Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Иммунометаболические эффекты "Гепона", "Гипоксена" и "Фосфоглива форте" у больных хроническим генерализованным пародонтитом

На правах рукописи

Успенская Марина Николаевна

ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ «ГЕПОНА», «ГИПОКСЕНА» И «ФОСФОГЛИВА ФОРТЕ» У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ ПАРОДОНТИТОМ

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

005047395 1 3 ДЕК 2012

Курск - 2012

г

005047395

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Конопля Николай Александрович

Официальные оппоненты:

Снимщикова Ирина Анатольевна - доктор медицинских наук, профессор, Медицинский институт Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Орловский государственный университет», директор медицинского института, зав. кафедрой иммунологии и специализированных дисциплин

Афанасьев Станислав Степанович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, заместитель директора по биотехнологии

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. ^^

Защита состоится декабря 2012 г. в /3 '"часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

М и&ейбЯ

Автореферат разослан « Д Ч» СС^^уО/Х-^ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор Хмелевская И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Хронический генерализованный пародонтит является одним из наиболее распространенных заболеваний пародонта, проявляющихся длительным прогрессированием воспалительно-дистрофических процессов, которые могут приводить к потере относительно здоровых зубов. При этом ХГП является одним из частных случаев патологии, основным инициирующим фактором которой является воспалительная реакция (Безрукова И.В., 2004; Карпенко Б.В. и др., 2009; Карагулов Х.К. и др., 2010; Теблоева JI.M. и др., 2012).

Известно, что иммунная система наряду с нервной и эндокринной является одной из регуляторных систем в организме, обеспечивающих постоянство внутренней среды. Ее патогенетическая роль доказана при многих хирургических, урологических, акушерско-гинекологических и, в том числе, стоматологических заболеваниях (Ярилин A.A., 2010; Юдина H.A., 2012). В случае с ХГП патогенетическая роль иммунной системы может заключаться в следующем: наличие в очаге микробной флоры, развитие воспалительной реакции сопровождаются активацией процессов перекисного окисления липидов, в первую очередь локально в патологическом очаге. В свою очередь, лизис бактериальных клеток является причиной появления эндотоксинов, которые как самостоятельно, так и в совокупности с продуктами перекисного окисления липидов вызывают нарушения иммунитета и, как следствие, перекрестную агрессию к тканям пародонта. Кроме того, эндотоксин, приводя к парезу сосудистой стенки за счет повышения содержания активных радикалов кислорода и нарушения иммунитета, неблагоприятно сказывается на процессах микроциркуляции в поврежденных тканях, вызывая гипоксию и, следовательно, нарушая процессы репара-тивной регенерации. В этой связи становится очевидным, что важными точками воздействия для проведения фармакотерапии при ХГП являются иммунные, оксидантные нарушения и коррекция локальной гипоксии тканей пародонта (Караулов A.B., 2002; Конопля А.И. и др., 2011; Юдина H.A., 2012).

Одним из перспективных направлений в разработке методов фармакотерапии является использование сочетаний лекарственных средств, а также комбинированных препаратов, обладающих широким спектром эффектов. Это позволяет воздействовать сразу на основные звенья патогенеза заболевания. Исходя из этого, при ХГП перспективным является сочетанное применение имму-номодуляторов, мембранопротекторов и антигипоксантов (Конопля А.И., 2008; Юдина H.A., 2012).

Цель работы: оценить клинико-иммунологическую эффективность соче-танного применения «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» у больных хроническим генерализованным пародонтитом на системном и местном уровне.

Задачи исследования:

1. Сопоставить степень выраженности общих и местных иммунных нарушений у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в стадии обострения.

2. Провести анализ изменений оксидантных показателей, активности ан-тиоксидантных систем на системном и местном уровне при обострении хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести.

3. Оценить иммунометаболические эффекты включения в стандартную фармакотерапию сочетания «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» у больных с обострением хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести.

4. Сопоставить со стандартным лечением клинико-лабораторную эффективность комбинации «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом средней тяжести в стадии обострения.

5. Установить наиболее достоверные иммунометаболические показатели на системном и местном уровне для оценки динамики течения и эффективности лечения больных хроническим генерализованным пародонтитом.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ иммунных и оксидантных нарушений на системном и местном уровне у больных с обострением хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести. Обнаружено повышение содержания провоспалительных цитокинов, активация системы комплемента, процессов перекисного окисления липидов, дисбаланс противовоспалительных цитокинов и активности антиоксидантных ферментов на местном уровне в большей степени, чем на системном. Впервые выявлена эффективность фармакологической коррекции иммунных и метаболических нарушений у больных хроническим генерализованным пародонтитом с использованием комбинации препаратов «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте». Показана клинико-иммунологическая необходимость использования этой комбинации препаратов при хроническом генерализованном пародонтите средней степени тяжести.

Практическая значимость. У больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в стадии обострения для коррекции иммунометаболических нарушений предложено сочетанное применение имму-номодуляторов с антиоксидантами и мембранопротекторами. Определены иммунометаболические показатели, которые наиболее достоверно характеризуют динамику течения и эффективность лечения хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести в стадии обострения, на основании которых разработаны клинико-лабораторные критерии эффективности лечения пациентов с этой патологией. Обоснована необходимость включения в стандартное лечение хронического генерализованного пародонтита препаратов имму-

номодулирующей направленности в сочетании с мембранопротекторами и антиоксид антами.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета, Воронежской государственной медицинской академии и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Рекомендации по применению «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» с целью коррекции иммунометаболических нарушений на системном и местном уровне у больных обострением хронического генерализованного па-родонтита используются в работе ООО Медицинский центр «Поколение», г. Белгород.

Положения, выноснмые на защиту.

1. Хронический генерализованный пародонтит средней степени тяжести на системном, в большей степени на местном уровне характеризуется повышением провоспалительных цитокинов, активацией системы комплемента, увеличением концентрации продуктов перекисного окисления липидов и дисбалансом противовоспалительных цитокинов, активности антиоксидантных ферментов.

2. Стандартная фармакотерапия в сочетании с хирургическими методами санации полости рта недостаточно эффективно корригирует иммунометаболи-ческие нарушения на системном, еще в меньшей степени на местном уровне у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести.

3. Использование комбинации «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» в комплексном лечении эффективно корригирует нарушенные иммуно-метаболические показатели у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в стадии обострения.

4. Изменения иммунных и оксидантных показателей на системном и местном уровне коррелируют с изменением клинической симптоматики и стоматологическими индексами у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на конференциях Курского государственного медицинского университета: III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной ВГМА им. H.H. Бурденко и КГМУ (2009), межвузовской научной конференции, посвященной 75-летию КГМУ (2009), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (2010); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабили-тации (ОАЭ, Дубай, 2010); Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы

аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); XVI и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2011 гг.); XIV Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011); совместном заседании кафедр биохимии, клинической иммунологии и аллергологии, фармакологии, клинической фармакологии, терапевтической стоматологии, патофизиологии Курского государственного медицинского университета (2012).

