных имели МЦО к 12 мес. терапии. Из больных, не имевших никакого ЦГО к 12 мес., увеличение дозы до 600 мг привело к достижению ЦГО только в 1 случае из 14.

При цитогенетическом рецидиве повышение дозы до 600 мг привело к восстановлению ЦГО в 5 из 8 случаев (62,5%) (в 2 случаях восстановился утраченный ПЦО, в остальных - БЦО).

Таким образом, при отсутствии или потере ЦГО, повышение дозы можно использовать для преодоления цитогенетической резистентности. Возможно, лучшие результаты принесет более раннее увеличение дозы (при отсутствии ЦГО уже к 6 мес).

ВЫВОДЫ

1. Специфический ингибитор 6сг/а6/-тирозинкиназы высокоэффективен при терапии больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при резистентности к интерферону-а или его непереносимости.

2. Ингибитор 6сг/аА/-тирозинкиназы обладает способностью быстро индуцировать полную клинико-гематологической ремиссию у подавляющего большинства (97%) больных, которая остается стабильной у 86% пациентов при медиане наблюдения 40,3 мес.

3 Молекулярно-направленнная терапия дает возможность достичь выраженного подавления РА-позитивного клона (большого цитогенетического ответа) у 57% больных У 48% стало возможным достижение полного восстановления РА-негативного кроветворения Потеря большого цитогенетического ответа является редким событием, в данном исследовании не превышавшем 4%.

4. Полный цитогенетический ответ, достигнутый при терапии ингибитором 6сг/а6/-тирозинкиназы у больных ХМЛ после неуспешной терапии интерфероном-а не является стабильным: у 84% больных, его достигших, при динамическом наблюдении периодически выявляется остаточное количество РА-позитивных клеток, что свидетельствует в пользу необходимости постоянной терапии.

5 Цитогенетический ответ является благоприятным признаком, ассоциированным со снижением летальности и темпов прогрессирования' показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессии для больных с полным ци-

тогенетическим ответом составляют 100% и 97%, тогда как для больных без цнтогенетического ответа - только 48% и 30% соответственно

6. Благоприятными факторами для достижения большого цитогенетического ответа являются наличие в анамнезе цитогенетического ответа при лечении интерфероном-а, длительность заболевания менее 12 месяцев до начала лечения ингибитором Ьсгай/-тирозинкиназы. С увеличением времени от установления диагноза до начала лечения ингибитором 6сга6/-тирозинкиназы вероятность достижения большого и полного цитогенетического ответа уменьшается

7 Показана хорошая переносимость терапии, низкий уровень токсичности ГОТУ степени Наиболее частым побочным эффектом терапии являются нейтропе-ния и тромбоцитопения (54% и 44% соответственно) Длительные повторные эпизоды нейтропении и тромбоцитопении приводят к уменьшению эффективности терапии - снижению частоты большого цитогенетического ответа

8 У пациентов, получающих лечение ингибитором ¿>сг/а£>/-тирозинкиназы, частота инфекционных эпизодов не превышает таковую в группе лиц без гематологических заболеваний При развитии нейтропении Ш степени учащения возникновения инфекций не происходит, в связи с чем не требуется проведения профилактической терапии и госпитализации больных

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется назначение иматиниба в ранние сроки после установления диагноза хронического миелолейкоза, так как при длительности заболевания менее 1 года увеличивается вероятность достижения большого и полного цитогенетического ответа, ассоциирующихся с длительным безрецидивным течением хронического миелолейкоза

2 Необходимо по возможности избегать длительных перерывов в лечении и снижения дозы иматиниба ниже 400 мг/сут, так как при этом вероятна потеря достигнутого цитогенетического ответа, в том числе полного, а у больных без цитогенетического ответа - гематологической ремиссии.

3. Рекомендовано увеличивать дозу иматиниба до 600-800 мг/сут при отсутствии малого цитогенетического ответа к 3 мес и большого цитогенетического ответа к 6 мес терапии

4 При возникновении побочных явлений тактика прерывистой терапии позволяет избежать тяжелых осложнений Развитие нейтропении Ш-ГУ степени не требует профилактического назначения антибактериальной и противогрибковой терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Виноградова О.Ю., Туркина А Г., Захарова ЕС, Друяскова ГА, Круглое С.С, Челы-шева ЕЮ, Соколова М.А, Архипова КВ., Сысоева ЕЛ, Колошейнова ТИ, Колосова Л.Ю., Кузнецов С.В, Хорошко Н.Д. Влияние гливека (STI571) на качество жизни больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе. Материалы I всероссийского съезда гематологов 16-18 апреля 2002, Москва. Проблемы гематологии и переливания крови №1,2002 г., с. 14.

