Иммунометаболическая активность регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях

Денисюк, Татьяна Алексеевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Иммунометаболическая активность регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Денисюк, Татьяна Алексеевна Курск 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунометаболическая активность регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях

На правах рукописи

Денисюк Татьяна Алексеевна

ИММУНОМЕТАБО ЛИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ РЕГУЛЯТОРОВ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА ПРИ АЛИМЕНТАРНЫХ НАРУШЕНИЯХ ГОМЕОСТАЗА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Покровский Михаил Владимирович доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ Прокопенко Леонид Георгиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мул яр Александр Георгиевич доктор медицинских наук, доцент Утешев Даниил Борисович

Ведущая организация:

ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»

Защита диссертации состоится « /СУу> 2005 г. в « ' » часов

на заседании диссертационного совета К 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава. Автореферат разослан « £ » 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ПашинЕ.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В оптимальных условиях существования образование и расход энергии строго сбалансированы действием механизмов регуляции потребления пищи, процессов окислительного фосфолирования, переноса энергии макроэргических связей на функционирующие структуры клеток, выделения энергии в виде тепла. Нарушение энергетического баланса приводит к изменению интенсивности биохимических процессов и физиологических функций на всех уровнях иерархии живого организма. Выраженный энергетический дисбаланс имеет место при избыточном потреблении пищевых углеводов и ли-пидов, недостаточном поступлении с пищей энергоносителей, интенсивной мышечной работе (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989).

С целью снижения избыточной массы тела и уменьшения выраженности иммунометаболических сдвигов, вызываемых избыточным поступлением пищевых продуктов, применяют различные формы разгрузочно-диетической терапии, важной составной частью которой является дозированное голодание (Прокопенко Л.Г. и др., 2003).

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о возможности частичной коррекции иммунометаболических процессов при избыточном и недостаточном поступлении в организм пищевых веществ путем введения препаратов, обладающих антиоксидантной активностью (Байбурин Ф.Я., 1997; Кобзе-ва Г.Д., 2000). Неизученной остается иммуномодулирующая активность препаратов, оптимизирующих энергетический обмен, в частности регуляторов катаболизма углеводов и липидов, при алиментарных формах нарушения энергетического гомеостаза.

Целью работы было изучение иммунометаболических эффектов, вызываемых фармакологическими препаратами-регуляторами энергетического обмена и полиненасыщенных фосфолипидов при различных формах алиментарного нарушения гомеостаза.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИСЛИоТ£»А —(¿ЛктсрЗургг

гаа^рк_

Ш93

Задачи исследования.

1. Изучение иммунометаболических эффектов, вызываемых тиамином и рибоксином (регуляторы метаболизма глюкозы) при избыточном поступлении в организм энергоносителей и временном прекращении приёма пищи.

2. Изучение иммунометаболических эффектов, вызываемых биотином и элькаром (регуляторы метаболизма жирных кислот) при алиментарных нарушениях энергетического гомеостаза.

3. Оценка влияния милдроната и эссенциале на иммунометаболические эффекты, вызываемые регуляторами энергетического обмена при алиментарных нарушениях гомеостаза.

4 Выявление участия эритроцитов и лимфоцитов периферической крови в реализации иммуномодулирующего действия регуляторов энергетического обмена.

Научная новизна. Выявлены особенности иммунокорригирующего действия регуляторов углеводного и липидного обмена при алиментарных нарушениях гомеостаза. Установлены эффекты взаимодействия тиамина и рибоксина, рибоксина и эссенциале, биотина и элькара, биотина и милдроната, элькара и милдроната при алиментарных нарушениях гомеостаза. Показана роль эритроцитов в реализации иммунокорригирующего действия регуляторов энергетического обмена и фосфолипидов. Выявлено участие лимфоцитов крови в реализации иммуномодулирующего действия эритроцитов, модифицированных рибоксином и эссенциале. Выявлена взаимосвязь некоторых метаболических и иммунологических эффектов, вызываемых регуляторами энергетического обмена при различных формах алиментарного нарушения гомеостаза.

Практическая значимость. Экспериментально обоснована целесообразность изучения и клинического применения иммунометаболических эффектов взаимодействия препаратов-регуляторов обмена глюкозы и жирных кислот с фосфолипидами при различных формах нарушения энергетического гомеостаза. Углублены существующие представления о взаимосвязи функций гепатоци-тов, эритроцитов и лимфоцитов крови в регуляции иммунологических функций при нарушении энергетического гомеостаза.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Воронежского, Санкт-Петербургского, Самарского, Северного, Ивановского, Курского и Российского государственных медицинских университетов и академий.

Рекомендации по применению препаратов-регуляторов углеводного и липидного обмена и полиненасыщенных фосфолипидов внедрены в работу

Курской областной клинической больницы, ММУ ТМО № 1, № 3 г. Курска.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Сходство иммунометаболических сдвигов при избыточном поступлении энергоносителей и кратковременном прекращении приёма пищи.

2. Особенности иммунометаболических эффектов, вызываемых регуляторами обмена углеводов и липидов, при различных формах алиментарного нарушения гомеостаза.

5 3. Иммунометаболические эффекты взаимодействия регуляторов энерге-

тического обмена с полиненасыщенными фосфолипидами.

4. Взаимосвязь эритроцитов и лимфоцитов крови в развитии иммуносу-прессии при алиментарных нарушениях гомеостаза.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на конференциях Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2003-2005 гг.), конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (2005 г.), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва (2003 г.), и на совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета (2005 г.).

Публикации. Опубликовано 9 научных работ в центральной и местной печати, полностью отражающих материалы диссертации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 13 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 173 источ-( ника на русском и 78 на иностранном языках, списка сокращений.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования

Объект исследования. Исследования проведены на крысах Вистар массой 120-180 г. В опытах использовали животных, прошедших карантинный режим вивария Курского государственного медицинского университета и не имевших внешних признаков каких-либо заболеваний. Все животные содержались в одинаковых условиях, на обычном пищевом режиме. Для получения статистически достоверных результатов группы формировали из 8-10 животных. В контрольные и опытные группы входили животные одного возраста, получен-

ные из питомника одновременно. Разброс в группах по исходной массе не превышал ±10%. Все исследования проводили в одно и то же время суток с 8 до 12 часов с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (г Страсбург, Франция, 1986). Животных выводили из опыта декапитацией под эфирным наркозом. Исследованию подвергали плазму, сыворотку крови, эритроциты, полинуклеарные лейкоциты, лимфоциты периферической крови, ткань селезенки и подколенных лимфатических узлов.

Модель гиперлипидемии. Животным ежедневно внутрижелудочно вводили холестерин (0,25 г), витамин D2 (100000 ME), подсолнечное масло (3 мл), метилурацил (0,01 г) (Окуневич В.И. и др., 1994). Контрольные животные получали обычный корм и 0,5 мл подсолнечного масла в день.

Использование фармакологических препаратов. В работе использовались следующие препараты: тиамин хлорид (ЗАО «Верофарм»), рибоксин (инозин) («Вирион»), элькар (L-карнитин) («Пикфирма»), биотин («Rosher»), милд-ронат («Grindex») и эссенциале (полиненасыщенные фосфолипиды) (Rhone -Poulens - Rorer).

Способ введения препарата соответствовал рекомендациям, приведенным в справочнике М.Д. Машковского «Лекарственные средства», и инструкциям по применению препаратов. Витамины и витаминоподобные соединения (тиамин, инозин, L-карнитин и биотин) вводили внутрижелудочно, милдронат -внутримышечно, эссенциале - внутривенно. Препараты вводили по единой схеме - 5-кратно с интервалом 12 часов в последние двое суток липидной нагрузки или голодания.

Оценка интенсивности развития иммунного ответа и функционально-метаболической активности нейтрофилов периферической крови. Гуморальный иммунный ответ индуцировали внутрибрюшинным однократным введением эритроцитов барана (2х109 клеток на 1 кг массы тела). Выраженность ГИО оценивали на пятые сутки после иммунизации путем определения в селезенке числа антителообразующих (Мальберг К., Зигль Э., 1987) и розетко-образующих клеток (Зауэр X., 1987). Реакцию гиперчувствительности замедленного типа индуцировали ЭБ, о выраженности ГЗТ судили по разнице масс регионарного и контрлатерального лимфатических узлов и по разнице количества в них кариоцитов (Федосеева В.Н. и др., 1993).

Функционально-метаболическую активность нейтрофилов периферической крови оценивали по величинам фагоцитарного числа, фагоцитарного индекса и индекса активности фагоцитов (Медведев А.Н., Чаленко В.В., 1991),

показателей спонтанного и индуцированного зимозаном НСТ-теста, окислительному резерву нейтрофилов (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1979; Щербаков В.И., 1989).

Выделение, изучение функциональной активности эритроцитов, лимфоцитов и клеток селезенки. Эритроциты выделяли двукратным отстаиванием в 10 мл Na-фосфатного буфера, содержащего 3% декстрана Т-500 и последующей очисткой с помощью HBS-целлюлозы в Na-фосфатном буфере (Beutler В., 1985). В отдельных опытах эритроциты фракционировали в градиенте плотности яичного альбумина (Кобзев Т.В. и др., 1978). Выделяли 2 фракции: легкую (d<l,079) и тяжелую (d>l,l 17).

Иммуномодулирующую активность эритроцитов и их фракций определяли путем 3-кратного (с 12 часовым интервалом) внутривенного введения алло-генным животным. Разовая доза равнялась 108 клеток/кг. В некоторых опытах эритроциты перед введением обрабатывали сывороткой крыс (Прокопенко Л.Г., Яхонтов Ю.О., 1976).

Клетки селезенки фракционировали по их способности прилипать к стеклянной поверхности (Дерфлинг П., Вихнер 3., 1987). Прилипающие к стеклу клетки дополнительно фракционировали при температурном градиенте (Родионов C.B. и др., 1985). Определение количества клеток и их жизнеспособности проводили с помощью теста поглощения трипанового синего. Приготовленная таким образом суспензия клеток селезенки содержала 85-90% жизнеспособных клеток.

Прилипающие и неприлипающие клетки селезенки культивировали в среде 199 (5 х 107 клеток на 3 мл среды), содержащей 5% телячьей эмбриональной сыворотки и антибиотики (пенициллин и стрептомицин), в течение 3-6 часов в ламинарном боксе при периодическом обновлении газовой среды (95% кислорода и 5% углекислого газа) и готовили пул супернатантов прилипающих и неприлипающих к стеклу спленоцитов, содержащих равные объемы супернатантов 5-6 животных (Прокопенко Л.Г., Конопля А.И., 1982).

Иммуномодулирующую активность СПКС, СНКС и их фракций определяли путем однократного внутрибрюшинного введения интактным аллогенным реципиентам из расчета 1 мг/кг белка одновременно с иммунизацией ЭБ.

Лимфоциты периферической крови выделяли по Т.В. Федосеевой с соавт. (1993) и вводили крысам-реципиентам внутривенно однократно в дозе 108 клеток/кг. В некоторых экспериментах лимфоциты крови культивировали с алло-генными эритроцитами в соотношении клеток 1:2 (5x107 лимфоцитов и 108 эритроцитов в 3 мл среды 199). Активность надосадочной жидкости определя-

ли путем добавления ее к взвеси ПЯЛ (107 клеток на 100 мкг белка надосадоч-ной жидкости) и последующего определения показателей ФМА.

Определение биохимических параметров. В сыворотке крови экспериментальных животных определяли концентрацию триацилглицеролов, общего билирубина и холестерина, активность аспартат-и аланинаминотрансфераз, щелочной фосфатазы. Величины всех перечисленных показателей определяли унифицированными методами с использованием стандартных наборов реактивов (Меньшиков В.В , 1987). Для определения повреждения печени индикаторами синдрома цитолиза являлась активность ACT и AJIT; синдрома холеста-за- активность ЩФ и концентрация билирубина (Подымова С.Д., 1993; Титов В.Н., 1996).

Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию ацилгидроперекисей и малонового диальдегида (Бенисович В.И., Идель-сон Л И., 1973; Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983).

Энергообеспечение эритроцитов оценивали по содержанию в них АТФ и 2,3-бисфосфоглицерата (Виноградова И.Л. и др., 1980), а их антиоксидантный статус по активности супероксиддисмутазы, глутатионредуктазы (Макаренко Е.В., 1988), каталазы (Подильчак М.А., 1986) и глутатионпероксидазы (Гав-рилова А.Р., ХмараН.Ф., 1986).

Иммуносупрессорный потенциал крови оценивали по концентрации в сыворотке липопротеидов низкой плотности (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976) и глюкозаминогликанов (Мурашов Б.Ф. и др., 1986; Шараев П.Н. и др., 1987).

