Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Индукционная химиотерапия в комбинированном лечении местно-распространенных форм рака носоглотки с последующей лучевой терапией

Корниецкая Анна Леонидовна

Индукционная химиотерапия в комбинированном

лечении местно-распространенных форм рака носоглотки с последующей лучевой терапией.

14.01.12 - онкология

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011

7 ДПР Ш

4842337

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

(директор - академик РАМН, профессор В.И. Чиссов)

Официальные оппоненты:

Профессор, доктор медицинских наук, руководитель отделения высоких технологий лучевой терапии отдела лучевой терапии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Черниченко Андрей Вадимович

Доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей ГУ РОНЦ им. H.H. БлохинаРАМН Гуторов Сергей Львович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Защита диссертации состоится

«19» апреля_2011 г. в_часов на заседании диссертационного совета

Д 208.047.01 при ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития Российской Федерации (125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, д.З)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития Российской Федерации

Научный руководитель:

Руководитель отделения химиотерапии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена, доктор медицинских наук Болотина Лариса Владимировна

и

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор биологических наук

Завалишина Лариса Эдуардовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Для большинства регионов мира рак носоглотки (РН) представляет собой относительно редкую патологию, имеющую четкие особенности эпидемиологии и географического распространения. Так, в 2006 году на долю РН в мире пришлось 80 тыс. впервые выявленных случаев заболевания, что составило 0,7% среди всех злокачественных опухолей. При этом смертность от данной патологии превысила 50 тыс. случаев в год [Parkin D. М. 2007]. В таких эндемичных регионах, как Южный Китай, Сингапур, Северная Африка, этническое население Аляски РН занимает 4 место в структуре онкологической заболеваемости [Chang Ellen Т. 2006], которая колеблется в пределах 30-80 человек на 100 тыс. населения. В РФ этот показатель на протяжении последнего десятилетия находится на стабильном уровне, составляя порядка 0,41 на 100 тысяч населения, а удельный вес данной нозологии в общей структуре онкологической заболеваемости не превышает 0,1-0,2% [Чиссов В.И., Старинский В.В. 2008]. Мужчины болеют чаще, чем женщины (2,3:1). Отмечается два пика заболеваемости, которые приходятся на социально активный возраст: 15-25 и 40-60 лет, при этом на долю местно-распространенных форм РН приходится не менее 80% впервые выявленных новообразований этой локализации, даже в эндемичных регионах.

«Золотым стандартом» лечения РН является одновременное проведение химиотерапии (XT) препаратами цисплатин и 5-фторурацил и лучевой терапии (JIT). Подобная тактика, считается оправданным лечебным подходом, начиная со II стадии заболевания, когда первичная опухоль ограничена не только полостью носоглотки, но и отмечается ее парафарингеальное распространение. Такая комбинация методов позволяет снизить риск смерти больных от данной патологии на 18% и увеличить общую 5-летнюю выживаемость на 4-6%. Вместе с тем, при значительной местной распространенности опухолевого процесса (Т4) и вовлечении в опухолевый процесс таких структур, как хиазма, головной мозг возможности

JIT весьма ограничены, а в ряде случаев данная категория больных признается инкурабельной. Высокая склонность РН к лимфогенному и гематогенному метастазированию приводит к тому, что генерализация опухолевого процесса в течение первого года после завершения лечения диагностируется у трети больных, даже на ранних стадиях болезни.

Вышеизложенное диктует необходимость проведения высокоэффективной XT как важного компонента противоопухолевого лечения. Это позволяет снизить вероятность развития отдаленных метастазов и риск возобновления роста опухоли в области первичного очага, особенно в тех зонах, которые не включаются в поля облучения.

По данным анализа литературы на роль наиболее активных цитостатиков для лечения РН претендуют таксаны, что связано с их способностью подавлять экспрессию ингибиторов апоптоза - Вс1-2 и активировать индукторы апоптоза (Вах), увеличивая чувствительность клеток новообразования к цитостатикам, используемым в комбинации с ними. Поскольку для большинства опухолей головы и шеи, в том числе и для РН, характерен высокий уровень экспрессии Вс1-2 проведение монохимиотерапии таксанами сопровождалось увеличением эффективности лечения на 21%-42%, что сопоставимо с таковой при применении комбинации цисплатин\5-фторурацил [Mel J. 1999; Schoffski P. 1999]. Эффективность комбинаций на основе таксанов и цисплатина достигла 42%-77% [Forastiere А. 1998; Manzione L. 1999]. Дальнейшие исследования продемонстрировали синергизм противоопухолевого действия и различный профиль токсичности доцетаксела и цисплатина, что позволило считать данную комбинацию предпочтительной.

В научной литературе представлены результаты нескольких исследований посвященных оценке эффективности комбинаций на основе таксанов и препаратов платины при лечении генерализованного и местно-распространенного РН. В то же время ни в одном из исследований не оценивалась возможность проведения индукционной химиотерапии с

включением доцетаксела, цисплатина и доксорубицина, как самостоятельного компонента комбинированного лечения у пациентов, у которых массивный интракраниальный рост опухоли привел к отказу в проведении J1T на первом этапе лечения.

Целью настоящего исследования является улучшение результатов лечения местно-распространенного РН благодаря использованию на I этапе комбинированного лечения схемы полихимиотерапии, с включением доцетаксела, цисплатина и доксорубицина. Задачи исследования:

1. Изучить непосредственную эффективность комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин у больных с местно-распространенным РН на основании клинико-инструментальных данных.

2. Оценить токсичность предложенной схемы химиотерапии.

3. Определить оптимальное количество курсов химиотерапии с учетом эффективности и переносимости лекарственного лечения.

4. Провести анализ отдаленных результатов комбинированного лечения местно-распространенного РН с использованием неоадъювантной химиотерапии препаратами доцетаксел, цисплатин и доксорубицин.

Положения выносимые на защиту.

1. Проведение индукционной химиотерапии при местно-распространенном РН должно рассматриваться как обязательный компонент, позволяющий реализовать план комбинированного лечения.