2 Дружкова ГА, Туркина А Г, Дяченко JIB., Захарова ЕС, Хорошко НД Гливек и беременность Проблемы гематологии и переливания крови. №3,2004, с. 58-59

3 Дружкова ГА, Сысоева Е.П. Изолированная нейролейкемия у больной в хронической фазе хронического миелолейкоза (XMJI) на фоне лечения STI571 Материалы I всероссийского съезда гематологов 16-18 апреля 2002, Москва. Проблемы гематологии и переливания крови №1,2002г., с. 25

4. Захарова Е.С, Хорошко Н.Д, Туркина А.Г., Удовиченко А.И, Дяченко Л.В., Водин-ская JI.A., Виноградова OA., Ольшанская ЮВ., Обухова ТН., Нестерина УУ, Асеева Е.А., Дружкова ГА, Круглое С.С, Захарова A.B., Домрачева ЕВ. Молеку-лярно-цитогенетические критерии оценки современной терапии (STI-571) больных хроническим миелолейкозом (XMJI) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с Ph-хромосомой Материалы I всероссийского съезда гематологов 16-18 апреля 2002, Москва. Проблемы гематологии и переливания крови №1,2002 г.,с. 88.

5. Туркина А Г., Хорошко НД, Дружкова Г А, Захарова ЕС., Челышева ЕЮ, Домрачева Е.В., Захарова AB, Тихонова ЛЮ., Круглое С.С., Журавлев В С, Колошейнова Т.Н., Колосова ЛЮ, Архипова Н.В., Кузнецов СВ., Виноградова ОЮ, Цветаева Н.В., Ковалева Л.Г. Эффективность терапии гливеком (иматитиниб мсзилат, STI571) в поздней хронической стадии миелолейкоза (ХМЛ) при неэффективности терапии интерфероном-альфа. Материалы I всероссийского съезда гематологов 1618 апреля 2002, Москва. Проблемы гематологии и переливания крови №1,2002 г., с. 88

6 Туркина А Г, Круглое С.С., Абакумов ЕМ, Дружкова ГА, Домрачева ЕВ, Захарова AB, Кузнецов С.В, Колосова Л,Ю, Архипова HB, Цыба H.H., Сысоева ЕП, Челышева ЕЮ., Тихонова Л.Ю, Хорошко Н.Д Эффективность терапии гливеком (иматиниб мезилат, STI571) хронического миелолейкоза (ХМЛ) в фазе акселерации (ФА). Материалы I всероссийского съезда гематологов 16-18 апреля 2002, Москва. Проблемы гематологии и переливания крови №1,2002 г., с. 88.

7 Туркина А.Г., Хорошко НД, Дружкова Г.А, Зингерман Б.В., Захарова Е С., Челышева ЕЮ, Виноградова О.Ю., Домрачева Е.В., Захарова A.B., Ковалева Л.Г., Колошейнова Т.Н.. Колосова Л.Ю., Журавлев B.C., Тихонова Л.Ю. Эффективность терапии иматиниба мезилатом (гливеком) в хронической фазе миелолейкоза Тер. архив №8,2003г., т. 75, с. 62-67

8. Туркина А Г., Хорошко НД, Дружкова ГА, Круглое С.С, Челышева ЕЮ., Захарова ЕС., Домрачева ЕВ., Захарова A.B., Дяченко Л.В., Журавлев B.C., Колошейнова Т.И., Колосова Л.Ю., Абакумов Е.М., Виноградова О.Ю., Соколова М.А, Сысоева

ЕЛ, Кузнецов СВ, Щербинина Л А , Горячева CP, Иванова Т.В, Тихонова Л.Ю, Зингерман Б В, Ковалева ЛГ, Лория С С., Курова Е.С, ТрипутеньНЗ Практические рекомендации по лечению больных ХМЛ. Пособие для врачей М «Триада», 2005 г.