Статистическая обработка полученных результатов. Статистическую обработку результатов исследования проводили путем вычисления средних арифметических (М), стандартных ошибок (а) и стандартных ошибок средних (т) (Лакин Г.Ф., 1980). Существенность различий средних величин оценивали по критериям Стьюдента и Вилкоксона-Манна и Уитни (Гублер Е.Г., Ген-кин А.Р., 1973).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Иммунометаболические эффекты, вызываемые регуляторами энергетического обмена при алиментарном нарушении гомеостаза. Изучены иммунометаболические эффекты тиамина (2 мг/кг), рибоксина (2 мг/кг), L-карнитина (2 мг/кг), биотина (2 мг/кг) и милдроната (5 мг/кг), введенных по отдельности, а также в парных сочетаниях в дозах, равных половине тех, которые применялись без сочетанного введения. Выбор доз основывался на экспе-

риментальных данных, полученных в работах, посвященных выяснению влияния препаратов на лимфоциты, эритроциты и гепатоциты.

В первой части работы животные получали избыток липидов в течение 14 суток или были лишены пищи в течение 7 суток, имея свободный доступ к воде. Введение препаратов по отдельности оказалось не эффективным. Результаты совместного применения препаратов обобщены в таблице 1.

Таблица 1

Иммунометаболическая эффективность препаратов-регуляторов

энергетического обмена при алиментарных нарушениях гомеостаза

Регуляторы энергетического гомеостаза Причина нарушения гомеостаза Эффективность

Тиамин и рибоксин Избыточное поступление липидов нет эффекта

Прекращение поступления пищи эффективно

Г.-карнитин и биотин Избыточное поступление липидов эффективно

Прекращение поступления пищи нет эффекта

Тиамин и милдронат Избыточное поступление липидов нет эффекта

Прекращение поступления пищи нет эффекта

Рибоксин и милдронат Избыточное поступление липидов нет эффекта

Прекращение поступления пищи нет эффекта

L-карнитин и милдронат Избыточное поступление липидов эффективно

Прекращение поступления пищи эффективно

Биотин и милдронат Избыточное поступление липидов нет эффекта

Прекращение поступления пищи эффективно

Обращает на себя внимание усиление иммуномодулирующего действия милдроната при введении его с L-карнитином. Не исключено, что последний нейтрализует угнетающее влияние милдроната на перенос высокомолекулярных ацил-КоА через внутреннюю мембрану милдроната, а также повышает ан-тиоксидантную активность препарата и усиливает его способность ускорять гликолиз.

Иммунометаболические эффекты взаимодействия эссенциале с регуляторами энергетического обмена при алиментарном нарушении гомеостаза. Изучено влияние препарата полиненасыщенных фосфолипидов эссенциале (10 мг/кг) на иммуномодулирующие эффекты, вызываемые регуляторами обмена глюкозы - тиамином (1 мг/кг) и рибоксином (2 мг/кг) и жирных кислот- элькаром (2 мг/кг) и биотином (2 мг/кг). Одна группа животных ежедневно в течение 8 недель внутрижелудочно получала избыточное количество липидов, другая - в течение 14 суток не получала пищи.

Избыточное поступление липидов приводило к значительному увеличению активности в плазме крови АЛТ, ACT, ЩФ, концентрации общего билирубина, триацилглицеролов, холестерина, ЛНП и ГАГ (рис. 1).

Рисунок 1. Влияние избыточного поступления липидов и голодания на метаболическое состояние гепатоцитов и эритроцитов. Обозначения: Радиус окружности показатели контрольной группы животных (1 группа), ---показатели у животных в условиях избыточного поступления липидов (2 группа);

— - показатели у животных в условиях голодания (3 группа), Различия между всеми показателями 2, 3 групп достоверны по отношению к 1 группе; различия между всеми показателями 3 группы достоверны по отношению ко 2 труппе

В эритроцитах крыс, получавших избыток липидов, концентрация макро-эргических соединений (БФГ и АТФ) и активность антиокислительных ферментов (СОД, Кат, ГП и ГР) были ниже, а содержание продуктов ПОЛ (АГП и МДА) выше, чем в контроле (рис. 1).

После получения избытка липидов у экспериментальных животных снижалась фагоцитарная активность и окислительный потенциал ПЯЛ, уменьшалась выраженность ГИО и ГЗТ, индуцированных ЭБ, лёгкие эритроциты приобретали иммуносупрессирующие свойства.

Голодание вызывало аналогичные, но более выраженные изменения показателей метаболических синдромов поражения гепатоцитов, ФМА, нейтро-филов, ГИО, метаболического статуса и иммуносупрессирующих свойств эритроцитов и иммунологической реактивности организма (рис. 1).

Введение эссенциапе, так же, как примененные по отдельности препараты - регуляторы энергетического обмена, не оказывало влияния на определявшиеся биохимические и иммунологические параметры обеих групп животных.

Введение КПИЛ Ь-карнитина или биотина с эссенциале не влияло на величину параметров, характеризующих состояние липидного обмена, метаболи-

ческий статус гепатоцитов и эритроцитов, ФМА ПЯЛ и иммунологическую реактивность организма. Введение эссенциале с тиамином или рибоксином уменьшало выраженность изменений этих параметров. В большей степени это имело место при сочетании эссенциале с рибоксином. У голодающих крыс сочетание эссенциале с указанными регуляторами энергетического обмена оказалось неэффективным.

В развитии иммуносупрессии при поступлении в организм некоторых токсических и лекарственных соединений играют эритроциты (Прокопенко Л.Г. и др., 1997). Учитывая это, изучено влияние рибоксина и фосфолипидов на метаболический статус и иммунорегулирующие свойства этих клеток при алиментарном нарушении гомеостаза.

Эссенциале и рибоксин, применённые по отдельности, повышали в эритроцитах содержание БФГ и АТФ у КПИЛ, но не влияли на величины этих показателей у КНПП. Совместное воздействие эссенциале и рибоксина нормализовало содержание БФГ и АТФ в эритроцитах животных, получавших избыток липидов, увеличивало (но не нормализовало) величины этих показателей в клетках голодавших крыс. Раздельное применение препаратов не оказывало существенного влияния на активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах КПИЛ и КНПП. Сочетанное их применение нормализовало СОД, Кат и ГТТ в эритроцитах КПИЛ, увеличивало, но не нормализовало активность этих ферментов в эритроцитах КНПП.

Принимая во внимание тот факт, что в случае совместного применения дозы препаратов равнялись половине тех, которые вводили при раздельном применении, можно прийти к заключению о синергетическом характере воздействия рибоксина и эссенциале при алиментарных нарушениях гомеостаза.

Голодание и избыточное потребление липидов индуцировали появление иммуносупрессирующих свойств у эритроцитов. Раздельное применение рибоксина и эссенциале при данных нарушениях алиментарного гомеостаза не ослабляло иммуносупрессирующих свойств эритроцитов, а совместное применение препаратов снижало выраженность вызываемого эритроцитами супрес-сирующего эффекта (табл. 2).

Сопоставление метаболических и функциональных параметров эритроцитов при алиментарных нарушениях гомеостаза и использованных препаратов показывает совпадение их изменений. На этом основании можно предположить, что снижение энергетического и антиоксидантного потенциала эритроцитов является одной из причин появления у этих клеток иммуносупрессирующих свойств, а уменьшение выраженности метаболических сдвигов служит необхо-

димой предпосылкой ослабления или отмены супрессирующей активности эритроцитов.

Таблица 2

Влияние рибоксина и эссенциале на иммуномодулирующие свойства _эритроцитов КПИЛ и КНПП _|_

Условия опыта ИАФ ОРН АОК РМЛ

1. Контроль 78,0±6,5 22,5±3,4 28,4+3,2 4,8±0,5

2. Эритроциты КПИЛ 47,4±4,Г 17,312,2'' 17,8±2,3"' 3,7±0,3*'

3. Эритроциты КПИЛ, получавших рибоксин 43,8±4,2*' 1 7,0+1,9*' 19,3±2,0*' 3,4±0,3*'

4. Эритроциты КПИЛ, получавших эссенциале 46,1±3,9*' 16,8±2,1*' 18,7+2,4*1 3,6±0,3*'

5. Эритроциты КПИЛ, получавших рибоксин и эссенциале 59,4±5,2*'"4 20,3+2,7*2'3 23,9±2,7*м 3,9±0,4*'

6. Эритроциты КНПП 17,3±1,4"'"5 12,9±1,5*''5 11,5±1,6,и 2,6±0,2*'°

7. Эритроциты КНПП, получавших рибоксин 16,1±1,5*''5 13,6+1, б*15 12,1+1,5*1'5 2,7±0,2*'"5

8. Эритроциты КНПП, получавших эссенциале 18,7±1,9*м 14,2±2,0*'"5 10,8±1,4*1'5 2,4*0,2*'5

9. Эритроциты КНПП, получавших рибоксин и эссенциале 34,6±3,0 *м 18,3+2,I*1'5 19,4±2,3*м 3,7±0,4*м

Примечание: здесь и в последующих таблицах и рисунке звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р < 0,05); цифры рядом со звездочкой обозначают, по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны

Корригирующее влияние эссенциале и рибоксина на иммунорегули-рующую функцию лимфоцитов крови при алиментарном нарушении го-

меостаза. Принципиально важным для понимания механизма иммуносупрес-сирующего влияния стресс-индуцирующих агентов и иммуномодулирующего действия фармакологических препаратов является выявление роли элементов микроокружения иммуноцитов в реализации функции последних. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют об участии эритроцитов в сопряжении метаболических эффектов, вызываемых различными агентами и функцией иммуноцитов (Прокопенко Л.Г. и др., 1997).

Установлено, что при алиментарной форме гиперлипидемии в крови появляются эритроциты, индуцирующие выделение макрофагами селезенки им-муносупрессирующих цитокинов (Байбурин Ф.Я. и др., 2000). Учитывая это, была изучена способность эритроцитов крыс, получавших избыток липидов, взаимодействовать с аутологичными и аплогенными лимфоцитами периферической крови и индуцировать выделение последними иммуномодулирующих

цитокинов, а также возможность коррекции этих процессов фармакологическими препаратами.

Исследовано влияние культуральных сред, в которых инкубировали эритроциты с аутологичными или аллогенными лимфоцитами на ФМА крови ПЯЛ интактных крыс. Установлено, что культуральная среда инкубации эритроцитов интактных крыс и аутологичных лимфоцитов не влияла на функциональную активность нейтрофилов периферической крови интактных крыс. КСИ эритроцитов интактных крыс и лимфоцитов КПИЛ вызывала слабовыраженное угнетение ФМА ПЯЛ крови интактных крыс. КСИ эритроцитов КПИЛ и лимфоцитов интактных крыс снижала величину всех показателей ФМА ПЯЛ крови интактных крыс (рис. 2).

Результаты этих наблюдений позволяют заключить, что угнетение ФМА ПЯЛ при избытке липидов в определенной степени обусловлено влиянием на эти клетки цитокинов, выделяемых лимфоцитами, и что выделение цитокинов, угнетающих ФМА ПЯЛ, индуцируется модифицированными избыточным поступлением липидов эритроцитами. Высказанному заключению не противоречит тот факт, что КСИ эритроцитов интактных животных и лимфоцитов КПИЛ вызывают слабовыраженное угнетение ФМА ПЯЛ. Возникновение такого эффекта, по всей вероятности, обусловлено активацией лимфоцитов модифицированными эритроцитами в крови КПИЛ.

Рисунок 2. Влияние культуральных сред инкубации эритроцитов с лимфоцитами на ФМА нейтрофилов интактных крыс. По оси абсцисс' 1 - контроль (без КСИ); 2 - КСИ эритроцитов интактных крыс и аутологичных лимфоцитов, 3 - КСИ эритроцитов интактных крыс и лимфоцитов КПИЛ; 4 - КСИ эритроцитов КПИЛ и лимфоцитов интактных крыс По оси ординат: А - ИАФ, Б - ОРН.

Большой интерес представлял вопрос о возможности предотвращения уг-

нетающего влияния эритроцитов интактных крыс на выделение лимфоцитами цитокинов, подавляющих ФМА ПЯЛ крови КПИЛ, путем экстракорпорального воздействия на эритроциты КПИЛ эссенциале и рибоксина. С целью выяснения этого вопроса эритроциты КПИЛ подвергали действию препаратов указанных соединений, после чего их осаждали и добавляли в среду, содержащую ПЯЛ крови интактных крыс. Установлено, что рибоксин (20 мг на 108 клеток) ослаблял, но не отменял способности эритроцитов КПИЛ индуцировать выделение лимфоцитами интактных крыс цитокинов, угнетающих ФМА ПЯЛ крови КПИЛ Эссенциале (50 мг фосфолипидов на 108 клеток) не оказывал влияния на свойства эритроцитов КПИЛ, но усиливал эффект, вызываемый рибоксином (табл. 3).

