Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Индивидуализация показаний к проведению лучевого/ химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком языка.

На правах рукописи

ГЕВОРКОВ АРТЕМ РУБЕНОВИЧ

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ПОКАЗАНИЙ К ПРОВЕДЕНИЮ ЛУЧЕВОГО/ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ

РАКОМ ЯЗЫКА

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 НОЯ 2013

Москва - 2013 г.

005540012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор -член-корр. РАМН, профессор Каприн Андрей Дмитриевич)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук

Бойко Анна Владимировна Завалишина Лариса Эдуардовна

Официальные оппоненты:

Кропотов Михаил Алексеевич доктор медицинских наук, профессор,

заведующий отделением опухолей головы и шеи РОНЦ им. H.H. Блохина

РАМН

Гулидов Игорь Александрович доктор медицинских наук, профессор,

заведующий отделением дистанционной лучевой терапии ФГБУ «МРНЦ» Минздрава России, г. Обнинск

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2013 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д208.047.01 ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России (125284, г. Москва, 2-й Боткинский пр., д.З).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России (125284, г. Москва, 2-й Боткинский пр., д.З).

Автореферат разослан «_»_2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук Немцова Елена Романовна

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Опухоли головы и шеи (ОГШ) представляют значительную группу злокачественных новообразований (18-20% всех онкологических заболеваний), характеризующуюся прогрессирующим ростом заболеваемости. В 2007 году, по данным Jemal et al., в мире было зарегистрировано более 600 000 новых случаев заболевания раком головы и шеи, тогда как в 2005 - менее 500 000. На 2013 год по данным GLOBOCAN мировые показатели заболеваемости и смертности составляют уже 1.116.000 и 763.000 соответственно. По данным отечественной и мировой статистики, на долю рака органов полости рта и ротоглотки приходится до 2-10% всех злокачественных опухолей человека и до 15-20% среди опухолей головы и шеи. Тенденции по заболеваемости раком полости рта и глотки в России не менее угрожающие, так, с 2001 до 2011 гг. показатели возросли с 26 до 32,9 на 100 000 населения (Старинский В.В., 2011г). Причем 60-70% опухолей выявляют на III - IV стадии (Давыдов М.И., 2010).

Основными методами лечения больных плоскоклеточным орофарингеальным раком являются хирургические вмешательства, лучевая, химио- и таргетная терапия. Учитывая сложную анатомию и физиологию этой области, отвечающей за питание, речь и дыхание, требуется, с одной стороны, щадящий подход к лечению с сохранением органов, с другой - агрессивная тактика с целью полной элиминации опухолевых клеток. Лучевая терапия является одним из методов выбора, так как позволяет сохранить орган в рамках самостоятельной консервативной терапии, а также обеспечивает радикальность операции в рамках комбинированного лечения.

В последние десятилетия большое внимание уделяется выбору оптимальных показаний к методам и алгоритма лечения рака полости рта и глотки. На сегодняшний день проблема группового прогноза эффективности химиолучевого лечения для ряда солидных опухолей, в том числе головы и шеи, во многом решена. В то же время наблюдаются выраженные различия в ответе на лечение опухолей в зависимости от их локализации, в том числе в пределах одного органа. Например, по данным Полякова П.Ю. (2009), опухоли языка III

стадии в зависимости от расположения в корне, либо подвижной части показывают непосредственную чувствительность к химиолучевому лечению 93,6±3,6% и 64,6±6,9% соответственно. Таким образом, при лечении местнораспространенного рака существует проблема выбора самостоятельного, комбинированного, или комплексного плана лечения.

В настоящее время показанием для проведения лучевой терапии, в том числе с радиомодификацией, считают статистически подтвержденную эффективность лечения злокачественных новообразований согласно их морфологической характеристике и локализации. При этом не учитываются особенности конкретной опухоли и ее микроокружения. С одной стороны, существует опасность проведения заведомо неэффективной терапии. С другой стороны, есть вероятность отказа от лечения пациента с радиочувствительным новообразованием в связи с групповой резистентностью к лучевой и химиолучевой терапии опухолей данного фенотипа. Выбор неадекватной тактики лечения, в лучшем случае, приводит к потере времени и, следовательно, дальнейшей опухолевой прогрессии. Следует также учитывать необходимость обоснованного применения дорогостоящих методов лечения.

Плоскоклеточный рак головы и шеи представляет собой сложное многофакторное заболевание, характеризующееся биологической гетерогенностью [Jang S.J et al., 2001; Jin С. et al., 2002; Braakhius B.J. et al., 2003]. В целом плоскоклеточный рак головы и шеи относится к умеренно чувствительным к лучевой терапии формам опухолевого роста со значительными вариациями в зависимости от локализации опухоли и степени ее дифференцировки. Эволюция и прогрессирование рака представляет собой многоступенчатый процесс изменений эпителия на клеточном и молекулярном уровнях [Janot F.et al., 1996; Choi H.R. et al., 2003; Diwakar N. et al., 2005; Wang X. et al., 2006]. В настоящее время представляется возможным выделить несколько ключевых факторов, определяющих биологические особенности плоскоклеточного рака головы и шеи: гены р53, р16, циклин Dl, PI3-K/Akt [Callender T. et al., 1994; Lai S. et al., 1995; Gasco M. et al., 2003], связанные с

метастазированием белки (протеазы, белки мезенхимальных клеток, молекулы клеточной адгезии, хемокины) [Chung С.Н. et al., 2004; Roepman Р. et al., 2005; O'Donnell R.K. et al., 2005; Thompson E.W. et al., 2005], факторы ангиогенеза (VEGF, PDGF, FGF, TGF-альфа и TGF-бета), ИЛ-8; рецепторы эпидермального фактора роста. Важную роль играет микроокружение клеток опухоли. Безусловно, вышеперечисленное - это только малая часть факторов, определяющих жизнедеятельность и активность раковых клеток. Все эти факторы являются потенциальными предикторами эффективности лучевого и химиолучевого лечения и активно изучаются в течение последних десятилетий.

Весь спектр известных потенциальных предикторов можно разделить на три группы: клинические, морфологические и молекулярно-генетические. Это позволяет проанализировать причины избирательной оценки и возможного искажения прогностической ценности предикторов в ранее проведенных исследованиях. Так, в части работ внимание акцентировалось на морфологическом и молекулярно-генетическом анализе (Gerdes J., 1992; Bracke М.Е., 1994; Tetsu О., 1999; Coutuer С., 2002; Guido В., 2007), тогда как другие авторы оценивали клинические параметры опухоли и методов лечения (Sanguineti G., 1999; van der Broek G.B., 2004; Pedruzzi P.A.G., 2008; Gupta Т., 2009; Поляков П.Ю., 2009), и/или роль соматического состояния больных без учета биологии опухолей (Sharp L., 2008; Kreacic М„ 2008; Gillison Т., 2012).