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 12 работ, в том числе 6 в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Личный вклад автора. Автором составлен план, разработан дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проведены клинические наблюдения, сбор материала, проанализированы полученные результаты, сделаны выводы и практические рекомендации. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия автора 75-95%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 154 отечественных и 77 иностранных источников.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал и методы исследования. Клинические наблюдения. Под постоянным наблюдением находилось 57 больных с обострением ХГП.

Критериями включения в исследование были: возраст от 20 до 40 лет, верифицированный диагноз ХГП, лица, не получавшие специализированной помощи ранее по поводу ХГП, наличие сопутствующей патологии в стадии ремиссии, переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов, письменное согласие на участие в проводимых исследованиях.

Все больные были рандомизированы по возрасту, сопутствующей патологии, стандартной фармакотерапии. Группа контроля состояла из 18 здоровых доноров-добровольцев в том же возрасте.

Клиническое обследование включало опрос, физикальное исследование и индексную оценку состояния тканей пародонта.

При опросе особое внимание уделялось режиму питания, наличию профессиональных вредностей, вредных привычек, отягощённости наследственного и аллергологического анамнеза исследуемого, перенесенным и сопутствую-

щим заболеваниям. Значительное внимание уделялось тому, как часто больной чистит зубы, меняет зубные щётки, использует дополнительные средства гигиены полости рта, т.е. выяснялась степень владения гигиеническими навыками. Во время опроса больного обращали внимание на срок возникновения обострения ХГП, его характер и выраженность. При выявлении сопутствующих заболеваний внутренних органов и систем учитывали, что больной может не знать о наличии общих заболеваний, поэтому для выяснения вида и степени тяжести фоновой патологии проводилась консультация терапевта и других специалистов (по показаниям).

Физикальное обследование больного начинали с оценки красной каймы губ, кожных покровов лица, пальпации поднижнечелюстных, подбородочных и шейных лимфатических узлов. При осмотре полости рта обращалось внимание на состояние преддверия полости рта, прикус, уздечки верхней и нижней губ, адекватность их размера. Осматривался зубной ряд, определялись наличие на-зубных отложений, кариес и его осложнения, некариозные поражения, реставрации, тремы, первичная и вторичная адентия, аномалии формы и количества зубов. При осмотре десны внимание акцентировалось на отечности и гиперемии, их локализации, а также на наличии рецессии или гипертрофии десны, болезненности при пальпации.

Из множества индексов для оценки состояния тканей пародонта и эффективности проводимых лечебных мероприятий в динамике на момент начала и окончания лечебных мероприятий использовались: гигиенический индекс (РМА), индекс кровоточивости Мюллемана (SBI), упрощенный индекс гигиены рта по Грину-Вермиллиону. Гигиенический индекс по РМА позволяет определить степень и распространенность воспалительного процесса альвеолярной десны до и после проведения лечебных мероприятий, дать динамическую оценку результатов исследования. Индекс кровоточивости Мюллемана (SBI) позволяет оценить степень тяжести воспалительного процесса слизистой оболочки десны. Индекс гигиены полости рта по Грину-Вермиллиону помогает оценить эффектность проводимого лечения в динамике на момент начала и окончания проведения лечебных мероприятий на фоне различных схем фармакотерапии. Показатели индексной оценки изучались динамически в процессе наблюдения больных. На каждого исследуемого с целью оценки полученных клинических данных оформлялась специально разработанная карта обследования.

Фармакологические препараты, способы введения и дозировки, использованные у больных хроническим генерализованным пародонтитом.

Все больные по проводимому лечению делились на 2 группы.

1-я группа (28 пациента) получала стандартное лечение, включавшее профессиональную гигиену полости рта, противовоспалительную терапию растворами антисептиков, открытый или закрытый кюретаж или лоскутные опера-

ции, коррекцию окклюзии, коррекцию аномалий прикрепления мягких тканей, шинирование.

2-я группа (29 человек) - дополнительно в составе комплексного лечения получала «Гепон», ООО «Иммафарма» (10 мг, внутрь, через 24 часа, № 30), «Гипоксен», ЗАО «Корпорация Олифен» (по 2 капе., внутрь, через 8 часов, № 14), «Фосфоглив форте», ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30).

Лабораторные исследования. Периферическую кровь доноров и пациентов ХГП собирали из локтевой вены в стерильные пробирки, содержащие гепарин из расчета 20 ед/мл крови. Отделение плазмы от форменных элементов крови осуществляли на градиенте плотности фиколл-верографин (Федосеева В.Н. и др., 1993). Смыв из десневого кармана получали при помощи стоматологического экскаватора, путем погружения инструмента в десневой карман. Предварительно производилась подготовка пациентов путем полоскания ротовой полости 0,15М раствором хлорида натрия в течение 1,5-2 минут.

До начала лечения и после каждой из схем фармакотерапии в плазме крови и смыве из десневого кармана определяли уровень ФИО, ИЛ-la, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФа, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1 Ra, C3-, С3а- C4-, C5-, С5а-компонентов комплемента, фактора Н, Сгингибитора и slgA с помощью набора реагентов ЗАО «Вектор-Бэст» и НПО «Цитокин» методом твердофазного им-муноферментного анализа.

Интенсивность процессов перекисного окисления липидов оценивали по содержанию ацилгидроперекисей и малонового диальдегида в плазме крови и смыве из десневого кармана (Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977). Кроме этого, определяли активность каталазы (Королюк М.А. и др., 1988) и супероксид-дисмутазы (Костюк В.А. и др., 1990). Общую антиокислительную активность плазмы крови определяли методом, основанным на степени ингибирования ас-корбат- и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. Оптическую плотность измеряли при 532 нм через 48 часов инкубации при 40°С (Галактио-нова Л.П. и др., 1998)'.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась путем вычисления средних арифметических, стандартных ошибок и ошибок средних. Достоверность различий показателей оценивали, используя U-критерий. Статистически значимыми считали различия при р=0,05. Кроме того, определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Гублер Е.В., Ген-кин A.A., 1973).

1 Примечание. Иммунологические и биохимические исследования проведены в лаборатории иммунофермент-ного анализа НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета и клинико-диагностической лаборатории ОБУЗ «Курская городская клиническая больница № 4» г. Курска, за что мы выражаем сотрудникам данных подразделений глубокую признательность.

По всем показателям рассчитывали коэффициент диагностической ценности, с его помощью определяли формулу расстройств, путем выбора из всех изученных параметров трех ведущих, наиболее отличающихся от уровня нормы. После расчета степени расстройств для лабораторных показателей, устанавливали рейтинговый алгоритм степени расстройств, для чего исследованные лабораторные показатели выстраивали в порядке снижающейся значимости отличий от заданных значений (Земсков A.M. и др., 1994, 2011).

