Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Иммуносупрессивная терапия в комплексном лечении сахарного диабета 1-го типа у детей

На правах рукописи

ДЁМИНА Елена Степановна

ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА У ДЕТЕЙ

14.00.09 - «Педиатрия»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

[оь?

1 I

I 1

\

ГНЬ\И \

^.пСЗР \

- 1 —

Москва 2005

Работа выполнена в ФГУ НИИ детской гематологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Кандидат медицинских наук

Е.Д. Пашанов И.Э. Волков

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

A.М.Тимаков

B.В.Смирнов

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится « » _ 2005 года в «_» часов на

заседании диссертационного совета Д.208.050.01 в ФГУ НИИ детской гематологии Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ по адресу 117997, г Москва, Ленинский проспект, д. 117.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФРУ НИИ детской гематологии Росздрава.

Автореферат диссертации разослан «_»_ 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

В.М.Чернов

ть-ч

/9033

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Сахарный диабет 1 типа (СД) является одним из наиболее распространенных хронических эндокринных заболеваний детского и юношеского возраста. Частота распространенности, «омоложение» заболевания, ранняя инвалидизация и высокая смертность делают сахарный диабет социальной болезнью. Современная эндокринология стоит на позиции заместительной терапии экзогенным инсулином, что не является патогенетическим способом лечения СД 1 типа и не позволяет избежать специфических осложнений этого заболевания. Такой подход принципиально исключает возможность излечения или профилактики развития СД 1 типа (Дедов И.И. и соавт., 2002).

В настоящее время считается общепринятым, что СД 1 типа является хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором происходит деструкция инсулинпродуцирующих Р-клеток островков Лангерганса. Неоднократно предпринимались попытки терапии аутоиммунного инсулита при помощи антиоксидантов, цитостатиков, противовоспалительных средств, однако сообщений о доказанной эффективности и безопасности данных способов терапии нет (Зак К.П и соавт., 2002). Следовательно, поиски методов достижения и поддержания управляемой ремиссии СД 1 типа чрезвычайно актуальны.

Известно, что «золотым стандартом» лечения такого аутоиммунного заболевания, как ревматоидный артрит, является метотрексат в дозе 10-15 мг/мг 1 раз в неделю Ранее была доказана неэффективность применения метотрексата в дозе 5 мг/м2 еженедельно в комплексном лечении сахарного диабета 1 типа, однако, использование метотрексата в более высоких дозах не изучалась (Buckingham В.А., Sandborg C.I, 2000).

Все современные модели аутоиммунного инсулита указывают на ключевую роль провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли а (TNFa) и интерферон у (IFNy) в деструкции р-клеток Именно поэтому, использование препаратов, влияющих на их функциональную активность и, таким образом, способных снизить агрессивность аутоиммунного процесса, кажется весьма привлекательным.

В экспериментах на животных получены положительные результаты в лечении аутоиммунного инсулита антителами к провоспалительным цитокинам Высокая эффективность применения моноклональных антител (МАТ) к TNFa доказана при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит и болезнь Крона, что дает основание использовать данный вид терапии и при СД 1 типа , Насонов

РОС. н/

БИБЛИОТЕКА

Е.Л.,2001).

Самый обширный и длительный (более 10 лет) опыт применения антител к провоспалительным цитокинам для терапии ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough)

Инфликсимаб - это химерные МАТ класса IgGl, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. (Harriman G, Harper LK., 1999). Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с мембранами TNFa, а также ингибирует некоторые биологические эффекты TNFb Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связывают человеческий TNFa. Высокая специфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что инфликсимаб вызывает лизис TNF-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антитело-зависимой цитотоксичности (АЗЦТ). (Scallon ВI., Moore M.А., 1995).

Данные некоторых плацебо-контролируемых исследований показывают, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом оказывается более эффективным (например, у пациентов с ревматоидным артритом), чем инфликсимаб без метотрексата (видимо, за счет того, что метотрексат потенцирует действие инфликсимаба). Кроме того, по данным ряда авторов, на фоне комбинированного применения метотрексата и инфликсимаба наблюдается уменьшение вероятности продукции антихимерных антител к инфликсимабу.

Настоящее исследование посвящено изучению влияния изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м1 и терапии МАТ к TNFa (инфликсимаб) в сочетании с метотрексатом на течение СД 1 типа у детей.

Цель исследования

Повышение эффективности комплексного лечения сахарного диабета 1 типа у детей в результате использования различных вариантов иммуносупрессивной терапии

Задачи исследования

1 Оценить динамику остаточной секреции инсулина ß-клетками поджелудочной железы по уровню С-пептида на фоне изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом.

2 Оценить эффективность терапии сахарного диабета 1 типа метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и терапии инфликсимабом в сочетании с метотрексатом по изменению потребности пациентов в инсулине

3 Определить влияние данных видов терапии на степень компенсации СД 1 типа по уровню гликированного гемоглобина (НвА1с).

4 Оценить влияние данных видов терапии на качество жизни пациентов с СД 1 типа.

5 На основании полученных данных определить показания и противопоказания к иммуносупрессивной терапии СД 1 типа.

Научная новизна исследования

Впервые в педиатрии обоснован, разработан и апробирован метод иммуносупрессивной терапии с использованием моноклональных антител к ТМРа (инфликсимаб) в сочетании с метотрексатом для комплексной терапии СД 1 типа у детей. Доказана его эффективность по степени снижения потребности в инсулине, восстановлению количества и функциональной способности (3-кпеток Сформулированы показания и противопоказания к анти-ТОТа терапии СД 1 типа у детей.

Практическая значимость

Разработанный метод иммуносупрессивной терапии аутоиммунного инсулита при СД 1 типа у детей имеет существенные преимущества перед традиционной заместительной терапией препаратами инсулина. Данный метод предотвращает гибель инсулинпродуцирующих клеток островков Лангерганса, позволяет восстанавливать их массу и функциональную способность. Это приводит к существенному снижению потребности в инсулине при сохранении идеальной степени компенсации заболевания, улучшает качество жизни ребенка с сахарным диабетом. Предложенный вид терапии способствует достижению ремиссии заболевания и дает возможность поддерживать и управлять сю Впервые показала возможность восстановления пула Р-клеток, что невозможно при традиционной терапии Открываются перспективы патогенетической терапии СД 1 типа.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения

эндокринологии и диабетологии (зав.отделением к.м.н. Волков И.Э) ГУ Российской

детской клинической больнице Федерального агентства по здравоохранению и

социальному развитию Российской Федерации (главный врач - д.м.н., профессор Ваганов Н.Н.).