На примере приведенных выше исследований можно сказать, что, несмотря на обилие опубликованных данных, не выработано единого набора предикторов, объединяющего все три группы, и позволяющего с высокой степенью вероятности прогнозировать ответ опухоли на лучевое лечение. Представляется перспективным определение индивидуальных показаний к лучевой терапии, в том числе в комбинации с радиомодификаторами, на основании наблюдений МНИОИ им. П.А. Герцена и мирового клинического опыта лечения больных плоскоклеточным раком орофарингеальной зоны.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Повысить эффективность лечения больных плоскоклеточным раком языка за счет индивидуализации лучевой и химиолучевой терапии в рамках самостоятельного консервативного и комбинированного лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить непосредственные и отдаленные результаты самостоятельного консервативного и комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком языка, которым проводилась лучевая/химиолучевая терапия.

2. Определить связь клинических, морфологических и молекулярно-генетических предикторов эффективности лучевой и химиолучевой терапии, доступных для ретроспективного исследования, с непосредственными и отдаленными результатами лечения.

3. Выявить потенциально информативные клинические, морфологические и молекулярно-генетические предикторы эффективности лучевой и химиолучевой терапии, доступные для проспективного исследования, на основании их взаимосвязи с непосредственными и отдаленными результатами лечения.

4. Создать математическую модель предварительного определения эффективности лучевого/химиолучевого лечения больных раком языка.

5. Разработать алгоритм определения тактики лечения больных плоскоклеточным раком языка.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые в отечественной и мировой практике на основе анализа собственных материалов исследования разработана модель предварительного расчета эффективности лучевого и химиолучевого лечения больных раком языка по показателям клинических, морфологических и молекулярно-генетических предикторов. Достоверно показан вклад каждого предиктора и математически рассчитана его доля в оценке прогноза. Практически подтверждена информативность в качестве предиктора степени резорбции опухоли на предоперационных дозах облучения. Оптимизирован алгоритм определения

б

тактики самостоятельного и комбинированного лечения за счет индивидуализации показаний к лучевой/химиолучевой терапии.

Впервые у жителей России описаны фенотипические и генетические особенности рака корня и подвижной части языка.

Разработана и внедрена в практику методика химиолучевого лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны с модификацией цетуксимабом и цисплатином.

Впервые достоверно показан положительный вклад радиочастотной абляции в комбинированное лечение рака языка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

Определены морфологические и молекулярно-генетические характеристики рака языка, что открывает перспективы дальнейшей оптимизации консервативного и комбинированного лечения.

Сформулированы принципы и разработаны методические аспекты самостоятельного лучевого/химиолучевого и комбинированного лечения больных раком языка с учетом локализации, характера роста и биологических особенностей опухоли, соматического состояния пациента и промежуточных результатов лечения.

Разработан и внедрен в практику оригинальный метод модификации лучевой терапии орофарингеального рака цетуксимабом и цисплатином.

Расширены показания к органосохраняющему лечению рака языка.

Определены показания к лучевому/химиолучевому и комбинированному лечению нерезектабельных опухолей языка.

Разработана математическая модель определения прогноза эффективности лучевой и химиолучевой терапии и оптимизирован алгоритм лечения больных раком языка.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на межотделенческой научной конференции отдела лучевой терапии, микрохирургического отделения, отделений химиотерапии и рентгенодиагностики, патологоанатомического

отделения ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России 10 октября 2013г.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на VII Съезде онкологов России (Москва, 2009), конференции молодых ученых "Татьянин день" (Москва, 2010), конференции «День онколога» (Тюмень, 2010), Всемирной образовательной программе для практикующих врачей под эгидой «IFHNOS» Практические рекомендации по противоопухолевому лечению заболеваний головы и шеи (Санкт-Петербург,

2010), IV Международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» (Иркутск, 2011), XV Российском онкологическом конгрессе с международным участием (Москва,

2011), Всероссийском конгрессе «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития» (Москва, 2012), XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва,

2012), Всероссийском симпозиуме молодых ученых «Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии» (Москва, 2012), VIII Съезде онкологов России (Санкт-Петербург, 2013).

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликованы 19 печатных работ, среди них 3 статьи в изданиях, рецензируемых ВАК Российской Федерации, получен патент РФ на изобретение «Способ лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной области» № 2429032 от 02.04.2010 г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 36 отечественных и 134 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 93 таблицами, 54 диаграммами и 32 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В основу работы положены результаты обследования и лечения 130 больных раком языка. Группу ретроспективного анализа составили 75 пациентов,

получивших лечение с 2003 по 2010г включительно, в том числе 41 (55%)

g

мужчина и 34 (45%) женщины. В проспективную группу включено 55 человек (33 (60%) мужчины, 22 (40%) женщины), с января 2011 г по декабрь 2012г. Отличие в группах заключалось в изучении расширенного спектра морфологических и молекулярно-генетических предикторов у больных, набранных проспективно.

Исходя из поставленных задач, в работу был включен перечень параметров опухолевого роста, соматического состояния больных и проведенного лечения, что потребовало унификации и группировки данных. Проведен анализ связи непосредственных и отдаленных результатов лечения с клиническими, морфологическими и генетическими потенциальными предикторами (рис.1)

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ (п = 130)

Ц РЕТРОСПЕКТИВНО. ■ п = 75, 2003-2010 гг. ПРОСПЕКТИВНО, ] 11=55, 2011-2012 гг.

О

К.'ШНИЧ ЕС К И К. Г1Р ЕД И К1 о Р ы (всего 25) - возраст - НОЛ - индекс массы тела - состояние пациента по шкале Карпинского - уровень НЬ стартовый, средний - курские - регулярный прием алкоголя - сопутствующие заболевания - локализация опухоли - характер рос га опухоли - показатели Т\М - параметры лечения (лучевого, химнолучевого, комбинированного) МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ (всего 17) - гистологический тин - степень лифференцировки - степень инвазии опухоли - экспрессия рецепторов EGFR - жспрсссия белка Ki-67 - наличие инрусл папилломы человека - жспрсссия белка р53 - жспрсссия белка р21 - экспрессия белка VIXiF - жснрсссия белка Вс1-2 - жспрсссия белка F.-калгсрнна - края резекции опухоли - количество удаленных л.у. nus - выход mis за капсулу узлов - периневральпая инвазия - сосудистая инвазия ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ (всего 3) - муганнп гена EGFR • амплификация гена EGFR - мутации гена K/t.4 S

Рис. 1. Перечень предикторов в ретроспективной и проспективной группах.