2. Комбинация доцетаксел, цисплатин и доксорубицин может рассматриваться, как новый стандарт химиотерапии местно-распространенного РН.

3. Метастатическое поражение лимфатических узлов шеи соответствующее N2- N3 распространенности опухолевого процесса после проведения JIT в СОД 40 Гр требует выполнения лимфаденэктомии в 3 этапе лечения.

Научная новизна исследования.

Новизна настоящего исследования состоит в том, что впервые будет оценена эффективность новой комбинации цитостатиков: доцетаксела, цисплатина и доксорубицина, применяемой в I этапе комбинированного лечения, определено оптимальное количество курсов химиотерапии у больных местно-распространенным РН. Будет оценен профиль токсичности данной схемы лекарственного лечения и разработан оптимальный алгоритм лечения, основанный на последовательном применении лекарственной, лучевой терапии и хирургического вмешательства. Практическая значимость.

Разработанная комбинация химиопрепаратов (доцетаксел, цисплатин и доксорубицин) продемонстрировала высокую активность при лечении местно-распространенного РН и может быть рекомендована для использования в практической работе онкологических учреждений.

Предложенная схема лекарственного лечения обладает умеренным, прогнозируемым и контролируемым спектром токсичности, хорошо переносится больными, что позволяет сохранить лечебную дозу химиопрепаратов на протяжении всех курсов лекарственного лечения и реализовать в последующем лучевую терапию.

Использование в I этапе комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин позволяет реализовать план комбинированного лечения и увеличить продолжительность жизни пациентов с распространенным РН, в том числе у больных ранее считавшихся инкурабельными. Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанная схема химиотерапии и методический подход к лечению пациентов с местно-распространенными формами РН применяются в отделении химиотерапии ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития Российской Федерации.

Апробация диссертации.

Апробация проведена на совместной научной конференции клинических и диагностических отделений МНИОИ им. П.А. Герцена 20 января 2011 г. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 работ в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 1 статья в центральной (рекомендованной ВАК) печати. В указанных публикациях полностью отражены фактические материалы и выводы диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены на Медицинском форуме - Аптека - 2008, г. Москва и на Международном онкологическом научно-образовательном форуме Онкохирургия 2010, г. Москва. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текстовая часть содержит 22 рисунка, 10 таблиц и 4 графика, которые иллюстрируют полученные результаты. Библиографический указатель содержит 108 источников (3 отечественных и 105 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования:

Работа выполнена на клиническом материале, накопленном в период с 2004 по 2010 гг. в МНИОИ им. П.А. Герцена. В исследование включен 51 пациент с первичным местно-распространенным РН. Из них мужчин было 34 человека (67%), женщин - 17 человек (33%) в возрасте от 20 до 77 лет (средний возраст составил 42 года) - график 1. Основные возрастные категории были представлены пациентами 20-30 лет (13 больных - 25,5%) и 41-50 лет(15 больных-29,4%). Соотношениемужчины\женщиньг-2:1.

График 1.

Распределение больных по возрасту

20-30 лет 31-40лет 41-50лет 51-60лет 61-70лет 71-80лет

Непосредственная эффективность химиотерапии оценена у 50 больных.

В соответствии с классификацией ВОЗ: умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак (I тип) диагностирован у 2 человек, низкодифференцированный плоскоклеточный рак (II тип) и недифференцированный рак носоглоточного типа (III тип) у 20 и 29 больных, соответственно.

Распространенность процесса согласно классификации TNM (Union Against Cancer (UICC) and American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system 2009) и морфологический вариант опухоли указаны в таблице №1.

Таблица №1. Морфологическое строение и распространенность опухолевого процесса (UICC and AJCC).

Стадия процесса Морфология Общее число больных Количество больных в %

I тип II тип III тип

III стадия T2N2M0 1 2 3 5,9%

IV А стадия T4N0M0 11 13 24 47,1%

T4N1M0 4 2 6 11,7%

T3N2M0 1 1 2%

T4N2M0 1 2 4 7 13,7%

IV В стадия T4N3M0 2 3 5 9,8%

T2N3M0 5 5 9,8%

Всего: 2 20 29 51 100

Методы обследования и лечения больных.

Всем пациентам до начала химиотерапии проводилась эпифарингоскопия (ЭФС) с биопсией опухоли носоглотки с последующим гистологическим или иммуногистохимическим исследованием. Размеры и распространенность первичной опухоли, инвазия или разрушение костей основания черепа, вовлечение в процесс оболочек и вещества головного мозга, кавернозных синусов оценивались с помощью компьютерной томографии (КТ) и\или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Размеры и состояние лимфатических узлов шеи, надключичных областей и передневерхнего средостения изучались с помощью ультразвукового метода (УЗИ) с пункционной биопсией или трепан-биопсией пораженных лимфоузлов и цитологической или гистологической верификацией выявленных изменений. В случае, если пункция была неинформативна

(клетки крови), она выполнялась повторно. Для исключения отдаленных метастазов пациентам выполнялись рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, скеннирование костей скелета. В случае выявления изменений в легких или печени для уточняющей диагностики использовалась компьютерная томография, а так же проводилась пункционная биопсия под контролем УЗИ с морфологическим исследованием полученного материала. Больные с отдаленными метастазами из исследования исключались. При наличии очагов гиперфиксации радиофармпрепарата по данным сцинтиграфии костей скелета выполнялось дополнительное рентгенологическое исследование пораженных зон для уточнения их характера. Оценку эффективности проводимой химиотерапии (каждые три курса) проводили с помощью описанных выше методов. После завершения всего объема химиотерапии у больных с частичной или полной резорбцией первичного очага проводилась повторная биопсия слизистой носоглотки для контроля морфологического ответа опухоли.

Лечение проводилось в следующем режиме: доцетаксел 75 мг\м2 в 1 день после стандартной премедикации цисплатин 75 мг\м: в 1 день с общепринятой методикой гипергидратации доксорубицин 50 мг\м2 в 1 день. Интервал между курсами лечения составлял 21 день.

Основной целью проведения индукционной химиотерапии являлось уменьшение размеров первичной опухоли, воздействие на клинические определяемые и субклинические метастазы, что являлось принципиальным для возможности реализации дальнейшего лечения. Проводилось не более 68 курсов индукционной ХТ - до достижения максимального эффекта или развития неприемлемой токсичности. Всего проведено 340 курсов лекарственного лечения: 3-5 курсов - у 6 больных, 6-8 курсов - у 19 и 26 больных, соответственно.

После завершения 3 и 6 курсов ХТ пациентам выполнялось контрольное обследование (УЗИ, рентгенография, КТ и/или МРТ), на основании чего, оценивалась эффективность лечения и определялась тактика последующего лечения. Если после 6 курса ХТ в сравнении с результатами обследования после 3 курса лечения отмечалось дальнейшее уменьшение размеров первичной опухоли и\или метастатических лимфатических узлов на шее, больным проводилось еще 2 курса лекарственной терапии.

Для оценки эффективности лечения нами были выбраны критерии ВОЗ. Под полной регрессией понималось исчезновение всех существующих опухолевых очагов. К частичной регрессии относились случаи уменьшения суммы всех опухолевых очагов на 50% или более процентов от их первоначальных размеров при отсутствии появления новых. Стабилизация заболевания определялась, как регрессия опухолевых очагов менее чем на 50% или их увеличение не более чем на 25% при условии отсутствия новых опухолевых очагов. Лечение считалось эффективным при достижении полной или частичной резорбции опухоли (общий объективный эффект).

В случае достижения объективного эффекта (полная и частичная резорбция опухоли) больным проводилась лучевая терапия по схеме динамического фракционирования до достижения суммарной очаговой дозы 60-70 Гр на область носоглотки и 40 Гр на зоны регионарного метастазирования.

Оценка токсичности предложенной схемы химиотерапии проводилась в соответствии с критериями СТС-МС1С (шкала ВОЗ). Результаты лечения местно-распростраиенного РН:

Регрессия клинических симптомов в большинстве случаев отмечалась после первого введения цитостатиков и, в зависимости от исходной клинической симптоматики, выражалась в уменьшении болевого синдрома и экзофтальма, восстановлении слуха, носового дыхания и зрения и т.д.

Непосредственные результаты индукционной ХТ представлены в таблице №2.

Таблица №2. Эффективность комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин у больных РН.

Эффект лечения Количество больных Количество больных в %

Полная резорбция (ПР) 24 48%

Частичная резорбция (ЧР) 20 40%

Общий ответ (ОО) 44 88%

Стабилизация процесса (СП) 3 6%

Прогрессирование процесса (ПП) 3 6%

Таким образом, общая эффективность изучаемой схемы составила 88%, что несколько выше, нежели у зарубежных исследователей - 80%-82,3%, изучавших эффективность таксан-содержащих режимов. Можно предположить, что данный факт связан с большим количеством курсов ХТ, которое проводилось в нашем исследовании, поскольку иностранные авторы предлагали 3 курса лекарственного лечения. Более детальный сравнительный анализ представляется необоснованным, в связи с невозможностью оценки однородности групп и различного числа клинических наблюдений - 34-36 и 50 пациентов.

Нами проанализирована зависимость лечебного эффекта от степени распространенности опухолевого процесса - таблица №3.

Таблица №3. Эффективность НАХТ при различных стадиях РН.

Эффекгг Распространенность Процесса (TNM) Количество больных Всего

III ст., T2N2M0 2

IV А ст., T4N0M0 10

Полная IV А ст., T4N1M0 4

резорбция IV А ст., T3N2M0 1 24

IV А ст., T4N2M0 2

IV В ст., T2N3M0 3

IV В ст., T4N3M0 2

III ст., T2N2M0 1

IV А ст., T4N0M0 8

Частичная IV А ст., T4N1M0 2 20

резорбция IV А ст., T4N2M0 5

IV В ст., T2N3M0 1

IV В ст., T4N3M0 3

Стабилизация процесса IV А ст., T4N0M0 3 3

Прогрессирование IV А ст., T4N0M0 2 3

процесса IV В ст., T2N3M0 1

Отмечено, что размеры первичной опухоли и степень вовлечения регионарных лимфатических узлов в группе больных с полной регрессией были аналогичны с показателям у пациентов с частичной резорбцией. Объем поражения при стабилизации и прогрессировании заболевания также не превышал таковой у больных с объективным ответом опухоли. При проведении корреляционного анализа по методу Пирсона достоверной корреляции между эффективностью лечения и степенью распространенности опухолевого процесса (размеры первичной опухоли и объем поражения регионарных лимфатических узлов) установлено не было (р<0,03).

Нами предпринята попытка оценить связь между результатами лечения пациентов с различной гистологической структурой и распространенностью опухоли.

Показатели, по которым проводился анализ для больных с малодифференцированным и носоглоточным раком, представлены в таблице №4.

Таблица №4. Число больных с интракраниальным ростом опухоли и поражением лимфатических узлов при различных типах РН.

Эффект \ Тип опухоли \ Число больных

Анализируемый параметр ПР ЧР СП ПП

II тип III тип II тип III тип II тип III тип II тип III тип

(12) (11) (5) (14) (2) (1) (-) (3)

Первичная опухоль Т4 12 6 4 13 2 1 - 2

Метастазы в лимфоузлы № 6 9 3 8 - - - 1

Поражение лимфоузлов N3 1 4 1 3 - - - 1

Выявлено, что частота ПР у больных с малодифференцированным плоскоклеточным РН не зависела от размеров первичной опухоли, объема поражения регионарных лимфатических узлов и наблюдалась чаще, чем в подгруппе пациентов с недифференцированным носоглоточным раком, у которых эффективность лечения была выше в случае отсутствия интракраниального компонента опухоли. И хотя на данный момент мы не можем объяснить эту особенность, а малая выборка не позволяет говорить о статистической достоверности отмеченной тенденции, мы рассчитываем, что

дальнейшие исследования в этом направлении помогут подтвердить наше наблюдение.