Апробация работы

Работа обсуждена на научно-практической конференции отдела управления НИР, отделов клинической иммунологии и педиатрии ФГУ НИИ ДГ и отделения диабеюлогии и поликлиники РДКБ Росздрава 29 июня 2005 года.

Основные положения диссертации изложены:

• На IX Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге»

(Санкт-Петербург, май 2005г).

• На научно-практической конференции врачей РДКБ (Москва, июнь 2005) По теме диссертации опубликовано 8 статей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего отечественных и зарубежных авторов Работа иллюстрирована рисунками и таблицами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Клинические исследования проводились на базе отделения диабетологии и эндокринологии ГУ РДКБ Росздрава при участии отдела иммунологии и аллергологии ФГУ НИИ ДГ Росздрава. Методом случайной выборки в исследование было включено 36 больных с давностью заболевания СД 1 типа менее года. Диагноз СД 1 типа был подтвержден характерной клиникой (диабетический кетоацидоз на момент манифестации), низким уровнем продукции инсулина (по уровню С-пепгида). Наблюдаемые дети были разделены на три группы сопоставимые по возрасту, половому составу, длительности течения заболевания, С1епени компенсации углеводного обмена.

В I группу наблюдения включено 8 детей с СД 1 типа Родители получили информацию о возможных побочных эффектах метотрексата и подписали информированное согласие. В этой группе состояло 5 девочек и 3 мальчика, возрас-юм от 1 года до 3 лет - 5 человек, от 4 до 6 лет - 1 ребенок, старше 6-2 человека.

Во II группу наблюдения включено 10 детей с СД 1 типа, родители которых получили детальную информацию о возможных побочных эффектах инфликсимаба и метотрексата и подписали информированное согласие В этой группе состояло 6 девочек и 4 мальчика; возраст от 1 до 3 лет - 6 человек, от 4 до 6 - 4 человека.

В группу сравнения (П1 группа) пациенты отбирались по методу «случай-контроль». Основными критериями отбора являлись длительность заболевания и уровень С-пептида. В эту группу было включено 18 детей: 11 девочек и 7 мальчиков; возраст от 1 до 3 лет - 11 человек, от 4 до б лет - 5 человек, старше 6 лет - 2 ребенка.

Всем детям проводилась стандартная комплексная терапия, включающая инсулинотерапию и диетотерапию. Диета была физиологически подобрана для каждого ребенка и состояла примерно из 50% углеводов, 20% белков, 30% жиров Все дети получали препараты инсулина короткого и продленного типа действия (5 инъекций в сутки).

Уровень гликемии измерялся 5 раз в сутки и более при помощи индивидуальных глюкометров Родители были обучены способам коррекции инсулинотерапии в зависимости от уровня гликемии Рекомендовалось поддерживать препрандиальный уровень гликемии в пределах от 3 ммоль/л до 6 ммоль/л и постпрандиальный - от 4 ммоль/л до 8 ммоль/л.

Пациентам I группы наблюдения назначался метотрексат в дозе 10 мг/м2 еженедельно. Для предупреждения развития дефицита фолатов дети принимали препарат фолиевой кислоты в возрастной дозировке.

Пациентам II группы наблюдения для предупреждения развития антител к инфликсимабу, за месяц до начала терапии назначался метотрексат в дозе 10 мг/м2,1 раз в неделю утром натощак. Для предупреждения развития дефицита фолатов пациенты принимали препарат фолиевой кислоты в возрастной дозировке Далее пациентам II группы проводились внутривенные инфузии инфликсимаба в дозе 3 мг/кг с таймингом введения: неделя 0, неделя 2, неделя 6 и далее каждые 6 недель.

Дети всех групп проходили стационарное обследование в отделении диабетологии и эндокринологии РДКБ исходно и далее каждые 3 месяца. Проводилось физикальное обследование, исследование биохимических показателей крови (общий белок, АлАт, АсАт, билирубин, холестерин, триглицериды), исследование крови на содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и лимфоцитов. Оценивалась потребность в инсулине (минимальная доза инсулина, достаточная для поддержания нормогликемии и сохранения идеальной компенсации углеводного обмена), качество компенсации по уровню гликированного гемоглобина (НвАи), инсулинпродуцирующая способность р-

клеток по уровню С-пептида в условиях стимуляции стандартным завтраком и уровень специфических антител к GAD.

Сбор информации проводился путем создания баз данных с использованием электронных таблиц «Excel»

Статистическая обработка результатов проведена по общепринятым методам вариационной статистики с помощью программы Биостат для IBM PC Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Динамическое наблюдение за пациентами позволило с помощью объективных критериев оценить эффективность изолированной терапии метотрексатом и инфликсимабом в сочетании с метотрексатом на основании следующих критериев изменение потребности пациентов во вводимом инсулине, значениях С-пептида и параметрах качества жизни.

1. Изменение потребности в инсулине

У пациентов I группы (изолированная терапия метотрексатом) до начала исследования средняя потребность в инсулине составляла 0,67 Ед/кг, (минимальная доза -0,3 Ед/кг, максимальная - 1,2 Ед/кг). К 3 мес. от начала терапии отмечалось некоторое снижение потребности в инсулине до среднего значения - 0,48 Ед/кг, (минимальная - 0,25 Ед/кг, максимальная - 0,85 Ед/кг). Однако, уже к 6 мес. это значение увеличивалось и в среднем составляло 0,54 Ед/кг (мин - 0,25 Ед/кг, макс - 0,85 Ед/кг) Данная тенденция сохраняется и в дальнейшем Так, к 9 мес наблюдения средняя потребность в инсулине составляла 0,62 Ед/кг (мин - 0,3 Ед/кг, макс - 0,91 Ед/кг), а к 12 мес. - 0,76 Ед/кг, (мин -0.3 Ед/кг, макс - 0,95 Ед/кг) (рис. 1)

* 1,4

© 1.2

X 1

и X X 0,8

в £ 0,6

5 о 0,4

$ 0,2

& О с 0

О 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Длительность наблюдения, мес

■Средняя

-Минимальная

■Максимальная

Рис.1. Потребность в инсулине у пациентов на терапии метотрексатом.