Для каждой схемы лечения вычисляли собственные корригирующие эффекты препарата, а затем сумму показателей степеней коррекции (Земсков A.M., Земсков В.М., Полякова С.Д., 1997,2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изменение иммунометаболнческих показателей у больных хроническим генерализованным пародонтитом до и после стандартного лечения. В

настоящее время одним из наиболее достоверных предполагаемых механизмов патогенеза ХГП является перекрестная сенсибилизация к тканям пародонта, приводящая к развитию иммуннометаболических нарушений и патологическим изменениям в тканях пародонта, а при нарушении репаративных процессов приводит к потере относительно здоровых зубов. При этом локальные изменения иммунитета зачастую могут быть более выражены и в большей степени отражать патогенетические механизмы развития ХГП (Конопля А.И., 2009; Юдина М.Н., 2012). Исходя из вышеизложенного, первоначальной задачей работы стало изучение системных и местных изменений иммунитета и оксидантных показателей у больных ХГП до и после стандартного лечения (табл. 1).

У больных хроническим генерализованным пародонтитом до лечения в плазме крови установлено повышение уровня ИЛ-2, ИЛ-4, ИФа, провоспали-тельных (ФИО, ИЛ- 1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18) цитокинов, активация системы комплемента, процессов перекисного окисления липидов, активности каталазы, снижение концентрации ИЛ-10, С|-ингибитора, активности СОД при нормальном содержании ИЛ-lRa, Cs-компонента комплемента ОАА (табл. 1).

Стандартное лечение ХГП нормализовало содержание в плазме крови ИЛ-8, ИФа, ИЛ-10, корригировало, но не до уровня здоровых доноров, концентрацию ИЛ-б, Сз-компонента комплемента, повышало уровень ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-1 Ra и еще в большей степени фактора Н. При исследовании оксидантных показателей выявлено, что лечение по стандартной схеме корригировало, но не до уровня здоровых доноров, концентрацию МДА, АГП, активность СОД и повышало активность каталазы и ОАА (табл. 1).

Местные изменения оказались еще более выраженными по сравнению с системным уровнем, поскольку в смыве из десневого кармана выявлено дополнительное повышение по сравнению с плазмой крови уровня ИЛ-lRa, Cs-компонента комплемента (табл. 2).

Таблица 1

Изменение иммунометаболичееких показателей в плазме крови больных с хроническим генерализованным пародонтитом на фоне различных схем лечения

Показатели Единицы измерения 1 2 3 4

Здоровые До лечения После стандартного лечения Стандартное лечение + «Ге-пон» + «Гнпок-сен» + «Фосфог-лив форте»

ФНО пкг/мл 10,5±0,7 31,4±3,2'' 30,1±4,8'' 20,4±1,9'1"'

ИЛ-1а пкг/мл 11,6±1,2 24,21±1,17'' 25,06±1,62*' 18,66±0,б''-'

ИЛ-2 пкг/мл 0,2±0,03 8,2±0,8'' 12,4±1,1'м 15,3±1,6Г''

ИЛ-6 пкг/мл 21,9±2,3 39,8±4,2-1 2б,1±1,4'и 20,2±1,7'^

ИЛ-8 пкг/мл 2,0±0,11 3,88±0,Н"' 1,94±0,04'^ 1,91±0,1''!

ИЛ-18 пкг/мл 5,0±0,23 17,9±1,9*' 15,7±1,8'' 5,08±0,5'2">

И Фа пкг/мл 8,3±0,8 12,4±1,Г' 8,1±0,23'^ 8,0±0,91*'!

ИЛ-4 пкг/мл 0,3±0,02 3,45±0,27"' 8,43±0,51"и б.пм.дз'1-'

ИЛ-10 пкг/мл 12,5±1,4 7,39±0,41'1 11,2±0,22"'г 15,36±0,45'ы

ИЛ-1 Яа пкг/мл 52,0±8,1 52,65±2,14 123,6±4,98'и 126,6±3,5б'и

Сз мг/дл 65,1 ±5,0 101,1±8,9'' 80,4±5,9*'"! 67,3±5,5"2,'>

Сза нг/мл 47,32±3,9 139,13*10,4'' 158,1±13,6*1 93,2±8,6*1"''

с4 мг/дл 20,3±4,1 30,69±5,02*' 30,74±4,08"' 19,56±3,04*А;|

с5 мг/мл 34,2±3,1 30,24±3,02 30,2±4,02 30,1±5,02

с5а нг/мл 4,0±0,06 6,1±0,87'' 5,93±0,91'' 4,2±0,98"'!">

С[-инг. мкг/мл 250,1±12,3 154,69±10,8*' 167,8±3,09*' 165,8±4,55"'

Фактор Н м кг/мл 148,3±10,4 227,6±15,Г' 300,б*^^'1'2 377,6*23,8"'"^

МДА мкмоль/л 2,3±0,16 14,2±1,7*' 8,Ш,4'и 4,7±1,12м")

АГП усл. ед. 1,1±0,03 3,7±0,07"' 2,7±0,02'" 2,0±0,04"

Кат мккат/л 11,1±1,58 13,2±0,32м 16,4±0,38'1"! 16,6±0,36'1"'

сод уе/мл 56,6±3,4 24,3±4,1 Г1 25,9±5,34'1-2 45,08±6,2'|'!

ОАА % 41,0±3,7 40,6±0,54 48,0±2,39*''2 43,2±0,74''

Примечание. Здесь и в последующих таблицах * - р=0,05, цифра рядом со звездочкой указывает на номер группы, по отношению к которой отличие достоверно.

После стандартного лечения локально не нормализовалось содержание ни одного из изученных цитокинов, но отмечались корригирующие, но не до показателей нормы, эффекты уровней ФИО, ИЛ-6, ИЛ-4, а концентрация ИЛ-2 и ИЛ-Ша повышалась еще в большей степени. При исследовании системы комплемента больных с ХГП отмечались корригирующие, но не до уровня здоровых доноров, эффекты на концентрацию С3, С5-компонентов комплемента, при этом повышался уровень ее регуляторов (С,-ингибитора и фактора Н. Лечение больных по стандартной схеме нормализовало активность СОД, корригировало уровень МДА, СМК0, но не влияло на повышенное содержание АГП (табл. 2).

Таблица 2

Изменение иммунометаболических показателей в смыве из десневого кармана больных с хроническим генерализованным пародонтитом на фоне различных схем лечения

Показатели Единицы измерения 1 2 3 4

Здоровые До лечения После стандартного лечения Стандартное лечение + «Ге-пон» + «Гипок- сен» + «Фос-фоглив форте»

ФНО пкг/мл 5,3±0,7 21,8±2,2"' 15,2±1,33''-' 10,8±1,21

ИЛ-1а пкг/мл 6,0±1,2 11,02±0,32"1 И,49±0,41"' 11,79±0,39''

ИЛ-2 пкг/мл 0,3±0,01 1,37±0,03'' 1,94±0,02'1"' 2,2±0,03''"J

ИЛ-6 пкг/мл 12,0±2,1 24,1±2,2"' 19,3±1,8'1-' 13,3±1,17*^

ИЛ-8 пкг/мл 3,2±0,4 6,62±1,05"' 7,29±0,5"' 3,26±0,03'Ai

ИЛ-18 пкг/мл 51,0±2,2 72,05±4,8"' 69,3±5,3'' 68,5±4,3"'

