Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Иммунологические особенности сочетания бронхиальной астмы с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы

На правах рукописи

Камаева Ирина Александровна

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОЧЕТАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.25 - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 з т 2013

Санкт-Петербург 2013

005059941

005059941

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. И.П.Павлова» Минздрава России

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

Шапорова Наталия Леонидовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

заведующая лабораторией наследственных механизмов болезней лёгких НИИП СПбГМУ им. И.П.Павлова

Петрова Мария Анатольевна

доктор медицинских наук, профессор, 1-ая кафедра терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова профессор

Казанцев Виктор Александрович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Северо-западный Государственный

медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава РФ

Защита состоится « ^ » 2013 года в 13 часов на заседании

Диссертационного совета Д.208.090.02 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете им. И.П.Павлова в научно-исследовательском институте пульмонологии по адресу 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете им. И.П.Павлова по адресу 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6-8

Автореферат разослан «_» 2013 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

Доктор медицинских наук, профессор Альберт Леонидович Александров

Актуальность темы

Бронхиальная астма (БА) является наиболее распространенным хроническим заболеванием в некоторых возрастных группах (То Т. et al., 2010). Многие авторы отмечают увеличение распространенности БА в большинстве стран (Cershon A. et al., 2010; Akinbami L. et al., 2009; Bateman E. et al., 2008). Так, в Австралии с 1966 года по 2007 год распространенность БА возросла с 6% до 19% (James A.L. et al., 2010), в Канаде с 1996 по 2005 гг. наблюдалось ежегодное увеличение на 0,5% (То Т. et al., 2013), а в России с 1997 по 2001 год этот показатель увеличился на 30% (Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2006).

С возрастом к клинической картине БА присоединяются симптомы других заболеваний, в частности, увеличивается частота возникновения патологии щитовидной железы (ЩЖ), в частности, аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Так, если распространённость АИТ в популяции колеблется, в среднем, от 1 до 10% (Hollowell J. et al., 2002), то у женщин старше 50 лет распространённость АИТ может достигать 12% (Roberts С. et al., 2004), а по данным других авторов (Volpe R., 1990) - 16% . Увеличение распространенности как БА, так и аутоиммунных заболеваний ЩЖ, повышает вероятность их сочетания у одного пациента. Коморбидность сопровождается изменением клинической картины обоих патологий, трудностями подбора терапии и не всегда понятными механизмами взаимного влияния.

Имеющиеся в литературе данные по взаимовлиянию патологии ЩЖ и БА достаточно противоречивы. Так, некоторые исследователи (Hollingsworth Н.М., et al. 1991) отмечали, что присоединение тиреотоксикоза к БА не влияет на клиническую картину астмы, реактивность дыхательных путей и функцию легких. В других работах (Villa М. et al. 1986; White N. et al. 1990) было продемонстрировано увеличение частоты астматических атак, выраженности неспецифической реактивности бронхов и повышение потребности в медикаментозной терапии при присоединении тиреотоксикоза к астме. Отечественными исследователями (Ильина О.Ю., Трофимов В.И., 2006) показано, что сочетание БА и тиреотоксикоза сопровождается нарастанием

3

психо-вегетативных жалоб чувства нехватки воздуха, а сочетание БА и гипотиреоза характеризуется увеличением частоты вирусно-бактериальных инфекций. При присоединении к БА гипотиреоза большинство авторов отмечают увеличение частоты обострений, нестабильный характер течения астмы (Семенова Н.В., 1998; Шубина О.В., 2010).

Не только патология ЩЖ влияет на течение и клиническую картину БА, но и астма, в свою очередь, меняет активность ранее интактной ЩЖ. Рядом исследователей отмечено, что в дебюте БА и в стадии обострения заболевания наблюдается повышение активности гормонов ЩЖ, а при длительном, тяжёлом течении заболевания отмечается истощение ее функциональной активности (Скверчинская Е.А., 1995; Ландышев Ю.С. и соавт.,1998; 2000). Несомненное, хотя до конца и неясное, взаимное влияние двух патологий возможно обусловлено общностью иммунологических механизмов.

Известно, что для пациентов с БА характерно генетически обусловленное преобладание ТЪ2- звена иммунитета (ОЬег С. et al., 2011; Фрейдлин И.С., Тотолян А.А., 2001), о чем свидетельствуют повышение концентраций IL-4 (Lama М. et al., 2011) и IgE (Ingram J. et al., 2012). Высокая активность Th2-лимфоцитарного ответа наблюдается также и при некоторых аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, например, при болезни Грейвса (Ueda М. et al., 2002; Phenikos С. et al., 2004; Kosijan Т. et al., 2004). Кроме того, при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ сами тироциты способны продуцировать цитокины (Kayser L. et al., 1995; Molnar I., et al., 1997). Учитывая антагонистические взаимоотношения одних цитокинов и пермиссивные других, важным в понимании механизмов взаимного влияния БА и патологии ЩЖ является анализ иммунологических особенностей (цитокиновый профиль, уровень иммуноглобулинов, определение CD), характерных как для изолированной БА и патологии ЩЖ, так и для комбинации этих заболеваний. Поскольку при анализе данных литературы обнаружены единичные работы, посвященные этой тематике (Семенова Н.В., 1998; Шубина О.В., 2010), настоящее исследование сохраняет свою актуальность.