Принципиально важно было изучить влияние препаратов на чувствительность лимфоцитов к супрессирующим сигналам, индуцируемым активированными эритроцитами. Для решения этого вопроса лимфоциты интактных крыс подвергали действию препаратов и инкубировали в среде, содержащей эритроциты КПИЛ. После 4-часовой экспозиции клетки осаждали центрифугированием, а налосадочную жидкость добавляли к культуральной среде, содержащей лимфоциты интактных крыс. Оказалось, что обработка лимфоцитов интактных крыс рибоксином или эссенциале снижала чувствительность, но не обеспечивала полной резистентности этих клеток к эритроцитами КПИЛ. В отличие от этого, сочетанное действие рибоксина и эссенциале на лимфоциты приводило к полной анергии этих клеток в отношении эритроцитов КПИЛ.

Таблица 3

Влияние рибоксина и эссенциале на свойства эритроцитов КПИЛ индуцировать выделение лимфоцитами интактных крыс цитокинов, угнетающих

ФМА ПЯЛ крови интактных крыс

Условия опыта ФИ ФЧ НСТ-сп. НСТ-инд.

1. Контроль 43,7±4,5 1,8+0,2 13,4+0,9 30,6+2,5

2. Добавление КСИ, содержавшей Э и ауто-ПЯЛ 27,9±3,0*' 0,7±0,Г' 8,610,4''' 18,2+1,8*'

3. Добавление КСИ, содержавшей ЭИ и ауто-ПЯЛ 34,2±3,5*' 1,3±0,2*!'2 10,7+0,6*1,2 25,1±2,0*и

4. Добавление КСИ, содержавшей ЭФ и ау го-ПЯЛ 29,4±2,7*''3 0,8+0, Г1'3 9,1±0,5''-3 П^+Ьб*1'3

5. Добавление КСИ, содержавшей ЭИФ и ауто-ПЯЛ 42,2±4,1*24 1,7±0,2*2"4 \2,5±0,9п~* 28,8+2, Г2"4

Примечание: Э - эритроциты интактных крыс, ЭИ - эритроциты КПИЛ, подвершу-тые действию инснина, ЭФ - эритроциты КПИЛ, подвергнутые действию фосфолипидов, ЭИФ - эритроциты КПИЛ, подвергнутые действию инозина и фосфолипидов. Контроль - без введения КСИ

Супрессирующий эффект избыточного поступления липидов обусловлен появлением у эритроцитов свойства индуцировать выделение прилипающими к стеклу клетками селезенки супрессирующих цитокинов (Прокопенко Л.Г. и др., 2003).

Учитывая это, изучены иммуномодулирующие свойства супернатантов спленоцитов крыс, получавших инъекции эритроцитов КПИЛ, которым вводили рибоксин и эссенциале. Оказалось, что СПКС таких крыс не влияет на ФМА ПЯЛ, а также на развитие ГИО и ГЗТ у интактных животных.

В связи с изложенным возникло предположение, что взаимодействие эритроцитов и прилипающих к стеклу спленоцитов опосредуется лимфоцитами периферической крови. Проверку этого предположения проводили путем определения иммуномодулирующей активности супернатантов прилипающих к стеклу спленоцитов крыс, которым трансплантировали лимфоциты крови интактных животных, получавших инъекции эритроцитов КПИЛ. Установлено, что введение лимфоцитов, интракорпорально активированных эритроцитами КПИЛ, супрессировало развитие ГИО и ГЗТ у интактных крыс. Лимфоциты крыс, получавших неактивированные эритроциты, такого эффекта не вызывали. СПКС крыс-реципиентов лимфоцитов, активированных эритроцитами КГГИЛ, при введении интактным животным супрессировали развитие ГИО и ГЗТ. Рибоксин и эссенциале отменяли этот эффект.

Аналогичные данные были получены при изучении влияния лимфоцитов и СПКС интактных реципиентов лимфоцитов, активированных эритроцитами КНПП, получавшими аналогичные препараты на развитие ГИО и ГЗТ у интактных крыс.

Проведенные ранее исследования показали, что модифицированные различными агентами эритроциты индуцируют выделение супрессирующих цитокинов прилипающими к стеклу клетками селезенки (Прокопенко Л.Г. и др., 1995). Такой эффект объясняли непосредственным взаимодействием эритроцитов с рецепторами спленоцитов. Приведенные в настоящей работе данные позволяют считать, что свойством индуцировать выделение иммуносупресси-рующих цитокинов макрофагами селезенки обладают лимфоциты крови, активированные модифицированными эритроцитами. Таким образом, лимфоциты играют роль звена сопряжения в процессе влияния модифицированных эритроцитов на выделение цитокинов клетками селезёнки.

Иммунометаболические эффекты фосфолнпидов и милдроната при временном прекращении приема пищи. Введение эссенциале (10 мг/кг) или милдроната (5 мг/кг) крысам, не получавшим пищу в течение 14 дней (при сво-

бодном доступе к воде), по отдельности повышало, но не нормализовало показатели ФМА нейтрофилов и иммунную реактивность у подопытных животных. Введение эссенциале с милдронатом в дозах, равных половине тех, которые использованы при отдельном введении, нормализовали исследованные показатели голодавших крыс.

Инъекции голодавшим крысам эссенциале уменьшали выраженность увеличения активности АЛТ, ACT и ЩФ в плазме крови, снижения активности СОД, повышали содержание БФГ и АТФ, но не влияли на содержание БФГ и АТФ в эритроцитах. Милдронат снижал активность АЛТ, ACT и ЩФ в плазме, повышал содержание БФГ и АТФ, но не влиял на активность СОД и ГР и концентрацию продуктов перекисного окисления в эритроцитах. Совместное применение препаратов нормализовало показатели метаболического состояния ге-патоцитов, энергетического и антиоксидантного статуса эритроцитов голодавших крыс. Эссенциале и милдронат по отдельности ослабляли иммуносупрес-сирующую активность эритроцитов голодавших крыс, а в сочетании отменяли ее (табл 4).

Таблица 4

Влияние эссенциале и милдроната на иммуномодулирующие свойства

эритроцитов КНПП

Доноры эритроцитов ИАФ ОРН АОК РМЛ

1. Интактные крысы 64,2±6,8 16,1±1,3 26,6±2,9 4,8±0,5

2 КНПП 43,3±4,б"' 8,2±0,8Jl 13,8±1,7*' 2,7±0,3"'

3 КНПП, получавшие эссенциале 52,6±5,7*l,z 12,4±1,0'м 20,3±2,4*1,2 3,8±0,3"12

4. КНПП, получавшие милдронат 50,5±5,6'1'2 11,9±1,Г''2 21,7±2,4"1"2 4,0±0,4'и

5 КНПП, получавшие эссенциале и милдронат 62,8±6,6*2 4 15,7±1 Д*2"4 26,9±2,8*2"4 4,6±0,5*г'4

Вероятно, эссенциале препятствует появлению иммуносупрессирующих свойств у эритроцитов, ограничивая накопление в их мембране таких продуктов, а милдронат вызывает аналогичный эффект, повышая резистентность к ним мембраны структур клеток.

Результаты изложенных экспериментов свидетельствуют о высокой им-муномодулирующей активности сочетанного применения эссенциале и милдроната, превышающей аналогичную активность совместного введения эссенциале и рибоксина.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Совокупность приведенных в работе данных литературы и результатов собственных исследований позволяет постулировать представление о том, что

алиментарные нарушения обменных процессов характеризуются, возникновением состояния, которое можно условно назвать энергозависимым иммунодефицитом. Основанием для такого названия служит возможность эффективной коррекции иммунологических функций путём применения природных соединений, превалирующими функцией которых является регуляция обмена глюкозы и неэстерифицированных жирных кислот. Обращает на себя внимание возможность иммунокоррекции (с различной степенью эффективности) при различных формах нарушения энергетического обмена с помощью соединений, регулирующих разные пути метаболизма углеводов и липидов. Это свидетельствует о взаимосвязанности и взаимокомпенсации энергодонорных процессов на уровне отдельных клеток и организма в целом. Всё изложенное подтверждает высказываемое некоторыми авторами (Хазанов В.А. и др., 1994; Мизина и др., 2004) представление об универсальности коррегирующего действия регуляторов энергетического обмена и обосновывает перспективность изучения эффективности биоэнергетической иммуномодуляции при различных состояниях организма, характеризующихся митохондриапьными дисфункциями.

Действие регуляторов энергетического обмена усиливается полиненасыщенными липидами. Сигнал, получаемый клеткой при модификации ее мембранных структур экзогенными фосфолипидами, вероятно, побуждает внутренние системы реагировать повышением антиоксидантной активности и энергетического потенциала. На этом фоне действие экзогенных антиоксидантов и регуляторов энергетического обеспечения, по-видимому, более эффективно, чем в состоянии покоя. Не исключено, что аналогичные сдвиги окислительно-энергетического гомеостаза возникают при взаимодействии гликопептидных эпитопных структур мембраны с гликозаминогликанами, протеогликанами, глико- и протеолитическими ферментами. Это дает основание ожидать, что указанные биополимеры так же, как и фосфолипиды, могут усиливать иммуно-метаболические эффекты, вызываемые регуляторами энергетического обмена.

Обобщая всё изложенное, можно заключить, что первичной причиной иммуносупрессии при избытке в пище липидов является гиперлипидемия, а при голодании - дефицит энергоносителей (глюкозы, жирных кислот) и регуляторов энергетического обмена (витаминов и витаминоподобных соединений). Гиперлипидемия и дефицит эссенциальных нутриентов индуцируют одинаковые метаболические эффекты - усиление свободнорадикального окисления липидов и белков, нарушение структуры фосфолипидной основы клеточных мембран и функции интегрированных в нее белков, снижение интенсивности энергообеспечения клеток. Эти метаболические сдвиги обусловливают угнетение функции

лимфоцитов и появление иммуносупрессиругощих свойств у лёгких эритроцитов Таким образом, можно выделить 3 уровня развития иммуносупрессии при алиментарных отклонениях: первый - изменение биохимического состава крови (различные при избытке поступления липидов и голодании), второй - изменение метаболического состояния клеток и третий - нарушение функций (одинаковые при этих же состояниях) (рис. 3). Высказанные представления подтверждаются преимущественным иммуномодулирующим действием активаторов обмена углеводов при голодании и более выраженным действием регуляторов обмена липидов при избыточном поступлении липидов.

Изменение метаболических процессов

Нарушение функциональной активности клеток

Усиление перекисною окисления липидов и белков, снижение энергообеспечения клеток

Иммуносупрессии

Рисунок 3. Развитие иммуносупрессии и ее коррекция при алиментарных нарушениях гомеостаза.

Фармакологический анализ иммунометаболических взаимодействий показал, что при избыточном поступлении в организм энергоносителей иммуно-супрессия в значительной степени обусловлена нарушением метаболизма липидов в гепатоцитах, а при недостаточном поступлении - снижением утилизации углеводов в иммуноцитах и эритроцитах.

Результаты проведенных нами экспериментов позволяют приблизиться к пониманию биоэнергетики иммунологических функций. Выяснены особенности иммунометаболических сдвигов в условиях избытка и дефицита энергоносителей и их коррекции регуляторами углеводного и липидного обмена. Это позволит наметить пути поиска новых путей иммуномодуляции, основанных на регуляции энергетического обмена в разных типах клеток.

выводы

1. Избыточное поступление в организм липидов и временное прекращение приёма пищи приводят к снижению энергетического обмена и антиокси-дантного потенциала эритроцитов, повышению интенсивности перекисного окисления липидов в этих клетках, появлению у них иммуносупрессирующих свойств, угнетению функционально-метаболической активности нейтрофилов и иммунологической реактивности организма

2. Совместное введение регуляторов углеводного и липидного обменов корригирует иммунометаболические параметры животных, временно получивших избыток энергоносителей или не получивших пищи. Иммуномодулирую-щее действие тиамина и рибоксина обусловлено повышением резистентности эритроцитов к действию на них иммуносупрессирующих соединений, аналогичный эффект биотина и элькара связан с предотвращением накопления в крови таких соединений.

3. Иммуномодулирующие эффекты регуляторов липидного обмена (элькара и биотина) при избыточном поступлении в организм энергоносителей выражены сильнее, чем при кратковременном прекращении поступления в организм пищевых продуктов. Стимуляторы катаболизма углеводов (тиамин и рибоксин) как иммуномодуляторы при прекращении приёма пищи более эффективны, чем при избыточном поступлении в организм энергоносителей.

4. Милдронат не оказывает влияния на иммунологические функции при избыточном поступлении энергоносителей, но усиливает их при голодании. Совместное введение милдроната с биотином при избыточном поступлении энергоносителей, было неэффективным, вместе с тем биотин усиливал эффект милдроната в случае прекращения приема пищи. Сочетанное применение милдроната с элькаром вызывало иммуномодулирующий эффект при обеих формах алиментарного нарушения энергетического гомеостаза.

