Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Ингаляционная антибактериальная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких

На правах рукописи

□□34Б6346

Нефедова Марина Николаевна

ИНГАЛЯЦИОННАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОБОСТРЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ

ЛЕГКИХ

14.00.43 - «пульмонология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

о 2 ап? 2::з

Москва - 2009

003466346

Работа выполнена в ГУ ЦНИИТ РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Евгений Иванович Шмелев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Ловачева Ольга Викторовна Доктор медицинских наук, профессор Задионченко Владимир Семёнович

Ведущая организация:

ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России

Защита состоится «12» мая 2009 г. в 13 часов на заседании

диссертационного совета

Д 001.052.01 при ГУ ЦНИИТ РАМН (107564, Москва, Яузская аллея, 2).

С диссертацией можно познакомиться в библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН (107564, Москва, Яузская аллея, 2)

Автореферат разослан «_»_2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.А.Фирсова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям человека, что обусловлено табакокурением, загрязнением окружающей среды, частыми респираторными инфекционными заболеваниями. ХОБЛ - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы легких, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием явлений хронической дыхательной недостаточности. Обострения ХОБЛ - естественное и обязательное проявление течения заболевания. Большинство обострений ХОБЛ носят инфекционный характер. По мере прогрессирования болезни потребность в антимикробной терапии обострений нарастает. Эффективность антибактериальной терапии у данной категории пациентов в значительной мере ограничивается побочными реакциями препаратов и резистентностью этиологически значимых микроорганизмов к ним. При этом по мере интенсификации применения антибиотика нарастает устойчивость флоры к нему, проявляются побочные эффекты препарата. До настоящего времени стандартом лечения инфекционных обострений ХОБЛ является системное использование антибактериальных препаратов. Существует опыт локального применения антибиотика фузафунгина в виде аэрозоля в лечении острых респираторных заболеваний, ЛОР-патологии и хронического бронхита. Актуальность настоящей работы определяется целесообразностью создания программы лечения обострений ХОБЛ с применением местного введения антибиотика фузафунгина как альтернативы системной антибиотикотерапии.

Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности лечения обострений ХОБЛ 2 стадии с применением фузафунгина (Ф) в сравнении со стандартной системной антибиотикотерапией (CAT).

Задачи исследования.

1. Изучить влияние фузафунгина на основные клинические проявления инфекционного обострения ХОБЛ 2 стадии. Оценить безопасность применения препарата.

2. Изучить изменение основных параметров спирометрии в условиях применения фзафунгина при лечении инфекционного обострения ХОБЛ 2 стадии.

3. Оценить потребность в назначении системных антибиотиков при использовании фузафунгина в лечении инфекционного обострения ХОБЛ 2 стадии.

4. Изучить характер флоры мокроты при инфекционном обострении ХОБЛ 2 стадии.

Научная новизна исследования. Получены неизвестные ранее материалы о влиянии фузафунгина на основные клинические проявления ХОБЛ, микробную флору мокроты, данные об изменении основных параметров ФВД при лечении обострения заболевания. Установлено, что применение фузафунгина безопасно и позволяет эффективно лечить инфекционные обострения болезни. При сравнении эффективности препарат не уступает системной антибактериальной терапии. В ходе лечения отмечалась регрессия клинических симптомов заболевания. Применение фузафунгина позволяет добиться полной ремиссии заболевания в сроки, не отличающиеся от системной антибиотикотерапии. Использование препарата в качестве альтернативы системным антибиотикам расширяет терапевтические возможности практической пульмонологии. Получены данные о потребности в системной антибиотикотерапии на фоне использования фузафунгина при купировании обострений ХОБЛ.

Практическая значимость работы. Результаты проведенной работы использованы в создании новой программы лечения инфекционного обострения ХОБЛ 2 стадии с использованием фузафунгина как средства

эмпирической терапии. Использование препарата следует рассматривать как

альтернативу системной антибиотикотерапии, что существенно расширяет

терапевтические возможности практической пульмонологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение фузафунгина позволяет эффективно купировать инфекционное обострение ХОБЛ 2 стадии в сроки, сопоставимые с системной антибиотикотерапией. В ходе лечения отмечалась регрессия клинических симптомов заболевания.