Сроки наблюдения за больными определяли как период от включения пациента в исследование до наступления рецидива или летального исхода (завершенное наблюдение), или до даты последнего наблюдения перед окончанием исследования (01.06.2013г), если пациент оставался жив (цензурированное наблюдение). Они составили от 3,6 (смерть через 110 дней) до 122 месяцев (3781 день безрецидивного течения), медиана наблюдения составила 38,5±30 месяцев (1194±941 день).

Все пациенты перед лечением подвергались клинико-инструментальному обследованию, с морфологической верификацией диагноза и пункцией подозрительных по метастазированию лимфоузлов, в 100% случаев.

Всего среди пациентов было 74 (57%) мужчины и 56 (43%) женщин в возрасте от 25 до 71 (средний показатель 52±11,5) и от 20 до 90 (средний показатель 55±16) соответственно. Наибольшее число больных представляло возрастную категорию от 50 до 59 лет (43 случая, 33%) (диаграмма 1).

Диаграмма 1. Распределение пациентов по возрасту и полу. Общее состояние пациентов было относительно удовлетворительным и по шкале Карновского у 61 (47%) оценивалось на 70 баллов (диаграмма 2).

35 п

30 ■ -

25 ■

20 П

15

10 ■

5 N

0 У к кбавх

90 80 70 60 50

□ МУЖЧИНЫ 10 19 35 10 0

□ ЖЕНЩИНЫ 3 10 26 16 1

□ МУЖЧИНЫ ■ ЖЕНЩИНЫ

Диаграмма 2. Характеристики соматического состояния пациентов по шкале Карновского. В исследуемой популяции 48 (37%) человек злоупотребляли алкоголем, 65 (50%) были курильщиками. Наиболее неблагоприятное сочетание этих вредных привычек зафиксировано у 41 (32%). Индекс массы тела у мужчин составил

23,5±4, у женщин - 23,1±5. Стартовый уровень гемоглобина до начала лечения колебался у мужчин от 98 до 182 г/л (средний показатель 144±16 г/л), у женщин от 90 до 162 г/л (средний уровень 136±13 г/л). Средний показатель гемоглобина за время облучения составил 90-167 г/л (134±19) у мужчин и 90-148 г/л (128±16 г/л) у женщин. У 95 (73%) больных была выражена хроническая сопутствующая патология (от I до 5 сопутствующих заболеваний, медиана 2±2), в том числе сахарный диабет у 15 (11,5%) и гепатит у 10 (8%).

У 91 (70%) пациентов диагностирован рак подвижной части языка, 39 (30%) страдали злокачественными новообразованиями корня языка (табл.1). Необходимо отметить, что в 92% случаев рак корня языка был представлен местнораспространенным процессом (IV ст. - 69%). При поражении подвижной части языка местное распространение зарегистрировано у 66% (IV ст.- 20%).

Табл. 1. Сравнительная характеристика групп больных раком корня и подвижной части языка.

Параметры Корень языка (п=39) Подвижная часть

число больных 39(30%) 91 (70%)

возраст 57±8 52±15

мужчины 28 (72%) 46 (51%)

женщины 11 (28%) 45 (49%)

регулярный прием алкоголя 15 (38%) 33 (36%)

табакокурение 23 (59%) 42 (46%)

баллы по шкале Карновского 73 ±9 72±9

I стадия 0 (0%) 9(10%)

II стадия 3 (8%) 22 (24%)

III стадия 9 (23%) 42 (46%)

IV стадия 27 (69%) 18(20%)

низкая дифференцировка 9 (23%) 3 (3%)

умеренная дифференцировка 20 (51%) 34 (37%)

высокая дифференцировка 10(26%) 54 (60%)

инвазивный рак 36 (92%) 78 (86%)

В исследовании преобладали больные с опухолями III и IV стадий (39% и 35% соответственно), суммарная доля которых составила 96 (74%) случаев (табл.2). Новообразования преимущественно характеризовались значительным местным распространением (ТЗ-4 п=83, 64%). Распространение опухоли более 4 см в наибольшем измерении (ТЗ) имело место у 57 (44%) пациентов, а вовлечение окружающих структур и более глубокое поражение тканей (Т4) — у 26 (20%). Латеральное расположение первичного процесса встречалось значительно чаще -в 127 (98%) случаях, в том числе с переходом за среднюю линию - в 44 (34%). Характер роста опухолей подразделялся на экзофитный (13%), эндофитный (33%) и смешанный (54%). Изъязвление новообразований имело место в 65 (50%) случаях. Метастатическое поражение лимфатических узлов установлено у 87 (70%) больных. При этом единичный регионарный метастаз до 3 см (N1) был обнаружен в 32 (25%) случаях; единичный метастаз от 3 до 6, либо множественные измененные лимфоузлы до 6 см (N2) - в 25 (19%), метастатическое поражение более 6 см (N3) - в 5 (4%) (табл.2.). Отдельно вынесена группа больных с суспициозными по метастазированию узлами, у которых морфологического подтверждения получено не было (Nx) - 25 (19%). При выборе тактики и объемов лечения они расценивались как пораженные.

Табл. 2. Характеристики опухолей по TNM.

T/N N0 N1 N2 N3 Nx итог, п итог. %

Т1 8 0 0 0 1 9 7%

Т2 20 9 2 1 6 38 29%

ТЗ 13 12 15 1 16 57 44%

Т4 2 11 8 3 2 26 20%

итог, п 43 32 25 5 25 130 100%

итог,% 33% 25% 19% 4% 19% 100%

В подавляющем большинстве случаев опухоль имела строение плоскоклеточного рака - 128 больных (98%), у 1 пациента подтвержден рост мукоэпидермоидного рака и еще у одной пациентки - В-клеточной лимфомы. Низкая дифференцировка опухоли зарегистрирована у 12 (9%) больных, умеренный и высокодифференцированный варианты встречались несколько чаще

- 54 (42%) и 64 (49%) соответственно. Прогностически более неблагоприятный инвазивный рак определялся у большинства больных раком подвижной части (78 из 91 - 86%) и корня языка (36 из 39 - 92%).