До начала исследования средняя потребность в инсулине во II группе составляла 0,66 Ед/кг, (минимальная доза - 0,4 Ед/кг, максимальная - 0,9 Ед/кг). К 3 мес. у пациентов, получавших терапию инфликсимабом в сочетании с метотрексатом, отмечалось незначительное снижение потребности в инсулине, и в среднем доза вводимого инсулина составила 0,57 Ед/кг, (минимальная - 0,4 Ед/кг, максимальная - 0,8 Ед/кг). Через 6 мес от начала терапии во II группе удалось добиться выраженного снижения потребности в инсутане' в среднем доза составила 0,32 Ед/кг, (минимальная -0,1 Ед/кг, максимальная -0,5 Ед/кг), причем у двух пациентов при сохраняющейся нормогликемии инсулин был отменен Продолжительность независимости от инсулина составила 16 и 21 день соответственно В дальнейшем при повышении уровня гликемии до 8 ммоль/л этим пациентам периодически вводился инсулин в суточной дозе 1-2 Ед (менее 0,1 Ед/кг) В течение последующих 6 мес у пациентов П группы средняя потребность в инсулине оставалась 0,3 Ед/кг (минимальная - 0,1 Ед/кг, максимальная- к 9 мес - 0,6 Ед/кг, к 12 мес - 0,5 Ед/кг) К 11 мес наблюдения еще одному пациенту из этой группы при сохраняющейся нормогликемии инсулин был отменен Продолжительность независимости от инсулина составила 15 дней В дальнейшем этому ребенку инъекции инсулина были возобновлены в суточной дозе 1-2 Ед в сутки (менее 0,1 Ед/кг) (рис 2)

Длительность наблюдения, мес

-•—Средняя — Минимальная —— Максимальная

Рис.2. Потребность в инсулине у пациентов на терапии инфликсимабом в сочетании с метотрексатоли

Средняя потребность в инсулине у пациентов группы сравнения к началу исследования составляла 0,65 Ед/кг (минимальная - 0,3 Ед/кг, максимальная -1,1 Ед/кг) К 3 мес наблюдения зафиксировано некоторое снижение потребности в инсулине среднее значение составило 0.53 Ед/кг, (минимальное - 0,4 Ед/кг, максимальное - 0,8 Ед/кг) Однако уже к 6 мес наблюдения потребность в инсулине увеличилась до среднего значения 0,59 Ед/кг, (минимальное - 0,3 Ед/кг, максимальное - 0,9 Ед/кг). К 9 и 12 мес. от начала исследования среднее значение потребности в инсулине у пациентов группы сравнения составляло 0,78 Ед/кг, (минимальное - 0,4 Ед/кг; максимальное - 1 Ед/кг к 9 мес и 1,1 Ед/кг к 12 мес. наблюдения) (рис.3).

Средняя

Минимальная

Максимальная

3 мес 6 мес 9 мес 12 мес Длительность наблюдения, мес

Рис 3. Потребность в инсулине у пациентов группы сравнения.

Анализируя средние значения потребности в инсулине к началу исследования (I группа - 0,67 Ед/кг, II группа - 0,66 Ед/кг, Ш группа - 0,65 Ед/кг), можно говорить о сопоставимости групп наблюдения по данному признаку (р>0,05) (рис 4).

Через 3 мес. от начала терапии во всех группах отмечается незначительное снижение доз вводимого инсулина: в I группе до 0,48 Ед/кг, во II группе до 0,57 Ед/кг, в III группе до 0,53 Ед/кг. Различия между группами не являются статистически значимыми (р>0,05). Данное явление, называемое также «медовым месяцем» или «спонтанной ремиссией», наблюдается на начальных этапах заболевания и объясняется некоторым восстановлением остаточной секреции инсулярным аппаратом поджелудочной железы на фоне нормализации углеводного обмена при грамотно подобранной инсулинотерапии.

Однако уже к 6 мес наблюдения выявляется статистически значимые различия между группами наблюдения по среднему значению потребности в инсулине. Так, в I группе (изолированная терапия метотрексатом) и III группе это значение возрастает и составляет, соответственно 0,54 Ед/кг и 0,59 Ед/кг, что характерно для течения СД 1 типа, характеризующегося постепенной гибелью р-клеток в результате аутоиммунной агрессии, при этом статистически значимой разницы между этими двумя группами обнаружено не было (р>0,05). В то же время во П группе, на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом, среднее значение данного показателя начинает снижаться (до 0,32 Ед/кг), что можно объяснить восстановлением пула функционирующих р-клеток Статистически подтверждается значимость различий между этой и остальными группами (р<0,001) Особенно следует отметить, что отмена инсулина у детей с СД 1 типа на сроках заболевания 6, 8 и И мес. не может являться проявлением спонтанной ремиссии и, вероятнее всего, служит доказательством эффективности проводимой терапии.

В дальнейшем потребность в инсулине у пациентов I группы и группы сравнения возрастает и к 12 мес. исследования стабилизируется на достаточно высоком уровне (I группа - 0,76 Ед/кг, группа сравнения - 0,78 Ед/кг), что свидетельствует об абсолютной инсулинопении, характерной для завершающего этапа гибели практически всех Р-клеток вследствие реализации аутоиммунных механизмов Статистически значимой разницы между группой I и группой сравнения, таким образом, не наблюдалось (р>0.05). У пациентов из группы II, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и метотрексатом, средняя потребность в инсулине на всем протяжении исследования оставалась на низком уровне, характерном для фазы «неполной ремиссии». К 12 мес средняя потребность в инсулине во II группе составила 0,31 Ед/кг, что достоверно отличается от таковой в I группе и группе сравнения (р<0,001).

3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Длительность наблюдения, мес

Рис. 4. Динамика потребности в инсулине у пациентов трех групп наблюдения.

Структурный анализ показывает, что к 6 мес. наблюдения у 7 из 10 пациентов II группы отмечается выраженное снижение потребности в инсулине (0,3 £д/кг и ниже), что соответствует фазе неполной ремиссии СД 1 типа, тогда как в I группе и группе сравнения подобное снижение зафиксировано только у двух пациентов.

0 0 6 мес 12 мес

Длительность наблюдения, мес

Рис. 5. Структура потребности в инсулине у пациентов 1 группы наблюдения (изолированная терапия метотрексатом).

Длительность наблюдения, мес

Рис. 6. Структура потребности в инсулине у пациентов II группы наблюдения (терапия инфликсимабом в сочетании с метотрексатом).