2. При лечении обострений ХОБЛ 2 стадии применение фузафунгина или CAT приводило к значимому улучшению показателей функционального исследования легких. Динамика изменения ОФВ,, ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ под влиянием обоих видов лечения была сопоставима в обеих группах пациентов.

3. Толерантность физической нагрузки по тесту с 6-минутной ходьбой при лечении обострений ХОБЛ увеличилась в среднем в 1,43 раза: в группе с фузафунгином - в 1,44 раза, в группе системной антибиотикотерапии - в 1,41 раза.

4. Под влиянием лечения у больных ХОБЛ происходило умеренное уменьшение выраженности одышки, измеряемой с помощью опросника Малера, (в группе с фузафунгином +2,12±0,07, в группе с системной антибиотикотерапией +2,09±0,07).

5. Количество неудач стартовой антибактериальной терапии было аналогичным в обеих группах наблюдения. Неэффективность стартовой антибиотикотерапии наблюдалась у пациентов с исходно более тяжелым состоянием.

5. В результате лечения обострений ХОБЛ происходила эрадикация этиологически значимых возбудителей обострений заболевания под влиянием как фузафунгина, так и препаратов системной антибиотикотерапии.

6. Частота побочных эффектов антибактериальной терапии отличалась в обеих группах наблюдения. При применении фузафунгина по сравнению с системной антибиотикотерапией значительно реже наблюдался ротоглоточный кандидоз (в группе Ф - 2,4%, в группе CAT - 11,4%), не отмечались желудочно-кишечные расстройства (в группе CAT их частота составила 6,8%). Преходящее ощущение сухости во рту на фоне терапии Ф не требовало отмены препарата.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанная схема ингаляционной антибактериальной терапии обострений ХОБЛ 2 стадии внедрена в практику пульмонологического отделения 11 ГКБ г. Москвы.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 2 печатные работы, 1 из них - в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на совместном заседании отделения гранулематозных болезней легких ГУ ЦНИИТ РАМН, кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, городской клинической больницы № 11 г.Москвы Об февраля 2009года.

Объем и структура работы. Диссертационная работа представлена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицей и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3-х глав результатов собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 144 наименований, среди которых 38 отечественных и 106 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 100 пациентов с обострением ХОБЛ 2 стадии. В исследование включались пациенты старше 40 лет, с ОФВ1 менее 80% и более 50% от должных величин. Обострением считалось ухудшение состояния пациента в течение не менее 24 часов, по своей тяжести выходящее за пределы суточной вариабельности симптомов и требующее изменения обычной терапии. «Инфекционное» обострение заболевания определялось в соответствии с «виннипегскими критериями» - критериями Антонисена (в исследование включались пациенты с наличием хотя бы одного из критериев). Обязательным было выделение гнойной мокроты. Изучалось действие антибактериальных препаратов стандартной терапии и фузафунгина на клинические и лабораторные параметры обострения заболевания. Конечной целью лечения являлось достижение ремиссии обострения ХОБЛ. Критериями исключения являлись серьезные сопутствующие заболевания, которые могли привести к смерти пациента, бронхиальная астма, расстройства сознания, ограничивающие контакт с больным, острые коронарные нарушения или признаки недостаточности кровообращения 2Б - 3 стадии, беременность, клинически значимая зависимость от алкоголя или наркотических препаратов.

Больные методом рандомизации были разделены на 2 группы: 50 человек, вошедших в основную группу, получали фузафунгин 2,0 в сутки ингаляционно в течение 10 дней; 50 человек, вошедших в группу сравнения, получали эмпирически назначенную системную антибиотикотерапию - использовались защищенные пенициллины, цефалоспорины 3 поколения, респираторные фторхинолоны, новые макролиды до 10 дней, В случае неэффективности стартовой антибиотикотерапии в течение 48-72 часов пациентам основной группы добавлялся CAT (8 пациентов), пациентам группы сравнения менялся ранее назначенный антибиотик (6 пациентов). Т.о. численность группы Ф составила 42 человека, группы CAT - 44 человека (таблица 1). Все больные

получали стандартную терапию р2-агонистами и/или М-холинолитиками. При ОФВ, менее 50% от должных величин назначались системные глюкокортикостероиды перорально (20-30 мг преднизолона в сутки). Некоторым пациентам по показаниям назначались мукорегуляторы и пролонгированные теофиллины.