В рамках исследования в проспективной группе у всех больных на первичной опухоли были изучены 12 морфологических (экспрессия белков EGFR, VEGF, Ki67, р53, р21, ЦОГ-2, Вс1-2, Е-кадгерина) и молекулярно-генетических предикторов (амплификация и мутации гена EGFR, мутации гена KRAS, ДНК вируса папилломы человека), суммарно 660 исследований.

Предварительный анализ морфологических и молекулярно-генетических параметров позволил выявить закономерности биологии опухолей различных локализаций. Для рака корня языка характерна низкая дифференцировка, инвазивный рост, высокая пролиферативная активность, высокий уровень экспрессии Е-кадгерина, умеренный - EGFR, р21, bcl-2 и ЦОГ-2, относительно низкий уровень экспрессии р53 и VEGF, большая доля ВПЧ-позитивного рака, амплификация гена EGFR у трети больных. Опухоли подвижной части языка характеризовались более высокой дифференцировкой, инвазивным ростом, умеренной пролиферативной активностью, относительно высоким уровнем экспрессии р53, умеренным уровнем экспрессии Е-кадгерина, р21, ЦОГ-2, bcl-2, EGFR и VEGF, высокой долей ВПЧ-негативного рака, амплификацией гена EGFR у трети больных. Мутации генов EGFR и KRAS, исследованные у всех 55 больных проспективной группы, отсутствовали во всех случаях. Это позволило сделать вывод о том, что для плоскоклеточного рака подвижной части и корня языка нехарактерны такие генетические изменения и полностью исключить эти факторы из анализа, как потенциально неинформативные. Полученные данные по предикторам эффективности консервативного и комбинированного лечения позволили нам провести многофакторный анализ взаимосвязей с результатами лечения.

Лечение

До начала лечения была произведена стратификация пациентов на больных резектабельным и нерезектабельным раком. В нашем исследовании доля

нерезектабельных опухолей составила 26% (п=34), причем в большей степени это касалось рака корня языка (38% против 23%). Алгоритм лечения.

I этап. Проведение одновременного химиолучевого лечения до предоперационных доз. Далее контрольное обследование пациентов с последующим решением вопроса о дальнейшей тактике лечения.

II этап. В случае резорбции менее 60% и резектабельности опухоли выполнялось хирургическое лечение на первичном очаге и регионарных лимфоколлекторах на стороне поражения. При резорбции первичной опухоли более 60% либо ее нерезектабельности проводилась химиолучевая терапия по радикальной программе. Далее проводилась оценка эффекта лечения. При полной резорбции опухоли хирургическое лечение не выполнялось. Подтверждение остаточной опухоли требовало дальнейшего хирургического лечения в органосохраняющем объеме, либо удаления органа.

III этап. После проведения самостоятельного консервативного лечения первичного очага при метастатическом поражении лимфатических узлов, третьим этапом выполнялась лимфаденэктомия на шее. В случае комбинированного лечения первичного очага на третьем этапе выполнялось удаление контралатеральных лимфоузлов при их исходном поражении либо высоком риске двустороннего метастазирования.

На первом этапе все 130 пациентов получили лучевое лечение до предоперационных доз. У 28 больных с локализованными опухолями и резектабельным процессом лучевая терапия проводилась без модификации. Остальные пациенты (п=102, 78,5%) получили лучевое лечение с одновременной лекарственной модификацией 5-фторурацилом и цисплатином (п=96, 94%), либо цетуксимабом и цисплатином (п=8, 6%). Выбор препаратов производился слепым методом конвертов с последующим согласием/отказом пациентов.

Облучение осуществлялось методом нетрадиционного фракционирования с подведением в первые три дня РОД 4Гр однократно и последующими сеансами по 2Гр ежедневно 5 дней в неделю до СОД 40-50Гр. При продолжении

консервативного лечения по радикальной программе мы подводили на первичный очаг СОД 60-70Гр.

На II этапе лучевая терапия до радикальных доз проведена у 44 (34%) пациентов, с последующей лимфаденэктомией на шее у 19 (43%) из них. Доля полных курсов консервативного лечения первичного очага была значительно выше у больных раком корня языка (62% против 22%). В рамках корреляционного анализы были учтены как номинальные суммарные дозы ионизирующего излучения, так и эквивалентные дозы в соответствии с расчетом по линейно-квадратичной модели. При проведении самостоятельной консервативной терапии хирургическое лечение оставалось в резерве и в случае продолженного роста или рецидива опухоли носило характер «спасительной хирургии» (salvage surgery).

В 86 (66%) случаях на втором этапе была выполнена операция на первичном очаге в рамках комбинированного лечения. При поражении корня языка чаще требовалось удаление органа (67%) со значительным нарушением качества жизни (табл. 3). На подвижной части языка в большинстве случаев были выполнены органосохраняющие операции (76%). При высоком риске местного рецидива также применялась радиочастотная абляция (РЧА) ложа удаленной опухоли (п=21, 24%). Совместно с операцией на первичном очаге 84 из 86 (98%) пациентов группы комбинированного лечения была выполнена лимфаденэктомия на шее (табл. 4.). В итоге у подавляющего числа больных (п=103, 80%) были удалены лимфоколлекторы шеи с одной (п=77, 75%), или с обеих сторон (п=26,

25%).

Табл. 3. Характер операций на подвижной части и корня языка.

Локализация

Сохранение органа да нет всего

всего

подвижная часть языка

корень языка

Итог

5(33%) 10(67%) 15(100%) 54 (76%) 17 (24%) 71(100%) 59 (69%) 27 (31 %) 86(100%)

Табл. 4. Лимфаденэктомия в группах самостоятельного консервативного и комбинированного лечения.

ЛИМФАДЕНЭКТОМИЯ (ЛА)

Сторона группа самостоятельного группа комбинированного всего (103)

операции лучевого лечения (44) лечения (86)

1-сторонняя ЛА 13 (33%) 64 (74%) 77 (75%)

2-сторонняя ЛА 6(13%) 20(23%) 26 (25%)

Всего 19 84 103(100%)

РЕЗУЛЬТАТЫ.

В результате проведенного лучевого/химиолучевого лечения в предоперационных дозах у подавляющего большинства (п=120, 92%) пациентов была достигнута выраженная резорбция первичной опухоли, причем в большей степени это касалось рака корня языка (100% против 89%) (табл. 5). Полная резорбция была получена у 14(11%) больных, частичная - у 106 (81%). Стабилизация процесса достигнута в 7(6%) случаях. Прогрессирование процесса отмечено только у больных раком подвижной части языка (п=3, 2%).