ИФа пкг/мл 3,1±0,6 3,3±0,12 2,9±0,19 3,27±0,47

ИЛ-4 пкг/мл 1,0±0,04 3,57±0,2'' 1,46±0,23''-' 1,64±0,12'м

ИЛ-10 пкг/мл 6,0±1,0 3,39±0,22"' 3,6±0,16"' 4,97±0,lfl-J

ИЛ-lRa пкг/мл 50,4±4,4 149,08±4,19"' 199,1 ±9,93 1"! 196.18±ll,07'l,'i

С3 мг/дл 2,76±0,3 14,2±1,12"' 8,ЗШ,15''-' 4,23±0,89''"j

нг/мл 10,6±1,3 56,35±6,Г' 62,4±5,8'' 64,0±4,0"1

С4 мг/дл 8,07±0,7 8,45±0,04 8,12±0,02 8,12±0,03

с5 мг/мл 5,2±0,41 12,8±1,2"' 8,3±0,96"'"i 5,9±0,87'Ai

с5„ нг/мл 0,41±0,04 2,07±0,02'' 2,02±0,04*' i,oi±o,oi''-J

Ci-инг. мкг/мл 23,4±3,9 16,4±2,0'' 36,1±2,8'м 55,8±7,6''"J

Фактор Н мкг/мл 15,2±1,8 52,25±5,34"' 81,9±3,5'w 73,9±4,5''"il

МДА мкмоль/л 0,27±0,02 4,31±0,31"' 2,21±0,07''-' 1,18±0,04''-J

АГП усл. ед. 0,13±0,01 3,3±0,03'' 3,31±0,05"' 1,14±0,05''-'

Кат мккат/л 4,6±0,03 4,19±0,14 4,61±0,15 4,4±й,11

СОД уе/мл 2,3±0,02 1,93±0,1Г' 2,68±0,П'^ 4,52±0,20''"i'

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о более выраженных изменениях уровней про- и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, ее регуляторов и оксидантных показателей на местном уровне. Если резюмировать патогенетическую роль иммунометаболических нарушений при хроническом генерализованном пародонтите в стадии обострения, обнаруживается следующее. У больных с ХГП в стадии обострения наблюдается значительное повышение С3а и С5а-компонентов комплемента, которые являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, имеют анафилотоксическую активность, вызывая дегрануляцию тучных клеток и выделение медиаторов воспаления (Конопля А.И., 2010; Караулов A.B., 2012). Привлекаемые в очаг воспаления гранулоциты, моноциты и макрофаги, не только поглощают микроорганизмы, вирусные частицы, но и активируются в присутствии отдельных ее компонентов. При этом в интерстициальное про-

странство выделяются активные радикалы кислорода, инициирующие процессы перекисного окисления липидов, запуск каскада арахидоновой кислоты, проявляющийся картиной воспаления, что подтверждается повышением концентрации МДА и АГП, дисбалансом активности ферментов антиоксиднтной системы - каталазы и СОД.

Разрушение бактериальной стенки в ходе этой реакции служит источником эндотоксина, попадающего в кровоток и вызывающего нарушения микро-циркуляциии, обусловливающие развитие тканевой гипоксии и нарушение процессов репаративной регенерации (Кунин A.A., 2003; Хаитов P.M., 2009; Юдина H.A., 2010; Ярилин A.A., 2010).

Дисбаланс противовоспалительных цитокинов (повышение уровня ИЛ-4 и снижение ИЛ-10), вероятно, обусловлен нарушением функции системы моноцитов/макрофагов, которые самостоятельно продуцируют ИЛ-10, тормозящий миграцию в очаг воспаления нейтрофилов и макрофагов. С другой стороны, синтез ИЛ-10 может тормозиться активированными компонентами комплемента С3а и С5а, а повышение продукции ИЛ-4 может быть обусловлено тем, что этот цитокин синтезируется и другими клетками, выделяющими его компенсаторно в ответ на воспаление. В отношении антиоксидантных ферментов можно сказать, что снижение активности СОД, возможно, обусловлено существованием трех типов СОД. СОД1 находится в цитоплазме, СОД2 - в митохондриях, а СОДЗ - это внеклеточная (экстраклеточная) форма, которая чаще всего и определяется. В данном случае происходит расходование этой формы фермента для расщепления активных радикалов кислорода, как системно, так и локально, в очаге воспаления (Конопля A.A., 2010; Земсков A.M. и др., 2011; Сатрапа F., 2004).

Стандартное лечение, включающее химиотерапевтические средства и физические методы санации ротовой полости, только частично корригирует нарушенные иммунометаболические показатели как на системном, так и на местном уровне. Механизм развития ХГП, большая вероятность перекрестной ауто-сенсибилизации неблагоприятно могут сказаться на результатах лечения обследуемых пациентов, привести в дальнейшем к усугублению патологического процесса и его частым рецидивам. Полученные результаты обосновывают необходимость применения в комплексном лечении ХГП препаратов с иммуно-модулирующей, мембранопротекторной, антиоксидантной и противогипокси-ческой активностью.

Коррекция иммунных и оксндантных нарушений у больных хроническим генерализованным пародонтитом сочетанием «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте». В настоящее время большой интерес представляют комбинированные схемы фармакотерапии, преимущество которых заключается в возможности коррекции сразу нескольких звеньев патогенеза заболевания. Такие схемы с применением сочетаний иммуномодуляторов, мембранопротек-

торов и антигипоксантов успешно применялись при хроническом генерализованном катаральном гингивите, в том числе и при пародонтите (Ирышко-ва О.В., 2012; Юдина H.A., Конопля H.A., 2011).

Было установлено, что стандартное лечение, включающее препараты с антисептическим эффектом и механические способы санации ротовой полости, только частично корригируют иммунометаболические нарушения на системном и местном уровне. Поэтому, учитывая предполагаемые патогенетические механизмы развития ХГП, нарушения иммунитета, оксидантные нарушения и, как следствие, развивающуюся тканевую гипоксию, дальнейшей задачей стало изучение фармакологической эффективности сочетания, включающего имму-номодулятор «Гепон», антигипоксант «Гипоксен» и мембранопротектор «Фос-фоглив форте», в коррекции иммунных и оксидантных нарушений на системном и местном уровне у больных ХГП.

Включение в стандартную фармакотерапию сочетания «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте», в отличие от стандартного лечения, дополнительно нормализовало концентрацию в крови ИЛ-6, ИЛ-18, корригировало, но не до нормы, содержание ФНО, ИЛ-1а, повышало уровень ИЛ-10, еще в большей степени ИЛ-2. В отношении показателей системы комплемента, комбинация «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» дополнительно нормализовала концентрацию в крови С3, С4, С5а-компонентов комплемента, корригировала, но не до показателей здоровых доноров, содержание С3а-компонента комплемента, еще в большей степени повышала уровень фактора Н. При исследовании динамики оксидантных показателей на фоне включения в комплексное лечение сочетания «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» обнаружено, что в плазме крови дополнительно нормализовалась ОАА, в большей степени, но не до контрольных значений, корригировались концентрация МДА, АГП и активность СОД (табл. 1).

Несколько иной картина была на местном уровне, что обусловлено не только трудностями коррекции локальных нарушений иммунитета, но и их большей выраженностью в ротовой полости по сравнению с системными изменениями.

Применение комбинации «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте» локально, в смыве из десневого кармана, дополнительно нормализовало уровень ИЛ-6, ИЛ-8, корригировало содержание ИЛ-10, в большей степени - ФНО, но повышало концентрацию ИЛ-2. Из показателей системы комплемента включение сочетания «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» на местном уровне дополнительно нормализовало концентрацию С5-компонента комплемента, корригировало содержание С5а-компонента комплемента, более существенно -Сз-компонента комплемента, при этом максимально повышало концентрацию Сгингибитора. В отношении оксидантных показателей использование в комплексном лечении больных ХГП сочетания «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфо-

глив форте» на местном уровне в большей степени корригировало концентрацию МДА и АГП, но максимально повышало активность СОД (табл. 2).

Подводя итог полученным результатам, можно утверждать, что у больных ХГП на системном, в большей степени на местном уровне имеются имму-нометаболические нарушения, которые недостаточно эффективно корригируются стандартными методами лечения.

Эффективнее оказалась схема лечения, включающая сочетание «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте». Эффективность предложенной комбинации лекарственных средств связана с тем, что «Гепон» способен мобилизовать и активировать макрофаги, ограничивает выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФИО). В свою очередь, «Гипоксен» относится к классу ан-тигипоксантов и антиоксидантов, которые снижают потребление кислорода и увеличивают работоспособность организма в экстремальных ситуациях, уменьшают концентрацию продуктов перекисного окисления липидов. Препарат оказывает антигипоксическое действие за счет повышения эффективности тканевого дыхания в условиях гипоксии, особенно в органах с высоким уровнем обмена веществ. Эффективность «Фосфоглива форте» обусловлена наличием в составе эссенциальных фосфолипидов и глицирризиновой кислоты, обладающей выраженной интерфероногенной активностью, и дополнительно модулирует активность системы моноцитов/макрофагов.

Сравнительная эффективность стандартного лечения и дополнительного применения сочетания «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» у больных хроническим генерализованным пародонтитом. Подсчет числа изменяющихся показателей на системном и местном уровне показал, что до лечения на системном уровне были нарушенными 86,9%, на местном -86,4% показателей. Стандартная фармакотерапия нормализовала и корригировала 15,0% и 35,0% показателей в плазме крови, 5,2% и 36,9% соответственно-в смыве из десневого кармана. Более эффективным оказалось включение в комплексное лечение комбинации «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте», так как оно нормализовало и корригировало на системном уровне по 45,0% и 35,0% показателей, а на местном - 15,8% и 36,8% соответственно (табл. 3).

Применение методов математического анализа позволило установить, что до лечения на системном уровне от нормы отличалось 20 из 23 изученных иммунных и оксидантных показателей, а на местном - 19 из 22. Из них со II-III CP, требующие обязательной иммунокоррекции (Земсков A.M. и др., 2008; Караулов A.B., 2008, 2012) на системном уровне были 19, на местном - 17 показателей (табл. 4).

Таблица 3

Иммунометаболическая эффективность применения сочетания «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте» у больных ХГП

№ Группа Измененные ла- Из них (%):

п/п больных бораторные по- Скорри- Нормали- Оставшиеся

казатели до ле- гирова- зованы без измене-

чения н ы ний

Системным уровень

1 Стандартное лечение 35,0 15,0 50,0

2 Стандартное лечение + «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» 86,9 35,0 45,0 20,0

Местный уровень

3 Стандартное лечение 36,9 5,2 57,9

4 Стандартное лечение + «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» 86,4 36,8 15,8 47,4

Таблица 4

Изменение степеней расстройств лабораторных показателей до и после различных схем лечения у больных с обострением ХГП

Группа Системный уровень Местный уровень Всего со II-III СР

Кол-во показателей Всего со II-III СР Кол-во показателей Всего

ШСР II СР III СР II СР

До лечения 9 10 19 10 7 17 36

Стандартное лечение 6 9 15 9 9 18 34

Стандартное лечение + «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» 5 7 12 8 7 15 27

На фоне стандартного лечения на системном уровне общее количество иммунных и оксидантных нарушений со II-III СР снижалось до 15, на локальном уровне незначительно увеличилось до 18. Включение в стандартную фармакотерапию сочетания «Гепон», «Гипоксен», «Фосфоглив форте» снижало число нарушенных показателей со II-III СР до 12 на системном и 15 - на местном уровне (табл. 4).

При подсчете собственных корригирующих эффектов для комбинации «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» оказалось, что показатель суммы степеней коррекции для этой схемы лечения хронического генерализованного пародонтита составил 1265, а на местном уровне - 1091.

Динамика средних показателей пародонтальных индексов PMA, SBI, Грина-Вермиллиона у больных ХГП также подтверждала изменения лабора-

торных показателей. Схема лечения, включавшая «Гепон», «Гипоксен» и «Фос-фоглив форте» оказалась эффективнее стандартного лечения, так как в большей степени корригировала изученные пародонтальные индексы (табл. 5).

Таблица 5

Динамика средних показателей индексов PMA, CPITN, SBI, Грина-Вермиллнона у больных ХГП до и после различных схем лечения

N\ Группа Индекс 1 2 3

До лечения После стандартного лечения Стандартное лечение + «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглкв форте»

РМА 49,7±13,2 31,7±20,9'' 10,4±13,4

SB1 1,93±0,58 1,67±0,91*' 0,88±0,50'1-'

Грина-Вермиллиона 1,90±0,87 l,37±0,7l'' 0,54±0,69*1'3

При исследовании корреляционных взаимосвязей стоматологических индексов и изменений лабораторных показателей установлено, что преимущественно определялись положительные корреляционные связи. В частности, на системном уровне положительные корреляции установлены с уровнем ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-8, Сза-компонентом системы комплемента, АГП, МДА. На местном уровне, так же как и на системном, между динамикой стоматологических индексов и лабораторных показателей установлено большое количество положительных корреляционных связей: положительные - с уровнем ИЛ-2, Сз-компонента комплемента, фактором Н, АГП, МДА, а отрицательные - с содержанием ИЛ-10 (табл. 6).

Таблица 6

Матрица множественных корреляций Спирмена лабораторных показателей на системном и местном уровне и стоматологических индексов у больных ХГП

\Ипдекс Показатейк РМА SBI Грина-Вермиллиона Индекс Показателя, РМА SBI Грина-Вермиллиона

Системный уровень Местный уровень

ИЛ-la 0,68 0,73 0,64 ИЛ-2 0,55 0,27 0,94

ИЛ-4 0,77 0,31 0,86 ИЛ-10 -0,62 -0,83 -0,81

ИЛ-8 0,93 0,53 0,73 Сз 0,62 0,83 0,47

СЧ, 0,83 0,83 0,63 Фактор H 0,93 0,39 0,82

МДА 0,93 0,79 0,58 АГП 0,62 0,79 0,77

АГП 0,57 0,65 0,80 МДА 0,50 0,83 0,65

Таким образом, у больных ХГП на системном, в большей степени на местном уровне до начала лечения наблюдается развитие иммунометаболических нарушений. Известно, что воспалительная реакция характеризуется выделением большого количества биологически активных соединений в очаге, которые по-разному влияют на функцию клеток. В большинстве случаев в поврежденном органе развиваются оксидантные нарушения на фоне активации процессов перекисного окисления липидов, которые вызывают нарушения энергообеспечения клетки, процессов тканевого дыхания, обусловливая развитие гипоксии. Все это в совокупности является причиной нарушений формирования врожденных и адаптивных форм иммунного ответа. Дополнительное отрицательное воздействие на иммунитет оказывают соединения, обладающие иммуносупрессирующим влиянием (гликозаминогликаны, антипротеазы и др.), что дополнительно усугубляет иммуносупрессию (Конопля А.И., 2008; Караулов A.B. и др., 2012). Без сомнения, при отсутствии нормального иммунного ответа (как врожденного, так и адаптивного), кроме того, адекватного функционирования клеток иммунной системы, в первую очередь системы моноцитов/макрофагов, невозможны нормальные процессы репаративной регенерации.

Стандартное лечение ХГП не способствует коррекции этих нарушений. Существующие иммунные и оксидантные нарушения продолжают воздействовать на пародонт, развиваются необратимые изменения в тканях, и такое воздействие может привести к потере относительно здоровых зубов.

С учетом имеющихся изменений у больных ХГП в составе комплексного лечения необходимо применение препаратов не только с иммуномодулирую-щими, антиоксидантными и мембранопротекторными эффектами, но и обладающих противогипоксической эффективностью. Рядом исследователей было показано, что комплексная терапия, включающая только иммуномодуляторы, не позволяет достичь желаемого уровня коррекции иммунометаболических нарушений, а более эффективно применение сочетания иммуномодулятора, мем-бранопротектора и антиоксиданта. В настоящей работе были исследованы препараты иммуномодулятор «Гепон», антиоксидант и, дополнительно антигипок-сант, «Гипоксен» и мембранопротектор «Фосфоглив форте».

Включение в стандартное лечение комбинации «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» по сравнению с ним нормализовало концентрацию в крови ИЛ-6, ИЛ-18, С3, С4, С5а-компонентов комплемента, корригировало, но не до нормы, содержание ФИО, ИЛ-loi, С3а-компонента комплемента, повышало уровень ИЛ-10, еще в большей степени ИЛ-2, фактор Н, МДА, АГП, активность СОД. Локально использование данной комбинации позволило дополнительно нормализовать уровень ИЛ-6, ИЛ-8, С4, С5-компонентов комплемента, скорри-гировать содержание ИЛ-10, С5а-компонента комплемента, более существенно

- ФНО, Сз-комгтонента комплемента, МДА, АГП, еще больше повысить концентрацию ИЛ-2, Сгингибитора, активность СОД.

Эффективность предложенной комбинации лекарственных средств связана с тем, что «Гепон» способен мобилизовать и активировать макрофаги, ограничивает выработку провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО). В свою очередь, «Гипоксен» относится к классу антигипоксантов и антиокси-дантов, которые снижают потребление кислорода и увеличивают работоспособность организма в экстремальных ситуациях, уменьшают концентрацию продуктов перекисного окисления липидов. Препарат оказывает антигипокси-ческое действие за счет повышения эффективности тканевого дыхания в условиях гипоксии, особенно в органах с высоким уровнем обмена веществ. В свою очередь, цитопротективное действие «Фосфоглива» также обусловлено входящими в его состав компонентами (фосфотидилхолина и глицирризиновой кислоты). Защитное действие фосфатидилхолина на поврежденные мембраны клеток заключается во влиянии на цитохром Р450 - ключевой фермент моноок-сигеназной системы. Лецитин тормозит его переход в неактивную форму - цитохром Р420. Глицирризиновая кислота обеспечивает препарату дополнительные иммуномодулирующие свойства, так как ее метаболит - глицирретовая кислота стимулирует образование Т-лимфоцитов, естественных киллеров, а также воздействует на систему цитокинов. Индукция Т-лимфоцитов приводит к активации продукции ИФ и образованию антител, усилению иммунных механизмов клетки. Повышение секреции ЕК и Т-клеток, их активация также сопровождается дальнейшей индукцией синтеза ИФ (Ипатова О.М., 2005; Мамедов A.M., 2011; Чувилкин В.И. и др., 2011). Более выраженные цитопротекторные свойства глицирретовой кислоты авторы связывают с высокой ее адсорбцией на мембранах клеток (Гаджва С.И. и др., 2011; Ismair M.G., 2003).

На основании вышеизложенного можно констатировать, что включение в комплексное лечение сочетания «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте» эффективно корригирует выявленные иммунометаболические нарушения на системном и местном уровне у больных ХГП, что обосновывает их включение в комплексное лечение таких больных.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим генерализованным пародонтитом в плазме крови установлено повышение уровня ИЛ-2, ИЛ-4, ИФа, провоспалительных (ФНО, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18) цитокинов, активация системы комплемента, снижение концентрации ИЛ-10 и С,-ингибитора. В смыве из десневого кармана выявлено дополнительное повышение уровня ИЛ-1 Ra и С5-компонента комплемента.

2. У наблюдаемых пациентов до начала лечения на системном, в большей степени на местном уровне обнаружено повышение концентрации малонового диальдегида и ацилгидроперекисей, снижение активности супероксиддисмута-зы и содержания стабильных метаболитов оксида азота. Активность каталазы в плазме крови повышалась, а в смыве из десневого кармана - не отличалась от показателей здоровых доноров.

3. До лечения у больных с хроническим генерализованным пародонтитом на системном уровне были нарушенными 86,9%, на местном - 86,4% иммуно-метаболических показателей, из которых стандартное лечение нормализует или корригирует на системном уровне соответственно 15,0% и 35,0% показателей, а на местном - 5,2% и 36,9%.

4. Включение в комплексное лечение больных хроническим генерализованным пародонтитом комбинации «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте» дополнительно, по сравнению со стандартной фармакотерапией, нормализовало или корригировало на системном уровне соответственно 45,0% и 35,0% показателей, а на местном - 15,8% и 36,8%.

5. Изменения иммунных и оксидантных показателей под влиянием сочетания «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» у больных хроническим генерализованным пародонтитом коррелируют с динамикой пародонтальных индексов у обследуемых больных.

6. Наиболее диагностически значимыми при хроническом генерализованном пародонтите средней степени тяжести является определение: ИЛ-Ice, ИЛ-4, Сза-компонента системы комплемента на системном уровне и ИЛ-10, фактора Н - на местном уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении больных хроническим генерализованным пародонтитом для коррекции общих и местных иммунных и оксидантных нарушений рекомендовать использование сочетания «Гепон» (10 мг, внутрь, через 24 часа, № 30), «Гипоксен» (по 2 капе., внутрь, через 8 часов, № 14), «Фосфоглив форте» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30).

2. Для оценки динамики течения и эффективности лечения у больных хроническим генерализованным пародонтитом рекомендовать исследовать содержание: ИЛ-1а, ИЛ-4, Сза-компонента системы комплемента на системном уровне и ИЛ-10, фактора Н - на местном уровне.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о характере и степени нарушений иммунных и оксидантных показателей у больных с хроническим генерализованным пародонтитом и коррекции этих нарушений с использованием комбинации «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте».

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменения цитокинового статуса, системы комплемента и процессов перекисного окисления липидов на локальном уровне при воспалительных заболеваниях пародонта / H.A. Юдина, М.Н. Успенская, А.И. Конопля [и др.] // Рос. аллергол. журн. - 2009. - Вып. 1, № 3. -С. 476-477.

2. Коррекция нарушений локального иммунитета у больных хроническим генерализованным пародонтитом / H.A. Юдина, М.Н. Успенская, H.A. Конопля, А.Л. Локтионов // Сб. материалов XVI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» : тез. докл. (6-10 апр. 2009 г.). - М„ 2009. - С. 282.

3. Местные изменения иммунитета у больных с воспалительными заболеваниями пародонта / H.A. Юдина, М.Н. Успенская, О.В. Ирышкова [и др.] // Материалы III Всерос. конф. молодых ученых, орг. ВГМА им. H.H. Бурденко и КГМУ / под ред. Н.Э. Есауленко, В.А. Лазаренко. - Воронеж, 2009. -Т. И.-С. 199-202.

4. Фармакологическая коррекция иммунных нарушений у больных воспалительными заболеваниями пародонта / H.A. Юдина, М.Н. Успенская, М.А. Лунев [и др.] // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сб. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ. - Курск: Изд-во КГМУ, 2009. - С. 374-375.

5. Коррекция иммунных нарушений у больных воспалительными заболеваниями пародонта / H.A. Юдина, М.Н. Успенская, О.В. Ирышкова, H.A. Конопля // Материалы IV Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков (25-26 фев. 2010 г.) / под ред. В.А. Лазаренко. - Курск: Изд-во КГМУ, 2010. -Т. III.-С. 439-442.

6. Локальные эффекты сочетанного применения иммуномодуляторов и антиоксидантов у больных с воспалительными заболеваниями пародонта / О.В. Ирышкова, М.Н. Успенская, H.A. Юдина [и др.] // Междунар. журн. по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12, № 2. - С. 188.

7. Система комплемента на системном и локальном уровнях у больных с воспалительными заболеваниями пародонта / М.Н. Успенская, H.A. Юдина, О.В. Ирышкова [и др.] // Материалы IV Междунар. науч. конф. молодых ученых-медиков (25-26 фев. 2010 г.) / под ред. В.А. Лазаренко. - Курск: Изд-во КГМУ, 2010. - Т. III. -С. 293-295.

8. Коррекция нарушений иммунитета при воспалительных заболеваниях пародонта / H.A. Юдина, М.Н. Успенская, М.А. Лунев [и др.] // Мед. иммунол. - 2011. - Т. 13, № 4/5. - С. 536.

9. Фармакокоррекция нарушений системы комплемента при воспалительных заболеваниях пародонта / H.A. Юдина, H.A. Конопля, М.Н. Успенская, О.В. Ирышкова// Сб. материалов XVIII Рос. нац. конф. «Человек и лекарство» : тез. докл. (11-15 апр. 2011 г.). - М., 2011. - С. 249.

10. Степень и характер иммунометаболических нарушений у больных с воспалительными заболеваниями пародонта и острым одонтогенным остеомиелитом челюстно-лицевой области / H.A. Юдина, М.А. Лунев, М.Н. Успенская [и др.] // Фундам. исслед. - 2012. - № 5, Ч. 2. -С. 397-400.

11. Недостаточная эффективность стандартного лечения в коррекции иммунометаболических нарушений при хроническом катаральном генерализованном гингивите, генерализованном пародонтите и одонтоген-ном остеомиелите челюстно-лицевой области / М.Н. Успенская, М.А. Лунев, М.В. Блеканова [и др.) // Фундам. исслед. - 2012. - № 5, Ч. 2. -С. 397-400.

12. Конопля, H.A. Состояние системы комплемента и цптокинового статуса при хроническом генерализованном пародонтите; коррекция нарушений / H.A. Конопля, М.Н. Успенская // Соврем, проблемы науки и образования. - 2012. - № 5. - URL: www.science-education.ru/105-6994 (дата обращения: 05.11.2012).

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси, усл. ед.

ВЗП - воспалительные заболевания пародонта

ИЛ - интерлейкин, пкг/мл

ИФа, - интерферон а, пкг/мл

Кат - каталаза, мккат/л

МДА - малоновый диальдегид, нмоль * 106 эр

ОАА - общая антиокислительная активность, %

СОД - супероксиддисмутаза, усл. ед.

СР - степень иммунных расстройств

ФНО - фактор некроза опухолей, пкг/мл

ХГП - хронический генерализованный пародонтит

Сз,4,5 - компоненты комплемента, мг/дл

С за, 5а - компоненты комплемента, нг/мл

РМА - папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс

SBI - индекс кровоточивости Мюллемана

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 19.11.2012 г. Подписано в печать 23.11.2012 г. Формат 30х42'/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 219"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность темы. Хронический генерализованный пародонтит является одним из наиболее распространенных заболеваний пародонта, проявляющихся длительным прогрессированием воспалительно-дистрофических процессов, которые могут приводить к потере относительно здоровых зубов. При этом ХГП является одним из частных случаев патологии, основным инициирующим фактором которой является воспалительная реакция (Безрукова И.В., 2004; Карпенко Б.В. и др., 2009; Карагулов Х.К. и др., 2010; Тебло-ева J1.M. и др., 2012).

Известно, что иммунная система наряду с нервной и эндокринной является одной из регуляторных систем в организме, обеспечивающих постоянство внутренней среды. Ее патогенетическая роль доказана при многих хирургических, урологических, акушерско-гинекологических и, в том числе, стоматологических заболеваниях (Ярилин A.A., 2010; Юдина H.A., 2012). В случае с ХГП патогенетическая роль иммунной системы может заключаться в следующем: наличие в очаге микробной флоры, развитие воспалительной реакции сопровождаются активацией процессов перекисного окисления ли-пидов, в первую очередь локально в патологическом очаге. В свою очередь, лизис бактериальных клеток является причиной появления эндотоксинов, которые как самостоятельно, так и в совокупности с продуктами перекисного окисления липидов вызывают нарушения иммунитета и, как следствие, перекрестную агрессию к тканям пародонта. Кроме того, эндотоксин, приводя к парезу сосудистой стенки за счет повышения содержания активных радикалов кислорода и нарушения иммунитета, неблагоприятно сказывается на процессах микроциркуляции в поврежденных тканях, вызывая гипоксию и, следовательно, нарушая процессы репаративной регенерации. В этой связи становится очевидным, что важными точками воздействия для проведения фармакотерапии при ХГП являются иммунные, оксидантные нарушения и коррекция локальной гипоксии тканей пародонта (Караулов A.B., 2002; Конопля А.И. и др., 2011; Юдина H.A., 2012).

Одним из перспективных направлений в разработке методов фармакотерапии является использование сочетаний лекарственных средств, а также комбинированных препаратов, обладающих широким спектром эффектов. Это позволяет воздействовать сразу на основные звенья патогенеза заболевания. Исходя из этого, при ХГП перспективным является сочетанное применение иммуномодуляторов, мембранопротекторов и антигипоксантов (Конопля А.И., 2008; Юдина H.A., 2012).

Цель работы: оценить клинико-иммунологическую эффективность сочетанного применения «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» у больных хроническим генерализованным пародонтитом на системном и местном уровне.

Задачи исследования:

1. Сопоставить степень выраженности общих и местных иммунных нарушений у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в стадии обострения.

2. Провести анализ изменений оксидантных показателей, активности ан-тиоксидантных систем на системном и местном уровне при обострении хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести.

3. Оценить иммунометаболические эффекты включения в стандартную фармакотерапию сочетания «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» у больных с обострением хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести.

4. Сопоставить со стандартным лечением клинико-лабораторную эффективность комбинации «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом средней тяжести в стадии обострения.

5. Установить наиболее достоверные иммунометаболические показатели на системном и местном уровне для оценки динамики течения и эффективности лечения больных хроническим генерализованным пародонтитом.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ иммунных и оксидантных нарушений на системном и местном уровне у больных с обострением хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести. Обнаружено повышение содержания провоспалительных цитоки-нов, активация системы комплемента, процессов перекисного окисления ли-пидов, дисбаланс противовоспалительных цитокинов и активности антиок-сидантных ферментов на местном уровне в большей степени, чем на системном. Впервые выявлена эффективность фармакологической коррекции иммунных и метаболических нарушений у больных хроническим генерализованным пародонтитом с использованием комбинации препаратов «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте». Показана клинико-иммунологическая необходимость использования этой комбинации препаратов при хроническом генерализованном пародонтите средней степени тяжести.

Практическая значимость. У больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в стадии обострения для коррекции иммунометаболических нарушений предложено сочетанное применение иммуномодуляторов с антиоксидантами и мембранопротекторами. Определены иммунометаболические показатели, которые наиболее достоверно характеризуют динамику течения и эффективность лечения хронического генерализованного пародонтита средней степени тяжести в стадии обострения, на основании которых разработаны клинико-лабораторные критерии эффективности лечения пациентов с этой патологией. Обоснована необходимость включения в стандартное лечение хронического генерализованного пародонтита препаратов иммуномодулирующей направленности в сочетании с мембранопротекторами и антиоксидантами.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета, Воронежской государственной медицинской академии и медицинского факультета Белгородского государственного университета.

Рекомендации по применению «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» с целью коррекции иммунометаболических нарушений на системном и местном уровне у больных обострением хронического генерализованного пародонтита используются-в- работе ООО Медицинский центр «Поколение», г. Белгород

Положения, выносимые на защиту.

1. Хронический генерализованный пародонтит средней степени тяжести на системном, в большей степени на местном уровне характеризуется повышением провоспалительных цитокинов, активацией системы комплемента, увеличением концентрации продуктов перекисного окисления липидов и дисбалансом противовоспалительных цитокинов, активности антиоксидант-ных ферментов.

2. Стандартная фармакотерапия в сочетании с хирургическими методами санации полости рта недостаточно эффективно корригирует иммуномета-болические нарушения на системном, еще в меньшей степени на местном уровне у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести.

3. Использование комбинации «Гепона», «Гипоксена» и «Фосфоглива форте» в комплексном лечении эффективно корригирует нарушенные имму-нометаболические показатели у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести в стадии обострения.

4. Изменения иммунных и оксидантных показателей на системном и местном уровне коррелируют с изменением клинической симптоматики и стоматологическими индексами у больных хроническим генерализованным пародонтитом средней степени тяжести.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на конференциях Курского государственного медицинского университета: III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной ВГМА им. H.H. Бурденко и КГМУ (2009), межвузовской научной конференции, посвященной 75-летию КГМУ (2009), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (2010); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и имму-нореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2010); Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); XVI и XVIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2009, 2011 гг.); XIV Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011); совместном заседании кафедр биохимии, клинической иммунологии и аллергологии, фармакологии, клинической фармакологии, терапевтической стоматологии, патофизиологии Курского государственного медицинского университета (2012).

Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 12 работ, в том числе 6 в рекомендуемых изданиях ВАК РФ. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Личный вклад автора. Автором составлен план, разработан дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проведены клинические наблюдения, сбор материала, проанализированы полученные результаты, сделаны выводы и практические рекомендации. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия автора 7595%.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 154 отечественных и 77 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим генерализованным пародонтитом в плазме крови установлено повышение уровня ИЛ-2, ИЛ-4, ИФа, провоспалительных (ФНО, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18) цитокинов, активация системы комплемента, снижение концентрации ИЛ-10 и С ¡-ингибитора. В смыве из деснево-го кармана выявлено дополнительное повышение уровня ИЛ-1 Яа и С5-компонента комплемента.

2. У наблюдаемых пациентов до начала лечения на системном, в большей степени на местном уровне обнаружено повышение концентрации малонового диальдегида и ацилгидроперекисей, снижение активности суперок-сиддисмутазы и содержания стабильных метаболитов оксида азота. Активность каталазы в плазме крови повышалась, а в смыве из десневого кармана -не отличалась от показателей здоровых доноров.

3. До лечения у больных с хроническим генерализованным пародонтитом на системном уровне были нарушенными 86,9%, на местном - 86,4% иммунометаболических показателей, из которых стандартное лечение нормализует или корригирует на системном уровне соответственно 15,0% и 35,0% показателей, а на местном - 5,2% и 36,9%.

4. Включение в комплексное лечение больных хроническим генерализованным пародонтитом комбинации «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте» дополнительно, по сравнению со стандартной фармакотерапией, нормализовало или корригировало на системном уровне соответственно 45,0% и 35,0% показателей, а на местном - 15,8% и 36,8%.

5. Изменения иммунных и оксидантных показателей под влиянием сочетания «Гепон» + «Гипоксен» + «Фосфоглив форте» у больных хроническим генерализованным пародонтитом коррелируют с динамикой пародонтальных индексов у обследуемых больных.

6. Наиболее диагностически значимыми при хроническом генерализованном пародонтите средней степени тяжести является определение: ИЛ-1а, ИЛ-4, Сза-компонента системы комплемента на системном уровне и ИЛ-10, фактора Н - на местном уровне.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении больных хроническим генерализованным пародонтитом для коррекции общих и местных иммунных и оксидантных нарушений рекомендовать использование сочетания «Гепон» (10 мг, внутрь, через 24 часа, № 30), «Гипоксен» (по 2 капе., внутрь, через 8 часов, № 14), «Фосфоглив форте» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30).

2. Для оценки динамики течения и эффективности лечения у больных хроническим генерализованным пародонтитом рекомендовать исследовать содержание: ИЛ-1а, ИЛ-4, Сза-компонента системы комплемента на системном уровне и ИЛ-10, фактора Н - на местном уровне.

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о характере и степени нарушений иммунных и оксидантных показателей у больных с хроническим генерализованным пародонтитом и коррекции этих нарушений с использованием комбинации «Гепон», «Гипоксен» и «Фосфоглив форте».