Таблица 1

Характеристика исследуемых групп пациентов

Основная

Показатели группа (фузафунгин) п=42 Группа сравнения (CAT) п=44

Возраст (лет) 65,9 ±5,9 65,3 ± 5,5

Длительность ХОБЛ (лет) 12,3 ± 6,7 15,6 ±7,8

Индекс курения (пачка-лет) 34,3 ± 11,3 36,2 ± 10,6

ОФВ 1 (% от должной величины) 61,5 ±7,5 64,2 ± 7,2

Частота обострений ХОБЛ в течение 2 лет 1,8 ±0,1 1,6 ±0,1

Всем пациентам проводилось следующее обследование: ежедневный осмотр с оценкой выраженности симптомов заболевания в течение всего срока наблюдения, ФВД на 1,3, 5, 7, 10 дни лечения, клинический анализ крови на 1, 5 дни наблюдения. Цитологическое и бактериологическое исследование мокроты с определением чувствительности к антибиотикам, тест толерантности физической нагрузки (б-минутная шаговая проба), оценка выраженности явлений дыхательной недостаточности (исходный и транзиторный индексы одышки по опроснику Dr.D.Mahler) выполнялись в первый день исследования. Весь объем обследований повторялся при достижении ремиссии заболевания (при устранении обострения). Бронходилатирующий тест с 200 мкг сальбутамола и обзорная рентгенограмма органов грудной клетки выполнялись только в первый день наблюдения.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета компьютерной программы Excel для Microsoft,

программы для статистического анализа данных в среде Windows, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. При статистической обработке результатов исследования определялась М - средняя арифметическая величина в группе, ш - стандартная ошибка средней арифметической величины. На основании этих показателей и числа наблюдений в группе (п) высчитывался t - коэффициент Стьюдента. Затем по таблице определялось р - достоверность различий между средними показателями сравниваемых вариационных рядов. Различия считались достоверными при р<0,05. Для сравнения парных выборок использовался критерий знаков.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая эффективность применения фузафунгина у пациентов при лечении обострений ХОБЛ

Применение как фузафунгина, так и системной антибактериальной терапии позволяло эффективно купировать инфекционное обострение ХОБЛ 2 стадии. В ходе лечения отмечалась регрессия клинических симптомов заболевания.

Сводные данные изменения клинических симптомов в результате антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ представлены в таблице 2. При сравнении в начале исследования по основным клиническим показателям достоверно значимых различий между группами не отмечено. Выраженность кашля, одышки, количества хрипов в легких заметно уменьшалась на фоне терапии в обеих группах наблюдения. Изменения были статистически значимыми, р<0,01. В обеих группах отмечалось значимое уменьшение кашля с 3 дня терапии, значительное его уменьшение к 10 дню исследования и дальнейшее снижение показателя (менее значимое) к моменту достижения ремиссии. Получены следующие данные в группах: кашель уменьшился в среднем в 2,38 раза (разброс от. 2,10 до 2,65, максимальный показатель отмечен в группе CAT).

Выраженность одышки уменьшилась в среднем в 1,27 раза (разброс от 1,23 до 1,30). В обеих группах статистически значимые изменения отмечались с 3 дня терапии. В группе Ф выраженность показателя снизилась в 1,30 раза, в группе CAT - в 1,23 раза. Значимых межгрупповых различий не отмечалось.

При анализе динамики аускультативной картины (количество сухих хрипов) в среднем значение показателя снизилось в 3,68 раза (разброс от 3,64 до 3,72, наибольшее значение отмечено в группе CAT). В обеих группах значимое уменьшение признака отмечалось с 5 дня наблюдения, однако наибольшая регрессия симптома зафиксирована к этому дню в группе CAT (при госпитализации - 1,86±0,07, на 5 день терапии - 0,77±0,07, р<0,01,). В конце лечения картина иная: динамика уменьшения количества сухих хрипов в легких в группе Ф была максимальной и отличалась от данного признака у пациентов, получавших CAT, и данное различие было статистически значимым (0,53±0,07 - в группе Ф и 0,86±007 - в группе CAT, р<0,01).