Несмотря на то, что основной задачей работы являлась оценка непосредственной эффективности комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин нами прослежена дальнейшая судьба больных. Время до прогрессирования и выживаемость определялись нами, как период с момента окончания всех этапов лечения до начала прогрессирования заболевания или смерти пациента.

После проведения индукционной химиотерапии 43 (86%) пациентам, у которых достигнут объективный ответ (ПР и ЧР) был реализован комбинированный план лечения, на 2 этапе которого проведена ЛТ. Одному больному, несмотря на частичную резорбцию, отказано в проведении ЛТ, в связи с первичной распространенностью опухоли и необходимостью облучения хиазмы, обеих орбит.

Из 3-х человек со стабилизацией заболевания ЛТ проведена в 2 случаях. Продолженный рост опухоли зарегистрирован у них через 4 и 12 месяцев после завершения ЛТ. Одному пациенту рекомендовано симптоматическое лечение. Рост опухоли в процессе лечения отмечено у 3 пациентов.

Первоначальный дизайн исследования не предусматривал проведения лимфаденэктомии на шее, однако у 3 человек после проведения 6 курсов ХТ и ЛТ (60-70 Гр на первичный очаг и 30-54 Гр на зоны регионарного метастазирования) отмечен рецидив заболевания в лимфатических узлах шеи через 8, 13 и 22 месяцев (1 больной с распространенностью - N2, 2 больных с распространенностью - N3). После выполнения лимфаденэктомии на шее 2 из этих пациентов живы без признаков заболевания через 64 и 74 месяца после окончания лечения.

Данный факт привел к тому, что лимфаденэктомия была включена в план лечения у всех пациентов с метастатическим поражением лимфоузлов шеи, соответствующем N2-3 распространенности процесса при условии, что

СОД на зоны регионарного лимфоотока при проведении ЛТ составляет 40 Гр даже при достижении ПР.

Из 17 пациентов после проведения индукционной ХТ и ЛТ (60-70 Гр на первичный очаг и 40 Гр на зоны регионарные зоны) лимфаденэктомия на шее выполнена у 12 человек. При плановом гистологическом исследовании метастазы в лимфатические узлы выявлены в 10 случаях. Таким образом, этот факт, по нашему мнению, является подтверждением необходимости выполнения лимфаденэктомии на шее с исходным N2-3 поражением лимфоузлов. Трое больных отказались от операции и находятся под динамическим наблюдением без признаков возобновления опухолевого роста от б до 10 месяцев. Двоим больным, хирургическое лечение не проводилось, в связи с прогрессированием заболевания в ближайшие сроки после завершения комбинированного лечения, что проявилось в реализации отдаленных метастазов (кости, легкие).

В настоящее время, живы без признаков прогрессирования 26 человек. Длительность периода наблюдения в этой группе составила от 3 до 80 месяцев, медиана наблюдения - 27 месяцев.

Прогрессирование опухолевого процесса в сроки от 2 до 24 месяцев выявлено у 17 больных, из них у 11 пациентов отмечен продолженный рост\рецидив первичной опухоли; у 3 рецидив в регионарных лимфатических узлах; у 3 отдаленные метастазы (в кости и легкие при Т2-4ЫЗМ0 стадии через 2 и 3 месяца после окончания лечения и в легкие при Т4ШМ0 стадии через 24 месяца). Медиана времени до прогрессирования составила 10,2 месяца. Следует особо подчеркнуть, что в нашем исследовании генерализация опухолевого процесса зарегистрирована только у 4 больных, из них у 3 в группе с неблагоприятным прогнозом (N3) и у 1 с распространенностью опухолевого процесса Т4Ы0М0.

Живы 7 человек, к настоящему времени сроки наблюдения за ними колеблются от 7 до 74 месяцев, медиана времени наблюдения 37,3 месяца. После прогрессирования заболевания больным проводилось лечение в

зависимости от характера поражения (лимфаденэктомия, удаление очага из головного мозга, химиотерапия). Умерло 14 больных, из них по причинам не связанным с основным заболеванием 3 человека.

Общая, опухоль-специфическая и безрецидивная 3-летняя выживаемость, рассчитанная по методу Каплана-Майера, составила 58,4% (95% ДИ: 42,7-74,0), 63,6% (95% ДИ: 47,7-79,4) и 45,8% (95% ДИ: 29,2-62,3), соответственно. Поскольку данные показатели рассчитывались, как время, прошедшее с момента окончания всех этапов лечения до наступления события мы не можем провести корректное сравнение с аналогичными показателями, полученными в других исследованиях, поскольку там этот интервал рассчитывался с момента начала любого вида лечения. Можно предположить, что при включении средней продолжительности лечения, составлявшей 10 месяцев, в расчет нами будут получены сопоставимые результаты.

Токсичность комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин у больных с местно-распространенным РН:

Токсические реакции, наблюдаемые нами в процессе проведения индукционной ХТ по предложенной схеме, представлены в таблице №5.

Проявления токсичности Число курсов\%

всего 1 степень 2 степень 3 степень 4 степень

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ

Нейтропения 272 (80%) - 21 (6,2%) 219 (64,4%) 32 (9,4%)

Анемия 66 (19,4%) 30 (8,8%) 36 (9,4%) 4(1,2%) -

Тромбоцитопения 72(21,2%) 37(10,9%) 28 (8,2%) 7(2,1%) -

ИНФЕКЦИЯ

Инфекция 42 (12,4%) - 42 (12,4%) - -

Фебрильная нейтропения 42 (12,4%)

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНАЯ

Тошнота\рвота 133 (39,1%) 29 (8,5%) 70 (20,6%) 32 (9,4%) 2 (0,6%)