К 9 и 12 мес. у 4 из 10 пациентов, получающих терапию инфликсимабом остается низкая потребность в инсулине (0,3 Ед/кг и ниже), в то время в I группе и группе сравнения только по одному пациенту имеют потребность в инсулине ниже 0.3 Ед/кг (рис. 5, 6, 7).

О 0 6 мес 12 мес

Длительность наблюдения, мес

Рис. 7. Структура потребности в инсулине у пациентов группы сравнения.

2. Динамика уровня С-пептида

С-пептид - фрагмент белковой цепи, отщепляемый при активации проинсулина Количество его эквимолярно количеству эндогенного инсулина, продуцируемого (3-клетками поджелудочной железы, поэтому определение уровня С-пептида в сыворотке крови радиоиммунным методом может служить маркером, позволяющим оценить функциональное состояние Р-клеток. Уровень С-пептида у здорового человека в условиях нормогликемии составляет 0,3-1,2 пмоль/л. При сахарном диабете 1 типа его уровень значительно снижен.

На момент начала исследования средний уровень С-пептида в группах составлял в 1 группе 0,26 пмоль/л, во II 0,18 пмоль/л, в группе сравнения - 0,21 пмоль/л Статистически значимых различий между группами обнаружено не было (р>0,05).

В течение первых 6 мес. отмечался прирост среднего значения С-пептида во всех группах (рис 8) Это можно объяснить восстановлением пула функционирующих (5-клеток, которое встречается в первые месяцы заболевания после назначения инсулина и нормализации углеводного обмена.

Далее наблюдается увеличение среднего значения С-пептида только у пациентов, получающих терапию инфликсимабом в сочетании с метотрексатом (к 12 мес. уровень С-пептида составил 0,35 пмоль/л). У пациентов, получающих изолированную терапию метотрексатом, и в группе сравнения отмечается другая тенденция Среднее значение С-пептида стремительно снижается (к 12 мес. в I группе до 0,21 пмоль/л, в группе сравнения до 0,18 пмоль/л), что характерно для гибели практически всех Р-клеток и завершения фазы нептнок ремиссии с наступлением абсолютной инсулинопении Нам удалось обнаружить статистически значимые различия в уровне С-пептида между группой II (инфликсимаб -*-метотрексат) и группами I и III (р<0,05).

Таким образом, становится очевидно, что у детей, получающих терапию инфликсимабом в сочетании с метотрексатом, происходит нарастание уровня С-пептида в 1 раза (с 0,18 пмоль/л до 0,35 пмоль/л), свидетельствующее о восстановлении пула функционирующих р-клеток, тогда как в группе сравнения зафиксировано типичное для сахарного диабета 1 типа снижение уровня С-пептида (с 0,21 пмоль/л до 0,18 пмоль/л), что характерно для естественного течения аутоиммунного инсулита (р<0,05) У пациентов, получающих изолированную терапию метотрексатом, также отмечается снижение уровня С-пептида, который статистически значимо не отличался от такового в группе сравнения (р>0,05)

0,18

0,39

ТГЗЗ--

Группа сравнения ■2 группа

1 группа

0 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Длительность наблюдения, мес

Рис. 8. Динамика уровня С-пептида (среднее значение).

3. Изменение степени компенсации сахарного диабета

Степень компенсации определялась по уровню гликированного гемоглобина до терапии и через 3, 6, 9 и 12 мес. после нее. Данные показатели сравнивались с таковыми в контрольной группе наблюдения.

Гликированный гемоглобин (НвАк) отражает степень компенсации пациента с сахарным диабетом и составляет 4-6% от общего количества гемоглобина в крови практически здоровых лиц Уровень НвА1с находится в прямой зависимости от уровня глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних 60-90 дней (М И Балаболкин, 2000) В соответствии с международными критериями, пациент с сахарным диабетом считается удовлетворительно компенсированным, если уровень НвАк составляет менее 9% и хорошо компенсированным при содержании НвА1с менее 8%.

Этот показатель оценивался в группах наблюдения до терапии и через 3, 6, 9 и 12 мес после ее начала.

На момент начала исследования все пациенты I группы были плохо компенсированы (НвА1с выше 8%) Через 3 мес. от начала терапии у 7 из 8 пациентов показатели упеводного обмена нормализовались, и была достигнута хорошая степень компенсации заболевания (содержание НвАк ниже 8%) Эта тенденция сохраняется на всем протяжении исследования, и к 12 мес. только 2 из 8 пациентов имеют НвАк выше

8% Идеальную степень компенсации (НвАк ниже 7%) к 12 мес наблюдения имели 5 пациентов (рис. 9)

О мае 3 мес в мес 9мес 12 мес Сроки от начала терапии метотрексатом

Рис. 9. Степень компенсации пациентов I группы по уровню НвАь До начала терапии во II группе наблюдения все дети имели неудовлетворительные показатели компенсации углеводного обмена. Через 3 мес от начала терапии у 8 из Ю пациентов была достигнута хорошая компенсация заболевания (содержание НвАк ниже 8%) Практически у всех детей, получающих комбинированную терапию инфликсимабом и метотрексатом, на протяжении года наблюдения отмечалась идеальная степень компенсации, и к концу исследования 8 из Ю пациентов сохранили уровень НвАк ниже 7% (рис. 10).

0 мес 3 мес 6 мес 9мес 12 мес Сроки от начала терапии инфликсимабом в сочетании с метотрексатом

Рис. 10. Степень компенсации пациентов II группы по уровню НвА/с

В группе сравнения исходно также ни один ребенок не имет уровень гликированного гемоглобина ниже 8% Через 3 мес таких пациентов становится 7 из 10. к

6 и 9 мес. - 6 и 8 соответственно Через год в этой группе наблюдения хорошую степень компенсации сохранили 7 из 10 пациентов (НвА|с<8%) (рис 11)

0 мес 3 мес в мес 9мес 12 мес Сроки наблюдения

Рис. 11. Степень компенсации пациентов группы сравнения по уровню НвА1с.