Количество и характер мокроты у пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ является ярким маркером степени выраженности бактериального воспаления. У пациентов всех групп отмечалось значительное уменьшение выраженности данных показателей, по кратности изменений превосходящее регрессирование других клинических симптомов (таблица 2). В результате терапии количество мокроты заметно снижалось в обеих группах наблюдения. В среднем этот показатель снизился в 2,72 раза. Кратность уменьшения признака была максимальной в группе Ф и составляла 2,84 раза. В группе CAT она составила 2,60. Однако статистических значимых межгрупповых различий не выявлено. Анализ динамики степени гнойности мокроты демонстрирует ее достоверное уменьшение начиная с 3 дня терапии. В среднем показатель уменьшился в 3,78 раза. Наибольшей кратность симптома была в группе CAT (3,98), в группе Ф отмечалось снижение показателя в 3,58 раза.

Таблица 2

Изменения выраженности респираторной симптоматики у больных при

обострении ХОБЛ в результате антибактериальной терапии (баллы)

Дни лечения 1(1) 3 5 7 10 Ремис-сия(2) Д (2-1)

ФУЗАФУНГИН Кашель 2,21 ± 0,07 1,93 ± 0,07* 1,52 ± 0,04* 1,31 ± 0,11* 1,43 ± 0,04* 1,05 ± 0,07* 1,16

Одышка 2,19 ± 0,04 1,90 ± 0,07* 1,83 ± 0,04* 1,86 ± 0,07* 1,76 ± 0,07* 1,69± 0,04* 0,50

Хрипы 1,93 ± 0,07 1,79 ± 0,07 1,10± 0,07* 1,31 ± 0,11* 1,31 ± 0,07* 0,53 ± 0,07* 1,40

Мокрота, количество 1,90 ± 0,07 1,17 ± 0,11* 1,02 ± 0,07* 1,00 ± 0,11* 0,95 ± 0,07* 0,67 ± 0,07* 1,23

Мокрота, характер 2,29 ± 0,04 - 1,40 ± 0,07* - 0,90 ± 0,07* 0,64 ± 0,07* 1,65

Кумулят. индекс 2,10 ± 0,07 1,70 ± 0,18 1,37 ± 0,16 1,37 ± 0,21 1,27 ± 0,17 0,92 ± 0,22 1,18

CAT Кашель 2,52 ± 0,07 1,91 ± 0,07* 1,70 ± 0,07* 1,55 ± 0,10* 1,32 ± 0,10* 0,95 ± 0,07* 1,57

Одышка 2,05 ± 0,07 1,80 ± 0,07** 1,84 ± 0,03* 1,86 ± 0,07* 1,84± 0,07* 1,66 ± 0,03* 0,39

Хрипы 1,86 ± 0,07 1,61 ± 0,10 0,77 ± 0,07* 0,93 ± 0,10* 0,86 ± 0,07* 0,50 ± 0,03* 1,36

Мокрота, количество 1,77± 0,10 1,16 ± 0,10* 0,98 ± 0,10* 1,02 ± 0,10* 1,02 ± 0,10* 0,68 ± 0,07* 1,09

Мокрота, характер 2,07 ± 0,10 - 1,34 ± 0,07* - 1,02 ± 0,10* 0,52 ± 0,07* 1,55

Кумулят. индекс 2,05 ± 0,14 1,62 ± 0,18 1,33 ± 0,21 1,34 ± 0,23 1,21 ± 0,19 0,86 ± 0,22 1,19

Примечание: «*» отмечены показатели, достоверно (р<0,01) отличающиеся от исходных данных, полученных в результате сравнения двух парных (связанных) выборок; «**» отмечены показатели, достоверно (р<0,05) отличающиеся от исходных данных, полученных в результате сравнения двух парных (связанных) выборок; «Д» - арифметическая разность показателей до и после лечения.

При анализе 6-минутной шаговой пробы в группах отмечены аналогичные результаты. Показатель увеличился в среднем в 1,43 раза: в группе Ф - в 1,44 раза (с 186,90±10,62 до 269,52±8,85, р<0,01), в группе CAT - в 1,41 раза (с 184,77±11,99 до 259,77±10,28, р<0,01). При оценке степени изменения одышки на фоне проведенного лечения использовалось определение исходного и транзиторного уровня показателя (опросник Dr.D.Mahler). Значимых различий

по этому показателю в группах не выявлено. При достижении ремиссии во всех группах отмечено равнозначное уменьшение одышки, трактуемое по опроснику как умеренное улучшение (в группе Ф +2,12±0,07, в группе CAT +2,09±0,07).