Диарея 19(5,6%) 7(2,1%) 10(2,9%) 2 (0,6%) -

Стоматит 58 (17,1%) 33 (9,7%) 22 (6,5%) 3 (0,9) -

Гастрит 29 (8,5%) 29 (8,5%) - - -

НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ

Сенсорная 34 (10%) 7 (2,1%) 23 (6,8%) 4(1,1%) -

КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ

Аритмия 1 (0,29%) - 1 (0,29%) - -

ПОЧЕЧНАЯ

Креатинин 6(1,8%) 6(1,8%) - - -

ПЕЧЕНОЧНАЯ

Щелочная фосфатаза 19(5,6%) 19(5,6%) - - -

Трансаминазы: АЛТ и АСТ 23 (6,8%) 23 (6,8%) - - -

КОЖНАЯ

Алопеция 283 (83,2%) - 283 (83,2%) - -

Подавляющее число курсов ХТ сопровождалось развитием гематологической токсичности различной степени выраженности преимущественно со стороны белого ростка, что потребовало применения колониестимулирующих факторов, а в ряде случаев (фебрильная нейтропения) антибактериальной и инфузионной терапии. Изменения со стороны красного ростка костного мозга (анемия и тромбоцитопения) зарегистрированы менее, чем на 22% курсов, при этом значимый уровень токсичности 3-й степени, потребовавший введения эритропоэтинов, отмечен только в 1,2% случаев.

Другим наиболее частым проявлением токсичности стала тошнота, которая отмечена при проведении 133 (39,1%) курсов лекарственного лечения. Так, тошнота\рвота 1-2-й степени отмечены при проведении 29,1% курсов и только в процессе 9,4% курсов достигла 3-й степени, что потребовало дополнительного назначения антиэметиков и инфузионной терапии. Незначительный уровень эметогенности можно объяснить тем, что каждое введение цитостатиков сопровождалось введением антиэметиков.

Мукозиты были зарегистрированы при проведении 17% курсов ХТ и не превышали 1-2 степени тяжести, разрешались в течение 2-3 дней после начала симптоматической терапии.

Такое проявление гастроинтестинальной токсичности как гастрит (8,5%), с большей долей вероятности, было связано с необходимостью введения кортикостероидов и полностью купировалось на фоне применения антацидов.

Следует отметить, что, несмотря на значимые дозы цисплатина (средняя доза 120-140 мг) и длительное его применение (6-8 курсов), только у 3 пациентов после проведения 4-6 курсов ХТ, потребовалась его замена на карбоплатин, в связи с развитием нефротоксичности. Именно у этих пациентов были зарегистрированы анемия и тромбоцитопения 3 ст., что в свою очередь обусловило необходимость введения эритропоэтинов и проведения другой симптоматической терапии.

Частота развития периферической полинейропатии не превышала 10%. При этом неврологическая токсичность 3 степени отмечена только в 1,1% случаев, что потребовало назначения витаминов группы В. Алопеция носила обратимый характер и с одинаковой частотой развивалась у мужчин и женщин. Частота печеночной токсичности не превышала 7% и разрешалась самостоятельно к началу очередного курса химиотерапии. Нарушение сердечного ритма отмечено у 1 больной, имеющей кардиальную патологию, что потребовало коррекции кардиальной терапии.

Большинство токсических реакций 3 степени зарегистрированы после проведения 4-5 курсов лекарственного лечения. Лишь у 3 больных лечение было прервано в связи с развитием токсичности, из них у 1 пациента (77 лет) отмечено усугубление сопутствующей патологии после 1 курса, у 2 после завершения 5 курса ХТ. Таким образом, спектр токсичности исследуемого режима был прогнозируемым и управляемым, что не потребовало прекращения лечения или редукции доз цитостатиков.

выводы.

1. Предложенная комбинация цитостатиков - доцетаксел, цисплатин и докеорубицин является высокоактивной у больных с местно распространенным РН. Лечебная эффективность (полная регрессия + частичная регрессия) составила 88%, что позволило в дальнейшем применить локальные методы лечения, реализовав весь запланированный объем терапии.

2. Спектр токсичности разработанной комбинации является прогнозируемым и управляемым, что делает ее использование безопасным и хорошо переносимым больными. Основные проявления токсичности 3-4 степени были представлены нейтропенией - 73,8% и фебрильной нейтропенией -12,4%; тошнотой - 10%, диареей - 0,6% и стоматитом в 0,9% случаев. Большинство токсических реакций зарегистрированы после проведения 4-5 курсов лекарственного лечения.

3. Метастатическое поражение лимфатических узлов шеи, соответствующее N2-3 распространенности процесса, после завершения ХТ и ЛТ (СОД 40 Гр на зоны лимфоотока) требует выполнения лимфаденэктомии, в связи с высоким риском регионарного рецидива.

4. Независимо от объема первичной опухоли и степени вовлечения регионарных лимфатических узлов, в том числе и при массивном их поражении, проведение индукционной химиотерапии позволяет полной и частичной резорбции в равном проценте случаев.

5. Полные резорбции чаще регистрируются у больных с малодифференцированным плоскоклеточным РН, и этот показатель не зависит от размеров первичной опухоли и объема поражения лимфатических узлов. В то же время, у больных с недифференцированным носоглоточным раком вероятность достижения полной регрессии новообразования выше в случае отсутствия значительного интракраниального компонента опухоли, независимо от степени вовлечения регионарных лимфоузлов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Индукционная химиотерапия при местно-распространенном РН должна рассматриваться, как один из обязательных этапов лечения, который позволяет добиться высокого непосредственного эффекта и, в большинстве случаев, реализовать ЛТ у пациентов ранее признанных инкурабельными.

2. Комбинация доцетаксела и цисплатина должна рассматриваться как новый стандарт химиотерапии у больных с местно-распространенным и генерализованным РН.

3. При регистрации лечебного эффекта необходимо проведение не менее б курсов индукционной ХТ.

4. В случае отсутствия генерализации заболевания у больных с N2-3 метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов после завершения индукционной ХТ и ЛТ (при СОД 40 Гр) необходимо выполнение лимфаденэктомии на шее.