Анализируя средние значения гликированного гемоглобина, можно заметить отчетливую тенденцию к снижению уровня НвА|с у пациентов всех групп наблюдения через 3 мес. от начала исследования (рис.12). Данное улучшение показателей углеводного обмена можно объяснить правильно подобранной дието- и инсулинотерапией в стационаре и тщательно проводимым контролем показателей гликемии с последующей коррекцией доз вводимого инсулина в амбулаторных условиях

Начиная с 3 мес исследования, пациенты всех групп имели хорошую степень компенсации (НвА|с) на всем протяжении наблюдения В группе сравнения этот показатель был несколько выше (7,5%), чем в первой и второй гр>ппах (6,7%), но оставался ниже 8%; а к 12 мес. исследования приблизился к идеальному значению и составил 6,7%, в I и II группах этот показатель составил 7,1% и 6% соответственно Статистически значимых различий между группами на всем протяжении исследования не выявлено (р>0,05).

О -I-1-1-1-1-1

О 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

Длительность наблюдения, мес

Рис. 12. Среднее значение уровня НвАгс в группах наблюдения.

У пациентов, получавших инфликсимаб с метотрексатом, начиная с 6 мес. исследования, уровень НвАк не отличался от такового у здорового человека. Данный показатель НвА|с может свидетельствовать либо о наличии нормогликемии у обследуемых пациентов в течение последних 2-3 мес., либо о частых эпизодах гипогликемии. Результаты опроса родителей пациентов позволили исключить версию о частых эпизодах гипогликемии. Были зафиксированы лишь единичные случаи легкого гипогликемического состояния (уровень гликемии от 2,8 ммоль/л до 3,3 ммоль/л), легко устранявшегося после приема углеводов без последующего резкого повышения уровня сахара крови, характерного для тяжелых гипогликемий.

Особо следует остановиться на способах достижения таких показателей компенсации. По данным литературы, у маленьких детей очень сложно добиться хорошего уровня компенсации СД 1 типа в связи с возрастными особенностями (проблемы с кормлением в определенное время, страх перед инъекциями инсулина и т д ) Поэтому достижение НвА1с ниже 8% требует больших затрат со стороны как родителей, так и их детей.

Родители всех пациентов были индивидуально обучены принципам инсулино- и диетотерапии, мотивированы на поддержание уровня гликемии не более 8 ммоль/л Контроль гликемии проводился не менее 5 раз в сутки, а иногда, при возникающих проблемах с уровнем сахара в крови доходил до 8-10 раз в сутки. При этом при уровне гликемии выше 10-12 ммоль/л, делались дополнительные инъекции инсулина с последующим дополнительным контролем уровня гликемии. Пациенты I группы и группы сравнения получали стандартно 5 инъекций инсулина, без учета дополнительных инъекций инсулина при высоком уровне гликемии.

Диетотерапия для этих детей была подобрана также индивидуально с учетом физиологических потребностей ребенка По данным опроса родителей, при нарушении режима питания (дополнительный прием пшци) и включения в рацион легкоусвояемых «незащищенных» углеводов, у всех пациентов, получающих изолированную терапию метотрексатом, и пациентов группы сравнения отмечалось значительное повышение уровня гликемии, требующее дополнительной инъекции инсулина

Родители детей, получавших лечение инфликсимабом с метотрексатом, также прошли индивидуальное обучение принципам дието- и инсулинотерапии и были мотивированы на поддержание уровня гликемии в пределах от 3 ммоль/л до 8 ммоль/л Также при сахаре крови 10 ммоль/л и выше рекомендовалась дополнительная инъекция инсулина Контроль гликемии проводился не менее 4 раз в сутки По данным опроса родителей, начиная с 6 мес наблюдения, у детей стабилизировались показатели углеводного обмена; на фоне снижения потребности в инсулине уменьшалась частота инъекций и соответственно и контроля гликемии. Так 4 из 10 пациентов получали две инъекции инсулина в сутки, еще 3 пациента - три/четыре инъекции в сутки.

Диета у детей этой группы также была индивидуально подобрана с учетом физиологических потребностей ребенка. При опросе родителей выяснилось, что допускались так называемые «погрешности в диете» - употребление продуктов, содержащих сахар (конфеты, торты и т.д.), при этом значительного повышения гликемии не отмечалось и не требовалось дополнительных инъекций инсулина.

Таким образом, можно говорить о менее значимых усилиях на пути достижения хорошей компенсации сахарного диабета у пациентов II группы, получающих терапию инфликсимабом в сочетании с метотрексатом. Дети, получающие терапию инфликсимабом в сочетании с метотрексатом, имели более высокое качество жизни-меньшее число инъекций инсулина, большую свободу в питании, меньшее количество измерений уровня гликемии, но, несмотря на это, качество компенсации у них оставалось даже лучше, чем в остальных группах наблюдения, что можно объяснить действием эндогенного инсулина, вырабатываемого восстановленными (3-клетками поджелудочной железы (табл. 1).

Таблица 1. Параметры, характеризующие качество жизни пациентов с СД 1 типа, получавших терапию метотрексатом (группа I), терапию инфликсимабом в сочетании с метотрексатом (группа II) и группы сравнения (группа III)

Параметр Группа I Группа II Группа III

Число инъекций в сутки 5 3-4 5

Число дополнительных инъекций в сутки 1-3 0 1-3

Число измерений уровня гликемии в сутки 6-7 4 7

Частота гипогликемических состояний в сутки 0-1 0 I

Частота гипергликемических состояний в сутки 2-3 0 3

«Свободная» диета - + -

4. Динамика уровня антител к глутаматдекарбоксилазе

Антитела к глутаматдекарбоксилазе появляются в ответ на разрушение р-клетки и присутствуют у 85-90% пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа, являясь одним из маркеров этого заболевания. При давности заболевания от 3 до 5 лет эти аутоантитела встречаются у 75% больных (М.И Балаболкин, 2000) Отсутствие или низкий титр аутоантител у больного свидетельствует с большей вероятностью о гибели почти всех р-клеток (И.И Дедов, 2002)

В I группе наблюдения, у пациентов, получающих изолированную терапию метотрексатом среднее значение титра антител к глутаматдекарбоксилазе (анти-ОАВ АТ) на момент начала исследования составляло 21,4 Ед/л. Во II группе наблюдения среднее значение титра анти-ОАБ АТ на момент начала исследования составляло 6.7 Ед/л, в группе сравнения - 9,5 Ед/л Статистически значимого различия между группами не выявлено (р>0,05) (рис. 10).