На фоне проведенного лечения в группах Ф и CAT отмечалось снижение уровня лейкоцитов периферической крови, уменьшение количества палочкоядерных и сегментоядерных форм. Однако статистически значимый результат отмечен лишь в группе CAT (уменьшение значения показателя от 8,31 ±0,26 в начале терапии до 6,83±0,67 при ремиссии заболевания, р<0,05). Это сопровождалось значимым снижением количества палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов (соответственно с 3,82±0,31 до 2,39±0,17 и с 66,91±0,89 до 62,84±0,48, р<0,01).

Полнота ремиссии оценивалась по балльной шкале. При статистической обработке данных получены следующие результаты: в группе Ф этот показатель в конце лечения составил 2,90±0,04, в группе CAT - 2,95±0,03; при этом сроки достижения ремиссии в обеих группах были также аналогичными: 12,7±0,18 и 11,46±0,25 дня соответственно. Достоверной разницы между группами по этим показателям не отмечалось, р>0,05.

Побочные эффекты антибактериальной терапии в виде ротоглоточного кандидоза отмечались в обеих группах пациентов. Однако следует отметить, что среди пациентов группы Ф данное состояние отмечалось заметно реже, чем при терапии CAT. В группе Ф кандидоз зафиксирован у 1 пациента, что составило 2,38% от общего количества больных в группе. В группе CAT - у 5 больных (11,36% от количества пациентов в группе). Для купирования кандидоза больным назначался флюконазол по стандартной схеме (50 mg 1 раз в сутки в течение 5-7 дней). Другими побочными эффектами, которые наблюдались только у пациентов группы CAT, были желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея). Данные симптомы отмечены у 3 больных группы CAT, что составило 6,82% от общего количества пациентов в группе. Выраженность желудочно-кишечные расстройства была легкой степени тяжести, дополнительной терапии не потребовалось. У 3 пациентов основной

группы (7,14%) отмечалось преходящее ощущение сухости во рту, что не послужило поводом для отмены препарата.

У части пациентов как основной (8 человек - 16,0% от численности группы), так и группы сравнения (6 человек - 12,0% от численности группы) была отмечена неэффективность стартовой антибактериальной терапии. Дальнейшая антибактериальная терапия после ее коррекции у этих пациентов признана клинически эффективной и закончилась разрешением инфекционного эпизода и разрешением обострения ХОБЛ. Оценивая степень изменения показателей в данных подгруппах по сравнению с аналогичными симптомами у больных групп Ф и CAT, следует отметить несколько большую их выраженность в начале терапии и более медленный регресс на фоне лечения. Таким образом, потребность в системных антибактериальных препаратах в групп Ф составила 16,0%, что не отличалось от CAT (12%), р>0,05.

Применение как фузафунгина, так и системной антибактериальной терапии позволяет эффективно купировать инфекционное обострение ХОБЛ 2 стадии. В ходе лечения отмечалась регрессия клинических симптомов заболевания. Применение Ф позволяло добиться полной ремиссии ХОБЛ в сроки, не отличающиеся от CAT. Количество неудач стартовой антибиотикотерапии было аналогичным в обеих группах. Неэффективность стартовой антибиотикотерапии наблюдалась у пациентов с исходно более тяжелым состоянием. Частота побочных эффектов различалась у пациентов группы Ф и CAT: желудочно-кишечные расстройства зафиксированы только в группе CAT; значительно более редкое проявление ротоглоточного кандидоза в группе Ф обусловлено антимикотической активностью препарата.

Влияние различных режимов антибактериальной терапии на показатели ФВД при обострении ХОБЛ.

Показатели ФВД являются наиболее объективными критериями при оценке состояния пациента и динамики на фоне лечения. Терапия обострений ХОБЛ 2 стадии с использованием как Ф, так и CAT приводило к значимому улучшению показателей ФВД. Динамика изменения данных аналогична в обеих

группах. Изменение значимых показателей функционального исследования легких (ОФВь ФЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ) представлены в сводной таблице 3. При статистической обработке данных использован критерий знаков.