9 Хорошко Н.Д, Туркина А Г, Захарова Е.С., Захарова А.В., Домрачева Е.В., Журавлев B.C., АрхиповаНВ, Сысоева ЕЛ, Круглое С С, Дружкова ГА. ЦыбаНЛ., Тихонова Л.Ю., Соколова М.А, Виноградова О.Ю, Челышева ЕЮ., Кузнецов С.В.. Результаты лечения STI571 больных с бластным кризом ХМЛ (БК ХМЛ) Материалы I всероссийского съезда гематологов 16-18 апреля 2002, Москва Проблемы гематологии и переливания крови №1,2002 г., с 94

10 Turkma A.G., Khoroshbo ND, Druzhkova G.A, Zakharova E.S., Domracheva E.V, Zakharova A V, Kruglov SS.. Abakumov EM., Zhuravlev V.S, Chelysheva E.Y., Ko-losheinova T.I., Kolosova L.Y., ArchipovaN.V., Kusnetcov S.V, Sokolova M.A, Vmogra-dova O.Y. The effectiveness of Glivec (Imatinib mesylate, STI-571) in patients with CML late chronic phase, resistant to alpha-interferon.//The Hemalogy Journal. The abstracts for the 7th annual Meetig of the EUROpem Hematology Association- Florence, Italy, 6-9 June 2002..

U.Turkina AG, Kruglov S.S., Abakumov EM, Zhuravlev VS., Druzhkova G.A., Zakharova E.S, Kusnetsov S V, Chelysheva E. Vu, Zakharova A V., Kolosova L Yu., Archipova N.V.. Sokolova MA, Vinogradova O.Yu., Torubarova A.G., Khoroshko N.D. Treatment of accelerated phase of chronic myeloid leukemia with STI571 (Imatinib mesylate, Glivec).// The Hemalogy Journal' The abstracts for the 7* annual Meetig of the EUROpem Hematology Association- Horence, Italy, 6-9 June 2002

ДРУЖКОВА ГАЛИНА АНАТОЛЬЕВНА

ИНГИБИТОР ВСИ/АВЬ-ТИРОЗИНКИНАЗЫ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ИНТЕРФЕЮНУ-а

Специальность 14 00.29 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

тираж 100 экз.

1 084 1

РНБ Русский фонд

2006-4 7079

i

Актуальность темы исследования.

Хронический миелолейкоз - клональное миелопролиферативное заболевание, в основе которого лежит неопластическая трансформация плюрипотентной стволовой клетки. Для ХМЛ характерна специфическая генетическая аномалия - «Филадельфийская хромосома» (Ph'-хромосома), образующаяся в результате реципрокной транслокации между 9 и 22 хромосомами. Следствием этой транслокации является образование химерного гена BCR/ABL, кодирующего цитоплазматический белок р210, обладающий повышенной тирозинкиназной активностью и запускающий каскад патологических реакций, лежащих в основе патогенеза ХМЛ [157]. До настоящего времени единственным методом терапии, позволяющим надеяться на выздоровление, является аллогенная трансплантация костного мозга, однако, она может быть выполнена не более чем 22% всех больных ХМЛ, и не более чем 18% больных могут быть излечены с ее помощью [76].

Терапия химиопрепаратами (гидроксимочевина, бусульфан) позволяет некоторое время обеспечивать клинический и гематологический контроль, но случаи достижения цитогенетического ответа являются казуистическими, больные погибают от прогрессирования заболевания через 36-60 мес.

До настоящего времени интерферонсодержащие режимы терапии ХМЛ являлись стандартным методом лечения больных с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ, не имеющих совместимого донора костного мозга [162]. ИФ-а до настоящего времени являлся единственным препаратом, позволяющим получать большой цитогенетический ответ у 10-38% пациентов и обеспечивающим увеличение сроков выживаемости по сравнению с химиотерапией [38, 172]. Однако у подавляющего большинства больных со временем развивается резистентность к ИФ-а и прогрессирование заболевания в терминальную фазу.

В 1998г. впервые применен в клинической практике препарат иматиниб мезилат (STI571, гливек), который является селективным ингибитором bcr-аЫ-тирозинкиназы, играющей ключевую роль в развитии XMJI. В исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях показано, что препарат селективно ингибирует пролиферацию bcr-abl-позитивных клеток и обладает мощным противоопухолевым эффектом. В зарубежных клинических исследованиях I и П фазы показана высокая эффективность ИМ у рефрактерных к ИФ-а больных в хронической фазе XMJI. Терапия ИМ в качестве второй линии позволила получить не только гематологическую ремиссию, но и цитогенетический ответ (в 55% случаев большой и 36%-полный) [102, 103]. Однако, стабильность полученных результатов, возможность длительного подавления Ph'-позитивного клона и взаимосвязь цитогенетического ответа с выживаемостью остаются неизученными. Для выбора тактики лечения целесообразно выделить клинико-гематологические параметры, позволяющие прогнозировать результаты терапии ИМ. Кроме того, в связи с развивающейся в ряде случаев миелосупрессией на фоне приема ИМ, нельзя исключить возможность увеличения при этом частоты инфекционных осложнений. В настоящее время в литературе практически нет сведений о частоте инфекционных осложнений и тактике ведения больных с частыми эпизодами нейтропении при терапии ИМ.

Цель исследования.

Оценить эффективность молекулярно-направленной терапии иматиниб мезилатом больных в хронической стадии хронического миелолейкоза при резистентности или непереносимости предшествующей терапии препаратами интерфероном-а.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту и длительность клинико-гематологической ремиссии у больных, получавших лечение иматиниб мезилатом в качестве препарата второй линии.

2. Рассчитать основные показатели выживаемости (общую, выживаемость без прогрессии), оценить ежегодную летальность и темпы прогрессирования на фоне монотерапии иматинибом.

3. Проанализировать возможность частичного и полного восстановления Ph'-негативного гемопоэза у больных в хронической стадии хронического миелолейкоза в процессе терапии иматиниб мезилатом, оценить стабильность цитогенетического ответа.

4. Оценить взаимосвязь большого и полного цитогенетического ответа, полученного при терапии иматинибом, с выживаемостью.

5. Выявить факторы, влияющие на частоту достижения большого цитогенетического ответа при терапии иматинибом.

6. Проанализировать побочные эффекты лечения иматиниб мезилатом, их частоту и выраженность.

7. Сопоставить частоту развития инфекционных заболеваний у пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза на фоне терапии иматиниб мезилатом и интерфероном-а и в контрольной группе здоровых людей.

Научная новизна.

Выявлено длительное сохранение остаточного пула Ph'-негативных клеток у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза и возможность его полного восстановления при терапии ингибитором Ьсг/аЫ-тирозинкиназы.

Показано замедление темпов прогрессирования заболевания и увеличение трехлетней выживаемости при восстановлении Ph'-негативного кроветворения на фоне терапии иматиниб мезилатом.

Установлено, что в поздней хронической фазе при монотерапии иматиниб мезилатом в качестве препарата второй линии полной элиминации Ph'-позитивного клона не происходит, и для поддержания цитогенетического ответа необходим постоянный прием препарата.

Выявлено, что увеличение дозы иматиниб мезилата позволяет преодолеть первичную цитогенетическую резистентность у 25% больных.

Практическая значимость.

Показана высокая эффективность и безопасность препарата с направленным патогенетическим механизмом действия у больных в хронической фазе хронического миелолейкоза после неэффективной терапии препаратами интерферона-а. Доказано, что у данной группы больных с неблагоприятным прогнозом в подавляющем большинстве случаев удается получить стойкую полную клинико-гематологическую ремиссию, а также стабильное уменьшение Ph'-положительных клеток в костном мозге.

В ходе исследования разработана тактика ведения больных в хронической фазе XMJI при терапии специфическим ингибитором bcr/abl-тирозинкиназы - иматиниб мезилатом.

Проанализирована сопоставимость различных клинико-лабораторных параметров, отражающих состояние кроветворения на момент начала терапии иматиниб мезилатом, с частотой достижения большого цитогенетического ответа. На основе этого анализа выделена группа больных с высокой степенью вероятности резистентности к иматиниб мезилату, у которых требуется изначальная интенсификация терапии.

Показано, что у больных, получающих лечение иматиниб мезилатом, в периоды нейтропении не происходит увеличения частоты развития инфекционных эпизодов, в связи с чем медикаментозной профилактики инфекций и госпитализации не требуется.

Разработан и использован опросник для больных, получающих иматиниб мезилат или препараты интерферона-а для сбора информации о всех видах медицинской помощи, оказываемой пациентам по основному заболеванию, сопутствующей патологии, в том числе, острым инфекционным процессам, а также о всех видах потери трудоспособности. Данные опросника планируется использовать для расчета прямых медицинских затрат при фармакоэкономическом анализе эффективности иматиниб мезилата в сравнении с интерфероном-а.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследований явились основанием для регистрации иматиниб мезилата в России, внедрения его в клиническую практику гематологической службы страны. На основе полученных в ходе исследования данных разработаны практические рекомендации для врачей-гематологов, планирующих использование иматиниб мезилата у больных с непереносимостью препаратов интерферона-а или с развившейся к ним резистентностью.

ВЫВОДЫ.

1. Специфический ингибитор Ьсг/аЫ-тирозинкиназы высокоэффективен при терапии больных в хронической фазе хронического миелолейкоза при резистентности к интерферону-а или его непереносимости.