Табл. 5. Непосредственные результаты I этапа лечения — резорбция опухоли.

ответ опухоли локализация первичной опухоли

корень подвижная часть итого

полная резорбция (ПР) 8(21%) 6 (7%) 14(11%)

частичная резорбция (ЧР) 31 (79%) 75 (82%) 106 (81%)

общий ответ (ПР + ЧР) 39(100%) 81(89%) 120 (92%)

стабилизация 0 7 (8%) 7 (6%)

прогрессирование 0 3 (3%) 3 (2%)

итого 39 (100%) 91 (100%) 130(100%)

средний показатель резорбции 74%±20% 59%±25% 63%±25%

Особо следует отметить высокую частоту (22%, 19 из 86 случаев)

расхождений в оценке степени резорбции опухоли по данным инструментального обследования с морфологическими заключениями. Из 27 больных с IV степенью лучевого патоморфоза лишь у 2 (7,4%) клинически была зарегистрирована полная резорбция опухоли на предоперационных дозах, а у 4 из этих пациентов клинический ответ опухоли вообще был оценен как «плохой», с резорбцией первичного очага менее 60%, (диаграмма 3).

7 б 5 3 ■ ? ■ 1

■ ПАТОМОРФОЗ IV СТЕПЕНИ

Г

■ I |

100 90 80 70 во 50 30 СТЕПЕНЬ РЕЗОРБЦИИ 20

Диаграмма 3. Клиническая степень резорбции опухоли с морфологически подтвержденным лучевым патоморфозом IV степени (п=27 пациентов). Была показана статистически достоверная связь между степенью резорбции

опухоли на предоперационных дозах и локорегионарным контролем, а также

общей выживаемостью больных раком языка (рис. 2).

1 0 степень резорбиим пеови-пого о«агв

ч - бопее 601 К !

08 0.8 \

0.6 04 0? 0.6 ог ^-и............

Л 40 № ЦП Ш> 1.1) ]4и

степень резорбции общая выживаемость 1 год 3 года 5 лет безрецидивная выживаемость 1 год 3 года 5 лет

более 60% 90% 80% 80% 77% 69% 69%

менее 60% 70% 61% 54% 49% 43% 39%

Рис. 2. Степень резорбции первичного очага и отдаленные результаты лечения (общая и безрецидивная выживаемость соответственно).

Непосредственные результаты II этапа лечения.

В группе самостоятельного лучевого лечения (п=44) оценка непосредственного эффекта проводилась по степени резорбции опухоли. У всех больных отмечена полная резорбция первичной опухоли.

Гистологическое исследование послеоперационного материала позволило оценить вклад предоперационной лучевой терапии с учетом подведенных доз

ионизирующего излучения, сроков их подведения, а также времени реализации их эффекта до удаления опухоли. Эффект консервативного предоперационного воздействия оценивали по методу Лавниковой Г.А. с градацией по четырем степеням патоморфоза. Отдельно проанализирован лечебный патоморфоз в первичной опухоли и лимфатических узлах. В целом, выраженный (3-4 степень) патоморфоз зарегистрирован в 51% и 50% случаях соответственно (табл. 6).

Табл. 6. Лечебный патоморфоз в первичной опухоли (ПО) и лимфоколлекторах (ЛУ).

степень корень языка подвижная часть языка Всего

патоморфоза ПО ЛУ ПО ЛУ ПО ЛУ

0 0 0 2(2%) 2 (4%) 2 (2%) 2 (3%)

1 2(10%) 2 (8%) 14(18%) 10(22%) 16(16%) 12(17%)

2 3 (14%) 8 (32%) 28 (35%) 13 (28%) 31 (31%) 21 (30%)

3 6 (29%) 4 (16%) 18 (23%) 12 (26%) 24 (24%) 16 (23%)

4 10 (48%) 11 (44%) 17 (22%) 9 (20%) 27 (27%) 19(27%)

Всего 21 25 79 46 100 70

Учитывая относительно небольшие различия при 0-2, а также 3 и 4 степени патоморфоза, в статистическом анализе мы объединили полученные результаты в группы «плохого» (0-2 степень патоморфоза) и «хорошего» (3-4 степень) ответа опухоли. По нашим данным большей радиочувствительностью обладают опухоли корня языка - 76% «хорошего» ответа против 44% при локализации опухоли в подвижной части языка, а также регионарные метастазы той же локализации (60% против 31% соответственно) (табл. 7).

Табл. 7. Данные морфологического исследования ответа первичной опухоли и регионарных метастазов на предоперационную лучевую/химиолучевую терапию.

исследуемая область ответ опухоли корня языка

плохой хороший всего

первичная опухоль 5 (24%) 16 (76%) 21 (100%)

регионарные метастазы 10 (40%) 15(60%) 25 (100%)

ответ опухоли подвижной части языка

плохой хороший всего

первичная опухоль 44 (56%) 35 (44%) 79(100%)

регионарные метастазы 31 (69%) 14(31%) 45(100%)

Отдаленные результаты лечения.

В группах самостоятельного консервативного и комбинированного лечения сводные показатели общей и безрецидивной выживаемости через один, три и пять лет составили 83% и 67%, 73% и 60%, 70% и 58% соответственно (Рис. 3).

самостоятельной ЛТ

0.4 01 1 ш ^—, « \ |____

го 43 и зо 100 |;а и л> ад бо во юо ио но

1 общая выживаемость беарецидивная выживаемость

1 год 3 года 5 лет 1 год 3 года 5 лет

комбинированное 83% 72% 68% 70% 62% 60%

самостоятельное 83% 75% 75% 62% 57% 57%

Рис.3. Отдаленные результаты самостоятельного консервативного и комбинированного лечения.

При оценке локорегионарного контроля местный рецидив был выявлен у 48 (37%) больных, причем у 19 (15%) — как в области первичного очага, так и регионарных лимфоколлекторов (табл. 8).

Табл. 8. Показатели локорегионарного контроля.

Рецидив Ы- Ы+ ** Итого

Т- 82 (63%) 13 (10%) 95 (73%)

т+* 16 (12%) 19(15%) 35 (27%)

Итого 98 (75%) 32 (25%) 130 (100%)

* Т+ - рецидив в области первичного очага, **Ы+ - рецидив в области лимфоузлов

В рамках анализа отдаленных результатов лечения показана характерная для опухолей головы и шеи склонность к местному возврату болезни с низкой частотой отдаленного метастазирования. Отдаленные метастазы были выявлены у восьми (6%) пациентов: поражение легких (п=5, 64%), сочетанное поражение легочной ткани и костных структур (п=1, 12%), одновременное поражение легких

и правого надпочечника (п=1, 12%), симультанное вовлечением костей, легких и внутрикожное метастазирование (п=1, 12%).