Таблица 3

Изменение показателей ФВД на фоне антибактериальной терапии у

больных при обострении ХОБЛ 2 стадии (% от должных величин)

Дни лечения 1 О) 3 5 7 Ремиссия (2) Д (1-2)

ФУЗАФУНГТН ФЖЕЛ 68,51 ± 7,00 71,95 ± 6,93 72,38 ± 6,90 74,30 ± 6,74 76,04 ± 6,59* 7,53

ОФВ, 54,34 ± 7,69 55,34 ± 7,67 58,79 ± 7,60 61,79 ± 7,49 61,50 ± 7,51* 7,16

ОФВ|/ФЖЕЛ 58,90 ± 7,59 58,90 ± 7,59 60,53 ± 7,54 62,99 ± 7,45 61,89 ± 7,49* 2,99

CAT ФЖЕЛ 67,90 ± 7,04 72,18 ± 6,76 74,79 ± 6,55 77,15 ± 6,33 77,25 ± 6,32* 9,35

ОФВ! 56,05 ± 7,48 58,64 ± 7,42 60,41 ± 7,37 63,58 ± 7,25 64,20 ± 7,23* 8,15

ОФВ,/ФЖЕЛ 60,78 ± 7,36 60,06 ± 7,38 60,89 ± 7,36 62,91 ± 7,28 63,00 ± 7,28* 2,22

Примечание: «*» отмечены показатели, достоверно (р<0,01) отличающиеся от исходных данных, полученные в результате сравнения двух связанных (парных) выборок. «Д» -арифметическая разность показателей до и после лечения. Оценка проведена с использованием критерия знаков.

Анализ динамики ФЖЕЛ у пациентов обеих групп в процессе лечения демонстрирует заметное увеличение показателя: в среднем на 12,39% (в группе Ф прирост составил 10,99%, в группе CAT - 13,78%). В начале лечения в группе Ф показатель ФЖЕЛ составлял 68,51 ± 7,17%, при достижении

ремиссии - 76,04 ± 6,59%. В группе CAT данный показатель в начале исследования составлял 67,90 ± 7,04%, в конце госпитализации - 77,25 ± 6,32%. На основании критерия знаков показатель в обеих группах увеличивался и это изменение было статистически значимым (р<0,01).

Оценка изменения ОФВ1 выявляет аналогичные изменения: к концу лечения показатель значительно увеличивался в обеих группах (в среднем на 13,86%). В начале лечения ОФВ1 в основной группе составлял 54,34 ± 7,69%, при достижении ремиссии - 61,50 ± 7,51% (прирост составил 13,18%). Соответствующие показатели в группе сравнения были следующими: 56,05 ± 7,48% и 64,20 ± 7,23% (прирост показателя 14,54%). В соответствии с критерием знаков увеличение показателя в обеих группах было статистически значимо (р<0,01).

Анализ индекса ОФВ1/ФЖЕЛ демонстрирует небольшой прирост данного показателя в обеих группах, в среднем составивший 4,29% с небольшим преобладанием в группе Ф. В начале исследования данный показатель в группе Ф составлял 58,90 ± 7,59%, при достижении ремиссии - 61,89 ± 7,49% (увеличение показателя на 4,92%). В группе CAT значения ОФВ,/ФЖЕЛ изменились следующим образом: при госпитализации - 60,78 ± 7,36%, при ремиссии - 63,00 ± 7,28% (увеличение на 3,65%). На основании критерия знаков изменение показателя в обеих группах было статистически значимо (Р<0,01).

ОФВ) и ФЖЕЛ равномерно увеличивались в течение всего срока наблюдения, значимых различий между группами не выявлено. Применение ингаляционного препарата фузафунгина было безопасным, т.к. не вызывало ухудшения бронхиальной проходимости у пациентов основной группы.

Изменение микробного пейзажа мокроты при разных режимах антибиотикотерапии при обострении ХОБЛ

У 96 пациентов (96%), включенных в исследование, в начале наблюдения отмечалось выделение гнойной мокроты, у 4 больных (4%) мокрота имела слизисто-гнойный харктер. Положительные результаты бактериологического

исследования в начале терапии выявлены у 57 больных (57 %), включенных в исследовавние ( у 28 пациентов в группе Ф, у 25 в группе САТ, у 4 из группы пациентов, которым впоследствии проводилась коррекция антибиотикотерапии). Таким образом, проанализировано 57 посевов мокроты, идентифицировавших 64 возбудителя.