5. Введение милдроната с биотином или элькаром отменяет иммуносу-прессирующие свойства эритроцитов и снижает концентрацию в плазме крови соединений, индуцирующих появление таких свойств у эритроцитов при разных формах алиментарного нарушения энергетического гомеостаза.

6. Введение рибоксина и эссенциале уменьшает выраженность или полностью нормализует иммунометаболические параметры при алиментарном нарушении гомеостаза. Эффект этих препаратов опосредуется взаимодействием эритроцитов, лимфоцитов периферической крови и прилипающими к стеклу клетками селезёнки. Лимфоциты играют роль звена сопряжения в процессе влияния модифицированных рибоксином и эссенциале эритроцитов на выделе-

ние цитокинов спленоцитами.

7. Введение эссенциале и милдроната нормализует иммунометаболиче-ские параметры при голодании. Эссенциале предотвращает накопление в сыворотке голодавших животных соединений, индуцирующих появление иммуно-супрессирующих свойств у эритроцитов, а милдронат повышает резистентность эритроцитов к действию таких соединений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использовать различные сочетания препаратов, регулирующих обмен углеводов и липидов, и эссенциале для коррекции иммунометаболических нарушений при патологии, характеризующейся нарушением энергетического гомео-стаза.

Включить в учебный процесс медицинских вузов сведения об использовании препаратов-регуляторов энергетического обмена и фосфолипидов для коррекции иммунных и метаболических нарушений, возникающих при алиментарных нарушениях гомеостаза.

Рекомендовать углубленное изучение в эксперименте молекулярных аспектов взаимодействия регуляторов углеводного и липидного обменов, стабилизаторов клеточных мембран на уровне эритроцитов и гепатоцитов.

Провести сравнительные исследования выраженности эффектов изученных нами регуляторов обмена углеводов и липидов с иммунометаболической активностью соединений, являющихся субстратами лимоннокислого цикла (о кетоглутарат, сукцинат, фумарат) и повышающих мощность работы окислительной цепи митохондрий (коэнзим р, цитохром С, гипоксен).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Денисюк, Т.А Угнетение иммунологических функций и их коррекция при алиментарном нарушении гомеостаза / ТА. Денисюк // Курский науч.-нракт. вестн. «Человек и его здоровье». - 2003. - № 4. - С. 29-37.

2. Денисюк, Т.А. Иммуномодулирующее действие метаболических регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях гомеостаза / Т.А. Денисюк, Л Г. Прокопенко // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». - 2003. - № 4. - С 38-45.

3. Денисюк, Т.А. Иммуномодулирующее действие карнитина, милдроната и биотина при нарушении энергетического гомеостаза / Т.А. Денисюк // X Междунар конгр. «Человек и лекарство». Тез. докл - М., 2003. - С. 603.

4. Денисюк, ТА Иммунометаболические эффекты, вызываемые тиамином и рибоксином при нарушении энергетического гомеостаза /ТА Денисюк, А И Лазарев // X Междунар. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М., 2003. - С. 603

5. Денисюк, Т.А Иммунометаболическое действие Ь-карнитина, милдроната и биотина при алиментарных нарушениях обмена липидов / Т.А. Денисюк, Л.Г. Прокопенко // Сборник работ 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН. В 2-х частях. Часть I. - Курск: КГМУ, 2004. - С. 84-86.

6. Денисюк, Т.А. Иммунометаболические эффекты, вызываемые милдронатом при алиментарном нарушении энергетического гомеостаза / Т.А Денисюк // Университетская наука: Взгляд в будущее. Сборник трудов юбилейной науч конф КГМУ и сес. Центр.-Черноз. науч. центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ. В 2-х томах. - Курск: КГМУ, 2005. - Т. 1. - С. 91-92.

7. Денисюк, Т.А. Корригирующее влияние фосфолипидов и инозина на имму-норегулирующую функцию мононуклеаров крови при алиментарном нарушении гомеостаза / Т.А. Денисюк // Молодежная наука и современность Юбилейная межвуз. научн. конф студентов и молодых ученых, посвященная 70-летию КГМУ. В 2-х частях. Часть I. - Курск: КГМУ, 2005. - С. 8-9.

8. Денисюк, Т.А. Иммунометаболические эффекты ингибиторов пищеварительных липаз и их коррекция при алиментарном нарушении гомеостаза / Т.А. Денисюк, С.С. Сергеев // Молодежная наука и современность. Юбилейная межвуз. научн. конф. студентов и молодых ученых, посвященная 70-летию КГМУ. В 2-х частях. Часть I. - Курск: КГМУ, 2005. - С. 10-11.

9. Денисюк, Т.А. Актопротекторное действие регуляторов энергетического обмена и фосфолипидов при алиментарных нарушениях гомеостаза / Т.А. Денисюк, М.В. Покровский // Курский науч -практ вестн. «Человек и его здоровье». -2005.-№ 1.-С. 11-16.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГП - ацилгидроперекиси, ДОгзз/мл плазмы

АЛТ - аланинаминотрансфераза, ммоль/ч х л

АОК - антителообразующие клетки, 103/селезенка

АТФ - аденозингрифосфат, мкмоль/мл эритроцитов

ACT - аспартатаминотрансфераза, мкмоль/ч х л

БФГ - 2,3-бисфосфоглицерат, мкмоль/мл эритроцитов

ГАГ - гликозаминогликаны, г/л

ГИО - гуморальный иммунный ответ

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ГП - глугатионпероксидаза, мкмоль/мл эритроцитов

ГР - глутатионредуктаза, мкмоль/мл эритроцитов

ИАФ - индекс активности фагоцитов (ФИ х ФЧ)

Кат - каталаза, ед/мл крови

КНПП - крысы, не получавшие пищи

КПИЛ - крысы, получавшие избыток липидов

КСИ - культуральная среда инкубащш

ЛНП - липопротеиды низкой плотности, ед

МДА - малоиовый диальдегид, мкмоль/мл эритроцитов

НСТсп, НСТинд - тест восстановления нитросинего тетразолия, спонтанный

и индуцированный, %

ОРН - окислительный резерв пейтрофилов (НСТинд - НСТсп)

ПОЛ - перекисное окисление липидов

11ЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

РКЛ - разшца количества кариоцитов в регионарных и контрлагеральных

лимфотических узлах, 106

РМЛ - разница массы регионарных и контрлатсральных лимфотических узлов, мг

РОК - розеткообразующие клетки, 106/селезенка

СНКС - супернатант не прилипающих к стеклу спленоцитов

СПКС - супернатант прилипающих к стеклу спленоцитов

СОД - супероксидцисмутаза, ед/мл эритроцитов

СПКС - супернатант прилипающих к стеклу клеток селезенки

ТАГ - триацилглицеролы, ммоль/л

ФИ - фагоцитарный индекс, число фагоцитирующих клеток, %

ФМА - фагоцитарно-метаболическая активность

ФЧ - фагоцитарное число, число частиц латекса, поглощенных одним фагоцитом

Хол - холестерин, ммоль/л

ЩФ - щелочная фосфатаза, ммоль/ч х л

ЭБ - эритроциты барана

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 18.04.2005 г. Подписано в печать 21.04.2005 г. Формат 30х42'/8 Бумага офсетаая. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 73 А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

РНБ Русский фонд

2005-4 46293

/ < W, 1

/ .... •• г "Ч

О 7 "Лй 2005

Оглавление диссертации Денисюк, Татьяна Алексеевна :: 2005 :: Курск

ВВЕДЕНИЕ.

РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Иммунометаболические последствия избыточного потребления пищи.

2. Иммунометаболические последствия временного прекращения приема пищи.

3. Иммунометаболические эффекты, вызываемые регуляторами энергетического обмена и фосфолипидами.

РАЗДЕЛ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4. Материалы и методы исследования.

5. Иммунометаболические эффекты, вызываемые препаратами -регуляторами энергетического обмена при алиментарном нарушении гомеостаза.

6. Имуннометаболические эффекты взаимодействия эссенциале с препаратами - регуляторами энергетического обмена при алиментарном нарушении гомеостаза.

7. Корригирующее влияние эссенциале и рибоксина на иммуноре-гулирующую функцию лимфоцитов крови при алиментарном нарушении гомеостаза.

8. Имуннометаболические эффекты эссенциале и милдроната при временном прекращении приема пищи.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Денисюк, Татьяна Алексеевна, автореферат

В оптимальных условиях существования образование и расход энергии строго сбалансированы действием механизмов регуляции потребления пищи, процессов окислительного фосфолирования, переноса энергии макроэргиче-ских связей на функционирующие структуры клеток, выделения энергии в виде тепла. Нарушение энергетического баланса приводит к изменению интенсивности биохимических процессов и физиологических функций на всех уровнях иерархии живого организма. Выраженный энергетический дисбаланс имеет место при избыточном потреблении пищевых углеводов и липидов, недостаточном поступлении с пищей энергоносителей, интенсивной мышечной работе (149).

Значение проблемы сохранения энергетического гомеостаза для медицины и здравоохранения невозможно переоценить. Обильное потребление богатой энергоносителями пищи, сочетающееся со снижением физической активности, характерное для населения экономически развитых стран, способствуют повышению массы тела и развитию ожирения. В США число лиц с алиментарным увеличением массы тела быстро растет, в середине 90-х годов XX столетия около 20% населения этой страны страдало ожирением (178, 209) Выраженная тенденция к увеличению числа людей с избыточной массой тела отмечается также в Европе (224). Последнее составляет одну из наиболее важных проблем здравоохранения, поскольку люди, страдающие ожирением, предрасположены ко многим сосудистым, метаболическим и инфекционным заболеваниям. Ожидаемая продолжительность жизни у людей с избыточной массой тела и ожирением существенно меньше, чем у лиц со средней массой тела (142).

При нарушении энергетического гомеостаза вне зависимости от причины его возникновения наблюдаются типичные изменения - усиливается образование триацилглицеролов и гипертрофируются жировые клетки, увеличивается липолиз в жировой ткани и поступление неэстерефицированных жирных кислот в печень, повышение в ней синтеза триглицеролов и ЛОНП, увеличивается синтез холестерина, снижается толерантность к углеводам и чувствительность жировых клеток к действию инсулина за счёт рецепторных и пострецепторных изменений, возникает компенсаторная гиперинсулинемия, что ведёт к снижению использования глюкозы из-за снижения числа рецепторов инсулина, увеличивается утилизация жирных кислот как энергетического субстрата, снижается уровень гормона роста в крови и увеличивается продукция глюкокортико-стероидов (40).

Важнейшим следствием алиментарного нарушения углеводного и липид-ного обмена, возникающего при избыточном и недостаточном поступлении в организм пищевых веществ, являются взаимосвязанные снижение энергопродукции, недостаточность антиоксидантной системы и угнетение иммунологических функций (129).

Усиление свободнорадикальных процессов приводит к модификации ли-пидов и белков. Это является причиной изменения структуры биологических мембран, повышению их проницаемости, нарушению клеточного метаболизма, накоплению в сосудистом русле нормальных метаболитов клеток, аномальных продуктов их нарушенного метаболизма и комплексов этих соединений (89, 131). Модифицированные соединения, тканевые метаболиты и выделяющиеся под их влиянием цитокины нарушают гомеостатическую активность различных звеньев иммунной системы. Последнее является причинной дальнейшего раз-балансирования энергетического обмена и возникновения порочного круга, разорвать который пытаются с помощью средств, обладающих энергизирующей и антиоксидантной активностью (91).

Снижение избыточной массы тела и уменьшение выраженности иммуно-метаболических сдвигов, вызываемых избыточным поступлением пищевых продуктов, нередко пытаются достичь с помощью различных форм разгрузоч-но-диетической терапии, важной составной частью которой является дозированное голодание. Опубликованные данные показывают, что кратковременное голодание оказывает благоприятное влияние на функциональную активность физиологических систем в норме и при некоторых формах патологии. Вместе с тем существуем мнение о нефизиологичности и, следовательно, о небезопасности даже кратковременного лечебного голодания. Это мнение обосновывается отсутствием в организме человека и млекопитающих животных резервов белка и водорастворимых витаминов вследствие чего необходимо постоянное равномерно распределенное во времени (т.е. ежедневное) поступление этих соединений в организм с пищей. Кратковременное прекращение приема пищи в течение 5-7 суток приводит к иммунометаболическим сдвигам, близким к тем, которые имеют место при избыточном поступлении в организм пищевых веществ (гиперлипидемия, повышенная интенсивность свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов, снижению неспецифической резистентности и иммунологической реактивности) (6, 129).