Спасительная хирургия.

Хирургическое пособие по поводу локального рецидива получили 23 из 48 (48%) больных. Причем у 13 (57%) операции носили радикальный характер. В случае повторного рецидивирования пациентам выполнялось от 2 до 5 спасительных операций (табл. 9).

Табл. 9. Статистика спасительных операций.

СПАСИТЕЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ

Количество Радикальные Нерадикальные Итого

одна 9 3 12

две 4 4 8

три 0 1 1

четыре 0 0 0

пять 0 2 2

Итого 13 10 23

Следует также отметить, что у 9 (39%) больных при динамическом наблюдении после спасительных операций подтверждено излечение со сроками наблюдения более 12 месяцев.

Математический анализ связей клинических, морфологических и молекулярио-генетических факторов с непосредственными и отдаленными результатами лечения.

Данные в исследовании представлены как категориальными, так и числовыми величинами. Для изучения связей между категориальными показателями были использованы таблицы сопряженности признаков с критерием согласия хи-квадрат. При этом для числовых данных были построены дробления диапазона значений на интервалы таким образом, чтобы количество случаев, попавших в каждый интервал, обеспечивало достоверность результата. Такой подход позволил исследовать взаимосвязи числовых и категориальных показателей. Все расчеты реализованы с помощью языка статистических вычислений И..

Нами были построены таблицы сопряженности (п=432) для всех факторов со всеми исходами заболевания. Затем среди них были выбраны таблицы с

уровнем доверия р<0.05. При более высоком значении «р» построение выводов о характере взаимосвязи признаков становилось затруднительным. Для анализа связи между парами показателей, представленными только числовыми величинами, были использованы методы корреляционного анализа: линейная корреляция Пирсона, нелинейный коэффициент корреляции Спирмена и критерий Стьюдента. Исходные данные были закодированы, а качественные признаки (прием алкоголя, табакокурение, локализация и степень дифференцировки опухоли, заинтересованность средней линии органа, обработка ложа удаленной опухоли РЧА и др.) были переведены в числовой формат с присвоенными номерами. Такой подход позволил производить вычисления, а также обеспечивал непредвзятость оценки взаимосвязей.

По результатам предварительных расчетов было получено множество взаимосвязей факторов, подразделявшихся по достоверности (рис. 4). Из полученного обширного массива данных были отобраны потенциально наиболее достоверные (р<0,05), представлявшие интерес в рамках поставленных задач по выявлению предикторов эффективности лучевого и комбинированного лечения рака языка.

Рис.4. Сводная графическая демонстрация корреляций предикторов. Однофакторный анализ.

По результатам однофакторного анализа была подтверждена достоверная позитивная связь с отдаленными результатами лечения клинических предикторов,

характеризующих соматическое состояние пациентов (индекс массы тела, общее состояние по шкале Карновского), с локализацией опухоли в корне языка, экзофитной формой роста опухоли, изъязвление, заинтересованность средней линии органа), параметрами лечения (лекарственная модификация 5ФУ и цисплатином, многопольное облучение, суммарный перерыв в облучении менее месяца, РЧА, сохранение органа), морфологическими (экспрессия белков р21, Bcl-2 и Е-кадгерина) и молекулярно-генетическими характеристиками опухолевого роста (ДНК вируса папилломы, амплификация гена EGFR). Негативная связь с отдаленными результатами лечения была подтверждена с клиническими предикторов, характеризующих соматическое состояние пациентов (количество сопутствующих заболеваний, регулярный прием алкоголя, табакокурение), с локализацией опухоли в подвижной части языка, ее изъязвлением, с заинтересованностью средней линии органа, эндофитным ростом опухоли, а также параметрами лечения (лечение без лекарственной модификации, облучение с двух полей, перерыв в облучении более месяца, одномоментная пластика), морфологическими характеристиками опухолевого роста (инвазивный рост опухоли, сосудистая и периневральная инвазия, 3 и более регионарных метастазов, выход метастазов за капсулу, положительный край резекции опухоли, экспрессия белков ЦОГ-2, Ki67, р53 и VEGF). Многофакторный анализ.

Далее проводился многофакторный анализ корреляций с высоким уровнем доверия (р<0.05), позволивший определить круг потенциальных предикторов эффективности лучевого и комбинированного лечения, а также оценить вклад методов и отдельных параметров лечения.

Как мы уже указывали ранее, для упрощения анализа корреляций, а также с целью минимизации влияния субъективной оценки морфолога, морфологический ответ опухоли подразделялся на «хороший» (3-4 степень патоморфоза) и «плохой» (0-2 ст).

Было установлено, что наиболее вероятна связь (р<0.05) лечебного патоморфоза в первичной опухоли со следующими показателями: регулярный

прием алкоголя, периневральная инвазия, форма роста опухоли, экспрессия белков р21, ЦОГ-2, р53, Е-кадгерина, VEGF, Вс1-2 и Ki-67.

Подтверждена достоверная связь (р<0.05) лечебного патоморфоза в регионарных метастазах со следующими показателями: пол больных, количество сопутствующих заболеваний, регулярный прием алкоголя, локализация и форма роста опухоли, периневральная инвазия, эквивалентные дозы облучения согласно линейно-квадратичной (LQ) модели, экспрессия белков р53, Вс1-2, ЦОГ-2, р21, Е-кадгерина и VEGF.

Многофакторное исследование показало, что наиболее вероятна связь (р не более 0.06) местного рецидива со следующими показателями: регулярный прием алкоголя, количество сопутствующих заболеваний, локализация опухоли, периневральная инвазия, экспрессия белков р53, ЦОГ-2 и Е-кадгерина, а также РЧА ложа опухоли (табл. 10).

Табл. 10. Корреляция предикторов с исходами лечения (многофакторный анализ).