Большая часть выделенных в начале исследования в диагностическом титре возбудителей приходилась на различные виды семейства Streptococcaceae (35,93%), основную долю которых составляли Streptococcus pneumonia (21,86%) и Streptococcus viridans, выделенные в заметно меньшем количестве (7,81%). Следующими по выявляемое™ были Haemophilus influenzae (24,44%) (представитель семейства Brucellaceae) и Moraxella catarrhalis (14,06%) (семейство Neisseriaceae). Менее значимую часть составили различные виды семейства Enterobacteriaceae (15,63%) - основные представители Serratia marcescens (6,25%) (таблица 14). Таким образом, на долю наиболее частых возбудителей инфекционных обострений ХОБЛ (Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) приходилось 60,39% всех выделеных в начале исследования микроорганизмов. Другие возбудители (12 видов, таблица 14) встречались заметно реже. Выявляемость каждого вида из них при бактериологическом исследовании составила от 7,81% до 1,56%, однако в целом на их долю приходилось 39,64% всех выделенных микроорганизмов. При анализе характера бактериальной флоры в группах Ф и САТ в начале исследования заметных различий по спектру возбудителей и частоте их выделения при бактериологическом исследовании мокроты не отмечено. Наряду с показателями клинического обследования (кашель, одышка, характер аускультативной симптоматики, свойства мокроты) данный признак характеризует сопоставимость групп в начале лечения.

Отсутствие положительных бактериологических посевов экспекторированной мокроты (единственный доступный метод в общеклинической практике) на фоне антибактериальной терапии является лабораторным маркером эрадикации возбудителей инфекционного обострения

ХОБЛ. Невозможность получения мокроты для повторного исследования из-за положительной клинической динамики трактуется как предполагаемая эрадикация возбудителя, снижение титра микрофлоры мокроты ниже диагностически значимого (104 КОЕ/мл) - как колонизация, отсутствие динамики титра микроорганизмов в мокроте - как персистенция (в соответствии с критериями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств). Эрадикация, предполагаемая эрадикация и колонизация расценивались как положительный результат антибактериальной терапии.

При достижении ремиссии в группе Ф у 20 пациентов (47,6%) на фоне стойкого клинического улучшения отмечалось исчезновение мокроты (расценивалось как предполагаемая эрадикация этиологически значимого возбудителя). У других 22 пациентов группы (52,4%) отмечалось выделение мокроты. У 13 из них мокрота была слизистой и в соответствии с критерием Murrey-Washington ее бактериологическое исследование не проводилось (соответствовало эрадикации возбудителя обострений ХОБЛ). У 9 больных мокрота носила слизисто-гнойный или гнойный характер и подвергалась бактериологическому анализу. При посевах мокроты, выделенной этими пациентами, в 5 случаях наблюдался рост микроорганизма, причем титр выделенного возбудителя в 1 посеве не отличался от данного показателя при поступлении (соответствовало персистенции микроорганизма и расценивается как неудовлетворительный результат терапии), у 4 больных титр снизился меньше диагностически значимого (соответствовало колонизации микроорганизмов, расценивается как положительный результат), у 4 пациентов роста микрофлоры в мокроте не было выявлено (соответствовало эрадикации возбудителя). Таким образом, в группе Ф эрадикация возбудителя достигнута у 17 больных (40,5% от численности группы), предполагаемая эрадикация - у 20 пациентов (47,6%), колонизация - у 4 больных (9,5%), персистенция - у 1 пациента (2,4%).

В группе CAT при достижении ремиссии зафиксированы следующие результаты: у 23 пациентов мокрота не выделялась, у 21 больного мокрота откашливалась и только в 3 случаях было возможно ее бактериологическое исследование. Во всех 3 случаях получены положительные культуры. Титр выделенных микроорганизмов был ниже исходного и на момент исследования не соответствовал диагностически значимому. Таким образом, в группе CAT эрадикация возбудителя достигнута у 18 больных (40,9% от численности группы), предполагаемая эрадикация - у 23 пациентов (52,3%), колонизация - у 3 пациентов (6,8%).

Таким образом, эрадикация и предполагаемая эрадикация в группе Ф составили 88,1%, в группе CAT - 93,2% (таблица 4).