К 3 мес исследования отмечается значительное увеличение среднего значения титра анти-САР АТ во II группе наблюдения до 19,4 Ед/л; в остальных группах отмечается некоторое снижение титра антител (в I группе до 16,8 Ед/л, в группе сравнения до 9,3 Ед/л). Статистически значимых различий между группами не выявлено (р>0,05)

К 6 мес наблюдения средние значения титра анти-ОАБ АТ практически сравнялись и составили: в I группе - 14,5 Ед/л, во II группе - 13 Ед/л, в III группе - 11 Ед/л.

В дальнейшем в I группе отмечается тенденция к снижению среднего значения тигра анти-GAD AT: к 9 мес. до 10,4 Ед/л, к 12 мес. - 8,9 Ед/л. В группе сравнения также отмечается снижение среднего значения титра Ат к GAD' к 9 мес до 10,4 Ед/л, а к 12 мес до 7.9 Ед/л Статистически значимых различий между этими группами не зафиксировано (р>0,05)

Во II группе наблюдения к 9 мес. среднее значение титра антител снизилось до 8,4 Ед/л, а к 12 мес. снова возросло до ЮЕд/л.

25 20

■21,4 19.4

3«

. 15 1 105

- ТСЗ-

9 5 / 10

v i i -

/ "67

9,3

—3 группа - 2 группа '1 первая

Я,4

7,9

0 3 мес в мес 9 мес 12 мес

Длительность наблюдения, мес

Рис. 13. Динамика титра антител к глутаматдекарбоксилазе.

На всем протяжении исследования средние значения уровней тигра антител к гпутаматдекарбоксилазе во второй группе наблюдения оставались более высокими, чем в остальных группах, что косвенно может свидетельствовать о большем количестве Р-клеток у пациентов данной группы и, следовательно, о более высокой активности гуморального звена иммунитета Однако статистически значимых различий между группами не выявляется (р>0,05).

5. Осложнения

Учитывая вероятность побочных эффектов, характерных для иммуносупрессивной терапии, все пациенты 1 раз в 4 недели подвергались рутинному лабораторному мониторингу, общий анализ крови, биохимический анализ крови. В течение всего периода исследования, ни у одного из пациентов отклонений от нормы выявлено не было.

У 1 из 10 пациентов, получавших инфликсимаб, во время 8-й инфузии отмечались сухой кашель и одышка, однако эти симптомы самостоятельно купировались вскоре после прекращения инфузии инфликсимаба. После возобновления инфузии препарата с более

метленной скоростью возобновления симптомов не отмечалось Подобная картина наблюдалась у того же пациента и во время 9-й инфузии В дальнейшем, на фоне медленного введения инфликсимаба подобные симптомы более не повторялись.

Таким образом, 7 из 10 пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и метотрексатом, достигли неполной ремиссии основного заболевания к 6 мес от начала терапии (доза инсулина 0,3 Ед/кг и ниже), тогда как только 2 пациентам в группе иммуносупрессивной монотерапии метотрексатом и 2 пациентам в группе сравнения, на тех же сроках от начала терапии, удалось снизить потребность в инсулине до 0,3 Ед/кг (р<0,05) Более того, двум детям, получавшим терапию инфликсимабом и метотрексатом, к 6 мес терапии произведена отмена инсулина сроком на 16 и 21 день, соответственно, при сохранявшейся нормогликемии. Длительность заболевания этих детей составляла 6 и 8 мес., соответственно, что полностью позволяет исключить спонтанный характер возникновения ремиссии. К 12 мес. наблюдения у 9 из 10 пациентов на терапии инфликсимабом и метотрексатом потребность в инсулине составляла менее 0,5 Ед/кг, тогда как в группе сравнения и в группе на терапии метотрексатом только по 1 пациенту имели потребность в инсулине менее 0,5 Ед/кг. Причем у 4 из 10 пациентов второй группы сохранилась фаза неполной ремиссии (доза инсулина 0,3 Ед/кг и менее) Fine у одного пациента из группы инфликсимаба к 11 месяцу наблюдения удалось добиться отмены инсулина на 15-дневный срок.

Все пациенты, включенные в исследование, имели хорошую степень компенсации углеводного обмена. Однако пациенты, получавшие комбинированную терапию инфликсимабом и метотрексатом, несмотря на более свободную диету и меньшее количество инъекций, имели лучшие показатели пикированного гемоглобина, что свидетельствует о более высоком качестве жизни этих пациентов.

Интересно отметить, что гибель [3-клсток на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом, судя по всему, является обратимой. Столь привлекательное, хотя и спекулятивное (в виду небольшого количества пациентов, включенных в исследование) умозаключение основывается на наблюдавшемся у пациентов из группы инфликсимаба увеличении уровней С-пептида с 0,18 пмоль/л до 0,35 пмоль/л в течение года наблюдения В то же время, у пациентов, получавших изолированную терапию метотрексатом, и у пациентов из группы сравнения отмечается типичное для СД 1 типа разрушение Р-клеток с соответствующим снижением уровня С-пептида Последний факт оставляет надежду на обратимость процесса аутоиммунного разрушения инсулярного аппарата поджелудочной железы при СД 1 типа

Выводы

1 Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом приводит к восстановлению массы и функциональной активности (3-клеток у детей, страдающих СД 1 типа, что определяется по нарастанию уровня С-пептида Изолированная терапия метотрексатом не позволяет добиться подобных результатов- динамика уровня С-пептида в группе метотрексата не отличается от таковой в группе контроля.

2 Комбинированная иммуносупрессивная терапия инфликсимабом и метотрексатом, включенная в комплексное лечение СД 1 типа у детей, способствует достижению ремиссии заболевания (снижение потребности в инсулине ниже 0,3 Ед/кг), вплоть до полной отмены инсулина. При применении метотрексата (без инфликсимаба) в качестве иммуносупрессивной монотерапии, достоверно снижения потребности в инсулине добиться не удалось.

3 Иммуносупрессивная терапия непосредственно не влияет на степень компенсации СД 1 типа, о чем свидетельствует динамика пикированного гемоглобина.

4. Комбинированная иммуносупрессивная терапия инфликсимабом и метотрексатом, в отличие от изолированной терапии метотрексатом, способствует улучшению качества жизни детей, страдающих СД 1 типа.