2. Ингибитор Ьсг/аЫ-тирозинкиназы обладает способностью быстро индуцировать полную клинико-гематологической ремиссию у подавляющего большинства (97%) больных, которая остается стабильной у 86% пациентов при медиане наблюдения 40,3 мес.

3. Молекулярно-направленнная терапия дает возможность достичь выраженного подавления Ph'-позитивного клона (большого цитогенетического ответа) у 57% больных. У 48% стало возможным достижение полного восстановления Ph'-негативного кроветворения. Потеря большого цитогенетического ответа является редким событием, в данном исследовании не превышавшем 4%.

4. Полный цитогенетический ответ, достигнутый при терапии ингибитором Ьсг/аЫ-тирозинкиназы у больных ХМЛ после неуспешной терапии интерфероном-а не является стабильным: у 84% больных, его достигших, при динамическом наблюдении периодически выявляется остаточное количество Ph'-позитивных клеток, что свидетельствует в пользу необходимости постоянной терапии.

5. Цитогенетический ответ является благоприятным признаком, ассоциированным со снижением летальности и темпов прогрессирования: показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессии для больных с полным цитогенетическим ответом составляют 100% и 97%, тогда как для больных без цитогенетического ответа - только 48% и 30% соответственно.

6. Благоприятными факторами для достижения большого цитогенетического ответа являются: наличие в анамнезе цитогенетического ответа при лечении интерфероном-а, длительность заболевания менее 12 месяцев до начала лечения ингибитором bcr/ablтирозинкиназы. С увеличением времени от установления диагноза до начала лечения ингибитором bcr/аЫ-тирозинкиназы вероятность достижения большого и полного цитогенетического ответа уменьшается.

7. Показана хорошая переносимость терапии, низкий уровень токсичности Ш-IV степени. Наиболее частым побочным эффектом терапии являются нейтропения и тромбоцитопения (54% и 44% соответственно). Длительные повторные эпизоды нейтропении и тромбоцитопении приводят к уменьшению эффективности терапии -снижению частоты большого цитогенетического ответа.

8. У пациентов, получающих лечение ингибитором bcr/abl-тирозинкиназы, частота инфекционных эпизодов не превышает таковую в группе лиц без гематологических заболеваний. При развитии нейтропении Ш степени учащения возникновения инфекций не происходит, в связи с чем не требуется проведения профилактической терапии и госпитализации больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется назначение иматиниба в ранние сроки после установления диагноза хронического миелолейкоза, так как при длительности заболевания менее 1 года увеличивается вероятность достижения большого и полного цитогенетического ответа, ассоциирующихся с длительным безрецидивным течением хронического миелолейкоза.

2. Необходимо по возможности избегать длительных перерывов в лечении и снижения дозы иматиниба ниже 400 мг/сут, так как при этом вероятна потеря достигнутого цитогенетического ответа, в том числе полного, а у больных без цитогенетического ответа — гематологической ремиссии.

3. Рекомендовано увеличивать дозу иматиниба до 600-800 мг/сут при отсутствии малого цитогенетического ответа к 3 мес и большого цитогенетического ответа к 6 мес терапии.

4. Поскольку традиционно используемые системы (Socal, New scale risk group) не позволяют оценить вероятность достижения большого цитогенетического ответа, общую и безрецидивную выживаемость у больных, получающих иматиниб, для прогнозирования риска прогрессирования возможно использование прогностической модели ГНЦ-98.

5. С целью оценки вероятности достижения большого цитогенетического ответа можно ориентировочно определить с помощью количественного учета неблагоприятных клинико-гематологических признаков (спленомегалия, анемия, тромбоцитоз, бластемия, эозинофилия, базофилия) перед началом терапии иматинибом. Наилучших результатов можно ожидать при отсутствии или наличии не более 1 неблагоприятного признака. При сочетании 3 и более из перечисленных признаков частота достижения БЦО не превышает 22%. При наличии 2 признаков прогноз промежуточный - частота достижения БЦО 27-33%. Таким образом, при наличии 2 и более неблагоприятных признаков монотерапия иматинибом в дозе 400 мг/сут в качестве препарата второй линии малоэффективна, исходно требуется доза иматиниб мезилата выше 400 мг/сут, либо комбинация его с другими агентами.

6. При возникновении побочных явлений тактика прерывистой терапии позволяет избежать тяжелых осложнений. Развитие нейтропении III-IV степени не требует профилактического назначения антибактериальной и противогрибковой терапии.