Таблица 4

Бактериологическая эффективность антибактериальной терапии обострений ХОБЛ 2 стадии

Группа Ф (п=42) (количество пациентов/%) Группа CAT (п=44) (количество пациентов/%)

Эрадикация возбудителя 17(40,5%) 18(40,9%)

Предпологаемая эрадикация возбудителя 20 (47,6%) 23 (52,3 %)

Колонизация возбудителя 4 (9,5%) 3 (6,8%)

Персистенция возбудителя 1 (2,4%) 0

Данные, полученные в настоящем исследовании, свидетельствуют о значимости фузафунгина как препарата, использование которого приводит к эрадикации этиологически значимых возбудителей обострений ХОБЛ 2 стадии, что сопоставимо с САТ.

17

ВЫВОДЫ

1. Эффективность фузафунгина при лечении обострений ХОБЛ 2 стадии не уступает эффективности системных антибактериальных препаратов. Полнота ремиссии, достигнутой при использовании фузафунгина и системной антибиотикотерапии была аналогичной: 2,90±0,04 и 2,95±0,03 балла, р>0,05. Сроки достижения ремиссии были близкими: 12,7±0,18 и 11,46±0,25 дня соответственно, р>0,05.

2. При лечении обострений ХОБЛ 2 стадии применение фузафунгина или системной антибиотикотерапии приводило к значимому улучшению бронхиальной проходимости в обеих группах: в группе с фузафунгином ОФВ1 увеличился с 54,3% до 61,8%, (р<0,01); при системной антибитикотерапии - с 56,05% до 63,58%, (р<0,01). Ни в одном случае не наблюдалось парадоксального бронхоспазма.

3. Толерантность физической нагрузки по тесту с 6-минутной ходьбой при лечении обострений ХОБЛ увеличилась в среднем в 1,43 раза: в группе с фузафунгином - в 1,44 раза (с 186,90±10,62 м до 269,52±8,85 м , р<0,01), в группе системной антибиотикотерапии - в 1,41 раза (с 184,77± 11,99 м до 259,77±10,28 м,р<0,01).

4. Под влиянием лечения у больных ХОБЛ происходило умеренное уменьшение выраженности одышки, измеряемой с помощью опросника Малера (в группе с фузафунгином +2,12±0,07, в группе с системной антибиотикотерапией +2,09±0,07).

5. Частота случаев неэффективности стартовой антибиотикотерапии обострений ХОБЛ 2 стадии фузафунгином и системными антибиотиками была аналогичной: 16% в группе фузафунгина и 12% в группе системной антибиотикотерапии, р>0,05.

6. Установлено, что эрадикация значимой микробной флоры обострений ХОБЛ 2 стадии при применении фузафунгина (88,1%) и при системной антибиотикотерапии (93,2%) была аналогичной.

7. Применение фузафунгина безопасно. При его использовании по сравнению с системной антибиотикотерапии значительно реже наблюдался ротоглоточный кандидоз (в группе фузафунгина - 2,4%, в группе системной антибиотикотерапии - 11,4%), не отмечались желудочно-кишечные расстройства (в группе системной антибиотикотерапии их частота составила 6,8%). Преходящее ощущение сухости во рту на фоне терапии фузафунгина не требовало отмены препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ингаляционный антибактериальный препарат фузафунгин может использоваться при эмпирической терапии обострений ХОБЛ 2 стадии.

2. Применение фузафунгина рекомендуется у пациентов при обострениях ХОБЛ 2 стадии с наличием в анамнезе частого примненения системных антибиотиков и/или их непереносимости.

3. Рекомендовано применение фузафунгина по 4 дозы 4 раза в день в течение 10 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Е.И.Шмелев, М.Н.Нефедова, ЮЛ.Куницына. Возможности ингаляционной антибактериальной терапии при обострении хронической обструктивной болезни легких. Журнал Consilium Medicum, 2005, т.07, №10, стр.863-866.

2. М.Н.Нефедова, Е.И.Шмелев. Ингаляционная антибактериальная терапия при обострении хронической обструктивной болезни легких. Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2008, №8, стр.8-11.

Заказ № 90/03/09 Подписано в печать 16.03.2009 Тираж 50 экз. Усл. п.л. 1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таИ:т/о@с/г.ги