5. Применение комбинации доцетаксела, цисплатина и доксорубицина требует обязательной сопутствующей терапии с включением антиэметиков и колониестимулирующих факторов, а в ряде случаев (фебрильная нейтропения) антибактериальной терапии и эритропоэтинов.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Корниецкая A.JI. - «Новые подходы к лечению недифференцированного рака носоглотки»\ Л.В. Болотина, Л.А. Королева, А.Л. Корниецкая - Сборник тезисов Российский онкологический конгресс г. Москва 2006.

2. Корниецкая А.Л. - «Химиотерапия местно-распространенного рака носоглотки»\ А.Л. Корниецкая, Л.В. Болотина, Л.А. Королева -Сборник печатных работ VII съезда онкологов России, стр. 165 + стендовый доклад.

3. Корниецкая А.Л. - «Chemotherapy of locally advanced nasopharyngeal carcinoma»\ V. I. Chissov, L.V. Bolotina, A.L. Kornietskaya - Materials of 21 Meeting of the European Association for Cancer Research, Lion, Франция 2010, abstract №856, poster №215.

4. Корниецкая А.Л. - «Возможности лекарственной противоопухолевой терапии рака носоглотки»\ Л.В. Болотина, Л.А. Королева, А.Л. Корниецкая - Российский онкологический журнал 2010 №1, стр. 43-46.

5. Корниецкая А.Л. - «Chemotherapy of Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma»\ Valerii Chissov, Larissa Bolotina, Anna Kornietskaya -Materials of 4 World Congress of International Federation of Head and Neck Oncologic Societies, Seoul, Korea 2010, abstract T2-02 p. 172.

6. Корниецкая А.Л. - «Химиотерапия местно-распространенного рака носоглотки»\ А.Л. Корниецкая, Л.В. Болотина - Международный онкологический научно-образовательный форум Онкохирургия 2010. Приложение №1, стр. 132 + стендовый доклад.

Подписано в печать: 09.03.11

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 778 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность

Для рака носоглотки (РН) характерны четкие особенности эпидемиологии и географического распространения, в связи с чем для большинства регионов мира он представляет собой относительно редкую патологию, не определяющую структуру заболеваемости и смертности населения от рака. Учитывая данный факт, в большинстве статистических работ РН не выделяется в отдельную нозологическую группу и описывается вместе с новообразованиями других отделов глотки.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в 2006 году, частота РН в мире не превышает 80 ООО впервые выявленных случаев в год, что составляет 0,7% среди всех злокачественных опухолей. Однако смертность от РН превысила 50 000 случаев [23, 85].

Заболеваемость в странах Европы составляет в среднем 1,1 на 100 тысяч населения и колеблется в диапазоне от 0,8 в северной Европе до 2,2 на 100 тысяч населения в странах Средиземноморья. В 2009 году зарегистрировано 4760 новых случаев заболевания РН в Европе [16].

В то же время в эндемичных районах, к которым относятся Южный Китай, Сингапур, Северная Африка и среди этнического населения Аляски РН составляет порядка 60% среди всех опухолей головы и шеи и занимает 4 место в структуре онкологической заболеваемости [23]. Заболеваемость в этих областях значительно выше и колеблется в пределах 30-50 человек на 100 тысяч населения среди всей популяции, а в некоторых Кантонских регионах Южного Китая достигает 50-80 [19]. Чаще болеют мужчины, чем женщины, в соотношении 2,3:1, соответственно. В большинстве популяций риск заболевания увеличивается с возрастом [86].

Определенные особенности существуют так же и в возрастном распределении РН. Так, в Азии, пик заболеваемости приходится на возраст 40-60 лет, в то время как в Европе и Америке он приходится на возраст в 30 3 лет, а среди африканского населения существует двойной пик заболеваемости в возрасте 10-25 лет и 50 лет [90].

В Российской Федерации заболеваемость раком носоглотки на протяжении последнего десятилетия находится на стабильном уровне и составляет 0,41 на 100 тысяч населения. Удельный вес РН в общей структуре онкологической заболеваемости в нашей стране не превышает 0,1-0,2% [3]. Чаще болеют мужчины (в соотношении 2:1) в возрастных группах 15-25 лет и 40-50 лет.

В этиологии РН ведущую роль отводят трем основным факторам: генетическому, присутствию вируса Эпштейна-Барр и культуре приготовления пищи.

Роль генетической детерминанты продемонстрирована на примере мигрантов из Китая и Северной Африки и поколения их детей, рожденных в стране нового проживания, у которых вероятность заболевания значительно выше, чем у коренного населения. Риск развития РН возрастает в 20 раз при наличии изменений в гене НЬА-А2 [23, 97].

Немаловажное значение имеет вирус Эпштейн-Барр, который не присутствует в нормальном эпителии носоглотки, но обнаруживается во всех опухолевых клетках и даже в клетках предшествующих диспластических изменений (23, 57).

И наконец, одним из важнейших факторов являются особенности питания, связанные, как предполагается, с употреблением в пищу некоторых, определенным образом засоленных и приготовленных рыбных блюд в эндемичных регионах; и, как следствие, с высоким содержанием в них нитрозаминов. Косвенным подтверждением этого является тот факт, что среди китайского населения, рожденного в США и Европе и среди китайского населения таких эндемичных областей, как Гонконг, Тайвань, Макао встречаются различные гистологические типы РН [100].

В популяции с низким риском развития РН определенная роль принадлежит курению и употреблению алкоголя [23].

Согласно классификации ВОЗ различают 3 гистологических типа РН, отличающихся по этиологии, клиническому течению и прогнозу [96]. Так, среди американского и европейского населения частота РН I типа составляет 25%, тогда как для жителей Африки и Южной Азии лишь 2%.

Тип I (БСС) - ороговевающий плоскоклеточный рак. Для него, как и для большинства опухолей головы и шеи, характерна этиопатологическая связь с табакокурением и злоупотреблением алкоголем, а также наблюдается локальный рост новообразования без тенденции к лимфогенному и гематогенному метастазированию. Рак носоглотки I типа сопряжен с низкой чувствительностью к лучевой терапии, что приводит к неудовлетворительному контролю роста первичной опухоли и низкой 5-летней выживаемостью, которая по данным ряда авторов колеблется в диапазоне от 6% до 42,6% [72, 82, 89].

Тип II (1ЧКС - неороговевающий плоскоклеточный рак) и III (иС1ЧК -недифференцированный рак или лимфоэпителиома) составляют более 95% случаев РН в эндемичных и порядка 50% в неэндемичных регионах, оба этих типа РН в большей степени ассоциированы с вирусом Эпштейн-Барр [105]. Высокая чувствительность к лучевой терапии и химиотерапии, относительно благоприятный прогноз в отношении общей выживаемости — более 50%, а также высокая склонность к лимфогенному и гематогенному метастазированию являются отличительными характеристиками данных гистологических типов РН [72, 100, 105,106].

Одним из важнейших прогностических факторов, влияющим на выбор тактики лечения при РН является распространенность первичной опухоли. Так, пятилетняя выживаемость при распространенности опухоли соответствующей Т1 и Т2, когда опухоль ограничена полостью носоглотки и\или имеет признаки парафарингеального распространения равна 76% и 5

68%, соответственно. В то же время, при вовлечении в процесс костных структур и околоносовых синусов (ТЗ) общая 5-летняя выживаемость не превышает 55%, а в случае интракраниального роста новообразования (Т4) — 0%.

Лучевая терапия (ЛТ) или одновременная лучевая терапия и химиотерапия терапия (ХТ) являются «золотым стандартом» лечения ранних стадий (1-Й стадии, Т1-21Ч0-1М0) опухолей носоглотки. При подобном подходе 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 86%, а общая 5-летняя выживаемость колеблется в диапазоне от 70% до 80,8% при I стадии и 50%-71,5% при II стадии заболевания. Однако нужно отметить, что включение химиотерапии не привело к ожидаемому увеличению общей выживаемости [16, 18, 27]. В то же время, практически у трети из этих пациентов отмечается реализация отдаленных метастазов в ближайший год после завершения лечения при отсутствии местного рецидива.

Другой немаловажной особенностью является тот факт, что, несмотря на довольно типичную клиническую картину и визуальную локализацию, значительная распространенность опухоли (ТЗ-4140-3) к моменту начала лечения выявляется более, чем у 70% больных, а в нашей стране эта цифра достигает 70-90%, что значительно увеличивает процент возобновления опухолевого роста и выявления отдаленных метастазов после завершения лучевой терапии [17]. Массивный интракраниальный рост с вовлечением ветвей черепно-мозговых нервов (тройничного, языкоглоточного, добавочного), ретробульбарное распространение опухоли, инвазия костных структур и околоносовых пазух, приводят к прогрессивным нарушениям со стороны органов чувств - обоняния, вкуса, осязания, зрения и выраженному болевому синдрому. Все это значительно усугубляется теми значительными изменениями, которые происходят во внешности больных - экзофтальм, ассиметрия лица, нарастающий тризм, увеличение лимфатических узлов шеи.

Между тем, не следует забывать, что пациенты, страдающие раком носоглотки, представляют собой молодую, социально активную группу населения, а существующие методы лечения, при значительной местной распространенности опухолевого процесса, не могут быть использованы, так как сопряжены с высоким риском развития серьезных осложнений (потеря зрения) или приводить к значительным косметическим дефектам. В такой ситуации проведение эффективной химиотерапии (ХТ) могло бы привести к уменьшению полей облучения, в ряде случаев избежать хирургического вмешательства и, дополнительно, снизить риск появления отдаленных метастазов. Таким образом, на наш взгляд ХТ должна рассматриваться, как обязательный компонент комбинированного лечения.

Метаанализ шести рандомизированных исследований продемонстрировал, что добавление химиотерапии при ПЫУстадии заболевания увеличивает 2-хлетнюю и 4-хлетнюю безрецидивную выживаемость на 35%, а 3-летнюю и 4-хлетнюю общую выживаемость на 20% по сравнению с самостоятельной лучевой терапией [56].

Ключевым вопросом остается оптимальная последовательность использования каждого из методов.

Так, параллельное проведение ХТ и JIT с включением цисплатина и 5-фторурацила у больных с III-IV стадией заболевания, значительно увеличило безрецидивную (с 29-53% до 58-71,6%) и общую (с 37-58,6% до 67-72,3%) выживаемость [5,18, 22, 67, 69, 74, 103]. И хотя большинство исследователей признает отсутствие статистически достоверных различий общей 5-летней выживаемости в группах одновременной JIT и ХТ и самостоятельной лучевой терапии, в настоящее время подобная стратегия является стандартом лечения местно-распространенного РН в странах Северной Америки и Европы.

В то же время ни одно из крупных рандомизированных исследований, оценивавших эффективность адъювантной химиотерапии (AXT), не 7 продемонстрировало существенных различий ни в общей, ни в безрецидивной выживаемости по сравнению с самостоятельной лучевой терапией. Подобные результаты были связаны как с низкой эффективностью предложенной комбинации цитостатиков [92], так и с высоким процентом осложнений JIT - мукозиты, потеря веса, кровотечение из опухоли. Это привело к значительному увеличению интервала между этапами лечения, развитию выраженной токсичности в процессе проведения AXT, что не позволило завершить запланированное лечение более чем в 40% случаев, и высокой смертности, вызванной осложнениями химиотерапии [5, 6, 29].

Логичным этапом в совершенствовании лечебного подхода при местно-распространенном раке носоглотки (МРРН) стало проведение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) с последующей лучевой терапией. Первоначальные исследования доказали существенное увеличение безрецидивной выживаемости при хорошей переносимости лечения, но ни в одном из них не было достигнуто идентичных результатов в общей выживаемости. Таким образом, целесообразность применения НАХТ была признана лишь у больных с интракраниальным распространением опухоли и вовлечением таких низкотолерантных структур, как хиазма и\или ствол мозга, когда проведение ЛТ даже при соблюдении адекватных доз и сверхточном планировании было невозможно [30, 50, 58, 75] либо весьма ограничено. Основной причиной таких итогов была неудовлетворительная эффективность предложенных схем химиотерапии. Традиционно использовалась комбинация цисплатина и 5-фторурацила, в ряде случаев с добавлением лейковорина, антрациклинов, блеомицина или винкристина.