ПРЕДИКТОРЫ (р<0.05) ЛЕЧЕБНЫЙ ПАТОМОРФОЗ В ПЕРВИЧНОМ ОЧАГЕ ЛЕЧЕБНЫЙ ПАТОМОРФОЗ В РЕГИОНАРНЫХ МТС ЛОКОРЕГИОНАРНЫЙ КОНТРОЛЬ

пол ЖЕНЩИНЫ +

ПРИЕМ АЛКОГОЛЯ -

СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - -

ЛОКАЛИЗАЦИЯ КОРЕНЫ-/ ПОДВИЖНАЯ ЧАСТЬ - КОРЕНЬ +

ФОРМА РОСТА ЭКЗСН/ эндо - экзочэндо-

ПЕРИНЕВРАЛЬНАЯ ИНВАЗИЯ -

ЭКСПРЕССИЯ Е-КАДГЕРИНА + - -

ЭКСПРЕССИЯ Р53

ЭКСПРЕССИЯ Р21 * *

ЭКСПРЕССИЯ BCL-2 + +

ЭКСПРЕССИЯ ЦОГ-2 - -

ЭКСПРЕССИЯ VEGF

KÎ67 -

СОД LQ МЕНЕЕ 40Гр -

РЧА +

«-» - отрицательная связь, «+» - положительная связь;

Таким образом, в результате проведенного многофакторного анализа мы получили перечень предикторов непосредственных и отдаленных результатов лечения с математически оцененным вкладом в общую статистику каждого из них. В дальнейшем эти данные были использованы при создании математической модели прогноза лечения. Математическая модель.

Была подготовлена модель расчета прогноза лечения, предполагающая диапазон оценки в ± 100 баллов (табл. 11). В расчет принимались корреляции предикторов с такими исходами как лечебный патоморфоз в первичном очаге и лимфоколлекторах, местные рецидивы, отдаленные метастазы. Интерпретация результата -100 - максимально отрицательный прогноз, 0 - неясный прогноз, 100 - максимально положительный прогноз. Баллы начисляются с учетом: количества исходов, на которые влияет значение фактора; статистической значимости влияния фактора, знака влияния - отрицательный балл соответствует негативному исходу.

Табл. 11. Математическая модель.

№ Показатель Значение Балл 9 К167 (%) 26,2-42,4% _2

1 р21 (%) <24.4 _2 другие 0

>24.4 4

10 формароста эндофитная -10

2 ЦОГ-2 (%) <145 0

14.2-28.4 -2 другие 0

28.4-42.6 -5

42,6-56,8 -9 И заинтересованность средней линии нет 4

>56.8 0

да 0

3 р53 (%) <19.2 20

19,2-38,4 0 12 локализация корень 40

>38.4% -10

подвижная часть -2

4 Е-кадгернн(-*-) 0-1 -18

2-3 11 13 СОД но 1_<3 (Гр) <40 _2

>60 4 !

5 \TGFW 0-1 11

2-3 40-60 0

6 нет 0 14 РЧА да и

прием алкоголя да -18 нет 0

7 периневральная инвазия нет 0 15 перерыв в ЛТ (дни) 30-40 _2

да -18 меньше 0

8 Вс1-2(%) <18.2

18.2-36.4 0 -100 < прогноз >+ 100

>36.4 0

Полученная модель имеет характеристики: по непосредственным результатам - точность 73,6%, чувствительность 87%, специфичность 76%; по отдаленным результатам — точность 69,2%, чувствительность 58%, специфичность 76%. Предлагается применение полученной математической модели в исходной оценке эффективности лучевого и химиолучевого лечения. Учитывается также возможность коррекции тактики лечения по степени резорбции опухоли после подведения предоперационных доз излучения (рис. 5).

I ЭТАП

III ЭТАП

- 100

- ъ

о <

—

с и

I

Химиолучевое

лечение СОД 40-50Гр

+ 100

УДАЛЕНИЕ СОХРАНЕНИЕ

ОРГАНА ОРГАНА

\У

Химиолучевое

лечение содао-зогр

Рис. 5. Алгоритм лечения рака языка.

ВЫВОДЫ

1. Химиолучевое лечение в предоперационных дозах позволяет получить у 34% пациентов выраженную резорбцию первичной опухоли (более 60%) и продолжить консервативное лечение по радикальной программе с достижением у всех больных полной резорбции первичной опухоли.

2. Комбинированное лечение с операцией на втором этапе выполнено у 66% больных, у которых резорбция первичной опухоли на предоперационных дозах составила менее 60%. Радикализм операций составляет 94%, а выраженный

лечебный патоморфоз в первичном очаге и регионарных метастазах подтверждается в 51% и 50% соответственно.

3. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость при самостоятельном консервативном лечении составляет 75% и 57%, а при комбинированном лечении - 68% и 60% соответственно.

4. Предложенные варианты лечения позволили у 34% больных отказаться от операции на первичном очаге, а у 69% подвергшихся комбинированному лечению выполнить органосохраняющие вмешательства, что в итоге дало возможность избежать инвалидизирующих операций в 103 из 130 (79%) случаев.

5. Выявлена статистически достоверная связь (р<0,05) непосредственных и отдаленных результатов лечения рака языка с полом и соматическим состоянием больных, регулярным приемом алкоголя, локализацией и формой роста опухоли, периневральной инвазией, эквивалентными дозами ионизирующего излучения согласно линейно-квадратичной модели, а также радиочастотной абляцией ложа удаленной опухоли.

6. На проспективном материале показана статистически достоверная связь (р<0,05) непосредственных и отдаленных результатов лечения рака языка с экспрессией белков р21, ЦОГ-2, р53, Кл-67, Вс1-2, Е-кадгерина и УЕСР.

7. На основании многофакторного статистического анализа вкладов клинических, морфологических и молекулярно-генетических предикторов в совокупный прогноз разработана модель предварительной оценки эффективности лечения рака языка, включившая суммарно 15 факторов.

8. Алгоритм лечения больных плоскоклеточным раком языка определяется с учетом прогноза по разработанной модели с последующей коррекцией в зависимости от степени резорбции опухоли на предоперационных дозах, достоверно связанной с отдаленными результатами лечения. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При местном распространении рака языка на I этапе лечения рекомендуется химиолучевая терапия с лекарственной модификацией 5ФУ и цисплатином по схеме нетрадиционного фракционирования.

2. В случае резорбции первичного очага более 60% после подведения предоперационных доз излучения при благоприятном прогнозе оправдано продолжение самостоятельного консервативного лечения по радикальной программе.

3. При неизлеченности рака языка после консервативного лечения или при возобновленном росте опухоли целесообразно выполнить так называемую спасительную операцию.

4. В случае резорбции первичного очага менее 60% после подведения предоперационных доз излучения при неблагоприятном прогнозе показана операция в рамках комбинированного лечения.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Геворков А.Р. - Химиолучевое лечение плоскоклеточного рака головы и шеи. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, Л.В. Болотина, А.К. Смирнов, Е.А. Матюшин - Материалы VII съезда онкологов России. Москва. - 2009 - С. 86.