Цель исследования Целью настоящего исследования являлось уточнение возможных механизмов влияния патологии ЩЖ на течение БА для разработки оптимальной лечебной тактики ведения пациентов с сочетанной патологией.

Задачи исследования

1. Изучить влияние патологии ЩЖ на показатели функции внешнего дыхания у пациентов без бронхолегочной патологии.

2. Уточнить влияние гипофункции щитовидной железы на течение БА.

3. Уточнить влияние гиперфункции щитовидной железы на течение БА.

4. Изучить иммунологические особенности у пациентов с БА в сочетании с патологией ЩЖ.

5. Разработать тактику ведения больных Б А в сочетании с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. Присоединение, как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза к БА утяжеляет её течение (увеличивает частоту обострений и укорачивает длительность ремиссии) за счёт различных механизмов: повышения активности Независимых иммунных реакций при тиреотоксикозе; и за счет нарастания бронхообструтивного синдрома и повышения активности ТЫзависимых иммунных реакций при гипотиреозе.

2. Учитывая усиление активности ТЬ2-зависимых реакций при сочетании

Б А и тиреотоксикоза, а также повышение активности ТЫ -зависимых иммунных реакций и нарастание бронхообструктивного синдрома при сочетании БА и гипотиреоза, снижение базисной противовоспалительной терапии пациентам с БА и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы целесообразно проводить после стабилизации функции щитовидной железы.

Научная новизна работы

1. Впервые показано различие патогенетических механизмов ухудшения клинического течения БА при её сочетании с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы с тиреотоксикозом и гипотиреозом.

2. Впервые выявлено, что сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом гипотиреоза приводит к нарастанию бронхообструктивного синдрома и сопровождается повышением активности ТЫ-зависимого звена иммунитета.

3. Доказано отрицательное влияние тиреотоксикоза на течение Б А и впервые продемонстрировано, что сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом тиреотоксикоза приводит к стимуляции ТЬ2- зависимого иммунного ответа.

Практическая значимость работы Гипер- и гипофункция ЩЖ отрицательно влияют на течение БА за счет различных клинико-иммунологических механизмов: увеличение частоты обострений и укорочение длительности ремиссии БА при тиреотоксикозе обусловлено повышением активности ТЬ2-завимимых иммунных реакций; а при гипотиреозе нарастание частоты обострений, укорочение длительности ремиссии БА сочетаются с усилением обструктивного синдрома вследствие отека стенки бронха (на фоне недостаточности функции ЩЖ) и повышением активности ТЫ-зависимых иммунных реакций.

Критериями необходимости обследования для исключения сопутствующей патологии ЩЖ у пациентов с БА являются: увеличение частоты обострений и укорочение длительности ремиссии астмы у женщин старше 50 лет, с отягощенной наследственностью по заболеваниям ЩЖ.

С учётом негативного влияния нарушений функции ЩЖ на течение БА и неполной стабилизации иммунологического воспаления на фоне коррекции функции ЩЖ, снижение базисной противовоспалительной терапии целесообразно проводить пациентам с БА и аутоиммунными заболеваниями

ЩЖ только на фоне полной клинико-лабораторной ремиссии гипотиреоза и тиреотоксикоза.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в работу пульмонологического отделения городского диагностического центра №1 (Санкт-Петербург, ул. Сикейроса 10), а также в работу врачей пульмонологов Санкт-Петербурга. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре общей врачебной практики (семейной медицины) ГБОУ ВПО СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова при преподавании раздела «Пульмонология» врачам первичного звена. Материалы работы доложены на Европейском Конгрессе по Болезням Органов Дыхания (ERS 2007, Копенгаген, Дания), на Булатовских чтениях (Санкт-Петербург, Россия, 2011), на Национальном Конгрессе по Болезням Органов Дыхания (Москва, Россия, 2012), на Международном Конгрессе Респираторной Группы Врачей Общей Практики (IPCRG, Упсала, Швеция, 2013). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад автора

Автором выполнены: обследование и клиническое ведение больных, включенных в диссертационную работу, разработана специализированная формализованная история болезни, проведены статистическая обработка и анализ полученных данных.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа проиллюстрирована 7 рисунками и 42 таблицами. Список литературы содержит 124 источников, в том числе и 109 иностранных.

Материалы и методы

Для реализации поставленной цели и задач было проведено открытое проспективное сравнительное исследование в параллельных группах (Рисунок 1). Все пациенты с БА (п=43), включенные в данную работу, были разделены на 3 группы: пациенты с изолированной БА (п=17), пациенты с сочетанием БА и аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом гипотиреоза (п=12) (группа БАГ), пациенты с сочетанием БА и аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом тиреотоксикоза (п=14) (группа БАТ). Группу сравнения составили больные с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ без сопутствующей бронхолёгочной патологии (п-29) с синдромом гипотиреоза (п=14) (группа Г) и с синдромом тиреотоксикоза (п=15) (группа Т). Всем пациентам, включенным в данную работу, помимо рутинного лабораторно-инструментального обследования проводились спирометрия с бронхолитическим тестом, иммунологическое обследование (определение сывороточных концентраций 1Ь-1р, ЮТ-у, 1Ь-4, ГЬ-6, ]£ Е, ]£ в, определение субпопуляций лимфоцитов) и определение концентраций тиреоторопного гормона (ТТГ) и гормонов ЩЖ, Т4 и Т3. Исследования проводились дважды, в фазу обострения и в фазу ремиссии заболеваний. Характеристика исследованных групп представлена в Таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика обследованных групп

Группа N Средний возраст, лет Соотношение по полу

м Ж

БА 17 45,1±3,1 35,3% 64,7%

БА+АИТ, гипотиреоз (БАГ) 12 47,2+7,9 8,3% 91,7%

БА+болезнь Грейвса, тиреотоксикоз (БАТ) 14 53,3±3,3 7,1% 92,9%

АИТ, гипотиреоз (Г) 14 60,8 ± 1,5 7,1% 92,9%

Болезнь Грейвса, тиреотоксикоз (Т) 15 43,6±3,6 0% 100%

У всех пациентов с БА, включенных в данную работу, была зарегистрирована бронхиальная астма средней степени тяжести смешанного клинико-патогенетического варианта в соответствии с международными рекомендациями США и классификацией Булатова, Адо в модификации Г.Б.Федосеева. У всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом гипотиреоза был диагностирован АИТ, гипотиреоз; у всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с синдромом тиреотоксикоза была диагностирована болезнь Грейвса, тиреотоксикоз. Дизайн исследования представлен на Рисунке 1.

Дизайн исследования

Больные с

Больные о БА

патологией ЩЖ

Визит 1

Гипотиреоз. Тиреотоксикоз

Визит 2

ФВД, СР, Щ 1д

иг

ФВД, Щ |д

Рис.1. Дизайн исследования

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось в отделении функциональной диагностики клиники госпитальной терапии им. М.В. Черноруцкого СПбГМУ им. И.П.Павлова. Показатели ФВД определяли методом спирографии с регистрацией петли «поток-объем». У всех обследованных пациентов с БА спирография проводилась до и после стандартной пробы с (32-адреномиметиком (фенотеролом) в динамике, а у пациентов с сочетанной патологией до и после коррекции тиреоидного статуса. Исследуемые параметры оценивались как в абсолютных значениях, так и в процентах к должным величинам по Клементу Р.Ф. и соавт.(1986).

Исследование иммунологического статуса включало в себя определение уровня цитокинов (IL-ip, IL-4, IL-6, INF-y) методом твердофазного иммуноферментного анализа с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента с помощью набора реагентов «РгоСоп IL-1р», «РгоСоп IL-4», «РгоСоп IL-6» и «ИФА-INF-gamma» соответственно; определение концентраций иммуноглобулинов (общий IgE, IgG) методом двухсайтового иммуноферментного анализа с использованием «набора реагентов для иммуноферментного определения общего иммуноглобулина Е/ иммуноглобулина G в сыворотке и плазме крови» Данные исследования проводились в научно-исследовательской лаборатории клинической биохимии ВЦЭРМ МЧС России.

Определение сывороточной концентрации тиреоидных гормонов, свободного тироксина (FT4), свободного тирийодтиронина (FT3) проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов "Diagnostic Automation" USA; тиреотропного гормона (ТТГ) - методом иммунолюминисценции с применением тест-систем "Immunotech", Чехия. Исследования выполнялись в лаборатории гормональных исследований СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Определение субпопуляций лимфоцитов (CD3+CD19\ CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3~CD19+) осуществлялось методом проточной цитофлуориметрии в иммунологической лаборатории СПбГМУ им. акад. И-П.Павлова. Анализ результатов проводился с помощью проточного цитофлюориметра Partee PAS.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением программы MS Excel пакета MS Office ХР с использованием методов параметрической и непараметрической статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе клинических особенностей БА у пациентов с сочетанной патологией нами было показано, что в группе БАТ у большинства пациентов

(58,3%) наблюдалось учащение эпизодов затруднения дыхания, чувства нехватки воздуха, не полностью купирующихся приемом р2-адреношшетика. У 50% пациентов из группы БАГ ведущей жалобой являлся малопродуктивный кашель и одышка смешанного характера, не связанные с причинно-значимыми аллергенами. Анализ влияния патологии ЩЖ на клинические характеристики БА выявил, что у пациентов из группы БАГ наблюдалось статистически значимое увеличение частоты обострений (6,25±0,65 раз/год vs. 4.5±0,53 раз/год, р=0,04) и укорочение длительности ремиссии БА (8,63±0,88 недель vs. 12,08±0,83 неделями р=0,02) по сравнению с пациентами из группы изолированной БА. У пациентов из группы БАТ также наблюдалось увеличение частоты обострений и укорочение длительности ремиссии БА по сравнению с больными из группы изолированной БА, но статистическая значимость получена только в отношении укорочения ремиссии астмы: 9,33±0,76 недель vs.l2,08±0,83, р=0,03. Ухудшение течения БА, эпизоды обострения астмы, появление «тяжёлых форм астмы», учащение необходимости оказания неотложной помощи и госпитализации пациентов отмечены при сочетании БА и тиреотоксикоза многими исследователями (White N. et al., 1990; Kobayashi S., 1991; Nishizawa Y. et al., 1998). Нарастание приступов удушья на фоне тиреотоксикоза отмечено и в работе отечественных исследователей (Ильина О.Ю., Трофимов В.И., 2006). Нестабильный характер течения БА, трудность достижения контроля астмы, увеличение ночных и дневных приступов удушья, частые обострения, наблюдались рядом авторов и на фоне гипотиреоза (Попова Н.В. и соавт., 2010; Шубина О.В., 2010).

При оценке влияния патологии ЩЖ на показатели ФВД в нашем исследовании показано, что ни гипотиреоз, ни тиреотоксикоз не вызывал изменений спирометрических параметров у лиц без сопутствующей бронхолёгочной патологии. В разных работах (Irwin R. et al., 1985; Weishammer S., et al. 1990; Ильина О.Ю., Трофимов В.И., 2006) у пациентов с заболеваниями ЩЖ без сопутствующей патологии лёгких (БА, ХОБЛ) также не обнаружено значимых различий показателей ФВД.

При анализе среднего значения ОФВ1 пациенты из группы изолированной БА и группы БАГ, а также пациенты из группы изолированной БА и группы БАТ были сравнимы между собой по данному показателю: 69,49+1,70% и 69,05±3,84% соответственно, р=0,15; и 69,49±1,70% и 75,03+2,12%, соответственно, что согласуется с работами отечественных исследователей (Ильина О.Ю., Трофимов В.И., 2006; Попова Н.В., и соавт., 2010).

У пациентов из группы БАГ по сравнению с пациентами из группы изолированной БА наблюдалось статистически значимое снижение МОС50 (48,91±3,02% vs. 58,45±2,53%, р=0,04) и МОС75 (35,24±1,78% vs 47,23+1,78%, р=0,03), что свидетельствует о нарастании обструктивных изменений. У пациентов из группы БАТ наблюдалась тенденция к снижению потоковых показателей. Неодинаковая степень влияния патологии ЩЖ на выраженность бронхиальной обструкции, по-видимому, объясняется разными патогенетическими механизмами, которые лежат в основе гипотиреоза и тиреотоксикоза. Нарастание обструктивных изменений у пациентов из группы БАГ по сравнению с пациентами из группы изолированной БА может быть обусловлено усилением отека слизистой бронхов в рамках микседемы, которой не наблюдается при тиреотоксикозе.

У пациентов из группы изолированного гипотиреоза наблюдалось статистически значимое преобладание концентрации IL-lß по сравнению, как с пациентами из группы изолированного тиреотоксикоза (15,73+0,79 пг/мл и 10,47+0,47 пг/мл, соответственно, р=0,001), так и с пациентами из группы изолированной БА (15,73+0,79 пг/мл и 9,48+0,25 пг/мл соответственно, р=0,007). Некоторыми авторами подчеркивается значение IL-lß, как провоспалительного цитокина, в патогенезе аутоиммунных процессов (Kruse К et al., 2012), в частности, в патогенезе болезни Грейвса (Chen R. et al., 2005) и АИТ (Nolte А. et al., 1994), а также способность самих тироцитов к синтезу 1L-lß (Rasmussen А. et al., 1993; Kayser L. et al., 1995). В то время как его роль в поддержании воспаления при БА дискутабельна (Kruse К et al., 2012). По всей

12

видимости, этим и обусловлена, обнаруженная в нашей работе, более высокая концентрация данного цитокина в группах изолированной патологии ЩЖ по сравнению с группой изолированной БА.

У пациентов из группы БАГ наблюдалось максимальное значение IL-lfi со статистической значимостью различий по сравнению с пациентами из группы БАТ (18,14±0,82 и 8,30±0,21 соответственно, р=0,0001). В работе итальянских исследователей (De Vito P., et al. 2011) сообщается о повышении при гипотиреозе экспрессии провоспалительных молекул, в частности, IL-ip. Учитывая, что IL-ip, помимо моноцитов и макрофагов, может синтезироваться Till-лимфоцитами (Gianoukakis A. et al., 2008), то по количественному определению данного цитокина можно судить об активности Thl-клеток. В исследовании по изучению профиля Thl/Th2 зависимых цитокинов (Phenikos С., et al. 2004) в группе больных с гипотиреозом выявлены более высокие концентрации цитокинов Thl-звена по сравнению с пациентами из группы тиреотоксикоза. На наш взгляд, более высокая концентрация IL-1(3 у пациентов группы БАГ объясняется наличием у пациентов данной группы Thl-зависимого заболевания, аутоиммунного тиреоидита.

Отсутствие статистически значимых различий IL-ф в сыворотке крови между группами в динамике может свидетельствовать о снижении активности воспалительного процесса на фоне нормализации функции ЩЖ.

У пациентов из группы изолированного гипотиреоза наблюдалось максимальное значение INF-y со статистической значимостью различий, как с пациентами из группы изолированного тиреотоксикоза (275,02,±6,63 vs 207,38,±13,70, р=0,024), так и с пациентами из группы изолированной БА (275,02,±6,63 vs 93,58,±1,78, р=0,00013), которая характеризовалась минимальными значениями INF-y среди обследованных групп. Преобладание сывороточной концентрации INF-y у пациентов с гипотиреозом, по сравнению с пациентами с болезнью Грейвса, было продемонстрировано в ряде работ (Drugarin D. et al., 2000; Mazziotti G. et al., 2003; Phenekos C. et al., 2004) и свидетельствует в пользу высокой активности Thl-зависимых реакциях при

13

гипотиреозе. В то же время, при болезни Грейвса было выявлено снижение клеток, секретирующих INF-y при одновременном повышении содержания клеток, продуцирующих IL-4 (Ueda М. et al., 2002), что предполагает Независимую природу данного заболевания (Yamada Т. et al., 2000; Phenekos С. et al., 2004). Отличительной чертой иммунитета пациентов с БА является образование пула аллерген-специфических С04+ТЬ2-клеток, секретирующих ТЬ2-зависмые цитокины (IL-4, IL-5, IL-13), но не цитокины Thl-типа (IL-2, INF-y) (Renauld J., 2001; Zimmermann et al, 2003; Hamid et al., 2009). Именно антагонистическими отношениями IL-4 (главного интерлейкина Th2-дифференцировки) и INF-y (главного интерлейкина Thl-звена) (Iwatani Y. et al., 1999; Фрейдлин И.С., Тотолян A.A., 2001) можно объяснить более низкие концентрации INF-y у пациентов с изолированной БА.

Более высокая сывороточная концентрация INF-y у пациентов в группе БАГ, по сравнению с пациентами из группы БАТ (216,01+4,49 vs 135,91±16,94, р=0,0001), обнаруженная нами, также может быть объяснена преобладанием Thl-зависимых иммунных реакций при аутоиммунном тиреоидите, гипотиреозе (Drugarin D. et al., 2000; Mazziotti G. et al., 2003; Phenekos C. et al., 2004) и Th2-зависимых иммунных реакций при болезни Грейвса (Yamada et al., 2000; Phenekos et al., 2004).

Нивелирование в динамике различий INF-y между группами изолированной патологии ЩЖ, а таюке группами сочетанной патологии между собой может говорить о снижении активности Thl-зависимых реакций на фоне ремиссии патологического процесса в ЩЖ.

У пациентов из группы изолированного тиреотоксикоза наблюдалось статистически значимое преобладание концентрации IL-4, как по сравнению с пациентами из группы изолированного гипотиреоза (299,72+19,19 vs 116,67±11,37 пг/мл, р<0,0001), так и с пациентами из группы изолированной БА (299,72±19,19 vs 254,42±4,49 пг/мл, р=0,04). В разных работах было продемонстрировано, что у пациентов с БА наблюдается значимое увеличение

содержания ТЬ2-лимфоцитов и концентрации сывороточного EL-4 (Hu G. et al., 2010; Shi Y. et al., 2011; Chen X. et al., 2012), при одновременном снижении количества клеток, секретирующих INF-y, что отражает преобладание Th2-звена при астме (Renauld J., 2001; Zimmermann N. et al., 2003; Hamid Q. et al., 2009). При болезни Грейвса также наблюдается продукция цитокинов Th2-звена иммунитета, а именно, IL-4, IL-5, IL-13 (Kocijan Т. et al., 2000; Gianoukakis А. et al., 2008), увеличение количества клеток, секретирующих IL-4 (Ueda М. et al., 2002). Высокие значения IL-4 в сыворотке у пациентов с изолированной БА и у пациентов с изолированным тиреотоксикозом, выявленные нами, говорят в пользу одинаково высокой активности Независимых иммунных реакций.

У пациентов из группы БАТ наблюдались максимальные концентрации IL-4 в сыворотке, со статистически значимыми различиями в сравнении с пациентами из группы БАГ (300,17±6,20 vs 230,75±19,20 пг/мл, р=0,004), а также с пациентами с изолированной БА (300,17±6,20 vs 254,42+4,49 пг/мл, р<0,0001). Полученные нами данные отражают, на наш взгляд, усиление Th2-поляризации иммунного ответа при комбинации двух однонаправленных процессов (БА и тиреотоксикоз).

Сохранение статистически значимых различий IL-4 в динамике между группами изолированной патологии ЩЖ и группами сочетанной патологии, показывают, что, несмотря на достижение эутиреоидного состояния, сохраняется иммунное воспаление, которое характеризуется преобладанием ТЬ2-зависимых иммунных реакций при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ с синдромом тиреотоксикоза и, возможно, это обусловлено генетикой аутоиммунной патологии ЩЖ.

В нашей работе было выявлено, что у пациентов из групп изолированного гипотиреоза и тиреотоксикоза, наблюдались более высокие концентрации сывороточного IL-6 по сравнению с группой изолированной БА: 39,64±3,72 и 46,35+3,64 пг/мл в сравнении с 30,56±0,72 пг/мл, р=0,034 и р=0,0011, соответственно. Высоте концентрации IL-6 наблюдались многими

15

исследователями (МшеШ К. е1 а1„ 1996; АЬтаё Ь., ег а1., 1998) у пациентов с подострым тиреодитом и у пациентов с болезнью Грейвса (81с1с^ А. ег а1„ 1999; БаМ М. е1 а1., 2000; А1каНп А. ^ а1., 2002). Некоторые авторы рассматривают повышение 1Ь-6 как маркер деструктивных процессов в ткани ЩЖ (ВаПа1епа Ь., 1994). Показано, что сами тироциты при стимуляции их провоспалительными цитокинами, ШР-у и ТИБ-а, секретируют 1Ь-6 в высоких концентрациях (Weetшan А. е1 а!., 1990). Преобладание концентрации 1Ь-6 в группах изолированной патологии ЩЖ по сравнению с группой изолированной БА, можно объяснить избыточной секрецией 1Ь-6 тироцитами под влиянием провоспалительных факторов, а также - деструктивными процессами в ткани ЩЖ. Нами было обнаружено, что патология ЩЖ в группах сочетанных заболеваний оказала разнонаправленное влияние на сывороточную концентрацию 1Ь-6, а именно: в группе БАГ наблюдалась более низкая концентрация 1Ь-6 в сыворотке крови, а в группе БАТ- более высокая, по сравнению с группой изолированной БА. Более низкие значения сывороточного 1Ь-6 у пациентов из группы БАГ по сравнению с группой изолированной БА, возможно, обусловлены стиханием деструктивных процессов в ткани ЩЖ, увеличением соединительно-тканного компонента. Преобладание сывороточной концентрации 1Ь-6 у больных из группы БАТ, по сравнению с группой БАГ, возможно, связано с разной выраженностью деструкции ткани ЩЖ.

Пациенты из группы изолированного тиреотоксикоза характеризовались более высокими значениями отношения 1Ь4/1Ь-1(3 по сравнению с пациентами из группы изолированного гипотиреоза (28,82±1,78 уб 7,42±0,99, р=0,028) и были сравнимы с больными из группы изолированной БА (28,82±1,78 уб 27,02+0,79, р=0,38). Минимальные значения коэффициента 1Ь-4/1Ь-1(3 в группе пациентов с изолированным гипотиреозом, сравнимо высокие значения данного отношения у пациентов в группах изолированной БА и изолированного тиреотоксикоза, полученные нами, также отражают разнонаправленность ТИ-ответа при гипотиреозе (ТЫ) и тиреотоксикозе (ТЬ2), гипотиреозе (ТЫ) и БА

16

(ТЬ2), и одинаковую ТЬ2-поляризадию иммунного ответа при БА и тиреотоксикозе. Последним положением можно объяснить выявленные нами максимальные значения отношения 1Ь4ЯЬ-1р у пациентов из группы БАТ со статистической значимостью различий, как по сравнению с пациентами из группы БАГ (36,16±1,21 уб 12,76±0,93, р=0,0001), так и с пациентами с изолированной БА (36,16+1,21 уб 27,02±0,79, р=0,0001) (Рис.2).

г Т БА БАГ БАТ г Т БА БАГ БАТ

Визит 1 Визит 2

Рис.2. Значение коэффициента 11.4/11.-ф в группах сравнения по визитам.

Сохранение значимых различий коэффициента КАДЬ-1 [3 в динамике между пациентами с изолированным тиреотоксикозом и гипотиреозом (18,96±2,54 уб 10,78±1,61, р=0,02), а также между пациентами с сочетанной патологией, БАТ и БАГ (22,65+3,08 уб 15,48+2,37, р=0,001) с преобладанием данного коэффициента у пациентов с гиперфункцией ЩЖ может свидетельствовать о генетически обусловленном преобладании ТЬ2-зависимых иммунных реакций при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, сопровождающихся синдромом тиреотоксикоза.

Статистически значимое преобладание отношения 1Ь-4/1№-у у больных с изолированным тиреотоксикозом по сравнению с группой изолированного гипотиреоза (1,01+0,10 уэ 0,43±0,05, р=0,017) отражают более высокую активность ТЬ2-звена при тиреотоксикозе (11е(1а М. е1 а!., 2002; РЬепекоБ С.

а!., 2004), и ТЫ-звена при гипотиреозе (Ш^апп Б. е1 а1., 2000; МаггюШ в. & а1., 2003; РЬепекоэ С. е! а1„ 2004).

У больных из группы БАТ отношение 1Ь-4/ШБ-у было выше, чем в группе БАГ (2,21 ±0,37 уб 1,1+0,1, р=0,005), что может объясняться усилением выраженности ТЬ-2 ответа при сочетании БА и тиреотоксикоза и разной направленностью иммунологических реакций при сочетании БА и гипотиреоза (Рисунок 3). Расчет отношения 1Ь-4/ШБ-у в динамике не выявил статистически значимых различий между группами сравнения.

Г Т БА БАГ БАТ г т ба баг бат

Визит 1 Визит 2

Рис. 3. Значение коэффициента 1Ь-4/ШЕ-у в группах сравнения по визитам.

В группе пациентов с изолированной БА наблюдалось статистически значимое преобладание уровня общего ^Е в сыворотке крови по сравнению с пациентами из групп изолированного гипотиреоза (159,4±3,8 и 91,7+4,4 МЕ/мл, соответственно, р=0,0001) и тиреотоксикоза (111,7±3,9 МЕ/мл, р=0,04). В группе пациентов с изолированным тиреотоксикозом наблюдалась тенденция к увеличению концентрации общего ^Е по сравнению с пациентами с изолированным гипотиреозом. В настоящее время не вызывает сомнения, что одним из компонентов генетической основы БА является повышенная продукция общего и специфических ^ Е (Чучалин А.Г., 1997; ВИавБ М., 2005; Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., 2006; ТакаЪавЫ А. еГ а1., 2010; БША 2012). Повышение концентрации I» Е в сыворотке крови наблюдается также у 3018

35,5% пациентов с болезнью Грейвса (БаЮ й а1., 1999; Уашаёа Т. е1 а1., 2000). И, наоборот, в экспериментальных работах (МапгоШ Б.е1 а1., 1999) показано, что дефицит тиреоидных гормонов снижает выработку ^Е.

Пациенты из группы БАТ продемонстрировали максимальные значения общего ^Е со статистической значимостью различий, как в сравнении с группой БАГ (266,7±17,3 и 122,5±9,8 МЕ/мл, р=0,001), так и с пациентами из группы изолированной БА (266,7±17,3 и 159,4±3,8, р=0,01), что также связано, на наш взгляд, с усилением ТЬ2-поляризации иммунного ответа.

Сохранение высоких концентраций Е в динамике при сочетании БА и тиреотоксикоза, возможно, обусловлено взаимным усилением Т112-зависимых иммунных реакций, значимых в патогенезе обоих заболеваний.

В нашей работе не было выявлено статистически значимых различий сывороточной концентрации ^ О между всеми обследованными группами больных как исходно, так и в динамике. Учитывая, что у больных с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ антитела к тиропероксидазе могут принадлежать не только к но и к ^Е (вио I е1 а1., 1997), можно предположить, что отсутствие повышения концентрации ^ в в крови при тиреотоксикозе обусловлено переключением синтеза аутоантител (антитела к рецептору ТТГ, антитела к тиропероксидазе) с иммуноглобулинов класса в на иммуноглобулины класса Е. Это подтверждается полученными в нашем исследовании данными о более высоких значениях общего 1§ Е группах тиреотоксикоза и сочетания БА с тиреотоксикозом.

В нашем исследовании было выявлено, что среднее процентное содержание С03+С019' Т-лимфоцитов, СЭЗ+С04+ Т-лимфоцитов-хелперов, СБЗ+С08+ цитотоксических Т-лимфоцитов, а также С03"С019+ В-лимфоцитов не выходило за рамки референтных значений у всех обследованных пациентов, что, можно объяснить рекрутированием иммунокомпетентных клеток в органы-мишени: в бронхиальное дерево при БА (Тбшпоп К. й а1., 2003) и в ткань ЩЖ при АИТ и болезни Грейвса ^¡апоикаИз А. е1 а1., 2008).

Выявленная нами в группе изолированного гипотиреоза обратная корреляционная связь умеренной силы между концентрацией 1Ь-1р и уровнем общего 1§Е связана с угнетающим действием высоких концентраций 1Ь-1р на секрецию тиреоидных гормонов (ИаиБтшзеп А., Вепскгеп К., 2000), а дефицит тиреоидных гормонов приводит к снижению концентрации ^Е (МапгоШ Б. ее а1., 1999). Обнаруженная в нашей работе в группах гипотиреоза и БАГ обратная корреляционная связь умеренной силы между концентрацией и уровнем свободного Т4 также объясняется подавлением функции ЩЖ (и снижением концентрации свободного Т4) высокими концентрациями ГЬ-1(3 Яаивтиззеп А., ВепсИгеп К., 2000).

Полученная нами обратная корреляционная связь умеренной силы между концентрацией 1Ь-4 и ШБ-у в группах изолированного гипотиреоза и изолированной БА отражает антагонистические отношения двух ведущих цитокинов ТЪ2 и ТЫ дифференцировки (Фрейдлин И.С., Тотолян А.А., 2001).

В группе БАТ выявлена прямая умеренная корреляционная связь между процентным содержанием СОЗ"СВ19+ В-лимфоцитов и уровнем общего 1§Е.

ВЫВОДЫ

1. Сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гипофункцией способствует увеличению частоты обострений и укорочению длительности ремиссии астмы.

2. Сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гиперфункцией сопровождается тенденцией к увеличению частоты обострений и укорочением длительности ремиссии астмы.

3. Патология ЩЖ не оказывает влияния на спирометрические показатели у пациентов без сопутствующей бронхолёгочной патологии; сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гипофункцией сопровождается статистически значимым снижением потоковых показателей по сравнению с группой больных изолированной БА; сочетание БА с аутоиммунными

заболеваниями ЩЖ с гиперфункцией не оказывает влияния на потоковые показатели спирограммы.

4. Сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гиперфункцией характеризуется усилением ТЬ2-зависимого иммунного ответа, о чем свидетельствуют максимальные концентрации в сыворотке 1Ь-4, максимальные значения отношения 1Ь-4Л№-у и максимальные уровни общего ^Е среди обследованных групп. Сочетание БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с гипофункцией сопровождается уменьшением ТЬ2-зависимого иммунного ответа, характерного для БА, а именно снижением концентрации 1Ь-4, коэффициентов 1Ь-4/ЮТ-у и 1Ь-4/1Ь-1Р по сравнению с группой изолированной Б А и повышением активности ТЫ-зависимого иммунного ответа, о чем свидетельствуют более высокие концентрации в сыворотке крови 1Ь-1(3, ПЧР-у по сравнению с группой изолированной БА.

5. Учитывая ухудшение течения БА и усиление активности иммунного воспаления при сочетании БА с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ с нарушением ее функции (как гипер- так и гипо-) снижение базисной противовоспалительной терапии пациентам сочетанной патологией целесообразно проводить после достижения эутиреоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показаниями для дополнительного обследования функции ЩЖ у пациентов с БА являются: .

• Наличие факторов риска развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы: женский пол, возраст старше 50 лет, отягощенная наследственность по заболеваниям ЩЖ

• Изменение клинической картины БА: увеличение частоты обострений и укорочение длительности ремиссии астмы

Учитывая ухудшение клинического течения БА и усиление активности

иммунного воспаления при сочетании БА с аутоиммунными заболеваниями

ЩЖ с нарушением ее функции (как гипер- так и гипотиреозом) снижение

базисной противовоспалительной терапии пациентам с БА и аутоиммунными

21

заболеваниями ЩЖ целесообразно проводить не менее через 6 месяцев и только после достижения эугареоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертационной работы:

1. Камаева И.А., Шапорова H.J1. Возможные механизмы ухудшения бронхиальной астмы при сочетании с патологией щитовидной железы. В Сб: « Тезисы XXII Национального Конгресса по Болезням Органов Дыхания». -Москва, 2012. - № 10. - С. 12-13.

2. Камаева И.А., Шапорова НЛ. Возможные механизмы влияния патологии щитовидной железы на течение бронхиальной астмы // Вестник Современной Клинической Медицины. - 2012. - Т. 5, № 2. - С. 15-18.

3. Камаева И.А., Шапорова Н.Л., Гайдук И.М. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы в сочетании с патологией щитовидной железы // Медицинская иммунология. - 2013. -Т. 15, №2.-С.-147-154.

4. Камаева И.А., Шапорова НЛ., Волкова А.Р. Цитокиновый профиль больных бронхиальной астмой в сочетании с патологией щитовидной железы // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т.11, № 4. - С. 73-78.

5. Гайдук И.М., Коростовцев Д.С., Шапорова HJL, Брейкин Д.В., Трусова О.В., Камаева И.А. Изменения иммунологических показателей при проведении сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у детей с поллинозом // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 15, № 1. -С.51-54.

Список использованных сокращений

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

БА - бронхиальная астма

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

IL - интерлейкин(ы)

INF-y - интерферон гамма

ИФА - иммуноферментный анализ

МОС50(75) - максимальная объемная скорость достижении 50(75)%

форсированной жизненной ёмкости лёгких

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду

ТТГ - тиреотропный гормон

ФВД - функция внешнего дыхания

ЩЖ - щитовидная железа

CD - кластер дифференцировки, поверхностный маркер лимфоцитов IgG - иммуноглобулин G IgE - иммуноглобулин Е SD - стандартное отклонение

Лицензия N 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 22.04.2013. Ф-т 60x84' /16. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. _Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. N 28_

Отпечатано в ЦМТ СП6ГПМУ. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.