Практические рекомендации

1 Пациенты с впервые выявленным СД 1 типа и пациенты с длительностью заболевания не более одного года и с резидуальной секрецией инсулина (С-пептид не менее 0,1 пмоль/л) являются кандидатами на проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии инфликсимабом и метотрексатом, применяемой в рамках комплексного лечения С'Д 1 типа

2 Комбинированную иммуносупрессивную терапию не следует назначать пациентам, у которых имеются противопоказания к ее проведению Информация о них доступна как в научной литературе (статьи, опубликованные в международных научных журналах, на соответствующих Интернет-сайтах и так далее), так и в аннотациях к лекарственным препаратам. В частности, подобными противопоказаниями являются тяжелые инфекции, туберкулез, сывороточная болезнь в анамнезе.

3 Перед началом комбинированной иммуносупрессивной терапии родители пациентов должны быть обучены принципам дието- и инсулинотерапии при сахарном диабете 1

типа Необходим контроль гликемии при помощи глюкометров не менее 4-5 раз в сутки с последующей коррекцией инсулинотерапии по обычным принципам. 4. На основании полученных результатов, может быть рекомендована следующая схема терапии аутоиммунного инсулита при СД 1 типа:

• Метотрексат 10 мг/м2, 1 раз в неделю; старт - за 1 месяц до первой инфузии инфликсимаба; далее - на протяжении всего курса терапии;

• Инфликсимаб 3 мг/кг, в виде внутривенной инфузии (согласно инструкции по применению препарата): недели 0,2 и 6, и далее каждые 6 недель.

5 Каждые 4 недели необходимо проводить клинический и биохимический анализы крови для оценки гематологического и биохимического статуса больного (в том числе и с целью выявления возможных побочных эффектов терапии).

6 Могут быть рекомендованы следующие критерии эффективности иммуносупрессивной терапии.

• Снижение потребности в инсулине к 6 мес терапии;

• Прирост уровня С-пептида или поддержание его на исходном уровне (но не менее 0,1 пмоль/л) к б мес. терапии.

7. Отменять иммуносупрессивную терапию следует в случае:

• Отсутствия снижения потребности в инсулине через 6 мес. от начала терапии, при низких значениях С-пептида (ниже 0,1 пмоль/л)

Следует учитывать, что настоящие рекомендации основаны на результатах исследования, проводившегося на небольшом количестве пациентов, поэтому возможна модификация настоящих рекомендаций после того, как будут проведены более крупные клинические исследования эффективности и безопасности комбинированной иммуносупрессивной терапии СД 1 типа, включающей в себя лекарственные агенты, обладающие активностью в отношении TNF

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. И Э.Волков, Е С Демина, Н.В.Поспелов, Е.И.Харыбина и др. - Изменение продукции С-пептида инсулинпродуцирующими клетками под воздействием низкоэнергетического инфракрасного лазерного излучения и переменного магнитного поля при инсулинозависимом сахарном диабете у детей // Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию Республиканской Детской Клинической Больницы. - Москва. - 2000. - с. 138

2 В М Делягин, И Э Волков, Е.С Демина, М.Б Мельникова - Сахарный диабет у подростков - в книге «Актуальные проблемы подростковой медицины» Румянцев А.Г., Панков Д.Д. - Москва. - 2002 - с.219-236.

3 И.Э Волков, Е С Демина, Е.Д.Пашанов, А.Г Румянцев - Управляемая ремиссия сахарного диабета 1 типа у детей // Детская больница. - 2004. - №1(15) - с. 27-31.

4 И Э Волков, Е.С.Демина, Е.Д Пашапов, А.Г.Румянцев - Первый опыт применения инфликсимаба в лечении сахарного диабета 1 типа у детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии - 2004 - т 3 - №4 - с. 60 -64.

5 И Э Волков, Е С.Демина - Использование беспикового аналога инсулина во время малых хирургических вмешательств у детей с сахарным диабетом 1 типа // Материалы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» - Москва. - Вопросы современной педиатрии -2004 - том 3, приложение 3. - стр. 21.

6 М Ф Логачев, И Э.Волков, Е С.Демина, Н.А.Суркова - Аллергия к препаратам инсулина у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. Фатальный исход или контролируемая ситуация9 // Материалы III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 26-28 октября 2004 -стр. 346.

7 А Г.Румянцев, И.Э.Волков, Е.С.Демина, Е Д.Пашанов - Использование моноклональных антител к фактору некроза опухоли в терапии сахарного диабета 1 типа // Материалы III Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - Москва. - 26-28 октября 2004 - стр. 350.

8 В.М.Делягин, Е С.Демина, М.Б.Мельникова - Сахарный диабет 1 типа как мультидисциплинарная проблема // Материалы Российской научной конференции «Педиатрия- из XIX в XXI век». - Санкт-Петербург. - 30 июня-1июля 2005 - стр. 62

Список сокращений.

СД 1 - сахарный диабет 1 тип

IL-1 - интерлейкин-1

TNF - фактор некроза опухоли

IFNy - интерферон у

МАТ - моноклональные антитела

АЗЦТ - антитело-зависимая цитотоксичность

HbAic- гликированный гемоглобин

анти-GAD AT - антитела к глутаматдекарбоксилазе

/

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 27.10.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 712. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

РНБ Русский фонд

2006-4 19033

Сахарный диабет 1 типа (СД) является одним из наиболее распространенных хронических эндокринных заболеваний детского и юношеского возраста. Частота распространенности, «омоложение» заболевания, ранняя инвалидизация и высокая смертность делают сахарный диабет социальной болезнью. Современная эндокринология стоит на позиции заместительной терапии экзогенным инсулином, что не является патогенетическим способом лечения СД 1 типа и не позволяет избежать специфических осложнений этого заболевания. Такой подход принципиально исключает возможность излечения или профилактики развития СД 1 типа. [16].

В настоящее время считается общепринятым, что СД 1 типа является хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором происходит деструкция инсулинпродуцирующих (3-клеток островков Лангерганса [18]. Неоднократно предпринимались попытки терапии аутоиммунного инсулита при помощи антиоксидантов, цитостатиков, противовоспалительных средств, однако сообщений о доказанной эффективности и безопасности данных способов терапии нет. [17]. Следовательно, поиски методов достижения и поддержания управляемой ремиссии СД 1 типа чрезвычайно актуальны.

Известно, что «золотым стандартом» лечения такого аутоиммунного заболевания, как ревматоидный артрит, является метотрексат в дозе 10-15 мг/м2 1 раз в неделю. Ранее была доказана неэффективность применения метотрексата в дозе 5 мг/м2 еженедельно в комплексном лечении сахарного диабета 1 типа, однако, использование метотрексата в более высоких дозах не изучалась. [47].

Все современные модели аутоиммунного инсулита указывают на ключевую роль провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухолей a (TNFa) и интерферон у (IFNy) в деструкции Р-клеток. Именно поэтому, использование препаратов, влияющих на их функциональную активность и, таким образом, способных снизить агрессивность аутоиммунного процесса, кажется весьма привлекательным.

В экспериментах на животных получены положительные результаты в лечении аутоиммунного инсулита антителами к провоспалительным цитокинам. Высокая эффективность применения моноклональных антител (МАТ) к TNFa доказана при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит и болезнь Крона, что дает основание использовать данный вид терапии при СД 1 типа [83, 26].

Самый обширный и длительный (более 10 лет) опыт по применению антител к провоспалительным цитокинам для терапии ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough).

Инфликсимаб - это химерные IgG 1 МАТ, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. [71]. Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с мембранами TNFa, а также ингибирует многие из биологических эффектов TNFb. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связывают человеческий TNFa. Высокая специфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы. Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что инфликсимаб вызывает лизис TNF-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антитело-зависимой цитотоксичности (АЗЦТ). [111].

Данные некоторых плацебо-контролируемых исследований показывают, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом оказывается более эффективным (например, у пациентов с ревматоидным артритом), чем инфликсимаб без метотрексата (видимо, за счет того, что метотрексат потенцирует действие инфликсимаба). Кроме того, по данным ряда авторов, на фоне комбинированного применения метотрексата и инфликсимаба наблюдается уменьшение вероятности продукции антихимерных антител к инфликсимабу.

Настоящее исследование посвящено изучению влияния изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и терапии МАТ к TNFa (инфликсимаб) в сочетании с метотрексатом на течение СД 1 типа у детей.

Целью настоящего исследования является повышение эффективности комплексного лечения сахарного диабета 1 типа у детей в результате использования различных вариантов иммуносупрессивной терапии.

Задачи исследования были следующие:

1. Оценить динамику остаточной секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железы по уровню С-пептида на фоне изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом.

2. Оценить эффективность терапии сахарного диабета 1 типа метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и терапии инфликсимабом в сочетании с метотрексатом по изменению потребности пациентов в инсулине.

3. Определить влияние данных видов терапии на степень компенсации СД 1 типа по уровню гликированного гемоглобина (НвА1с).

4. Оценить влияние данных видов терапии на качество жизни пациентов с СД 1 типа.

5. На основании полученных данных определить показания и противопоказания к иммуносупрессивной терапии СД 1 типа.

Выводы

1. Комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом приводит к восстановлению массы и функциональной активности [3-клеток у детей, страдающих СД 1 типа, что определяется по нарастанию уровня С-пептида. Изолированная терапия метотрексатом не позволяет добиться подобных результатов: динамика уровня С-пептида в группе метотрексата не отличается от таковой в группе контроля.

2. Комбинированная иммуносупрессивная терапия инфликсимабом > и метотрексатом, включенная в комплексное лечение СД 1 типа у детей, способствует достижению ремиссии заболевания (снижение потребности в инсулине ниже 0,3 Ед/кг), вплоть до полной отмены инсулина. При применении метотрексата (без инфликсимаба) в качестве иммуносупрессивной монотерапии, достоверно снижения потребности в инсулине добиться не удалось.

3. Иммуносупрессивная терапия непосредственно не влияет на степень компенсации СД 1 типа, о чем свидетельствует динамика гликированного гемоглобина.

4. Комбинированная иммуносупрессивная терапия инфликсимабом и метотрексатом, в отличие от изолированной терапии метотрексатом, способствует улучшению качества жизни детей, страдающих СД 1 типа.

Практические рекомендации

1. Пациенты с впервые выявленным СД 1 типа и пациенты с длительностью заболевания не более одного года и с резидуальной секрецией инсулина (С-пептид не менее 0,1 пмоль/л) являются кандидатами на проведение комбинированной иммуносупрессивной терапии инфликсимабом и метотрексатом, применяемой в рамках комплексного лечения СД 1 типа.

2. Комбинированную иммуносупрессивную терапию не следует назначать пациентам, у которых имеются противопоказания к ее проведению. Информация о них доступна как в научной литературе (статьи, опубликованные в международных научных журналах, на соответствующих Интернет-сайтах и так далее), так и в аннотациях к лекарственным препаратам. В частности, подобными противопоказаниями являются тяжелые инфекции, туберкулез, сывороточная болезнь в анамнезе.

3. Перед началом комбинированной иммуносупрессивной терапии родители пациентов должны быть обучены принципам дието- и инсулинотерапии при сахарном диабете 1 типа. Необходим контроль гликемии при помощи глюкометров не менее 4-5 раз в сутки с последующей коррекцией инсулинотерапии по обычным принципам.

4. На основании полученных результатов, может быть рекомендована следующая схема терапии аутоиммунного инсулита при СД 1 типа:

• Метотрексат 10 мг/м2, 1 раз в неделю; старт - за 1 месяц до первой инфузии инфликсимаба; далее - на протяжении всего курса терапии;

• Инфликсимаб 3 мг/кг, в виде внутривенной инфузии (согласно инструкции по применению препарата): недели 0, 2 и 6, и далее каждые 6 недель.

5. Каждые 4 недели необходимо проводить клинический и биохимический анализы крови для оценки гематологического и биохимического статуса больного (в том числе и с целью выявления возможных побочных эффектов терапии).

6. Могут быть рекомендованы следующие критерии эффективности иммуносупрессивной терапии:

• Снижение потребности в инсулине к 6 мес. терапии;

• Прирост уровня С-пептида или поддержание его на исходном уровне (но не менее 0,1 пмоль/л) к 6 мес. терапии.

7. Вероятнее всего, отменять иммуносупрессивную терапию стоит в случае:

• Отсутствия снижения потребности в инсулине через 6 мес. от начала терапии, при низких значениях С-пептида (ниже 0,1 пмоль/л).

Следует учитывать, что настоящие рекомендации основаны на результатах исследования, проводившегося на небольшом количестве пациентов, поэтому возможна модификация настоящих рекомендаций после того, как будут проведены более крупные клинические исследования эффективности и безопасности комбинированной иммуносупрессивной терапии СД 1 типа, включающей в себя лекарственные агенты, обладающие активностью в отношении TNF.