Появление и широкое внедрение в клиническую практику таких высоко активных препаратов как таксаны, обладающих в то же время контролируемым и прогнозируемым спектром токсичности, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения местно-распространенных форм РН.

Нужно отметить, что из двух цитостатиков данной группы: доцетаксел обладает меньшей нейротоксичностью и значительно большей активностью, нежели паклитаксел, благодаря чему его комбинация с цисплатином демонстрирует наибольшую эффективность при приемлемом профиле токсичности и является предпочтительной при лечении опухолей головы и шеи [87].

Учитывая вышеизложенное, следует признать необходимость совершенствования подходов к лечению местно-распространенного РН, в основе чего должна лежать разработка и использование активных и максимально щадящих схем химиотерапии.

Цель исследования — улучшение результатов лечения местно-распространенного РН благодаря использованию на I этапе комбинированного лечения схемы полихимиотерапии, с включением доцетаксела, цисплатина и доксорубицина.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Изучить непосредственную эффективность комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин у больных с местно-распространенным РН на основании клинико-инструментальных данных.

2. Оценить токсичность предложенной схемы химиотерапии.

3. Определить оптимальное количество курсов химиотерапии с учетом эффективности и переносимости лекарственного лечения.

4. Провести анализ отдаленных результатов комбинированного лечения местно-распространенного РН с использованием неоадъювантной химиотерапии препаратами доцетаксел, цисплатин и доксорубицин.

Положения выносимые на защиту.

1. Проведение индукционной химиотерапии при местно-распространенном РН должно рассматриваться, как обязательный компонент, позволяющий реализовать план комбинированного лечения.

2. Комбинация доцетаксел, цисплатин и доксорубицин может рассматриваться, как новый стандарт химиотерапии местно-распространенного РН.

3. Метастатическое поражение лимфатических узлов шеи соответствующее N2-3 распространенности опухолевого процесса после проведения ЛТ в СОД 40 Гр требует выполнения лимфаденэктомии.

Научная новизна.

Новизна настоящего исследования состоит в том, что впервые оценена эффективность новой комбинации цитостатиков: доцетаксела, цисплатина и доксорубицина, применяемой в I этапе комбинированного лечения, определено оптимальное количество курсов химиотерапии у больных местно-распространенным РН. Оценен профиль токсичности данной схемы лекарственного лечения и разработан оптимальный алгоритм лечения, основанный на последовательном применении лекарственной, лучевой терапии и хирургического вмешательства.

Практическая значимость.

Разработанная комбинация химиопрепаратов (доцетаксел, цисплатин и доксорубицин) продемонстрировала высокую активность при лечении местно-распространенного РН и может быть рекомендована для использования в практической работе онкологических учреждений.

Предложенная схема лекарственного лечения обладает умеренным, прогнозируемым и контролируемым спектром токсичности, хорошо переносится больными, что позволяет сохранить лечебную дозу химиопрепаратов и реализовать в последующем лучевую терапию.

Использование на I этапе комбинации доцетаксел, цисплатин и доксорубицин позволяет реализовать план комбинированного лечения и увеличить продолжительность жизни пациентов с распространенным РН, в том числе у больных ранее считавшихся инкурабельными.

выводы.

1. Предложенная комбинация цитостатиков - доцетаксел, цисплатин и докеорубицин является высокоактивной у больных с местно распространенным РН. Лечебная эффективность (полная регрессия + частичная регрессия) составила 88%, что позволило в дальнейшем применить локальные методы лечения, реализовав весь запланированный объем терапии.

2. Спектр токсичности разработанной комбинации является прогнозируемым и управляемым, что делает ее использование безопасными и хорошо переносимым больными. Основные проявления токсичности 3-4 степени были представлены нейтропенией - 73,8% и фебрильной нейтропенией - 12,4%; тошнотой - 10%, диареей - 0,6% и стоматитом в 0,9% случаев. Большинство токсических реакций зарегистрированы после проведения 4-5 курсов лекарственного лечения.

3. Метастатическое поражение лимфатических узлов шеи, соответствующее N2-3 распространенности процесса, после завершения ХТ и ЛТ (СОД 40 Гр на зоны лимфоотока) требует выполнения лимфаденэктомии, в связи с высоким риском регионарного рецидива.

4. Независимо от объема первичной опухоли и степени вовлечения регионарных лимфатических узлов, в том числе и при массивном их поражении, проведение индукционной химиотерапии позволяет полной и частичной резорбции в равном проценте случаев.

5. Полные резорбции чаще регистрируются у больных с малодифференцированным плоскоклеточным РН, и этот показатель не зависит от размеров первичной опухоли и объема поражения лимфатических узлов. В то же время, у больных с недифференцированным носоглоточным раком вероятность полной регрессии новообразования выше в случае отсутствия значительного интракраниального компонента опухоли, независимо от степени вовлечения регионарных лимфоузлов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Индукционная химиотерапия при местцо-распространенном РН должна рассматриваться, как один из обязательных этапов лечения, который позволяет добиться высокого непосредственного эффекта и, в большинстве случаев, реализовать ЛТ у пациентов ранее признанных инкурабельными.

2. Комбинация доцетаксела и цисплатина должна рассматриваться как новый стандарт химиотерапии у больных с местно-распространенным и генерализованным РН.

3. При регистрации лечебного эффекта необходимо проведение не менее 6 курсов индукционной ХТ.

4. В случае отсутствия генерализации заболевания у больных с N2-3 метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов после завершения индукционной ХТ и ЛТ (при СОД 40 Гр) необходимо выполнение лимфаденэктомии на шее.

5. Применение комбинации доцетаксела, цисплатина и доксорубицина требует обязательной сопутствующей терапии с включением антиэметиков и колониестимулирующих факторов, а в ряде случаев (фебрильная нейтропения) антибактериальной терапии и эритропоэтинов.