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о возможности коррекции иммунометаболических процессов при избыточном и недостаточном поступлении в организм пищевых веществ путем введения препаратов обладающих антиоксидантной активностью (6, 58). Неизученной остается иммуно-модулирующая активность препаратов оптимизирующих энергетический обмен, в частности регуляторов катаболизма углеводов и липидов, при алиментарных формах нарушения энергетического гомеостаза.

Цель работы — изучение иммунометаболических эффектов, вызываемых фармакологическими препаратами-регуляторами энергетического обмена и полиненасыщенных фосфолипидов при различных формах алиментарного нарушения гомеостаза.

Задачи исследования:

4. Выявление участия эритроцитов и лимфоцитов периферической крови в реализации иммуномодулирующего действия регуляторов энергетического обмена.

Рекомендации по применению препаратов-регуляторов углеводного и липидного обмена и эссенциале внедрены в работу Курской областной клинической больницы, ММУ ТМО № 1, № 3 г. Курска.

Основные положения, выносимые на защиту.

3. Иммунометаболические эффекты взаимодействия регуляторов энергетического обмена с полиненасыщенными фосфолипидами.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на конференциях Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2003-2005 гг.), конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (2005 г.), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва (2003 г.) и на совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета (2005 г.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунометаболическая активность регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях"

ВЫВОДЫ

7. Введение эссенциале и милдроната нормализует иммунометаболические параметры при голодании. Эссенциале предотвращает накопление в сыворотке голодавших животных соединений, индуцирующих появление иммуно-супрессирующих свойств у эритроцитов, а милдронат повышает резистентность эритроцитов к действию таких соединений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Провести сравнительные исследования выраженности эффектов изученных нами регуляторов обмена углеводов и липидов с иммунометаболической активностью соединений, являющихся субстратами лимоннокислого цикла (а-кетоглутарат, сукцинат, фумарат) и повышающих мощность работы окислительной цепи митохондрий (коэнзим цитохром С, гипоксен).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Денисюк, Татьяна Алексеевна

1. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология жировой ткани / И.Г. Ак-маев, В.Г. Сергеев // С. 3-16.

2. Антиоксидантное действие милдроната и L-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова, Е.К. Ким // Эксперим. и клинич. фармакология. -2003. Т. 66, № 3. - С. 32-35.

3. Антисудорожный эффект карнитина у больных алкогольным абстинентным синдромом / С.А. Шамов, И.В. Москаль, Б.Д. Цыганков и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 511.

4. Атаханова, Л.Э. Изучение эффективности милдроната у больных кли-мактеричесой кардиопатией / Л.Э. Атаханова // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2004. - С. 69.

5. Афанасьев, В.А. Иммуномодулирующее действие фосфолипиднов и растительных гетерополисахаридов при холодовом стрессе: автореф. дис. докт. мед. наук / В.А. Афанасьев. М., 1999. - 35 с.

6. Байбурин, Ф.Я. Коррекция иммунометаболических последствий нарушений липидного обмена / Ф.Я. Байбурин, И.Л. Бровкина, Л.Г. Прокопенко. -Курск, 2000.-С. 140.

7. Бенисевич, В.И. Образование перекисей непредельных жирных кислот в оболочке эритроцитов при болезни Маркиафава Микели / В.И. Бенисевич, Идельсон Л.И. // Вопр. мед. химии. - 1973. - Т. 19, вып. 6. - С. 596-599.

8. Биохимия человека / Р. Мари, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. М.: Мир, 1993.-Т. 1.-374 с.

9. Боброва, C.B. Особенности ультраструктурных реакций при вибрационном стрессе, возможности эссенциальных фосфолипидов / C.B. Боброва, А.В.

10. Ефремов, Г.М. Вакулин // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2004. -С. 584.

11. Бойтлер, Э. Нарушения метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия / Э. Бойтлер. М.: Медицина, 1981. - 256 с.

12. Болдырев, A.A. Биологические мембраны и транспорт ионов / A.A. Болдырев. М.: Изд-во МГУ, 1985. - 93 с.

13. Болдырев, A.A. Введение в биомембранологию / A.A. Болдырев. М.: Изд. МГУ, 1990.-208 с.

14. Бровкина, И.Л. Иммуномодулирующее действие активаторов энергетического обмена при физических нагрузках различной интенсивности / И.Л. Бровкина, А.П. Агронин // Курский науч.- практ. вестн. «Человек и его здоровье». 2003. - № 4. - С. 3-7.

15. Бровкина, И.Л. Иммуномодулирующее действие регуляторов обмена углеводов и липидов при введении гепатотропных ядов / И.Л. Бровкина, Г.А. Лазарева // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». 2003. - №4. С.16-20.

16. Быков, И.Л. Влияние L-карнитина на метаболические нарушения при экспериментальной недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназ / И.Л. Быков // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004. - Т. 67, № 6. - С. 48-52.

17. Векуа, Е.Г. Корреляты пероксидационных процессов в крови и некоторых органах при голодании и их возможное значение в изменении иммунного статуса / Е.Г. Векуа, В.А. Кипиани, К.Г. Гамбашидзе // Int. J. Immunorehabil. — 2001. Vol.3, N3. - С. 123-124.

18. Веремеенко, К.Н. Ингибиторы протеолиза защитные белки крови / К.Н. Веремеенко // Врачеб. дело. - 1987. - №5. - С. 45-48.

19. Веремеенко, К.Н. Протеолиз в норме и при патологии / К.Н. Веремеенко, О.П. Голобородько, А.И. Кизим. Киев: Здоровье, 1988. - С. 200.

20. Виноградова, И.Л. Метод одновременного определения 2,3 ДФГ и АТФ в эритроцитах / И.Л. Виноградова, С.Ю. Багрянцева, Г.В. Дервиз // Лаб. дело. - 1980. - № 7. - С. 424-426.

21. Влияние алиментарной белковой недостаточности у самок крыс на состояние иммунокомпетентной системы потомства / М.Н. Волгарев, К.В. Сергеева, Э.И. Трушина и др. // Вопр. питания. 1986. - № 3. - С. 35-37.

22. Влияние голодания на проявление анафилаксии у сенсибилизированных крыс / С.Ю. Кондрашев, Л.И. Ширина, P.E. Садыкова и др. // Вопр. питания. 1993. - № 1. - С. 48-49.

23. Влияние милдроната на динамику регионарной сократимости левого желудочка у больных Q-инфарктом миокарда / О.Н. Зуева, Л.А. Гушлевская, В.Ф. Субботина, A.A. Петрухина // Соврем, наукоемкие технологии. 2004.- № 5.-С. 61-62.

24. Влияние эссенциале в сочетании с липостабилом на состояние хола-тообразующей функции печени у больных хроническим энтероколитом / И.А.

25. Нестерцова, С.С. Хвисюк, О.И. Москаленко, Н.П. Слабская // Актуальные проблемы гепатологии. Харьков, 1989. - С. 45-46.

26. Влияние эссенциале на липидный обмен у больных хронической почечной недостаточностью / А.П. Пелещук, Н.Я. Мельман, В.М. Анищенко и др. // Врачеб. дело. 1993. - № 3. - С. 24-26.

27. Волгарев, М.Н. Влияние алиментарной белковой недостаточности в раннем постнатальном периоде на состояние иммунокомпетентной системы крыс /М.Н. Волгарев, К.В. Сергеева, Э.И. Трушина // Вопр. питания. 1986. -№4.-С. 41-43.

28. Волков, М.И. Биологически активные пищевые добавки в специализированном питании спортсменов / М.И. Волков, В.И. Олейников. М.: «Спорт Академ Пресс», 2001. - 77 с.

29. Волкова, A.A. О применении эссенциале при хроническом персисти-рующем гепатите у детей / A.A. Волкова, А.Н. Дунаева, Е.И. Шабунина //Педиатрия. 1987. - №2. - С. 79.

30. Гаврилова, А.Р. Определение активности глутатионперексидазы эритроцитов при насыщающих концентрациях субстрата / А.Р. Гаврилова, Н.Ф. Хмара // Лаб. дело. 1988. - №12. - С. 721-723.

31. Геннис, Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции / Р. Теннис Р. М.: Мир. 1997. - 624 с.

32. Гиполипидимическая активность веществ природного происхождения /И.В. Окуневич, H.H. Клюева, М.А. Соловьева и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1992. Т. 55, № 5. - С. 44-47.

33. Горденко, А.Д. Влияние гепатопротекторов на функциональную активность лентохондрий гепатоцитов крыс в системах in vitro и in vivo / А.Д. Горденко // Эксперим. и клинич фармакология.- 1992. Т. 55, № 4. - С. 18-29.

34. Горденко, А.Д. Фармакологические и биологические эффекты ненасыщенных фосфолипидов / А.Д.Горденко // Фармакология и токсикология.-1990.- Т. 53, № 5. С. 78-89.

35. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания пата-логических процессов / Е.В. Гублер.- JL: Медицина, 1978. 294 с.

36. Гублер,'Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. Д.: Медицина, 1973.- 141 с.

37. Дерфлинг, П. Выделение макрофагов из суспензии спленоцитов / П. Дерфлинг, 3. Вихнер // Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля.- М.: Медицина, 1987. С. 373-378.

38. Детерман, Г. Гель хроматография / Г. Детерман. М.: Мир, 1970. -252 с.

39. Дильман, В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман.- JL: Медицина, 1987. 287 с.

40. Зауэр, X. Метод иммунных розеток // Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. -М.: Медицина, 1987. С. 278-282.

41. Зенков, Н.К. Окислительная модификация липопротеинов низкой плотности /Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова // Успехи соврем, биологии. 1996. -Т.116, № 6. - С. 286-296.

42. Зилва, Дж. Ф. Клиническая химия в диагностике и лечении / Дж.Ф. Зилва, П.Р. Пэннэлл. М.: Медицина, 1988. - 527 с.

43. Зуева, О.Н. Применение ингибитора карнитинзависимого окислении жирных кислот милдроната в комплексном лечении больных острым инфарктом миокарда / О.Н. Зуева // Фундамент, исследования.- 2004. - № 4. - С. 33-34.

44. Иванов, В.П. Белки клеточных мембран и сосудистые дистонии у человека / В.П. Иванов, A.B. Плотников, М.А. Солодилова. Курск, 2004. - С. 278.

45. Изменение содержания фруктозо-2,6-бисфосфата в лимфоцитах периферической крови больных сахарным диабетом / Б.Ф. Коровкин, Н.Ф. Беляева, С.А. Краевой и др. // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45, вып. 3. - С. 232-237.

46. Изучение иммуномодулирующих свойств фосфолипидов / Н.Г. Сини-лова, А.П. Дуплищева, Г.Б. Кириличева и др. // Вопр. мед. химии. 1990. - № 3. -С. 34-36.

47. Иллингуорт, Д.Р. Нарушения липидного обмена / Д.Р. Иллингуорт, У.И. Коннор //Эндокринология и метаболизм / Под ред. Г. Фримеля. — М.: Медицина, 1985. Т. 2. - С. 309-398.

48. Иммунометаболические аспекты холодового стресса / Л.Г. Прокопенко, В.А. Афанасьев, А.Р. Авакян и др. Курск, 1999. - С. 118.

49. Иммуномодулирующее действие активаторов обмена углеводов и ли-пидов при остром холодовом стрессе / А.Р. Авакян, А.И. Лазарев, Л.Г. Прокопенко, Б.С. Утешев // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, № 3. — С. 50-53.

50. Иммунореактивность и артеросклероз / под. ред. А.Н. Климова.- Л.: Медицина, 1986. -323 с.

51. Использование карнитина и инсулина при повреждении миокарда / Т.В. Кременецкая, Л.Г. Хвойницкая, В.Г. Макарова, К.В. Савилов // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 638.

52. Использование эссенциале в лечении психических расстройств при радиационной энцифалопатии / Д.Б. Цыганков, А.И. Тюнева, Л.С. Шамов, A.B. Лукашова // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2004. - С. 493.

53. Иегер, Л. Клиническая иммунология и аллергология / Л. Иегер. М.: Медицина, 1986. - 356 с.

54. Кеворков, H.H. Влияние глюкагона и кратковременного голодания на взаимосвязь клеточного и гуморального иммунного ответа / H.H. Кеворков,

55. Е.Ю. Гусев, Ю.А. Князев // Проблемы эндокринологии. 1991. - Т. 36, № 6. — С. 54-55.

56. Кендыш, И.Н. Регуляция углеводного обмена / И.Н. Кендыш. М.: Медицина, 1985. - С. 286.

57. Кобзева, Г.Д. Иммунометаболические эффекты, вызываемые прерывистой разгрузочно-диетической терапией, и их усиление антиоксидантами при нарушении липидного обмена: автореф. дис. канд. мед. наук / Г.Д. Кобзева. -Курск, 2000. 29 с.

58. Кокосов, А.Н. Об изменении показателей иммунокомпетентной системы и гемодинамики у больных бронхиальной астмой под влиянием РДТ / А.Н. Кокосов, С.Г. Осинин, H.JI. Гаврилова // Врачеб. дело. 1982. - № 1. - С. 15-18.

59. Колб, В.Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, B.C. Камышников. -Минск, 1976.-311 с.

60. Конев, C.B. Структурная лабильность биологических мембран и регу-ляторные процессы / C.B. Конев. Минск: Наука и техника, 1987. - 240 с.

61. Конопля, А.И. Изучение влияния тиамина на формирование иммунного ответа при токсическом поражении печени и введении аналогов пуриновых оснований: автореф. дис. .канд. мед. наук / А.И. Конопля. Киев, 1978. - 32 с.

62. Конопля, E.H. Фармакологическая иммунокоррекция при токсических поражениях печени: автореф. дис. д-ра мед. наук /E.H. Конопля. -М., 1997.

63. Коррекция иммунных нарушений у больных хроническим неспецифическим паротитом препаратом милдронат / Е.Г. Черненко, B.C. Агапов, Ж.М.

64. Салмаси, А.Н. Казимирский // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 2004. С. 892.

65. Куваева, И.Б. действие качественно различных белков рациона на некоторые стороны иммунобиологической реактивности организма белых крыс / И.Б. Куваева, З.М. Гаджиева // Вопр. питания. 1979. - № 2. - С. 40-46.

66. Куликов, В.П. Потребность в двигательной активности. Физиология, валеология, реабилитология / В.П. Куликов, В.И. Киселев. Новосибирск: Наука. Сибир. предприятие РАН, 1998. - 147 с.

67. Курашвили, Л.В. Липопротеины высокой плотности: физиологическое значение / Л.В. Курашвили // Патол. физиология и эксперим. терапия.- 1997. -№3.- С. 40-43.

68. Курбанова, Ф.Р. Перекисное окисление липидов при гепатитах у беременных и его коррекция препаратом эссенциале / Ф.Р. Курбанова // Мед. журн. Узбекистана. 1990. -№ 6. - С. 59-61.

69. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1987. - 365 с.

70. Лазарев, А.И. Фармакологическая коррекция иммунометаболических последствий нарушений липидного обмена : автореф. дис. д-ра мед. наук /А.И. Лазарев. -М., 1998.-29 с.

71. Лазарева, Г.А. Иммунометаболические действие карнитина и биотина при гемолитической анемии / Г.А. Лазарева, Л.Г. Прокопенко, Б.С. Утешев .//Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т. 65, № 3. - С. 35-39.

72. Лазарева, Г.А. Иммунометаболические последствия острых кровопо-терь и их коррекция мембраностабилизирующими препаратами: автореф. дис. канд. мед. наук / Г.А. Лазарева Г.А. Курск, 2000. - 32 с.

73. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высшая школа, 1980. - 293с.

74. Ласкова, И.Л. Развитие различных форм иммунного ответа и его фармакологическая коррекция при физических нагрузках: автореф. дис. д-ра мед. наук / И.Л. Ласкова. М., 1995. - 34 с.

75. Левина, Л.Д. О применении эссенциале при остром вирусном гепатите В. / Л.Д. Левина, Л.М. Мхитарян, P.A. Трапезонцева // Клинич. медицина. — 1985.-№5.-С. 91-94.

76. Ледащева, Т.А. Использование препарата милдроната при лечении миодистрофий / Т.А. Ледащева // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 2003.-С. 516.

77. Ленинджер, А. Основы биохимии / А. Ленинджер. М.: Мир, 1985. — Т.2.-С. 373-731.

78. Логунова, Л.В. Влияние милдроната на предупреждение и восстановление стрессорных и алкогольных повреждений семенников и щитовидной железы / Л.В. Логунова, A.A. Епхиев // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». -М., 2003.-С. 628.

79. Логунова, Л.В. К вопросу о применении милдроната в комплексном лечении больных сахарным диабетом / Л.В. Логунова, Ф.С. Дзугкоева, Ф.Ю. Харебова // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 517.

80. Ляшенко, A.A. К вопросу о систематизации цитокинов / A.A. Ляшен-ко, В.Ю. Уваров // Успехи соврем, биологии. 2001. - Т.121, № 6. - С. 589-603.

81. Макаренко, Е.В., Комплексное определение активности супероксид-дисмутазы и глутатаонредуктазы в эритроцитах больных с хроническими заболеваниями печени / Е.В. Макаренко // Лаб. дело. 1988. - № 11. - С. 48-50.

82. Мальберг, К. Метод локального гемолиза / К. Мальберг, Э. Зигль //Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987. — С. 262-267.

83. Мальмберг, С.А. Опыт хронической воспалительной демиелинизи-рующей невропатии у детей / С.А. Мальмберг, A.JI. Куренков, Е.В. Максимова // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2003. - С. 280.

84. Мальмберг, С.А., Комплексная фармакотерапия.мышечных дистрофий / С.А. Мальмберг // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2003. -С. 208.

85. Махмудов, О.С. Клиническая эффективность применения витамина Е. и эссенциале в лечении салмонелеза у детей / О.С. Махмудов, О.Ш. Исматул-лаева, Л.И. Махмудова // Педиатрия. 1990. - № 2. - С. 93-94.

86. Медведев, А.Н. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза / А.Н. Медведев, В.В. Чаленко // Лаб. дело. 1991. - № 2. - С. 19-20.

87. Медикоментозные технологии с регуляторами энергетического обмена способствуют сбережению ресурсов здравоохранения / Н.К. Мазина, В.А. Хазанов, В.В. Воробьева, С.А. Куковякин // Соврем, наукоемкие технологии. -2004. -№ 1. — С. 62.

88. Меерсон, Ф.З. Адаптационная медицина: Концепция долговременной адаптации / Ф.З. Меерсон. М.: Дело, 1993. - С. 138.

89. Меньшикова, Е.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков // Успехи соврем, биологии.- 1993. Т. 113, № 4. - С. 442-455.

90. Метаболическая коррекция токсических и лекарственных иммунопа-тий /Л.Г. Прокопенко, E.H. Конопля, И.Л. Ласкова и др. Курск, 1997. - С. 199.

91. Методика разделения эритроцитов на возможные группы / Т.В. Коб-зев, H.A. Троицкая, В.И. Куприенко, О.М. Кобзева // Патол. системы крови и кровообращения: сб. ст. Симферополь, 1978. - С. 49-51.

92. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен) / под ред. М.И. Прохоровой.- Л.: Изд-во Ленинград, ун-та, 1982. — 272 с.

93. Мецлер, Д. Биохимия / Д.М. Мецлер. М: Мир, 1980. - Т.2. - С. 606.

94. Милдронат в терапии стенокардии напряжения: метаболические аспекты / А.Ю. Коняхин, А.Э. Радзевич, Т.Р. Каменев и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2004. - С. 198.

95. Мисевра, Н.И. Тиреоидный гомеостаз и аминокислотные резервы в условиях голодания / Н.И. Мисевра // Вопр. питания. 1990.- № 5. - С. 46-47.

96. Морфологические особенности эритроцитов периферической крови у больных с распространенным атеросклерозом / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева,

97. A.Г. Соколович, В.В. Михайленко // Клинич. лаб. диагностика.- 2000. № 11.— С. 19-21.

98. Морфофункциональный статус эритроцитарной популяции при шизофрении / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, М.Б. Плотников и др. // Бюл. Сиб. отд-ния РАМН.- 2000. № 1. Прилож. 1. - С. 95-97.

99. Мурашов, Б.Ф. Содержание гликозаминогликанов сыворотки крови при вирусном гепатите / Б.Ф. Мурашов, М.А. Осадчук, В.М. Капустин // Лаб. дело. 1986. - № 12. - С. 715-716.

100. Нагорнев, В.А. Цитокинел, иммунное воспаление и атеросклероз /

101. B.А. Нагорнев, Е.Г. Зота // Успехи соврем, биологии. 1996. - Т. 116, вып.З.1. C. 320-331.

102. Нартикова, В.Ф. Унифицированный метод определения активности а 1-антитрипсина и а2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека /

103. В.Ф. Нартикова, Т.С. Пасхина // Вопр. мед. химии. 1979. - Т. 25, вып. 4. - С.494499.

104. Нефедов, Л.И. Формирование фонда свободных аминокислот печени в динамике голодания / Л.И. Нефедов, В.М. Шейбак, В.И. Островский // Вопр. питания. 1990. -№ 5. - С. 30-34.

105. Николаева, Е.А. Принципы фармакологической коррекции митохонд-риальной недостаточности у детей / Е.А. Николаева // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2003. - С.320.

106. Николаева, И.А. Развитие иммунного ответа и его коррекция при кратковременном голодании: автореф. дис. канд. мед. наук / И.А. Николаева. -Курск, 1995.-29 с.

107. Новицкий, В.В. Поверхностная архитектоника эритроцитов периферической крови у психических больных / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, И.Р. Семин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. — № 10. - С. 429^132.

108. Новицкий, В.В. Структурно-метаболические особенности мембраны эритроцитов больных параноидной шизофренией в условиях психофармакотерапии /В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева // Эксперим. и клинич. фармакология. -2002.-№6.-С. 19-22.

109. Новый подход к изучению гетерогенности макрофагов / C.B. Родионов, В.И. Патним, И.Г. Матаренко, В.М. Земсков // Иммунология. 1985. — № 3. -С. 34-37.

110. Ньюсхолм, Э. Регуляции метаболизма / Э. Ньюсхолм, К. Старт. — М.: Мир, 1977.-С. 407.

111. Окуневич, И.В. Гиполипидимическое действие фосфолипидных комплексов в эксперименте / И.В. Окуневич, В.У. Рыпленков, А.В. Улесов //Вопр. питания.-1994.-№3.-С. 13-21.

112. Омельосик, И.Л. Использование тиамина для коррекции иммунного ответа при физической нагрузке / И.Л. Омельосик, Л.Г. Прокопенко // Вопр. питания. 1985. - № 6. - С. 50-53.

113. Осипов С.Т. Иммунологические аспекты атеросклероза / С.Т. Осипов //Клинич. медицина, 1989. -№ 1. С. 27-29.

114. Оценка эффективности лечения препаратом элкар детей с различными вариантами митохондриальной патологии / Е.В. Тозилян, B.C. Сухоруков, Е.А. Николаева и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2003. - С. 456.

115. Панин, JI.E. Биохимические механизмы стресса / Л.Е. Панин. Новосибирск: Наука, 1983. - С. 234.

116. Панин, Л.Е. Влияние субэкстримальных и экстремальных факторов на лизосомы печени / Л.Е. Панин, Н.Н. Малысная // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - № 6. - С. 678-680.

117. Панков, Ю.А. Лептин новый гормон в эндокринологии / Ю.А. Панков // Успехи физиол. наук. - 2003. - Т. 34, № 2. - С. 3-20.

118. Перспективность применения и развития фосфолипидной терапии / Э.М. Халилов, Т.И. Торховская, Е.С. Фортинская и др. // V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 1998. - С. 631.

119. Поверхностная архитектоника и внутриклеточная ультраструктура эритроцитов при ожоговой болезни /В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, А.Н. Ми-хайленко и др. // Бюл. Сиб. отд-ния РАМН.- 2000. № 1. - С. 79-83.

120. Подильчак, М.А. Клиническая энзимология / М.А. Подильчак. Киев: Здоровье, 1967. - 292 с.

121. Познанская, A.A. Биотин / A.A. Познанская, И.Б, Лихциер // Витамины / под ред. М.И. Смирнова. М.: Медицина, 1974. - С. 433^150.

122. Покровский, A.A. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи / A.A. Покровский. М.: Медицина, 1979. - С. 110.

123. Покровский, A.A. Печень, лизосомы и питание / A.A. Покровский, Л.П. Крыстев. София: Болгарская А.Н., 1977. - С. 207.

124. Поляков, Л.М. Липопротеины уникальная транспортная система для ксенобиотиков и биологически активных веществ / Л.М. Поляков, М.И. Часов-ских, Л.Е. Панин // Успехи совр. биологии.- 1992. - Т. 112, № 4. - С. 601-608.

125. Предуктал и милдронат: влияние на реологические свойства крови и агрегационную активность тромбоцитов / Е.В. Филиппова, А.Ю. Коняхин, Т.Р. Каменева, А.Э. Радзевич // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство».- М., 2003. -С. 476.

126. Применение милдроната в комплексной терапии больных ИБС / А.Ю. Коняхин, Т.Р. Каменева, Е.В. Филиппова и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2004. - С. 223.

127. Прокопенко, Л.Г. Алиментарные нарушения иммунологических функций и их коррекция / Л.Г. Прокопенко, Г.Д. Кобзева, Т.А. Денисюк //Окислительный энергетический и иммунный гомеостаз (нарушение и коррекция). Курск, 2003. - С. 201-230.

128. Прокопенко, Л.Г. Влияние четыреххлористого углерода на выделение иммуностимулирующего фактора спленоцитами животных / Л.Г. Прокопенко,

129. A.И. Конопля // Фармакология и токсикология. 1982. — № 6. - С. 61-65.

130. Прокопенко, Л.Г. Иммунометаболические нарушения и их коррекция / Л.Г. Прокопенко, И.Л. Бровкина //Окислительный, энергетический и иммунный гомеостаз (нарушение и коррекция). Курск, 2003. - С. 13-35.

131. Прокопенко, Л.Г. Метаболическая иммуносупрессия при стрессе и в условиях патологии / Л.Г. Прокопенко, И.Л. Ласкова // Актуальные вопр. мед. науки: сб. науч. тр., посвящ. 60-летию КГМУ. Курск, 1997. - С. 163-171.

132. Прокопенко, Л.Г. Эритроциты как модуляторы иммунологических реакций / Л.Г. Прокопенко, Л.Е. Сипливая // Успехи физиол. наук. 1992. — Т. 23, №4.-С. 89-106.

133. Протеазы и иммунитет / Л.Г. Прокопенко, Г.А. Чалый, А.И. Конопля и др.-Курск, 1994.-С. 210.

134. Рабинович, П.Э. Интенсивность пролиферативных процессов в костном мозге при голодании и последующем питании людей / П.Э. Рабинович //Лечеб. дело. 1975. - № 6. - С. 371-373.

135. Руководство по иммунологическим методам в гигиенических исследованиях / Т.В. Федосеева, Л.В. Порядин, Л.В. Ковальчук и др. М., 1993. - С. 319.

136. Рязанцева, Н.В. Типовые нарушения молекулярной организации мембраны эритроцита при соматической и психической патологии / Н.В. Рязанцева,

137. B.В. Новицкий // Успехи физиол. наук. 2004. - Т. 35, № 1. - С. 53-65.

138. Савилов, К.В. Лизосомы и повреждение миокарда: роль карнитина /К.В. Савилов, Т.В. Кременецкая, В.Г. Макарова // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 689.

139. Савилов, К.В. Метаболизм миокарда при острой гипоксии и повреждении изопреналином / К.В. Савилов, Т.В. Кременецкая, В.Г. Макарова // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», М., 2002, С. 689.

140. Сасканд, P.M. Иммунологический статус организма хозяина при недостатках питания / P.M. Сасканд // Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний / под ред. Дж. Дика. - М.: Медицина, 1982. - С. 233-246.

141. Сейленс, Л.Б. Ожирение / Л.Б. Сейленс // Эндокринология и метаболизм: пер. с англ. / ред. Ф. Фелинг . М.: Медицина, 1985. - Т. 2. - С. 259-308.

142. Состояние азотистого метаболизма при РДТ / В.М. Луфт, В.И. Тка-ченко, М.М. Дьяконов и др. // Вопр. питания. 1992. - № 1. - С. 17-21.

143. Состояние питания и атеросклероз коронарных артерий (повторное эпидемиологическое патоморфологическое исследование в пяти европейских городах) / В.А. Волков, A.M. Вихерт, B.C. Жданов и др. // Кардиология 1995. -№ 5.-С. 43-46.

144. Страйер, Л. Биохимия / Л. Страйер. -М.: Мир, 1985. Т. 2. - С. 308.

145. Теппермен, Д. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: пер. с англ. /Д. Теппермен, X. Теппермен. -М.: Мир. 1989.

146. Терапия карнитином у больных алкоголизмом, сочитающимся с ЧМТ в анамнизе / С.А. Шамов, И.В. Москаль, Б.Д. Цыганков и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. - С. 510.

147. Тюриков, П.Ю. Влияние милдроната на показатели липидного профиля и функции энотемия и больных стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков // Фундамент, исследования. 2004. - № 4. - С. 42-43.

148. Утешев, Б.С. Иммунометаболические эффекты, вызываемые бенфо-тиамином и рибоксином при гемолитической анемии / Б.С. Утешев, Т.А. Лазарев, Л.Г. Прокопенко // Эксперим. и клинич. фармакология. 2002. - Т.65, № 4. -С. 37-41.

149. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков и др. М.: Медицина, 1984. - 208 С.

150. Ферментная иммуномодуляция / Л.Г. Прокопенко, Н.Г. Хмелевская, Г.А. Чалый и др. Курск, 1998. - 150 с.

151. Французова, С.Б. Фармакодинамика рибоксина (инозина) / С.Б. Французова, В.Я. Кривел евич, В.П. Пархоньок // Фармакологию и токсикология.-1984. -Т.Ш, № 1.-С. 115-118.

152. Хазанов, В.А. Новый класс препаратов регуляторы энергетического обмена / В.А. Хазанов // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2003. -С. 678.

153. Хазанов, В.А. Фармакологическое обоснование разработки препаратов регуляторов энергетического обмена / В.А. Хазанов, Е.Д. Гольдберг, М.Н. Кондрашова // XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2004. - С. 714— 715.

154. Хаитов, P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пине-гин, Х.И. Истамов. М.: ВНИРО, 1995. - С. 220.

155. Шарманов, Т.Ш. Влияние недостатка алиментарных факторов на мем-бранотоксическое действие спленоцитов / Т.Ш. Шарманов, Б.К. Тасполатов, С.А. Никитин // Вопр. питания. 1987. - № 2. - С. 48-50.

156. Шарманов, Т.Ш. Питание и иммунитет / Т.Ш. Шарманов // Вопр. питания. 1982, № 5.-С . 3-8

157. Шейбак, В.М. Регуляция внутриклеточной структуры фонда КоА как один из подходов в коррекции метаболических нарушений / В.М. Шейбак // Вопр. мед. химии. 1999. - Т. 45, вып. 2. - С. 97-104.

158. Шепотиновский, В.И. Обменные процессы в эритроцитах при стрессе и экстремальных воздействиях / В.И. Шепотиновский // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1984. - Вып. 2. - С. 70-74.

159. Шилов, П.И. Основы клинической витаминологии / П.И. Шилов, Т.Н. Яковлева. -Л.: Медицина, 1974.- С. 343 .

160. Шишелкин, С.С. Использование связывания красителей для количественного определения белка в растворе / С.С. Шишелкин // Вопр. мед. химии.-1989,-№5.-С. 134-141.

161. Щербаков, В.И. Применение НСТ-теста для оценки чувствительности нейрофилов к стимуляторам / В.И. Щербаков // Лаб. дело. 1989. - № 2. - С. 30-33.

162. Эритроциты и метаболическая иммуномодуляция / Л.Г. Прокопенко, А.И. Конопля, И.Л. Ласкова и др. Курск, 1995. - 164 с.

163. Эффективность препарата кафнитина в комплексной терапии больных с корсаковским синдромом алкогольного генеза / И.В. Москаль, С.А. Шамов, Б.Д. Цыганков и др. // IX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2002. -С. 306.

164. Эффективность применения карнитина хлорида при кетоацитозе у беременных сахарным диабетом I типа / Т.В. Себко, О.В. Макаров, Е.А. Бояр и др. // X Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2003. - С. 342.

165. Эшмен, Р. Активация лимфоцитов / Р. Эшмен // Иммунология / ред. Г.И. Абелев. М.: Мир, 1987. - Т.1. - С. 414-469.

166. A frameshift mutation in humen MCYR is associated a dominant form of obesity /С. Vaisse, K. Clement, B. Gug-Grand, P. Froguel // Nature Genet.- 1998. -Vol. 20.-P. 113-114.

167. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice / G. Lee, R. Pro-enca, Montez J. et al. // Nature. 1996. - Vol.379. - P. 632-635.

168. Berridge, M. Jnositol triphosphate and calcium signaling / M. Berridge //Nature. 1993. - Vol 361. - P. 315-325.

169. Beutler, B. Cachection tumor necrosis factor: production, distribution and metabolic fate in vivo / B. Beutler, J. Milsark, A. Cermal // J. Jmmunol. 1985. — Vol. 135.-P. 3972-3977.

170. Bjorntorp, P. The Const of Obesity / P. Bjorntorp, T. Van Itallie //Pharmacoeconomics. 1994. - Vol. 5, № 1. - P. 1-79.

171. Body weight and mortality among women / J. Manson, W. Willett, M. Stampfer et al. //N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 677-685.

172. BRL 49653 blicks the lipolytic actions of tumor contribute to the insulin resistance in type II (non-insulindependent) diabets and in obesity / S.C. Souza, M.T. Yamamoto, M.D. Franciosa et al. // Diabetologia. 1998. - Vol. 41. -P. 860-861.

173. Casanueva, F. Growth hormone secretagogues: Physiological role and clinical utility / F. Casanueva, C. Dieguez // Trends Endocrinol. Metab. 1999. -Vol.10.-P. 30-38.

174. Casanueva, F. Interaction between body composition, leptin auf growth hormone status /F. Casanueva, C. Dieguez // Bailliere's Clin. Endocrinol. Metab. -1998.-Vol. 12.-P. 297-314.

175. Catania, A. The erytrocyte membrane: the interrelations between lipids, proteins and the dynamic properties / A. Catania, G. Caimi // Minerva Med.- 1992. — Vol. 83.-P. 187-192.

176. CD45RA and CD45RO isoforma in infected malnourished and infected wellnourished children / O. Najera, C. Gonzalez, G.Toledo et al. // Clin, and Exp. Immunol. -2001. Vol.126, № 3. - P. 461-465.

177. Cellular and molecular mechanisms of senescent erythrocyte phagocytosis by macrophages. A riviev / D. Bratosin, J. Mazuzier, J. Tisser et al. // Biochim.-1998.-Vol. 80, №2. -P. 173-195.

178. Chandra, P. Nutrition, immunity and infection. Present knowledge and future directions / P. Chandra // Lancet. 1983. - Vol. 26. - P. 688-691.

179. Chandra. P. Malnutrition and immune response / P. Chandra //Ann. Neste. 1985.-Vol. 43, № l.-P. 5-18.

180. Dekreased cerebrospinal fluid/serum leptin ratio in obesity: A possible mechanism for leptin resistance / J. Carro, J. Kolaczynski, M. Nyce et al. // Lancet. -1996.-Vol. 348.-P. 159-161.

181. Dexamethasone stimulates leptin release from human adipocytes: Unexpected inhibiton by insulin / R.V. Considine, M.K. Sinha, M.L. Heiman et al. // J. Cell. Biohem. 1997. - Vol. 65. - P. 254-258.

182. Differential regulation of the p 80 tumor necrosis factor receptor in human obesity and insulin resistance / G. Hotamisligil, P. Armer, R. Atkinson, B. Spiegel-man //Diabetes. 1998. - Vol. 46. - P. 451^55.

183. Doerrier, W. Cytokines induce catabolic effects in cultured adipocytes by multiple mechanisms / W. Doerrier, K.R. Feingold, C. Gninfeld // Cytocine. 1994. -Vol. 6.-P. 478-484.

184. Edelman, R. Cell-mediated immune respose in protein-calorie malnutrition / R. Edelman // Malnutrition of the Immune Response / ed. R. Suskind. New York, Raven Press., 1977. - P. 47-75.

185. Effect of food deprivation on haemopoietic stem cells / H. Mizoguchi, K. Kubota, G. Miura et al. // Biomed. et pharmacoter. 1982. - Vol.36, № 6-7. - P. 313-316.

186. Effects of an engineered human anti-TNF-a antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glycemic control in patients with NIDDM / F. Ofei, S. Hurel, J. Newkirk et al. // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 881-885.

187. Effects of tumor necrosis factor alpha on glucose transport and lipid metabolism of newly-differentiated human fat cells in cell culture / H. Hauner, T. Petruschke, M. Russ, J. Eckel // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 764-771.

188. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters. A role for leptin in the anorekia of infection / C. Grunfeld, C. Zhao, J. Fuller et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 97. - P. 2152-2157.

189. Evidence for membrane protein oxidation during in vivo aging of human eiytrocytes / C. Seppi, M. Castellana, G. Minetti et al. // Mech. Aging Dev. 1991. -Vol. 57, №3.-P. 247-258.

190. Fate of leptin after introcerebroventicular injection into the mouse brain / L.M. Maness, A.J. Kastin, C.L. Farrell, W.A. Banks // Endocrinology. 1998. -Vol.139.-P. 4556^562.

191. Felig, P. Starvation / P. Felig // Endocrinology / ed. Degroot L. New York: Grune and Stratton, 1979. - Vol. 3. - P. 1927-1929.

192. Flier, J.S. The missing link with obesity? / J.S. Flier // Nature. 2001. -Vol. 409.-P. 292-293.

193. Friedman, J. Leptin and the regulation of body composition / J. Friedman, D. Halaas // Nature. 1998. - Vol. 395. - P. 763-770.

194. Ghailani, N. Chronology et the formation of vesicles and membrane protein aggregates during erytrocyte aging / D. Bratosin, J. Mazuzier, J. Tisser et al. //Nouv. Rev. Fr. Hematol.- 1995. Vol. 37. - P. 313-319.

195. Human recombinant TNF Suppresses lipoprotein lipase activity and stimulates lipolysis in 3T3-LI cells / M. Kawakami, T. Muraae, H. Ogawa et al. // J. Bio-chem. 1987. — Vol. 101.-P. 331-338.

196. Identification and expression cloning of a leptin receptor, Ob-R / L. Tart-aglia, M. Demboski, X. Weng et al. // Cell. 1995. - Vol. 83. - P. 1263-1271.

197. Immunoglobulins and antibody response in Thai children with protein-calorie malnutrition / R. Suskind, S. Sirisinha, R. Edelman et al. // Malnutrition and the Immune Response / ed. R. Suskind. New York: Raven Press, 1977. - P. 185190.

198. Immunologie responses in malnouriched children /C.G. Neumann, G.J. Lawlor, E.R. Stiehm et al. // Amer. J. Clin. Nutr. 1975. - Vol. 89. - P. 109-112.

199. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obsety and insulin resistance / G. Hotamisligil, P. Arner, J. Caro et al. //J. Clin. Imvest. 1995. - Vol. 95. - P. 2409-2415.

200. Increased expression in adipocytes of ob PNA in mice with lesions of the hypothalamus and with mutations at the ob locus / M. Maffei, H. Fei, G. Lee et al. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 6957-6960.

201. Increasing prevalerce of over weigth among US adult: the National Health and Nutrition Examination Survey 1960-1991 / R. Kuszmarski, K. Felgal, S. Kampbell et al. // IAMA. 1992. - Vol. 274. - P .205-211.

202. Influence of obesity, impaired glucose tolerance, and NIDDM in LDL structure and composition: possible link between hyperinsulinemia and atherosclerosis / H. Barakat, I. Carpenter, V. Me Lendon et al. // Diabetes. 1990. - № 39. - P. 1527-1533.

203. IRS-1 mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha-and obesity - induced insulin resistance / G. Hotamisligil, P. Peraldi, A. Budavari et al. // Seience. - 1996. - Vol. 271. - P. 665-668.

204. Kilfer, C.R. Oxidation and erytrocyte senescence / C.R. Kilfer, L.M. Snyder // Curr Opin Mematol. 2000. - Vol. 7. - P. 113-116.

205. Leptin concentrations in relation to body mass index and the tumor necrosis factor-alpha system in humans / C. Mantzoros, S. Moschos, J. Avramopoulos et al. // J. Clin. Metab. Endocrinol. 1997. - Vol. 82. - P. 3408-3413.

206. Liproteines de nature densite cholesterol. Metabolism et role dans lateroselerose / E. Wrucert, P. Giiral, J. De Gennes // Presse med. - 1988. - Vol. 17, №2.-P. 17-18.

207. Lonnqvist, F. Relationship between circulating leptin and peripheral fat distribution in obese subjects / F. Lonnqvist, A. Wennlund, P. Arner //Int. J. Obes. relat. metab. Disord. 1997. —Vol. 21. - P. 255-260.

208. Mantzoros, C.S. Leptin: in search of role (s) in human physiology and physiology /C.S. Mantzoros, S.J. Moschos // Clin. Endocrinol. 1998. - Vol. 49. - P. 551-567.

209. Membrane skeleton bilayer interaction is not the major determinant of membrane phospholipid asymmetry in human erythrocytes / S. Gudi, A. Kumar, V. Bhakuni et al. // Biochim. Biophys. Acta: Biomembranes. - 1990. - Vol. 1023, № 1. -P. 63-72.

210. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia /P. Sarraf, R. Frederich, E. Turner // J. Exp. Med. 1997. - Vol.185. - P. 171-175.

211. Neuvonen, P. Effects of short-term starvation on the immune response / P. Neuvonen, M. Salo // Natr. res. 1984. - № 4. - P. 771-776.

212. Obesity, fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men / J. Chan, E. Rimm, G. Colditz et al. // Diabetes Care. 1994. - № 17. - P. 961-969.

213. Oxidantively modifield low density lipoproteins: a potenciial role in recruitment and retention of monocyte / macrofades during athe rosclerogenesis /M. Quin, S. Pratasarthy, L. Fong, D. Steinferd // Proc. Nat. Acad. Sci. 1987. - Vol. 84. -P. 183-184.

214. Pape, M.E. Effect Tumor necrosis factor on acetyl-coenzyme A carboxylase gene expression and preadipocyte differentiation / M.E. Pape, K.H. Kirn // Mol. Endocrinol. 1988. - Vol. 2. - P. 395-403.

215. Position cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Proenca, M. Maffei et al. // Nature. 1994. - Vol. 372. - P. 425-432.

216. Prevalence of Obesitg: a comporative survey in France, the United Kindom and the United States / D. Laurier, M. Guiguet, N. Chau et al. //Int J. Obes. 1992. -№ 16.-P. 565-572.

217. Protection from obesity induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function / K.T. Uysal, S.M. Wiesbrock, M.W. Marino, G.S. Hotamisligil // Nature. - 1997. - Vol. 389. - P. 610-614.

218. Ramsay, T.G. Fat cells / T.G. Ramsay // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. — 1996. Vol. 25. - P. 847-870.

219. Ranganathan, S. Adipose tissue ob in RHA expression in humans: discordance with plasma leptin and relationship with adipose TNF alpha expression / S. Ranganathan, M. Maffei, P. Kern // J. Lipid. Res. 1998. - № 39. - P. 724-730.

220. Recombinant mouse OB protein: Evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks / 1. Campfield, F. Smith, Y. Guisez et al. //Science. 1995 - Vol. 269. - P. 546-549.

221. Reduced tyrosine kinase activiti of the insulin receptor in obesitydiabetes. Central role tumor necrosis factor-alpha / G. Hotamisligil, A. Budavari, D. Murray, B. Spiegelman // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 1543-1549.

222. Regulation of fatty acid transloase mRNA levels by endotoxin and cytokines /R.A. Memon, K.R. Feingold, A.H. Moser et al. // Am. J. Physiol. 1998. -Vol.37.-P. 210-217.

223. Release of phospholipids from erythrocyte membranes by taurocholate is determined by their transbilayer orientation and hydrophobic backlone / D. Wustner, T. Pomorski, A. Herrmann, P. Muller // Biochemistry. 1998. - Vol. 37, № 48. - P. 17093-17104.

224. Schwandt, P. Drug therapy of hypercholesterolemia / P. Schwandt, W. Richter //Wien. Klin. Wochenschr. 1993. - Vol. 107, № 18. - P. 544-548.

225. Serum immunoreactive leptin concentrations in patients with anorexia nervosa before and after partial weight recovery / F. Casanueva, C. Dieguez, V. Popovic et al. // Biohem. Mol. Med. 1997. - Vol. 60. - P. 116-120.

226. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans /R.V. Considine, M.K. Sinha, M.L. Heiman et al. // N. Engl. J.Med. 1996. -Vol. 334.-P. 292-295.

227. Smith, J.E. Erythrocyte membrane: structure, function and pathophysiolody / J.E. Smith // Vet. Pathol. 1987. - Vol. 24, № 6. - P. 471-476.

228. Spiegelman, B.M. Adipogenesis and obesity: Rounding out the big picture /B.M. Spiegelman, J.S. Flier // Cell. 1996. - Vol. 87. - P. 377-389.

229. Spiegelmen, B.M. Throug thick and thin: wasting, obesity, and TNF alpha / B.M. Spiegelmen, G.S. Hotemisligil // Cell. 1993. - Vol. 73. - P. 625-627.

230. Sushil, J.K. Evidence for membrane lipid peroxidation during the in vivo aging of human erythrocytes / J.K. Sushil // Biochim. Biophis. Acta: Biomembranes. 1988. - Vol. 937, № 2. - P. 205-210.

231. Targeted disruption of the tumor necrosis factor-alpha gene metabolic consequences in obese and non-obese mice / J. Ventre, T. Doebber, M. Wu et al. //Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 1526-1531.

232. The effect of glucocorticoids on leptin levels in humans may be resticted to acute pharmacologin dosing / D.J. Torpy, S.R. Bornstein, G. Cizza, G.P. Chrousos // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 1821-1822.

233. The hypotha lamic leptin receptor in humans: identification of incedental sequence polymorphisms and absence of the ab/ab mouse and fa/fa rat mutations /R.V. Considine, E.L. Considine, C.J. Williams et al. // Diabetes. 1996. - Vol. 45. -P. 992-994.

234. Transhleger mobility and distribution of red cell phospholipids during storage / D. Geldwtrth, F. Kuypers, P. Butikofer et al. // J. Clin Jnvest. 1993. - Vol. 92. -P. 308-314.

235. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor / G. Hotamisligil, D. Murray, L. Choy, B. Spiegelman // Proc. Nat. Acad. Sci USA. -1994. Vol. 91. - P. 4854-4858.

236. Tumor necrosis factor-alpha acutely inhibits insulin signaling in human adipocytes-implication of the P80 tumor necrosis factor receptor |/ L.S Lin, M. Spelleken, K. Rohrig et al. // Diabetes. 1998. - Vol. 47. - P. 515-522.

237. Tumor necrosis factor-alpha contributes to obesity-related hyperleptinemia by regulating leptin release from adypocytes / T.G. Kirchgessner, K.T. Uysal, S.M. Wiesbrock S.M. et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 2777-2782.

238. Uncoupling of obesity from insulin resistance through a targeted mutation in aP2, the adipocyte fatty acid binding protein / G.S. Hotamisligil, R.S. Johnson, R.J. Distel et al. // Science. 1996. - Vol. 274. - P. 1377-1379.

239. Uysal, K.T. Functional analysis of TNF receptors in TNF-alpha mediated insulin resistance in genetic obesity / K.T. Uysal, S.M. Wiesbrock, G.S. Hotamisligil //Endocrinology. - 1998. - Vol. 139. - P. 4832-4838.

240. Visceral obesity in men. Association with glucose tolerance plasma insulin and lipoprotein levels / M. Poluliot, J. Despers, A. Nadeau et al. // Diabets. 1992. -Vol. 41.-P. 826-834.

241. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded the obese gene / J.L. Halaas, K.S. Gajiwala, M. Maffei et al. // Science. 1995. - Vol. 269. - P. 543546.

242. Wing, E.J. Effect of acute nutritional deprivation on immune function in mice I. Macrophayes / E.J. Wing, L.K. Barczynski, S.M. Bochmer // Immunology. -1983. Vol. 48. - P. 543-550.

243. Wing, E.J. Effect of acute nutritional deprivation on immune function in mice II. Response to tublethal radiation / E.J. Wing, L.K. Barczynski // Clin. Immunol. Immunopathol. 1984. - № 30. - P. 479-487.

244. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ1. ААТ альфа-1-антитрипсин

245. АГП ацилгидроперекиси, АБ2зз/мл плазмы1. AMT альфа-2-макроглобулин

246. АЛТ аланинаминотрансфераза, ммоль/ч х ло

247. ОРН окислительный резерв нейтрофилов (НСТ-инд - НСТ-сп)

248. ПОЛ перекисное окисление липидов ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

249. РКЛ разница количества кариоцитов в регионарных и контрлатеральных лимфотических узлах, 106

250. РМЛ разница массы регионарных и контрлатеральных лимфотических узлов, мг

251. РОК розеткообразующие клетки, 106/селезенка

252. СНКС супернатант неприлипающих к стеклу спленоцитов

253. СПКС супернатант прилипающих к стеклу спленоцитов

254. СОД супероксиддисмутаза, ед/мл эритроцитов

255. СПКС супернатант прилипающих к стеклу клеток селезенки

256. ТАГ триацилглицеролы, ммоль/л

257. ФИ фагоцитарный индекс, число фагоцитирующих клеток, % ФМА - фагоцитарно-метаболическая активность

258. ФЧ фагоцитарное число (число частиц латекса, поглощенных одним фагоцитом)1. Хол холестерин, моль/л

259. ЩФ щелочная фосфатаза, ммоль/ч х л1. ЭБ эритроциты барана

260. ЭФЛ эссенциальные фосфолипиды

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Иммунометаболическая активность регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммунометаболическая активность регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях

Оглавление диссертации Денисюк, Татьяна Алексеевна :: 2005 :: Курск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Денисюк, Татьяна Алексеевна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммунометаболическая активность регуляторов энергетического обмена при алиментарных нарушениях"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Денисюк, Татьяна Алексеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций