Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Иммунологические и клинические аспекты применения глюкокортикоидных гормонов при ожоговой травме (Клинико-экспериментальное исследование)

■3-191

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

СМОЛЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ

ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК 616—001.17:612.018

БАРСУКОВ Алексей Николаевич

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ГЛЮК0К0РТИК0ИДНЫХ ГОРМОНОВ ПРИ ОЖОГОВОЙ ТРАВМЕ

(Клинико-экспериментальное исследование) 14.00.27 — хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г. Нижний Новгород — 1992

Работа выполнена в Смоленском государственном медицинском институте.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Б. П. Ладнюк;

доктор медицинских наук. В. Ф. Семенков.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Л. И. Герасимова;

кандидат медицинских наук, доцент В. А. Жегалов.

Ведущее учреждение — Институт хирургии имени А. В. Вишневского АМН СССР.

Защита состоится «_» фУ^л/Ёж^^^ 1 дд? г. в--час.

на заседании специализированного ученого совета (_) Нижегородского медицинского института Минздрава РСФСР (г. Нижним Новгород, пл. Минина, д. 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан МЛЛ^&СЛ'И, ¿л_1991 г_

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор

И. Д. КАРЕВ

ОЕДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

-ьрт^.ь. ■ Актуальность проблемы. Термические ояогп каш являются не только частым, но и имеющим явную тенденцию к нарастанию билом бытовой и производственной травмы /Б.С.Вихриев, З.М.Бурмистров, 1556; П.й.Булай, 1950/. По данным Всемирной организации здравоохранения термические поражения по количеству случаев занижают третье место среди прочих травм. Несмотря на значительный прогресс в лечении обокжённых, достигнутый в последние десятилетия, эта проблема далека от разрешения /М.И.Кузин, З.К.Сологуб, В.З. Юденич, 1982; Л.И.Герасимова, 1988; Н.И.Атясов, Е.Н.Матчин, 1969/.

Большое количество работ посвящено сндокринньм нарушениям при термической травме, гормонотерапии обожжённых. Однако мнения о необходимости коррекции гормональных сдвигов разноречивы. Особенно велики противоречия в рекомендациях по использования глюко-кортикоидных препаратов: от советоз воздерживаться от применения 'глвкокортикоидов /ГК/ /З.Н.Гуляев. 1975/ до широкого включения в состаЕ комплексной терапии пострадавших /Е.Е.Яругский, 1986; С.И.Воздвиженский и соазт., 1989/. ГК-терапия в бсльпшнстзе случаев проводится лишь на основании клинических данных в соответствии со слсжиезимпся в лечебио?л учреждении схемами лечения, что не гарантирует её своевременности и адекватности. Указанные теудксс-ти во многом связаны с отсутствием объективных лабораторных тестов для оценки потребности в гормонах коры надпочечников. Остаётся открыты:,! вопрос об уровне ГК в крови и тканях, обеспечивапш,! наиболее благоприятные условия .для развития репаратквных птзолессог в ранах и способствующем оптимальному функционированию иммунной системы в разные периоды ожоговой болезни.

Одними из возможных путей оптимизации ГК-тевапии оботазйг™; • являются: во-перЕых, изучение влияния индивидуальных -'ункциональ-

ных особенностей коры надпочечников на течение иммунологических процессов при термической травме; во-вторых, поиск объективных лабораторных тестов, позволяющих оцените потребность в ГК у конкретных сольных в любой период ожоговой болезни. В доступной наг.; литературе ш не встретили исследований по указанным вопросам.

целью работы явился поиск путей оптимизации применения глю-кокертикоидных препаратов у больных с ожоговой травмой с исследованием влияния индивидуальных различий в уровне ккдогенных корти-костероидов на иммунореактквность лимфоцитов в ьксперименте.

Задачи исследования:

1. В экспериментах на чистолинейных животных /мыши линий СБА и С57В1/6/, отличавшихся уровнем ондогенного кортикостерона, показать зависимость иммунологической активности лимфоцитов от функциональных особенностей коры надпочечников в условиях о.таговой травгл!.

2. Обосновать необходимость объективной индивидуальной оценки потребности в ГК у обожжённых для оптимизации гормональной те-иапик.

3. Оценить возможность использования уровней кортизола и аминокислоты- тирозина крови в качестве объективных критериев глю-кокортикоидной терапии у пострадавших с термической травмой.

4. Разработать показания к использованию объективных тестов оценки потребности в глюкокортикоидах у обожжённых.

5. Предложить и внедрить в практику методику глюкокортикокд-кок терапии обоззённых с использованием тирозинового теста.

6. Оценить преимущества и недостатки предложеннного метода оценки потребности в глюкокортикоидах при гормональной терапии зольных с термической травмой.

Научная новизна. Впервые в эксперименте изучена зависимость иммунологической реактивности лимфоцитов от индивидуальных разли-

чий в синтезе глюкокортиноидоз корой надпочечников в условиях озоговой травьк. Показана необходимость учёта значительных индивидуальных различий в секретки ГК при стероидной терапии обозлённых, что возможно лишь при использовании объективных тестов, позволяющих оценить потребность в гормонах у каждого больного с термической травмой.

о

Впервые предложен метод биохимического контроля ГК-терапии у пострадавших с ожогами Доказана клиническая пригодность определения концентрации тирозина в сыворотке крови в качестве объективного критерия оценки потребности в гормонах коры надпочечников. Использование предложенного метода позволяет индивидуализировать применение ГК и предупреждать развитие осложнений, связанных как с недостаточностью глпкокортикоидных горюнов, так и с избыточной их дозировкой.

Практическая значимость:

1. 3 работе обоснована необходимость индивидуальной объективной оценки потребности з ГК у больных с озсоговой травмой с целью предупреждения осложнений, вызванных как необоснованным назначением гормонов, так и недостаточностью их эндогенной секреции в организме пострадавших.

2. В качестве объективного лабораторного теста, позволявшего оптимизировать применение ГК у обозлённых предложено использовать определение концентрации тирозина в сыворотке проЕИ. Установлено, что контроль уровня тирозина необходим при глубоких ояогах площадью более 1% поверхности тела, т.к. при более лёгкой травме случаев развития метаболической глюкокортикоидной недостаточности не выявлено. Показано, что в период септикотоксемии при наличии признаков гормональной недостаточности для устранения её достаточны малые дозы кортикостероидов, эквивалентные 15-25 ыг пэеднкзо-лона в сутки /при пероральном приёме/.

■ 3. Мониторинг уровня тирозина у пострадавших позволяет проводить ГК-терапию своевременно и в адекватной дозировке, что благоприятно сказывается на течении ожоговой болезни. Внедрение метода биохимического контроля потребности в ГК в практику отделения термической травмы привело к уменьшению количества неудовлетворительных результатов при свободных аутодермопластиках на 21,ЗК, сокращению продолжительности стационарного лечения пациентов с глубокими ожогами на 22,полному исключению случаев возникновения осложнённых язв желудочно-кишечного тракта, связанных с применением глюкокортикоидных препаратов.

Положения, выносимте на залпту:

1. Различия в иммунологической реактивности лимфоцитов ккшей линий СВА к С57В1/6 в остром периоде опогозой травмы обусловлены ыеглинейнами различиями в уровне секреции эндогенных кортикосте-ровдных гормонов.

2. Уровень тирозина в сыворотке крови больных с термическими повреждениями коки может использоваться в качестве объективного критерия оценки потребности в П1.

3. Развитие метаболической гликокортикоидкой недостаточности наблздаетсл лишь у пострадавших с глубоким ожогами свыше 75* поверхности тела.

4. Для устранения метаболической глккокортикоидной недостаточности у обожжённых в период септикотоксемии при пероральнсм приёме препаратов достаточны малые дозы ГК /эквивалентные 15-25 мг преднизалона в сутки/.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседании Смоленского научного хирургического общества им. Н.И.Пирогова /28 октября 15£3 года/, научно-практической конференции хирургов Смоленской областной клинической больницы /25 апреля 1989 года/.

Публикации. По теме диссертац:-ш опубликовано 6 печатных работ

в центральных журналах, республиканских сборниках научных трудов, депонировано во ВКЖлИ.

Виздчанне в практику. Полученные результаты внедрены в практику отделения термической трагш Смоленской областной клинической больниц;,!, с материалам исследования знакомятся врачи-хирурги, проходящие учёбу на факультете усовершенствования врачей Смоленского медицинского института, что подтверждено актами внедрения.

Объём и структура работы. Диссертация написана на русском языке, изложена в одно;л томе на 169 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Работа иллюстрирована 14 рисунками, 8 фотографиями и 23 таблицами. Указатель литературы включает 217 отечественных и 104 иностранных источников.

Работа выполнена на базе отделения термической травьш Смоленской областной клинической больницы /главный врач - кандидат медицинских наук Е.й.Каманин/ и з центральной научно-исследовательской лаборатории Смоленского государственного медицинского института /руководитель - кандидат медицинских наук З.В.Емельянов/.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В экспериментальной части работы использовали 1080 мышей-саы-цов линий СВА и С57В1/6 и их гибридов (СВАхС57В1/б)р^ в возрасте 12-18 недель, полученных из питомника линейных кивотных АМН СССР ст."Столбовая". Учитывая генетическую детерьянированность уровня ГК в состоянии покоя и при стрессовых воздействиях /С.Б.Середекин и соавт., 1962; В.Н.Ляшко и соавт., 1969/, сравнивали имлунореак-тивность лимфоцитов у мышей галлотипов СВА /Н-2К/ и С57В1/6 /Н-2В/ с неодинакова уровнем эндогенного кортикостерона: Солее еысо:::::,:

у животных линии СВА /В.Ф.Семенков и соавт., IS82; Г.В.Гущин и соавт., 1984/.

Иммунологическую реактивность подопытных мышей исследовали методом аллодермогрансплантации / И. ., 1979/, регионарной

реакции трансплантат против хозяина /РТПХ/ по методу Ш£. Tozd /1570/ в модификации Г.Н.Фёдорова /1&79/. Изучали динамику массы тимуса к селезёнки, морфологию вилочковой железы в различные сроки после термической травмы, применяя стандартную обработку гистологических препаратов с окраской гематоксилин-эоз:пюм и выборочно - по ван-Гизону.

Ожог пламенем степени площадью 15% поверхности тела

/п.т./ наносили ватно-спиртовым факелом под сфирным наркозом через окошко в металлической пластине размерен 8,7-10 см~ на коже спикк подопытных животных по методике И.К.Долгушина /1979/. Контроль глубины ожога осуществляли методом прижизненной окраски тканей по Е.В.Гублеру /1965/. Мышей содержали в одинаковых условиях, ожоговую травму наносили в одно и тоже время: утром в интервале мелду 8 к 9 часами. Иммунологическую реактивность исследовали у интактных животных и обожжённых через б часов, 3 к 7 суток после травмы. -

Материалом клинических исследований явились 152 больных с те;о;.с:ческиыи ояогамк 11-1У степени площадью от I до 87& п.т., лечившихся в отделении терлической травмы Смоленской областной кли-нлческсй больницы в IS84-I989 годах. Возраст пострадавших /107 :,Г)СТан к 45 женщин/ колебался от 17 до 85 лет. Большинство паци-чнтое - 125 /62,- трудоспособного возраста.

для удобства анализа результатов исследований все больные согласно индексу тяжести поражения /ЙТП/ были разделены на три группы. При этом 1% ожогов II-IIIa степени соответствует I ед., d Г;ь глубоких озеогов III^-IY степени - 3 ед. При термическом

поражении дыхательных путей к ИТП, определяемому по обширности и глубине отогов ножных покровов, прибавлялось 30 ед. /Р.И.Мураэян, Н.Р.Панченков, 1983/.

I группу /81 больной/ составили пострадавшие с лёгкой термической травмой: с глубокими ожогами кожи площадью до ТО п.т. /ИТП до 20 ед,/. Во вторую группу /41 больной/ включены пациенты с площадью глубокого о::-:ога 7-205$ п.т. /ИТП - 21-60 ед./. Б третью группу /30 больных/ возли лица с тянёлой термической травкой: с глубокими оногами свыпе '¿,0% п.т. /ИТП более 60 ед./.

Лечение пострадавших было комплексным и определялось пре:зде всего тялестьа с-т.сга и сроком, прошедпим после травмы. У тялело-ободаённах б комплекс противошоковой терапии включали преднизолон от 90 до 180 мг/су?ки с постепенной отменой через 3-бдней. Антибиотик!: при отсутствии кнлекциошых осложнений назначались лиеь при термическом поралокии хдосателькых путей. Умерли 13 больных. Из 30 тяжело об о~".ёнкых погибли II пациентов /36,

Согласно задачам исследования, детальное наблюдение за всеми 152 больным:: проводилось с момента поступления з клзшику до выпис-:гл из стационара. Методы исследовании, помгало общепринятого клинического и лабораторно-биохимического сбследозаякя, включали определение лейкоцитарного индекса интоксикации /Я.Я. Кальф-Кэлкф, 1941/, основного глюкокортикоилного гормона коры надпочечников - корткзола - родной :мунонологическ!:м способом с использованием стандартных стечестве-пвк: и нмпсртных К^-наборов, аминокпслоты тирозина по методу 5. Ыс'гп^¡епс!, ^.И.СеОрет /1952/. Определение тирозина и кортизода в сыворотке крови производили в одной и той ~.е пробе, разделенной на две части. Венозную кровь для анализа забирали в интервале мегхду 8.15 и 9.00 часглш утра натокак.

Контролем служит 28 практически здоровых сотрудников больницы и студентов в возрасте от 18 до 53 лет.

(

Цифровой материал обработан методом вариационной статистики с применением критерия Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТА ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В опытах на инбредшх м-лгах СВА и C573I/6 с адлогенкой трансплантацией кояных лоскутов от доноров линии BAI3/C /Н-2Й/, кото-рис отличались от реципиентов по сильному H-2-локусу гистосошо-стнмэсти, было установлено, что ожоговая травма удлиняет время выживания аллогеююй юст ка 3,9-4,8 суток. Это свидетельствует о супрессивном влиянии термического яоврездения па трансплантационный ясцунитог. Однако дсс?огерггшс иехлинейннх различий в сроках отеорегения кожках трансплантатов нами не выявлено.

При сраваенгга реактивности л:ш?ош.тов селезенки у кигсЯ СВА C573I/6 методом регионарной РТПХ до к после нанесения кк ожога оюш получены суцествснше различия в острый пер:;од ожоговой трав-кк /таблица I/.

Из приведенных в таблице 1 результатов видно, что клетки селезёнки /КС/ интакткых мышей линии СВА вызывает меньшее увеличение массы подколенных лимфатических узлов /ПСУ/ в сравнении с ин-тактнала животными линии C573I/6. Но уже через 6 часов после о~о~ га сила регионарной РТПХ у мгпей CBÀ достоверно увеличивается, сохраняясь высокой и через 3 суток. У мыпей C57BI/6, напротив, выраженность регионарной РТПХ уменьиалась через 6 часов после охога и неуклонно снизалась, достигая шшвдума через 7 суток с момента термического повреждения. Меклинейние различия б способ-пост!; КС мышей линий СВА и C57BI/6 вызывать РТПХ через неделю "осле о~.ога не выявлялись.

Таблица I.

Индукция регионарной РГПХ у гибридов (ЬвАхС5731/б^ клеткомл селезёнки ;яязеЗ СБА и С5731/6, подвергнутых ожоговой травме М-п/

линия

г;) -

роноров КС

-1исло пы-тоз

!ндекс увеличения массы ПЛУ после введения КС з ¡дозе 10' от родительских лшглй гибридам Р^

4

после нанесения о~ога через 6 часов 3 суток 7 суток

контрольных г

СБА

! С57В1/с

5,03-0,17'" п = 49

3,24-0,22'"

П = 24

3,59±0,1б |

<1 = 46 |

4,69-0,30 { П = 25

5 ,4сх0,26~ п = 27

3,56-0,17€ п = 27

т сг-хг) 99 ^ > - - ^ > —

Л = 24

Л АЯХО ЭП <

п = £7 [

35731 /С! 2

2,71-0,03"' | 3,30-0,17 п = 25 1 .1 = 32

2.42^0,13* 4,10-1

, - оо !

I

>

п = о

! - (

л ' 0.25 |

'с

= 29

Примечание: к - достоверное отдпчпе от кодаролк /? <0.001/; ксыгролыпп: гоупп подвергались т:;< :::е воздействиям, что и опытные за исключением о:::ога пламенем.

!,!:1::п СЗА пысыт солсе высокий уровень "ндогешгых глг-скокорти-копдоз, чем мдйк С5731/6, отличаются Солыззй стрессовой реакткз-ность:з коры :!ацночсчнш:ов /В.^.Семенков и соазт., 1982; Г.В.Г^зкн л С0222., 1904/. 3 связи с птпм газ предположили, что различия в способности КС внсывать регионарною РГПХ могут быть обусловлен! 'РУ1ШЦ-'она-чЬ:ц^.п1 особенностями коры надпочечников. Для уточнены:: указанного предполо-екня проведена серия опытов, в которых за 5 суток до ологовой травмы и забора КС у животных линий СБА и

С57В1/6 производили двухстороннюю адреналзктошю /таблица 2/. Таблица 2.

Влияние адренал.'.ктомии на иммунореактивность КС ьыией СБА и С57В1/6 при ожоговой травме в регионарной РГПХ

ЛИ1!ия 1:ьшеи -доноров КС 0 п е рация Индекс увеличения массы ПЛУ ДХЪк/ при индукции РГПХ КС в дозе 10 от допоров р

адре-налэк т01!ия логшая ■адрскал- октожя

б ч.после о;:-:ога контрольные

СЗА _ + 4,63 ± 0,21 3,50 ± 0,22 <0,001

- п = 14 п = 15

С57В1/6 - + 3,24 ± 0,24 3,84 - 0,27 >0,05

п = 15 П = 15

СВА ' + - 3,39 1 0,18 3,29 - 0,19 >0,05

п = 15 П = 15

С57В1/6 + - | 3,70 ± 0,22 4,28 - 0,32 >0,05

| П = 15 П = 15

Примечание: + или — наличие или отсутствие воздействия; . контролем в опытах служили оперированное. но не обожжённые мшк.

Данные, приведенные б таблице ,2 показывают, что удаление надпочечников у мыпеа устраняет ыехтинейныз различия в ижуноре-активности КС; в то не время у лолсносперпрованных гивотных различия сохраняются.

При морфологическом исследовании тимуса выявлено преобладание мозгового вещества над корковым у мышей линии СВА. В вилочко-бой ткелезе аивотных С57В1/6, напротив, больше выражена корковая зона. Различия усиливаются ещё за счёт того, что у кышей С57В1/6 тиыический индекс превышает аналогичный показатель линии СВА в 2,1 раза. Ддреналэктомия в значительной мере выравнивает и эти различия •

Из выпеизлог.екного следует вывод о тон, что при ожоговой

травме функциональные особенности коры надпочечников существенно влияют на состояние клеточного иммунитета. Как известно, у люде?, регистрируются больше индивидуальные различия в уровне р'вдоген-ной секреции кортикостерсидов, обнаружена, выраженная индивидуальная вариабельность действия екзогенннх глюкокортикоидов

о

1 £е пе*пс , 1379; р, Кюбп и соавт., РЗЬб/.

В свете сказанного полученные нами -кеперпментальше данные указывает на необходимость объективного индивидуального подхода к назначению ГК пациентам с о:когами. Шаблонное схематическое использование гормонов следует признать неправильна.:, т.к. при эток не учитываются индиЕНдуалыщс особенности секреипи яортнкостерои-дов и вариабельность метаболических -».Уектов, Рациональное применение ГК у конкретных больных с терм:нгеской тртсой возкогно липь на основе объективной оценки потребности в стих гормонах.

В качестве зозмо.тннх объективных критериев для оценки потребности. з ГК у обо::~сп:'3:х каш исследованы уровни кортизела и аминокислоты тирозина в сыворотке крови 152 пострадает«.

При изучении динамика концентрации кортизола баю выявлено, что наиболее высокий его уровень наблюдается в первые трое суток с момента о:~ога. Степень корт::золез;и определялась претде всего тят-лестьгэ травгн. Так, если у лсгкооботлён.:г!г-; содержание кортизола в крови превышало контрольный уровень в 1,5 раза, то у пострадавших с ИГЛ 21-60 ед. - в 1,8 раза, а у тяг.-.елообо2^.ёшшх - з 2,3 раза. Достоверно повышенным этот показатель был и в период остро?, токсемии у пострадавших с ИТП до 50 ед. У пациентов с тягелыми ожогами достоверных различий с контролем в стот период у?:е не обнаруживалось /Р > 0,05/. В период септикотоксемип уровень кортизо-ла крови не отличался от контрольного во всех группа?:.

Характерным для омогозых большз: было повышение кощектрацк',: кортизола при гипертермии. Например, определённый у 12 пациентов

с ШП 21-60 ед, уровень кортизола при температуре тела 38,5-39,0 был повышен до 720,5 * 87,1 нмоль/л /Р < 0,05/. При анализах крови, взятой у 7-ми тяхелооболе-сённых с температурой тела вше 38,5 С, не иолучавших ПС, содержание кортизола составило 856,3 - 96,4 нмоль/л, что так'ке достоверно превышало котрольши уровень /415,7 - 22,5 пмоль/л/ в 2,1 раза.

При частом /через 1-2 дня/ определении концентрации кортизола в периоде септпкотоксемии на;.:;: отмечен чрезвычайно большой размах индивидуальных колебаний его уровня. Полярные значения содержания гормона у одного и того :хе больного в течение 1-7 суток могли отличаться в 3-7 раз! Однако столь быстрые и значительные изменения наследуемого параметра не коррелировали с инднвидуаль-к.гк1 особенностям протекания озоговой болезни. Нередко кратковременные подъёмы содержания кортизола в кров;; отмечались на гТ-оне относительного благополучия. "Неустойчивость" сто г о показателя, значительная ищи в иду алы ¡ая- вариабельность уровня кортизола у обо'-зЗвнт: делают крайне затруднительны!,! использование его для оценки достаточности ; ндогонной секреции ГК у данной категории, поэтрада^пзке. Тем более ото невозможно при назначении кортикосте-роздных препаратов, когда по принципу обратной связи выработка ондогенного кортизола снижается.

Дяя суэдеиай о реальной обеспеченности организма ГК более перспективным оказалось исследование динамики уровня тирозина з сыворотке крови обозлённых. Установлено, что концентрация тирозина в период ожогового шока определяется в первую очередь тяжестью тта;::5.! /таблица 3/.

Таблица 3.

Динамика уровня тирозина в сыворотке крови /мкмоль/л/ больных с ожоговой травмой /1Л-ш/

Срок с мо- Группы бол ь н ы :-: и :-! т п

««Г.14Ф л Г'ТПРЯ

/а сутках/ 15 I . 20 ед. 2- 21 50 3£ более 60 ед.

1-3 Т •->'-. Л 1 , -1 + 5,4 135,4 + 9,0Н 231,5 + 15,3-:

п = 28 п 18 п г: 15

4 - 13 165,0 + 10,8* 172,1 + 18 ОЙ 311,7 + 25,4Н

п = 32 п = о о А/»-.. п = 17

14 - 23 13-5,0 + 5,3 121,6 + 19 2Н 248,3 4- , -

п - 25 п — 19 п 15

24 - 43 127,2 6,3 154,5 + 15 ,0х 204,0 + 13,5>:

п — 28 п = 20 п 18

44 - 63 124,8 + 13,8 139,0 + 15 7 167,8 -г г>т *}£ I'1

п = 9 п = 18 п = П

54 и более 117,1 + 14,1 147,9 + 20 о 155,6 55,1н

п = 7 п — 12 п 9

Контроль 104,6 + 4,1 мкмоль/л, п 23

Примечание: н - достоверное отличие от контроля /Р<0,05/.

Как 2и,"но из приведенных в таблице 3 "азга. у легкообот::с-н-кых урезонь г.иэозика з пегв:'е три дня пооле трг-.п'ы но отличало ст контрольного, у постралавскх 2-й группы пренлзал средне-"иоиологи-ческий уровень в 1,3 раза, а у лиц с тягёдктат ожогами - з 2,2 газа. При схем у большое 1-й и 2-й групп в первые 4-8 часов с момента травмы в 70% случаев концентрация тирозина в крови бул^ ниже контрольной, а у тяжелообожжённых поБкгеннкй урозень тирозина определялся не ранее 10-12 часов после ожога. Сходные данные приводят и другие исследователи /Е.С.Пекарская, 158-5; З.п.Нпгулгзу п А.П.Довганский, 1986/. Но, отмечая карутгегря аминокислотного об:.:-:--на при ожоговой травме, авторы не связыватст изменения содержатся

тирозина с сндскрпнными сдвигами. По нашему мнению, кратковременное снижение уровня тирозина в первые часы после ояога модно объяснить индукцией П{-ми.тирозинаминотранс*еразь[ /ТАТ/, которая является ключевым рерментом в цепи реакций биологического .распада тирозина. Синтез TAT происходит в клетках печени, причём для втого обязательно наличие гормонов коры надпочечников. При недостатке ГК активность TAT падает, что в сбою очередь Елечёт за собой рост концентрации тирозина в крови, распад которого замедляется.

По данным ряда авторов /З.Б.Лемус, В.В.Давыдов, 1974; И.Т.Расс, 1983/ концентрация ГК в крови и тканях значительно возрастает удэ через несколько минут с момента термического повреждения, повышая активность TAT, которая достигает максимума через 2-4 часа после воздействия /Л.В.Гончарова, 1932; Х.Курбанов и соавт., IS83; 3,1!.Фролов, 1986/. TAT ускоряет распад тирозина, сникая его концентрацию в крови.

В своих клинических наблюдениях мы установили, что концентрация тирозина у пострадавших всех групп достигала наибольшей величины в разгар токсемии, превышая нормальный уровень у легкообогх-":;шак в 1,6 раза, у больных с ЯШ 21-60 ед. - в 1,7 раза, а у пациентов с наиболее тялёлнми ояогами - в 3,0 раза. При благоприятно':.'; течении о-оговой болезни концентрация тирозина в периоде сеп-тикстоксемии медленно снижалась параллельно купированию гнойно-зоспалктелькш: процессов в ожоговых ранах и освобождению их от некротических тканей. На 3-5-й неделе после травмы у 33,9% наблют давшихся нами пострадавиих с 1ГШ 21-60 ед. и у всех тяжело о б ожжённых /при условия, если ГК не были назначены ещё в периоде токсемии./ регистрировался рост концентрации тирозина в крови до 203,4 - 37,0 и 250-422 мкмоль/л соответственно. Подъём уровня тирозина предварял или совпадал по времени с ухудшением состояния больных, появлением признаков ожогового истощения. Назначение

глюкокортикоидных препаратов /чаще ыетипред - 16-20 иг/сутки/, наряду со значительным улучшением состояния пациентов, приводило к снижению содержания тирозина в крови до субнормальных цк^р /130-197 мкмоль/л/ у тялелообоетённых и нормализации у больных с ожогами средней тяжести. Постому подъём уровня тирозина в указанный период следует расценивать как свидетельство нарастающей ¿ую:-циональной недостаточности коры нацпочешжков и сигнал к началу заместительной стероидной терапии.

Гипертирсзинемия отмечалась также при развитии токсических и инфекционных гепатитов у обожжённых, достигая 252-520 мкмоль/л. Приём кортикостероидов в стих случаях оказывал благоприятный лечебный &"зкт, но падение концентрации тирозина было не столь резким. Указашая особенность, по-видимому, связана с тем, что катаболизм тирозина определяется главным образом активностью ТА? печени /Г.Н.Протасова, 1975/. Повреждение последней приводит к повышению концентрации тирозина в связи с замедлением его биологического распада. У лиц, злоупотреблявшее алкоголем или больных хроническим алкоголизмом, течение ожоговой болезни сопровождалось более выраженными сл.штомами интоксикации, более высоким содержанием тирозина в кроЕП. Так, в период острой токсемии у 7 пациентов с отягощенным анамнезом уровень тирозина составил в среднем 395,0 мкмоль/л, а у 10 тяпселообогтанных, не злоупотрзблязш1Х алкоголе!,;, - 253,4 мкмоль/л. ^о липкий раз указывает на ведущую роль печени в возникновении гипертирозкнемпи, т.к. известно,, что алкоголь приводит к дегенеративным изменениям паренхг,:мы печени, сшгг-ению еС устойчивости к действию токсических Факторов.

Высокое содержание тирозина в крови регистрировалось при зр-раненных аллергических реакциях, слогах дахагельках путей, пневмониях, аутслизисе свободны?: коглшх трансплантатов. Назначение ГК в перечисленных ситуация?: таюхе давало пологлтэлыгый клиюпес-

кий э'-^ект и одновременно снижало или устраняло гипертирозине;,пио.

Одной из важных особенностей тирозина как специфического лабораторного теста для объективного определения потребности в ГК является возможность использования его в процессе гормональной терапии, когда резко уменьшается секреция эндогенных корт'икосте-роидов, и исследование их концентрации в крови в целях уточнения пункции коры надпочечников неинс'орыатпвно /&.Спарре , 1988/. Указанное обстоятельство позволяет даме на фоне стероидной терапии подбирать оптимальную для кошсретного больного и его состояния дозировку ГК.

В гормонотерапии чаще нуждались пострадавшие, у которых задергивалось закрытие ожоговых ран. Так, если у обожжённых с ИТП 21-60 ед. первая аутодермопластика производилась позже 30 дня с момента травмы, то необходимость в назначении ГК /уровень тирозина выше 150-200 ыкмоль/л/ возникала в 68,8^ случаев. При более раннем закрытии гранулирующих поверхностей /в среднем через 26,1 дней/ кортикостероиды получали 31,6% пострадавших. Столь заметная разница связана с более благоприятны:.! течением ожоговой болезни при активном хирургическом лечении обожжённых. Быстрая зпителиза-ция ран предупреждает развитие ожогового истощения, снижает вероятность аутоиммунных расстройств /С.Б.Кораблёв, 1988; Н.И.Атясов,' Е.Н.Матчин, 1959/.

Большинство авторов также отмечают положительное влияние ГК на течение ожоговой.болезни в периоде септикотоксемии у лиц с об-пглркыми тер.мческими повреждениями кожных покровов Л1.И.Долгмна, 1969; З.С.Вихриев, 1986; С.И.Воздвиженский и соагт., 1989/. Однако рекомендации з отношении доз стероидных препаратов широко варьируют - от 10-15 до 40 мг. преднизолона в сутки при приёме З!1утрь /Л.М.Клячкин, В,Е.Беляев, 1960; Н.А.Артюхов и соавт., 19£2; Е.Е.Яругский, 1986/. ■

Использование динамики концентрации тирозина крови в качестве объективного критерия для оценки потребности в ГК у обочпёнгак показало, что опт::маль>;ыыи дозами гормонов в период септикоток-семии являются 15-25 мг. преднизолопа в сутки /или эквивалентное количество других препаратез/. Эта доза Га устраняла симптомы метаболической глюкокортпкоидной недостаточности, о чем езидетель-ствовал нормальный или субнормальный уровень тирозина в крови через 3-7 суток гормонотерапии. При назначении гормонов неукоснительно соблюдали "золотое правило" кортикостероидной терапии /^.Н. С^ул , 1950/, применяли наименьшую дозу, дз:з-т/ю адекватную клиническую реакцию. Поэтому первоначальной дозой ГК у оборонных в периоде септикотоксемии были 15-20 мг преднизолона. 3 дальнейшем, через 2-4 дня, эту дозу под контролем концентрации тирозина в крови иногда щигходилось увеличивать на 5-10 :т.

Использование уровня тирозина для Еыбора сроков приёма и дозировки стероидных прспаратоз у обострённых позволило нам избегать серьёзных побочных осложнении, связанных с применением ГК: л:вСопения, гипертония, гипокалиемия, пс:исозы, стероидный диабет, стероидные язвы ш^еварительного тракта.

Таким образом, проведенное в настоящей работе пзуче;п:е динамики концентрации тирозина в крови у пострадавших с ожогами показало, что высокий уровень его /более 190-200 мкмоль/л/ свидетельствует о наютии метаболической глюкокоргикоидкой недостаточности. Назначение ГК в рткх случаях оказывает положительный огфзкт на течение озоговой болезни. Использование уровня тирозина з крови для выбора сроков гормонотерапии и подбора доз гл.ококортикои-днын препаратов позволило сократить продолжительность пребывания з стационаре пациентов с глубокими с-огами ко~и на 22, укеньс^ь количество неудовлетворительных результатов при свободных аутсдер-мспластик.ах на 21,3;».

ВЫВОДЫ

1. Индивидуальные функциональные особенности коры надпочечников влияют на иммунологическую реактивность лимфоцитов при ожоговой травме.

2. Для оптимизации глюкокортикоидной терапии обс:жённых необходима индивидуальная объективная оценка потребности в горманах коры надпочечников на уровне целостного организма.

3. Уровень аминокислоты тирозина в сыворотке крови может использоваться в качестве объективного критерия метаболической глюкокортикоидной достаточности у больныхс термическими поражениями. Значительное и стойкое повышение содержания тирозина /более 190-200 мкмоль/л/ свидетельствует о наличии метаболической корти-костероидной недостаточности и является сигналом к началу компенсаторно-заместительной гормонотерапии.

4. Для устранения глюкокортикоидной недостаточности у обожжённых в периоде септикотоксемии достаточны малые дозы кортикосте-роидов -15-25 мг преднизолона в сутки /при пероральном приёме/. •

5. Использование динамики уровня тирозина крови в качестве объективного теста для оценки потребности в глюкокортикоидах, выбора сроков гормонотерапии и подбороа доз кортикостероидных препаратов у пострадавши с термической травмой поззолило уменьшить количество неудовлетворительных результатов при свободных ауто-дермопластиках на 21,355, сократить продолжительность стационарного лечения пациентов с глубокими ожогами на 22,0%, полностью ис^ ключить случаи развития осложнённых язв желудочно-кишечного тракта, связанных с применением глюкокортикоидных препаратов.

6. Уровень кортизола в сыворотке крови не может служить достаточно объективным и адекватным критерием глюкокортикоидной терапии у обожжённых.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Динамический контроль уровня тирозина в сыворотке крови пагаентов с термической травмой, определяемого по методу

5. Шеп^г 'сепс!, ^.Ц.Ссорег, позволяет оптшлизкровать применение глю-кокортикоидных гормонов.

2. Определение кощентрацпи тирозина следует производить у пострадавших с 1ГГТ1 более 20 од., поскольку пси более лёгких повреждениях случаев развития метаболической глпкокортикоидной недостаточности нам! не выявлено /при исключении сопутствующей патологии, требукдей введешш кортикостероидов/. Мониторинг уровня тирозина в период сока необходимо осуществлять ежедневно, в период токсемии - через 2-3 суток, в дальнейшем - 1-2 раза в неделю.

3. Стойкий подъём концентрации тирозина в крови евтлзе 190-200 мкмоль/л указывает на развитие метаболической глюнокортп-коидной недостаточности и служит сигналом к началу компенсаторно-заместительной терапии. Первоначальная суточная доза глюкокортпко-идов в периоде септикотоксемии составляет 15-20 мг преднизолона

/или эквивалентное количество других стероидных препаратов/. Если при контрольном /через 2-3 суток/ определении уровня тирозина содержание последнего в крови будет оставаться высоким, следует увеличить дозу гор.юнов до 20-25 кг преднизолона в сутки. Большая часть препарата должна приниматься в утренние часы.

4. Уменьпеше концентрации тирозина после назначения глюко-кортикоидов до 100-160 мкмоль/л свидетельствует об адекватности подобранной дозы гормонов. Отмена кортикостероидных препаратов должна производиться постепенно, также под контролем уровня тирозина крови.

5. Концентрация кортизола в сыворотке крови обожжённых не может служить надёжным критерием при глюкокортикокдной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гормональный и иммунный гомеостаз у ожоговых больных: нарушения, взаимосвязь /соавт. А.Е.Доросевич/.- Депонировано во вншг.ш МЗ СССР за !Р Д-14070 от 6.8. 1987 г.- 18 с.

2. Острые язвы желудочно-кишечного тракта у обожжённых /соавт. П.Зубков/.- Тез.докл. "Теоретические, экологические

и лечебные аспекты гастроснтерологии".- Смоленск, 1989.- С.90-91.

3. Влияние ожоговой травмы на реактивность клеток селезёнки мышей разных генотипов в регионарной реакции трансплантат против хозяина /соавт. В.Ф.Семенков, Г.Н.Фёдоров/.- Еюл.сксперименталь-ной биологии и медицины.- 1990, !Г-б.- С. 592-594.

4. Оптимизация глюкокортикоидной терапии при ожоговой травме /соавт. С.А.Исаева, А.С.Соловьёв/.- Сб-к научных трудов Горъ-ковского НИКТО "Актуальные вопросы патогенеза, клиники и лечения ожоговой болезни".- Горький, 1990.- С. I09-II5.

5. Влияние ожоговой травмы на реактивность клеток селезёнки мышей разных генотипов /соавт. В.Ф.Семенков, Г.Н.Фёдоров/.- Тез. докл. У1 республиканской научно-практической конференции по проблеме термических повреждений. /Уфа, 1990 v.J.- Горький, НИИТО, 1990.- С. 11-12.

6. Механизмы надпочечниковой регуляции контролируемого генетически иммунного ответа лимфоцитов после термического ожога /соавт. З.Ф.Семенков/.- Тез.докл. II интернационального конгресса "Иммунные последствия травмы, шока и сепсиса - механизмы и терапевтический подход".- Мюнхен, 6-10 марта 1991 г.- С. 27.

1, Использование уровня тирозина крови для оптимизации глюкокортикоидной терапии больных с ожоговой травмой /соавт. С.А.Исаева, А.С.Соловьёв/.- Сб-к научных трудов Смоленского гос.мед.института "Этапное лечение ургентных больных в мирное время".- Смоленск 1931,- /Принята в печать/.