2. Геворков А.Р. - Цетуксимаб в химиолучевом лечении плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, С.Л. Дарьялова - Медицинский вестник.-2009-№13 -С.8.

3. Геворков А.Р. - Химиолучевое лечение плоскоклеточного рака орофарингеальной области с радиомодификацией цетуксимабом и цисплатином / A.B. Бойко, Л.В. Болотина, A.B. Черниченко, А.Р. Геворков, А.К. Смирнов -Современная онкология. - 2010 -№2. - С.26-31.

4. Геворков А.Р. - Лучевое лечение плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны с радиомодификацией цетуксимабом и цисплатином. / A.B. Бойко, A.B. Черниченко, А.Р. Геворков, А.К. Смирнов - Материалы VI Конгресса онкологов и лучевых терапевтов СНГ. Душанбе. - 2011 - С. 104-105.

5. Геворков А.Р. - Химиолучевое лечение плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны с применением цетуксимаба и цисплатина. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, Л.Э. Завалишина - Материалы IV Международного конгресса «Опухоли головы и шеи». Иркутск. - 2011 - С. 24-25.

6. Геворков А.Р. - ВПЧ-ассоциированный орофарингеальный рак (клиническое наблюдение). / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, С.Л. Дарьялова, Л.Э.

Завалишина, A.A. Рязанцева, B.B. Соколов, A.A. Гладышев - Материалы IV Международного конгресса «Опухоли головы и шеи». Иркутск. - 2011 - С. 56-57.

7. Геворков А.Р. - Таргетная радиомодификация в лучевом лечении ВПЧ-ассоциированного плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, С.Л. Дарьялова, Л.Э. Завалишина, A.A. Рязанцева - Материалы XI Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Москва. - 2011- С. 21.

8. Геворков А.Р. - Предикторы эффективности химиолучевой терапии плоскоклеточного рака головы и шеи / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, Л.Э. Завалишина, A.B. Черниченко - Российский онкологический журнал. - 2012 -№2. -С. 31-34.

9. Геворков А.Р. - ВПЧ-ассоциированный орофарингеальный рак (клиническое наблюдение) / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, СЛ. Дарьялова, Л.Э. Завалишина, A.A. Рязанцева, В.В. Соколов, A.A. Гладышев -Российский онкологический журнал. - 2012 - №2. - С. 34-38.

10. Геворков А.Р. - ТТС фентанила (Фендивия) в терапии болевого синдрома на этапах лучевого лечения рака языка (клиническое наблюдение). / Г.Р. Абузарова, А.Р. Геворков, P.P. Сарманаева - Российский медицинский журнал. Приложение онкология. -2012-№2-С. 56-58.

11. Геворков А.Р. - Таргетная модификация химиолучевой терапии плоскоклеточного рака орофарингеальной области. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, Л.Э. Завалишина, И.В. Решетов, Л.В. Болотина, С.Л. Дарьялова, H.A. Рубцова, O.A. Малышева, В.В. Соколов, A.A. Гладышев, С.О. Степанов - Материалы XVI Российского онкологического конгресса. Москва. - 2012 - С. 56.

12. Геворков А.Р. - Таргетная модификация химиолучевой терапии плоскоклеточного рака орофарингеальной области. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, Л.Э. Завалишина, И.В. Решетов, Л.В. Болотина, С.Л. Дарьялова, В.В. Соколов, A.A. Гладышев, H.A. Рубцова, O.A. Малышева - Вестник РНЦРР МЗ РФ. -2012 -№12. том 4. - С. 171.

13. Геворков А.Р. - ВПЧ-ассоциированный орофарингеальный рак (клиническое наблюдение). / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, Л.Э. Завалишина, A.A. Рязанцева, В.В. Соколов, A.A. Гладышев - Материалы VIII Российской научно-

практической конференции с элементами научной школы для молодежи «Модниковские чтения» по теме: «Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии консервативного лечения». Ульяновск. - 2012 - С. 48-49.

14. Геворков А.Р. - Химиолучевое лечение орофарингеального рака с модификацией цетуксимабом и цисплатином. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, Л.Э. Завалишина, И.В. Решетов, Л.В. Болотина, С.Л. Дарьялова. -Материалы VIII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы для молодежи «Модниковские чтения» по теме: «Развитие радиотерапевтической службы в России. Высокие технологии консервативного лечения». Ульяновск. - 2012 - С. 46-48.

15. Геворков А.Р. - Морфологическая оценка эффективности лучевой терапии рака языка. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, Л.Э. Завалишина, С.Л. Дарьялова, Л.В. Болотина, Р.Н. Плавник, И.В. Решетов, H.A. Рубцова, O.A. Малышева,

B.В. Соколов, A.A. Гладышев, С.О. Степанов - Материалы VIII съезда онкологов России. Санкт-Петербург. - 2013 - том.2. - С. 463.

16. Геворков А.Р. - Пятилетний опыт модификации цетуксимабом и цисплатином лучевого лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, A.B. Черниченко, Л.Э. Завалишина, С.Л. Дарьялова, Л.В. Болотина, Р.Н. Плавник, И.В. Решетов, H.A. Рубцова, O.A. Малышева, В.В. Соколов, A.A. Гладышев,

C.О. Степанов - Онкохирургия. - 2013 - V.5. Спецвыпуск №1. - С. 165.

17. Геворков А.Р. - Предикторы эффективности лучевой терапии рака языка. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко, Л.Э. Завалишина, A.B. Черниченко, Р.Н. Плавник, И.В. Дрошнева, А.К. Смирнов, И.В. Решетов, H.A. Рубцова, O.A. Малышева, В.В. Соколов, A.A. Гладышев, С.О. Степанов - Онкохирургия. - 2013 - V.5. Спецвыпуск №1. - С. 164.

18. Геворков А.Р. - Таргетная терапия плоскоклеточного рака головы и шеи. / И.В. Решетов, A.B. Бойко, А.Р. Геворков, Г.Н. Егоров - Голова и шея. Журнал федерации специалистов по лечению заболеваний головы и шеи. - 2013 - Xsl. - С. 8-13.

19. Геворков А.Р. - ВПЧ-позитивный рак ротоглотки. / А.Р. Геворков, A.B. Бойко,

A.B. Черниченко, Е.В. Хмелевский, С.Л. Дарьялова, Л.Э. Завалишина, A.A. Рязанцева,

B.В. Соколов, A.A. Гладышев - Лучевая диагностика и терапия. - 2013 - Х»3. С. 93-96.

Подписано в печать:

15.11.2013

Заказ № 9147 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru