Иммуно-гормональные критерии раннего прогнозирования течения гестационного процесса

Фролова, Марина Анатольевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Иммуно-гормональные критерии раннего прогнозирования течения гестационного процесса

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Фролова, Марина Анатольевна Волгоград 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Иммуно-гормональные критерии раннего прогнозирования течения гестационного процесса

На правах рукописи

ФРОЛОВА МАРИНА АНАТОЛЬЕВНА

ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ РАННЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ГЕСТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА

14.00.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград - 2008 г.

003448145

Работа выполнена в ГУЗ «Перинатальный центр» министерства здравоохранения Хабаровского края, ГОУДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Чижова

Галина Всеволодовна

Вдовин

Сергей Васильевич

Хамошина Марина Борисовна

ГОУ ВПО

«Амурская государственная медицинскаяакадемия» Росздрава

Защита состоится « »_2008 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.008.05 ГОУВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 400131 г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Росздрава.

Автореферат разослан «_»_2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Селихова М.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время имеется достаточно исследований о влиянии иммунологических факторов на течение беременности, особенно ее осложненных форм (Газиева И.А., 2004; Сепиашвили Р.И., 2003; Сидельникова В.М., 2002; Сухих Г.Т. с соавт., 2003; Ширшев C.B., 2004). Иммунные аспекты осложненного гестационного процесса ассоциируют с нарушением регулирующей роли иммунной системы на разных этапах развития системы «мать-плацента-плод». Развитие иммунного ответа на аллоантигены отца, антигены микроорганизмов и собственные антигены на разных этапах гестации могут приводить к таким осложнениям беременности, как спонтанные выкидыши, тяжелый поздний гестоз, внутриутробная задержка развития плода, преждевременные роды и др. (Радзинский В.Е. и соавт., 2004; Сепиашвили Р.И., 2003; Сухих Г.Т. и соавт., 2003).

До настоящего времени остаются неясными механизмы неотве-чаемости иммунной системы матери на антигены развивающегося плода. Непонятны и механизмы избирательной проницаемости плацентарного барьера для различных антигенных субстанций, часто не зависящей от их размеров (Мисник В.В., 2004; Сепиашвили Р.И., 2003; Thellin О. and al., 2003).

Перечисленные вопросы заставляют искать различные подходы к исследованию механизмов сохранения плода как чужеродного в антигенном отношении объекта в организме матери. В этой связи наиболее перспективным представляется изучение особенностей иммунной системы матери при физиологическом и патологическом течении гестационного процесса, как возможных диагностических маркеров осложнений беременности.

В литературе представлены противоречивые данные об иммунологических особенностях ранних сроков гестации, не определяется точка практического приложения в интерпретации указанных параметров, не определены критерии донозологической диагностики гес-тационных осложнений.

В связи с вышеизложенным существует необходимость поиска новых путей решения вопросов прогнозирования и доклинической диагностики нарушений развития беременности. Особенно это касается изучения гормонально-иммунного гомеостаза беременной на начальных стадиях гестационного процесса - I триместре, когда проис-

ходят основные этапы эмбриогенеза и закладывается основа для формирования последующих осложнений.

Цель исследования

Научно обосновать иммуно-гормональные критерии раннего прогноза гестационных осложнений для проведения доклинической диагностики нарушений течения гестационного процесса.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-иммунологические и гормональные параметры при различных типах гестационного процесса в ранние сроки беременности.

2. Провести оценку базальной инфекционной контаминации у женщин с различными типами течения гестационного процесса на ранних сроках беременности для определения степени иммуносу-прессии.

3. Изучить значение маркеров аутоиммунитета при физиологическом и патологическом течении гестационного процесса.

4. Разработать ранние прогностические критерии течения беременности в зависимости от гормонально-иммунологических особенностей организма женщины.

Научная новизна

На основании изучения параметров иммунного гомеостаза беременной как совокупного понятия, включающего, опосредованно, гормональные, инфекционные и аутоиммунные компоненты, рассмотрена концепция осложнений беременности как «синдрома дезадаптации».

Полученные в ходе проведенных исследований результаты расширили возможности раннего (доклинического) прогнозирования различных типов течения гестационного процесса на основании комплексного изучения иммунологических параметров, уровня первичной базальной контаминации и маркеров аутоиммунитета в I триместре беременности.

С иммунологических позиций - процессов иммунологической толерантности, освещены новые грани этиопатогенеза основных акушерских осложнений на ранних сроках гестации.

Проведенные исследования позволили выделить наиболее значимые параметры состояния иммунной системы и рекомендовать их для практического здравоохранения как вариант скрининговых исследований на ранних сроках беременности с целью прогнозирования и доклинической диагностики нарушений развития беременности.

Практическая значимость

Проведение клинико-иммунологического скрининга с определением концентрации антиспермальных антител (АСА), уровня содержания кортизола наряду с АФП и ХГЧ, оценкой первичной базальной контаминации и РТМЛ с плацентарными антигенами в ранние сроки гестации позволило осветить новые грани этиопатогенеза синдрома дезадаптации при беременности, провести доклиническую диагностику с элементами прогнозирования таких основных ее осложнений, как угроза прерывания и гестоз.

Внедрение результатов исследования

Получено удостоверение на рационализаторское предложение «Метод определения критериев ранней диагностики гестационных нарушений» № 73 от 24 мая 2006 г., которое внедрено в программу обследования беременных на базе ГУЗ «Перинатальный центр», женских консультаций МУЗ «Родильный дом № 2» и МУЗ «Родильный дом№ 4».

Положения, выносимые на защиту

1. Маркером гестационных нарушений являются иммуно-гормональные изменения на ранних сроках беременности.

2. Исследование иммунологических показателей в ранние сроки беременности - I триместре позволяет определить иммунотип, характерный для различных нарушений течения гестационного процес-

са от иммуносупрессорного до аутоиммунного, сопряженный с различной степенью базальной инфекционной контаминации.

3. Иммунологические параметры являются индикаторами и факторами прогноза как ранних гестационных осложнений, так и риска их возникновения по мере прогрессирования беременности у женщин высокой группы риска.

Апробация материалов работы

Материалы диссертации доложены на IV Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Хабаровск, 2006), секции акушеров-гинекологов в рамках Международного конгресса «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2006), заседании краевой ассоциации акушеров-гинекологов (Хабаровск, 2007), научно-практической конференции «Современные аспекты невынашивания беременности. Преждевременные роды» (Хабаровск, 2007), региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности. Современный взгляд на проблему» (Благовещенск, 2007).

Материалы диссертационной работы включены в курс лекций и практических занятий для клинических ординаторов и интернов, врачей стажеров на циклах постдипломного образования кафедр акушерства и гинекологии ДВГМУ и ИПКСЗ.

Обсуждение диссертации состоялось на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии ФПК и ППС Дальневосточного Государственного Медицинского университета и Института повышения квалификации специалистов здравоохра-нения Министерства здравоохранения Хабаровского края (16 апреля 2008 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных трудов, зарегистрировано 1 рационализаторское предложение.

Структура и объем диссертации

Диссертация построена традиционно и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы.

Работа изложена на 143 листах компьютерного текста, содержит 30 рисунков и 14 таблиц. Указатель литературы состоит из 219 источников, из них 156 отечественных и 63 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели и решения задач была обследована 181 женщина (157 беременных и 24 вне беременности), наблюдавшихся в Центре планирования семьи и репродукции ГУЗ «Перинатальный центр» Министерства здравоохранения Хабаровского края.

Все беременные находились под наблюдением в течение всего гестационного процесса. Для определения прогностических критериев гестационных осложнений комплексные клинико-лабораторные обследования проводились в I триместре беременности (с 8 до 12 недель).

Программа клинического наблюдения за состоянием здоровья беременных и женщин вне беременности включала в себя анкетирование по разработанной карте - схеме, в которой учитывался соматический статус и акушерский анамнез, заболевания, количество беременностей, их течение и исход, течение данной беременности и другие данные.

Осложненное течение беременности реализовали 133 женщины. Исключены из программы обследования 48 беременных с сочетан-ными осложнениями.

Исходя из особенностей течения гестационного процесса, были сформированы 4 клинические группы:

1-я группа - 24 женщины с физиологическим течением беременности (I группа контроля);

2-я группа - 48 женщин с угрозой прерывания беременности

(I основная группа);

3-я группа - 37 беременных женщины с гестозом (II основная группа);

4-я группа - 24 женщины вне беременности (II группа контроля).

Всем беременным женщинам предстояли первые роды. Самопроизвольного прерывания беременности и более одного искусственного аборта в анамнезе у женщин, находившихся под наблюдением, не было.

У женщин из 2-й клинической группы (п=48) беременность осложнилась угрозой прерывания беременности. Все женщины указанной группы (100 %) имели клинико-инструментальные признаки угрозы прерывания беременности: у 43 женщин (89,58 %) болевой синдром, у 45 (93,75 %) кровянистые выделения, у 48 (100 %) отмечалось повышение тонуса матки, по данным УЗИ у 14 беременных (29,16 %) было выявлено укорочение шейки матки и расширение внутреннего зева, у 46 (95,83 %) гипертонус миометрия, у 39 (81,25 %) признаки отслойки плодного яйца с формированием ретрохориальной гематомы, у 39 (81,25 %) деформация плодного яйца.

3-ю клиническую группу составили женщины (п = 37), течение гестационного процесса у которых осложнилось развитием во II и III триместрах гестоза средней и тяжелой степени. Степень тяжести гес-тоза определяли по оценочной шкале Гоек в модификации Г.М. Савельевой (1996). Типичный вариант течения нефропатии с наличием триады Цангемейстера был отмечен только у 24,3 % женщин (п = 9). Гестоз с двумя сочетающимися симптомами (гипертензия и отеки или гипертензия и протеинурия) был выявлен у 37,8 (п = 14) и 16,2 % (п = 6) беременных соответственно, отеки и протеинурия у 13,5 % (п = 5), моносимптомный гестоз (гипертензивный синдром) у 8,8 % (п = 3).

В качестве сравнения клинико-лабораторных показателей у беременных основных групп сравнения, была выбрана группа, состоящая из 24 практически здоровых беременных, у которых течение беременности не сопровождалось развитием осложнений, т. е. течение беременности было физиологическим (I группа контроля).

4-ю клиническую группу (II группу контроля) сформировали из 24 небеременных женщин для сравнения клинико-лабораторных параметров (анамнестических, соматических, гинекологических и иммунологических) с идентичными у женщин с физиологическим течением беременности.

По основным демографическим, возрастным характеристикам, по данным акушерско-гинекологического анамнеза обследуемые группы были практически тождественны, что позволило провести объективные сравнительные исследования.

Наибольшее число гинекологических заболеваний, приходящихся на одну женщину, было отмечено в группе с последующим развитием гестоза - 2,59, наименьшее - у женщин с физиологическим течением беременности - 0,33. В группе женщин, у которых беременность осложнилась угрозой ее прерывания, данный показатель составил 1,31, в группе небеременных - 0,91.

Частота экстрагенитальной патологии была самой низкой у беременных с физиологическим течением гестационного процесса: заболевания почек и мочевыводящих путей - у 8,33 % женщин, анемия - у 8,33 %, эндокринные заболевания - у 12,5 %, сердечнососудистые заболевания - у 4,1 %.

В группе женщин, беременность которых осложнилась развитием гестоза, частота экстрагенитальной патологии была наибольшей по сравнению с группами контроля и угрозой прерывания беременности: анемия - у 43,24 % беременных, эндокринные заболевания - у 37,83 %, сердечно-сосудистые заболевания - у 43,24 %. Именно в данной группе частота встречаемости инфекционных заболеваний мочеполовой системы достигала 83,78 %.

В группе небеременных женщин процент встречаемости экстрагенитальной патологии был низкий и незначительно превышал процент экстрагенитальной патологии у беременных с физиологическим течением беременности.

Сопутствующая экстрагенитальная патология у беременных с угрозой прерывания беременности встречалась в 2,4 раза реже, чем у беременных с гестозом, но была в 2,05 раза выше, чем у беременных с физиологическим течением беременности

Общелабораторное и инструментальное исследование проводилось с помощью стандартных методик и включало общий анализ кро-

ви и мочи, исследования биохимических показателей крови, показателей гемостаза, исследования влагалищных мазков на флору и гени-тальную инфекцию, консультации профильных специалистов по показаниям.

Ультразвуковые скрининговые исследования беременных женщин проводились в кабинете ультразвуковой диагностики ГУЗ «Перинатального центра» на аппарате «Acuson» (Япония).

Параметры клеточного звена иммунитета определяли методом непрямой иммунофлюоресценции на стекле с использованием отечественных МКА. Параметры гуморального звена иммунитета (IgG, IgM, IgA,) определяли турбодиметрическим методом, ЦИКи - в реакции с полиэтиленгликолем. Учет результатов проводили с помощью ридера. Функциональные параметры оценивали в реакции торможения миграции лимфоцитов (РТМЛ) с ФГА (фитогемаглютинином) и плацентарным антигеном (собственная модификация), приготовленным из материнской и детской частей плаценты.

Уровни хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), корти-зола и альфа-фетопротеина (АФП) определяли с исполь-зованием набора «ИФА для определения хорионического гонадотропина, альфа-фетопротеина, кортизола в сыворотке и плазме крови» ООО «Хема-Медикал», Россия.

Концентрацию антиспермальных антител определяли иммуно-ферментным методом по стандартным методикам с использованием набора «ИФА для определения АСА» фирмы «Биохим-Маг», Германия.

Для оценки уровня базальной инфекционной контаминации методом иммуноферментного анализа определяли концентрацию ти-поспецифических иммуноглобулинов G и коэффициента позитивности к грибам в диагностически значимых титрах, указанных в методических рекомендациях фирм-производителей, к следующим инфекциям: Chlamydia trachomatis (титр 1:10 и более), Chlamydia pneumoniae (титр 1:5 и более), Mycoplasma pneumoniae (коэффициент позитивности больше 1), Mycoplasma hominis (титр 1:10), Toxoplasma gondii (более 25 ME/мл), Herpes simplex (титр 1:800 и более), Cytomegalovirus hominis (титр 1:400 и более), Candida albicans (коэффициент позитивности больше 1), Aspergila fumigator (коэффициент позитивности больше 1). Использовали иммуноферментные тестю

системы для выявления видоспецифических иммуноглобулинов класса G фирм «Вектор БЕСТ», Россия и ООО «Хема-Медика», Россия. В программу исследования были включены женщины, у которых не выявлены данные за инфекционный процесс, т. е. отсутствовало 4-кратное увеличение титра в парных образцах сыворотки.

При статистическом анализе результатов исследования использовались стандартные методы вычисления средних величин, отклонений, а также оценки достоверности различий по критерию Фишера-Стьюдента. Вычисления проводили на ПЭВМ «Samsung Sync Master 755DFX» с помощью прикладных программ Excel 7.0. Различия средних величин принимались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Изучение иммунного статуса при физиологическом течении беременности показало, что параметры клеточного иммунитета имели свои особенности по сравнению с идентичными у небеременных женщин (табл. 1).

Количество лейкоцитов при беременности увеличилось в 1,5 (р < 0,05), а лимфоцитов в 1,15 раза по сравнению с группой контроля.

Количество Т-лимфоцитов (CD3+) и В-лимфоцитов (CD22+) при неосложненной беременности уменьшалось незначительно по отношению к группе женщин вне беременности (43,65 ± 2,07 и 45,29 ± 4,73 %; 10,88 ± 1,29 и 12,81 ± 1,70 % соответственно).

Субпопуляция Т-супрессоров/цитотоксических клеток (CD8+) у женщин 1 группы значительно снижалась по сравнению с подобным показателем у женщин 4 группы (15,62 ± 0,96 и 23,19 ± 3,19 % соответственно) (р < 0,05). Субпопуляция Т-хелперов/индукторов (CD4 +) снизилась нерезко. В результате указанных изменений ИРИ при не-осложненном гестационном процессе составил 1,76 ± 0,14 (рис. 1).

Полученные данные согласуются с результатами других авторов, которые также свидетельствуют о снижении общего количества Т- и В-лимфоцитов по мере прогрессирования беременности (Choudhury S.R с соавт, 2000 г., Mahmoud F. С соавт., 2003 г., Thellin О. с соавт., 2000 г.).

3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

«в

lili i

И Небеременные женщины

Щ Физиологическое течение беременности

Ш Угроза прерывания беременности

В Гестоз_

Рис. 1. Показатели ИРИ у женщин с различным типом течения гестационного процесса и вне беременности

Таблица 1

Иммунологические параметры у женщин с различным типом течения гестационного процесса и вне беременности

Показатели Физиологическое течение беременности п = 24 Угроза прерывания беременности п = 48 Гестоз п =37 Небеременные женщины п = 24

Лейкоциты, xlO9 10,02 ± 0,63*** 8,60 ± 0,64 9,22 ±0,46 6,69 ±0,62

Лимфоциты, % 26,08 ±2,12 31,08 ± 1,38 19,80 ±3,9* 22,62 ±1,87

CD3 +, % 43,65 ± 2,07 53,67 ±2,26*,** 30,46 ±2,13* 45,29 ±4,73

CD22 +, % 10,88 ± 1,29 15,17 ±2,10 15,72 ±3,04 12,81 ±1,70

CD4 +, % 27,56 ± 1,36 36,40 ±2,10*,** 18,80 ± 1,25* 33,79 ±7,86

CD8 +, % 15,62 ±0,96*** 13,95 ±0,87 12,16 ±0,88 23,19 ±3,19

CD25 +,% 6,64 ±0,73*** 19,64 ±2,09*,** 7,96 ± 0,45 23,93 ±2,53

CD 16+,% 1,81 ±0,19*** 22,90 ±2,17*,** 7,18+0,30* 12,59 ±0,95

IgA, г/л 1,30 ±0,30 2,20 ±0,2*,** 1,34 ±0,31 1,66 ±0,38

IgM, г/л 1,56 ±0,37 2,14 ± 0,19** 1,31+0,18 1,77+0,4

IgG, г/л 11,71 ± 1,97 16,81 ± 1,14 10,88 ± 1,29 15,71 ± 1,81

ЦИКи, у. е. 23,68 ± 7,98 29,27 ±2,09 22,88 ±3,93 33,75 ±7,12

Примечание: * - достоверно по отношению к группе I контроля (физиологическое течение беременности) при значении р < 0,05;

** - достоверно по отношению к II основной группе (гестоз) при значении р < 0,05;

*** - достоверно по отношению к II группе контроля (женщин вне беременности) при значении р < 0,05.

Существенные отличия были получены при оценке концентрации клеток, несущих такие клеточные маркеры, как CD25+ и CD 16+. В группе беременных процент указанных клеток снизился до 6,64 ± 0,73 и 1,81 ±0,19 соответственно (р < 0,05).

Изолированные исследования, проведенные вне беременности, достаточно четко указывают на возможность данного пула клеток осуществлять реакции цитолитической направленности (Сепиашвили Р.И., 2003). При физиологическом течении беременно! ста содержание CD25+ минимальное - 6,64 ± 0,73. Изменений функциональной полноценности Т-лимфоцитов, определяемой в PTMJI с ФГА, не происходило (62,71 ± 7,0 %) (рис. 2).

Изучение показателей клеточной сенсибилизации в РТМЛ с плацентарными антигенами не выявило ее формирование. Полученные значения с антигенами «материнской» и «детской» частей плаценты (93,28 ± 3,60 и 94,05 ± 3,01 % соответственно) расцениваются как отсутствие гиперчувствительности замедленного типа (рис. 3).

В 1-й группе определялась тенденция к уменьшению показателей иммуноглобулинов всех трех классов. При сравнении содержания ЦИКов в обеих исследуемых группах выявлены статистически достоверные отличия 23,68 ± 7 ,98 у. е. в 1-й группе по сравнению с 33,75 ± 7 ,12 у. е. в 4-й группе женщин, что указывает на нивелирование антигенной нагрузки во время нормального течения беременности (р < 0,05).

□ Небеременные женщины

Ш Физиологическое течение беременности

□ Угроза прерывания беременности

ЁЗ Гестоз

90 -J-

80--

70--

бо--пни —

50--1 -

40 -- ¡1111 -

30--I —

20--1|| |

ю---!§§§! ЯГ1

о -I--ЦЦ 1—-^

РТМЛ с ФГА

Рис. 2. РТМЛ с ФГА у женщин с различным типом течения гестационного процесса и вне беременности

В ©

Рис. 3. РТМЛ с плацентарным антигеном («материнская», «детская» часть) у женщин с различным типом течения гестационного процесса и вне беременности

Во 2-й группе женщин отмечалось статистически незначимое снижение количества лейкоцитов по сравнению с физиологической беременностью (8,60 ± 0,64 х 109 и 10,02 ± 0,63 соответственно) (табл. 1). Содержание лимфоцитов и Т-лимфоцитов (СОЗ+) у беременных 2-й группы увеличивалось (31,08 ± 1,38 и 53,67 ± 2,26 % соответственно) (р < 0,05). Именно в этой группе выявлены изменения, характерные для аутоиммунных процессов: увеличился хелперный потенциал, количество Т-хелперов/индукторов (С04 +) достигло 36,40 ±2,10 % (р < 0,05). Клетки супрессорной направленности, наоборот, имели тенденцию к снижению. Количество Т-супрессоров / цитотоксических клеток (С08+) у беременных с угрозой прерывания беременности составило 13,95 ± 0,87 по сравнению с 15,62 ± 0,96 % при неосложненном гес-тационном процессе. В результате указанных субпопуляционных изменений ИРИ у женщин 2-й группы составил 2,61 ± 0,24 (р < 0,05) (рис. 1).

Концентрация активационных маркеров С025+ значительно увеличилась (19,64 ± 2,09 %) (р < 0,05). Процентное содержание клеток цитолитической направленности С016+ у беременных 2-й группы в 12,6 раза превосходило идентичное значение из группы контроля (р < 0,05). Количество В-лимфоцитов во 2-й группе женщин имело тенденцию к нарастанию по отношению к группе контроля (15,17

± 2,10 и 10,88 ± 1,29 % соответственно). Соответственно, продукция иммуноглобулинов также увеличилась, особенно содержание 1§А (р < 0,05). Количество ЦИКов у беременных данной составило 29,27 ± 2,09 у. е., что в 1,23 раза отличалось от группы контроля в сторону увеличения.

Резко выраженные изменения были зафиксированы во 2-й группе в функциональных тестах. Значения РТМЛ с ФГА достигли 26,40 ± 3,7 %, что указывает на выраженную степень аутосенсибилизации (р < 0,05) (рис. 2).

Для подтверждения специфичности клеточной сенсибилизации были оценены значения РТМЛ с плацентарными антигенами. Для угрозы прерывания беременности характерно резкое изменение процента клеточной сенсибилизации, достигающее 75,52 ± 4,91 % с антигеном «материнской части» плаценты и 40,15 ± 2,28 % с «детской части» плаценты (р < 0,05) (рис. 3).

В 3-й группе беременных отмечалось снижение количества лейкоцитов по сравнению с 1-й группой (9,22 ± 0,46 и 10,02 ± 0,63 х 109 соответственно), процентного содержания лимфоцитов (19,80 ± 3,9 и 6,08 ± 2,12 % соответственно) (р < 0,05) и Т-лимфоцитов (СОЗ+) (30,46 ± 2,13 и 43,65 ± 2,07 % соответственно) (р < 0,05) (табл. 1).

Отмечалось равномерное снижение хелперного и супрессорного потенциала, в результате ИРИ составил 1,07 ± 0,15 (р < 0,05) (рис. 1).

Количество Т-хелперов/индукторов (С04+) снизилось до 13,13 ± 1,40 % в 3 группе по сравнению с 27,56 ± 1,36 % в 1 группе (р < 0,05). Концентрация клеток С08+ составила 12,16 ± 0,88 %.

Количество С025+ лимфоцитов в 3-й группе составило 7,96 + 0,45 % и достоверно не отличалось от идентичного показателя в группе контроля. Процентное содержание клеток системы естественной цитотоксичности СБ 16+ - было увеличено по отношению к группе контроля в 3,96 раза (р < 0,05).

Уровень СЭ22+ клеток сохранялся на верхней границе нормы. По отношению к группе контроля изменения носят недостоверный характер с различием по проценту В-клеток в 1,44 раза.

Достоверных изменений показателей гуморального иммунитета у беременных 3-й группы при сравнении с физиологическим течением беременности не выявлено.

В результате проведенных исследований отмечены изменения функциональной полноценности иммунокомпетентных клеток. У женщин 3-й группы значения РТМЛ с ФГА превышали 80 %

(р < 0,05) (рис. 2). При оценке РТМЛ с плацентарными антигенами было установлено нарастание клеточной сенсибилизации как к «материнской», так и к «детской» частям плаценты. При этом истинной сенсибилизации не зафиксировано, все значения были больше 70 % (рис. 3).

123456789

Рис. 4. Уровень базальной контаминации у женщин с различными типами гестационного процесса

Примечание: I - Chlamydia trachomatis; 2 - Chlamydia pneumoniae; 3 - Mycoplasma hominis; 4 - Mycoplasma pneumoniae; 5 - Toxoplasma gondii; 6 - Herpes simplex; 7 - Cytomegalovirus hominis; 8 - Candida albicans; 9 -Aspergila fumigator.

Максимально выраженная контаминация зафиксирована в 3-й группе женщин, минимальная в 1-й. Промежуточные значения по частоте встречаемости перечисленных инфекций занимала 2 группа женщин. Тем не менее, необходимо отметить, что процент встречаемости инфекций семейства герпес сохраняется высоким во всех 3-х группах (рис. 4).

Особенностью, выявленной при оценке степени базальной инфекционной контаминации у женщин с гестозом, явилось доминирование грибковых инфекций - маркеров некомпетентности Т-клеточного звена иммунитета.

С целью дополнительной характеристики иммунотипов беременных были проведены исследования уровня АСА. Частота выявления данного маркера аутоиммунитета была максимальна во 2 группе, достигая 48,87 % (р < 0,05). Промежуточное положение занимает 3-я группа женщин, АСА выявлены у 34,37 %. Минимальные цифры по значениям АСА зафиксированы у женщин с физиологическим течением беременности - 7,89 %.

Частота выявления АСА у женщин 1 группы была в 2,49 раза ниже, чем у небеременных и составила 7,89 % (р < 0,05). Достоверные различия указывают на течение иммунологических механизмов в рамках физиологической иммуносупрессии, что характеризует неос-ложненное течение гестационного процесса.

С целью оценки вклада гормональной супрессии на иммунологические параметры нами проведено исследование уровня гормонов ХГЧ, АФП и кортизола у беременных женщин.

При угрозе прерывания беременности уровень кортизола увеличивался и составил 656,12 ± 59,56 нг/мл (р < 0,05). Различия были достоверными по отношению, как к группе контроля, так и группе женщин с гестозом. Увеличение уровня АФП до 27,16 ± 4,24 МЕд/мл характеризует неблагоприятное течение беременности и является, на наш взгляд, отражением нарушения течения самого процесса гестации, т. е. патологией со стороны женского организма. Значения ХГЧ в группе женщин с угрозой прерывания беременности самые низкие и составляют 37,98 х 103 ± 5,25 Мед/мл (р <

0,05).

Группа беременных с гестозом отличалась от группы контроля и сравнения самыми низкими показателя кортизола - 236,62 ± 38,69 нг/мл (р<0,05). Концентрация АФП была на верхней границе нормы -20,62 + 1,49 Мед/мл, ХГЧ - достоверно не отличалась от группы

женщин с физиологическим течением беременности (70,38 х 10 ± 5,63 Мед/мл).

Гормональная характеристика группы женщин с физиологическим течением беременности включала в себя субмаксимальные значения кортизола - 412,17 ± 42,95 нг/мл, по сравнению с данными лаборатории, где проводились исследования (140-600 нг/мл). В данной ситуации увеличение концентрации можно связать с гормоноопосре-дованной супрессией во время беременности. Содержание АФП и ХГЧ определялись в пределах лабораторной нормы. Таким образом, максимальные гормональные изменения затрагивали только группу с угрозой прерывания беременности. При этом отличительной особенностью данной группы явилось значительное увеличение кортизола. Низкие значения ХГЧ являются классическими и отражают неблаго-

получное течение беременности, сопряженное с угрозой прерывания беременности.

ВЫВОДЫ

1. Физиологическое течение беременности характеризуется состоянием «физиологической иммуносупрессии» с незначительным уменьшением Т-лимфоцитов (С03+ - 43,65 ± 2,07 %), равномерным субпопуляционным снижением клеток хелперной (С04+) и супрес-сорной (С08+) активности (27,56 ± 1,36 и 15,62 ± 0,96 % соответственно), резким снижением концентрации клеток цитолитической направленности (СБ16+ и С025+ - 1,81 ± 0,19 и 6,64 ± 0,73 % соответственно), отсутствием изменений функциональной полноценности Т-лимфоцитов, субмаксимальными значениями кортизола при нормальных показателях АФП и ХГЧ.

2. Иммунотип, характеризующий угрозу прерывания беременности в I триместре, определяется как аутоагрессивный. Данное состояние ассоциируется с достоверным увеличение общей популяции СЭЗ+ лимфоцитов (53,67 ± 2,26 %), Т-хелперов (36,40 ±2,10 %), резким увеличением клеток цитолитической направленности СЭ16+ и СЭ25+ (19,64 ± 2,09 и 22,9 ± 2,17 %), концентрации ЦИКов (29,27 ± 2,09 у. е.), резким уменьшением РТМЛ с ФГА и плацентарными антигенами. Гормональный дисбаланс представлен уменьшением концентрации ХГЧ, незначительным увеличением АФП и достоверным увеличением кортизола.

3. У женщин, течение гестационного процесса которых впоследствии осложнилось развитием гестоза, иммунотип в I триместре беременности характеризуется иммунодепрессивными изменениями в системе иммуногенеза: снижением общей популяции СБЗ+ лимфоцитов (30,46 ±2,13 %), равномерным снижением СЭ4+ и СЭ8+ клеток (13,13 ± 1,40 и 12,16 ± 0,88 %) (ИРИ-1,1 ± 0,106), увеличением Т-активированных лимфоцитов (7,96 + 0,45 %) и натуральных киллеров (7,18 + 0,30 %), резким увеличением РТМЛ с ФГА (р < 0,05). Развитие гестоза ассоциируется в гормональном плане с повышением

уровня ХГЧ, АФП и достоверным снижением концентрации кортизо-ла.

4. Физиологическое течение беременности характеризуется минимальным уровнем базальной инфекционной контаминации. У женщин с угрозой прерывания беременности имеет место достоверное увеличение процента контаминации оппортунистическими инфекциями. Иммуносупрессорные изменения при гестозах проявляются наиболее высокой инфекционной отягощенностью, доминированием грибковых инфекций - маркеров некомпетентности Т-клеточного звена иммунитета.

5. Угроза прерывания беременности характеризуется высоким выявлением АСА-маркеров аутоиммунитета (48,87 %). Промежуточное положение занимает группа женщин с гестозом, АСА выявляются у 34,37 % беременных. При физиологической беременности выявление маркеров аутоиммунитета минимально (7,89 %).

6. Исследование иммунологических показателей в ранние сроки беременности позволяет определить иммунотип, характерный для различных нарушений течения гестационного процесса. Развитие угрозы прерывания беременности и гестоза сопряжено с наличием иммунологического дисбаланса в организме женщин, выявление которого может являться ранним прогнозом и доклинической диагностикой данных состояний.

7. Ранними прогностическими критериями развития угрозы прерывания беременности являются маркеры цитолитической направленности - С025+ и СЭ16+ клетки, ЦИКи, АСА и функциональные параметры - РТМЛ с ФГА и «плацентарными» антигенами, концентрация кортизола. Критериями развития гестозов являются противоположные значения общего количество СОЗ+ клеток, популяции хел-перов и супрессоров, РТМЛ с ФГА и «плацентарными» антигенами, концентрация кортизола.

Практические рекомендации

• «Физиологическая иммуносупрессия», характерная для нормального течения беременности, характеризуется умеренным

снижением показателей Т-клеточного звена иммунитета в сочетании с нормальными значениями ХГЧ, АФП, кортизола на фоне минимальной инфекционной контаминации.

• У женщин, входящих в группу риска по развитию гестоза, целесообразно выявлять степень иммуносупрессии и в алгоритм обследования включать исследование в I триместре беременности общего количества СБЗ+ С04+, С08+ клеток, РТМЛ с ФГА и плацентарными антигенами, концентрации кортизола, уровня базальной инфекционной контаминации. Данное обследование позволит прогнозировать развитие гестоза уже во II триместре беременности.

• В алгоритм обследования женщин, входящих в группу риска по невынашиванию беременности, необходимо включать определение СО 16+, С025+ клеток, ЦИКов, АСА и функциональных параметров - РТМЛ с ФГА и плацентарными антигенами, что позволит определить изменения в иммунной системе по аутоаг-рессивному типу. Дополнительное определение уровня кортизола и ХГЧ позволит провести доклиническую диагностику угрозы прерывания беременности на ранних сроках.

• Адаптационные изменения в иммуно-гормональной системе женщины уже на ранних сроках беременности формируют ее физиологическое течение и обеспечивают нормальное развитие плода. Отсутствие или нарушение иммунной адаптации формируют различные типы иммунных нарушений и сопряженные с ними осложнения беременности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иммунологические критерии прогноза ранних гестационных осложнений/ М.А. Фролова, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, С.И. Лапекина, С.З.Савин // Дальневосточный медицинский журнал. -2007.-№2.-С. 118-120.

2. Влияние аутоиммунных процессов на течение и исход беременности / М.А. Фролова, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, Т.В. Белоусова, B.C. Ступак, O.A. Гребеняк // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 52-54.

3. Цитокиновый дисбаланс в механизмах развития гестационных осложнений/ Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, В.С.Ступак, М.А. Фролова// Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 259-260.

4. Антенатальный ультразвуковой скрининг развития иммунной системы плода у женщин высокой группы риска / O.A. Гребеняк, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, М.А. Фролова // Тез. Докл. XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2006. -С.375-376.

5. Иммуно-гормональные особенности гестационного процесса у женщин с физиологическим и патологическим течением беременности / Е.А. Левкова, O.A. Гребеняк, Г.В. Чижова, М.А. Фролова // V конференция иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической аллергологии и иммунологии»: Тезисы докладов. - Оренбург, 2006. - С. 58-59.

6. Иммунологические критерии прогноза гестационных нарушений / М.А. Фролова, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова //Мат. Межд. Симпозиума «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения», Хабаровск-2006. - часть II. - С. 208-214.

7. Инфекционно-иммунологические характеристики гестационного процесса в норме и при патологии / Е.А. Левкова, O.A. Гребеняк, Г.В. Чижова, М.А. Фролова // V конференция иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической аллергологии и иммунологии»: Тезисы докладов. - Оренбург, 2006.-С. 59-61.

8. Плацента - критерии диагностики гестационных нарушений / Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, М.А. Фролова, O.A. Гребеняк,

O.B. Кожарская // Тез. Докл. XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2006. - С. 410.

9. Возможности прогноза гестационных осложнений с использованием иммунологических критериев / М.А. Фролова, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова //Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 1. - С. 122.

10. Инфекционно-иммунологические характеристики гестаци-онного процесса в норме и при патологии / Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, Т.А. Белоголова, O.A. Гребеняк, М.А. Фролова // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2007. - № 1 (27). - С. 25-27.

11. Иммунологические маркеры ранней диагностики угрожающего выкидыша и преждевременных родов/ М.А. Фролова, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова //Мат. Региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности. Современный взгляд на проблему», Благовещенск-2007.-С. 82-85.

12. Иммуноцитокиновые особенности при различных типах гес-тации / М.А. Фролова, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, B.C. Ступак // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 268.

13. Перспективы использования иммунологических критериев для доклинической диагностики гестационных осложнений/ М.А. Фролова, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, С.И. Лапекина, С.З. Савин //Современные проблемы науки и образования. - 2007. -№ 1. - С. 75-78.

14. Участие цитокинов в гестационных осложнениях / Е.А. Левкова, Г.В. Чижова, М.А. Фролова, Э.М. Шамшина, О.М. Малявина // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2007. -№ 2. - С.63-66.

Рационализаторское предложение «Метод определения критериев ранней диагностики гестационных нарушений». Удостоверение на рационализаторское предложение № 73 от 24 мая 2006 года.

ФРОЛОВА Марина Анатольевна

ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ РАННЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ГЕСТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА

14.00.02 - Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Печать оперативная. Усл. печ. л. 1,89. Уч. изд. л. 1,4. Тираж 100. Заказ 1-237

Отпечатано 10.06.2008 г. в издательском центре института повышения квалификации специалистов здравоохранения. 680009, г. Хабаровск, ул. Краснодарская, 9.

Оглавление диссертации Фролова, Марина Анатольевна :: 2008 :: Волгоград

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ИММУНО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ НОРМАЛЬНОЙ И ОСЛОЖНЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Иммуно-гормональные параметры при физиологическом тече нии гестационного процесса.

1.2. Иммуно-гормональные параметры при угрозе прерывания беременности.

1.3. Иммуно-гормональные параметры при гестозах.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных женщин.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение параметров клеточного звена иммунитета в реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИР) на стекле с использованием МКА.

2.2.2. Определение параметров гуморального звена иммунитета.

2.2.3. Определение параметров функционального звена иммунитета.

2.2.4. Иммуноферментный анализ гормонального, аутоиммунного и инфекционного спектров.

2.2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. СОСТОЯНИЕ ПАРАМЕТРОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, УРОВНЯ БАЗАЛЬНОЙ КОНТАМИНАЦИИ И ОТДЕЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ ТЕЧЕНИЯ ГЕСТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА.

3.1. Иммуно-гормональные параметры и уровень базальной инфекционной контаминации при физиологической беременности.

3.2. Иммуно-гормональные параметры и уровень базальной инфекционной контаминации при угрозе прерывания беременности.

3.3. Иммуно-гормональные параметры и уровень базальной инфекционной контаминации у беременных женщин с развившимся гестозом.

3.4. Сравнительная характеристика иммуно-гормональных параметров, уровня базальной инфекционной контаминации и перинатальных исходов у женщин с угрозой прерывания беременности и гестозом.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Фролова, Марина Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы

Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли состояния иммунной системы в развитии как физиологической, так и осложненной беременности [3,9,10,17,21,48,76,103,121,124]. Способность организма беременной женщины сохранять антигенно чужеродный плод связана с изменениями в иммунной системе матери, направленными на обеспечение иммунологически бесконфликтного развития плода, который является, по сути, аллотрансплантантом [27,103,121].

Иммунологические взаимоотношения матери и плода формируются в рамках единой функциональной системы «мать-плацента-плод». Нарушение нормальных отношений в этой системе является ведущим звеном патологии матери и плода, в значительной степени определяет течение перинатального и последующих периодов младенческого и детского возрастов [3,17,21,106,107,118].

В настоящее время имеется достаточно исследований о влиянии иммунологических факторов на течение беременности, особенно ее осложненных форм [3,48,70,103,121,123, 146,149,159,168].

Иммунные аспекты осложненного гестационного процесса ассоциируют с нарушением регулирующей роли иммунитета на разных этапах развития системы «мать-плацента-плод». Развитие иммунного ответа на аллоантигены отца, антигены микроорганизмов и собственные антигены на разных этапах гестации могут приводить к таким осложнениям беременности, как спонтанные выкидыши, тяжелый поздний гестоз, внутриутробная задержка развития плода, преждевременные роды и др.[48,74,96Д03,121].

Проблема невынашивания беременности является одной из наиболее актуальных в акушерстве и гинекологии, так как не только влечет за собой снижение рождаемости, повышение младенческой и перинатальной заболеваемости и смертности, но и оказывает отрицательное влияние на репродуктивное здоровье женщины [13,65,95,96,106,107]. Частота самопроизвольных выкидышей составляет от 15 до 20% от всех желанных беременностей, а преждевременных родов остается высокой (5-12%) и не имеет тенденции к снижению. Недоношенные дети определяют 50% мертворождений, 70 - 80% ранней неонатальной и 60-70% детской смертности [1,4,13,17,65,106].

Гестоз относится к числу наиболее распространенных осложнений беременности и родов и остается одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [10,13.21,26,80,88,101,119,131].

Одним из значимых факторов, которому в процессах иммуномодуляции отводится большая роль, является инфекционная контаминация организма. Инфекция считается одной из важнейших причин развития патологии гестационного процесса, оказывает неблагоприятное влияние на исход беременности и состояние здоровья новорожденного

2,7,25,29,55,61,62,64,71,73,82,83,87,99,100,105.107,125,140].

До настоящего времени остаются неясными механизмы неотвечаемости иммунной системы матери на антигены развивающегося плода. Концепция о физиологической иммуносупрессии не объясняется избирательным отсутствием иммунологических реакций на плодовые антигены в условиях сохраненной, а в ряде случаев, и повышенной резистентности к инфекциям. Непонятны и механизмы избирательной проницаемости плацентарного барьера для различных антигенных субстанций, часто не зависящей от их размеров [27,89,96,97,176,190,203,217].

В связи с этим целью исследования является научное обоснование иммуно-гормональных критериев раннего прогноза гестационных осложнений для проведения доклинической диагностики нарушений течения беременности.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-иммунологические и гормональные параметры при различных типах гестационного процесса в ранние сроки беременности

3. Изучить значение маркеров аутоиммунитета при физиологическом и патологическом течении беременности

4. Разработать ранние прогностические критерии течения беременности в зависимости от гормонально-иммунологических особенностей организма женщины

Научная новизна

С иммунологических позиций - процессов иммунологической толерантности, освещены новые грани этиопатогенеза основных акушерских осложнений на ранних сроках гестации Проведенные исследования позволили выделить наиболее значимые параметры состояния иммунной системы и рекомендовать их для практического здравоохранения как вариант скрининговых исследований на ранних сроках беременности с целью прогнозирования и доклинической диагностики осложнений беременности

Практическая значимость

Проведение клинико-иммунологического скрининга с определением концентрации АСА, уровня содержания кортизола наряду с АФП и ХГЧ, оценкой первичной базальной контаминации и PTMJ1 с плацентарными антигенами в ранние сроки гестации позволило осветить новые грани этиопатогенеза синдрома дезадаптации при беременности, провести доклиническую диагностику с элементами прогнозирования таких основных ее осложнений, как угроза прерывания и гестоз.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Маркером гестационных нарушений являются иммунно-гормональные изменения на ранних сроках беременности

2. Исследование иммунологических показателей в ранние сроки беременности - 1-ом триместре позволяет определить иммунотип, характерный для различных нарушений течения гестационного процесса от иммуносупрессорного до аутоиммунного, сопряженный с различной степенью базальной инфекционной контаминации

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на IV Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Хабаровск, 2006), секции акушеров-гинекологов в рамках Международного конгресса «Доказательная медицина -основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2006), заседании краевой ассоциации акушеров-гинекологов (Хабаровск, 2007), научно-практической конференции «Современные аспекты невынашивания беременности. Преждевременные роды» (Хабаровск, 2007), региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Невынашивание беременности. Современный взгляд на проблему» (Благовещенск, 2007).

Обсуждение диссертации состоялось на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Министерства здравоохранения Хабаровского края и ФГЖ ППС Дальневосточного Государственного Медицинского университета (16 апреля 2008 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3-х глав, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 30 рисунками. Список литературы включает 156 отечественных и 63 зарубежных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Иммуно-гормональные критерии раннего прогнозирования течения гестационного процесса"

ВЫВОДЫ

1. Физиологическое течение беременности характеризуется состоянием «физиологической иммуносупрессии» с незначительным уменьшением Т лимфоцитов (CD3+ - 43,65+2,07%), равномерным субпопуляционным снижением клеток хелперной (CD4+) и супрессорной (CD8+) активности (27,56+1,36 и 15,62+0,96% соответственно), резким снижением концентрации клеток цитолитической направленности (CD 16+ и CD25+ - 1,81+0,19 и 6,64+0,73% соответственно), отсутствием изменений функциональной полноценности Т-лимфоцитов, субмаксимальными значениями кортизола при нормальных показателях АФП и ХГЧ.

2. Иммунотип, характеризующий угрозу прерывания беременности, в I триместре определяется как аутоагрессивный. Данное состояние ассоциируется с достоверным увеличение общей популяции CD3+ лимфоцитов (53,67+2,26%), Т-хелперов (36,40+2,10%), резким увеличением клеток цитолитической направленности CD 16+ и CD25+ (19,64+2,09 и 22,9+2,17%), концентрации ЦИКов (29,27+2,09 у.е.), резким уменьшением РТМЛ с ФГА и плацентарными антигенами. Гормональный дисбаланс представлен уменьшением концентрации ХГЧ, незначительным увеличением АФП и достоверным увеличением кортизола.

3. У женщин, течение гестационного процесса которых впоследствии осложнилось развитием гестоза, иммунотип в I триместре беременности характеризуется иммунодепрессивными изменениями в системе иммуногенеза: снижением общей популяции CD3+ лимфоцитов (30,46+2,13%), равномерным сниженим CD4+ и CD8+ клеток (13,13+1,40 и 12,16+0,88%) (ИРИ-1,1+0,106), увеличением Т-активированных лимфоцитов (7,96+0,45%) и натуральных киллеров (7,18+0,30%)), резким увеличением РТМЛ с ФГА (р<0,05). Развитие гестоза ассоциируется в гормональном плане с повышением уровня ХГЧ, АФП и достоверным снижением концентрации кортизола.

5. Угроза прерывания беременности характеризуется высоким выявлением АСА - маркеров аутоиммунитета (48,87%). Промежуточное положение занимает группа женщин с гестозом, АСА выявляются у 34,37% беременных. При физиологической беременности выявление маркеров аутоиммунитета минимально (7,89%).

7. Ранними прогностическими критериями развития угрозы прерывания беременности являются маркеры цитолитической направленности - CD25+ и CD 16+ клетки, ЦИКи, АСА и функциональные параметры - РТМЛ с ФГА и «плацентарными» антигенами, концентрация кортизола. Критериями развития гестозов являются противоположные значения общего количество CD3+ клеток, популяции хелперов и супрессоров, РТМЛ с ФГА и «плацентарными» антигенами, концентрация кортизола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Физиологическая иммуносупрессия», характерная для нормального течения беременности, характеризуется умеренным снижением показателей Т-клеточного звена иммунитета в сочетании с нормальными значениями ХГЧ, АФП, кортизола на фоне минимальной инфекционной контаминации У женщин, входящих в группу риска по развитию гестоза, целесообразно выявлять степень иммуносупрессии и в алгоритм обследования включать исследование в первом триместре беременности общего количества CD3+ CD4+, CD8+ клеток, PTMJI с ФГА и плацентарными антигенами, концентрации кортизола, уровня базальной инфекционной контаминации. Данное обследование позволит прогнозировать развитие гестоза уже во 2-м триместре беременности

В алгоритм обследования женщин, входящих в группу риска по невынашиванию беременности, необходимо включать определение CD 16+, CD25+ клеток, ЦИКов, АСА и функциональных параметров - PTMJI с ФГА и плацентарными антигенами, что позволит определить изменения в иммунной системе по аутоагрессивному типу. Дополнительное определение уровня кортизола и ХГЧ позволит провести доклиническую диагностику угрозы прерывания беременности на ранних сроках Адаптационные изменения в иммуно-гормональной системе женщины уже на ранних сроках беременности формирует ее физиологическое течение и обеспечивает нормальной развитие плода. Отсутствие или нарушение иммунной адаптации формируют различные типы иммунных нарушений и сопряженные с ними осложнения беременности

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Фролова, Марина Анатольевна

1. Агаджанова, А А. Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности Текст. / АА. Агаджанова // Вестн. Рос. Ассоц. акушеров-гинекологов. -1999.-№2.-С. 40-45.

2. Айламазян, Э.К. Генитальный хламидиоз и репродуктивная функция женщин Текст. / Э.К. Айламазян, A.M. Савичева // Человек и лекарство: тез. докл. V Рос. нац. конгр., г. Москва, 21-25 апр. 1998 г. -М., 1998. С.6.

3. Айламазян, Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности Текст. / Э.К. Айламазян, О.В. Павлов, С.А. Сельков // Акушерство и гинекология. 2004. - № 2. - С. 9-11.

4. Актуальные проблемы невынашивания беременности Текст.: цикл клин, лекций / под ред. В.М. Сидельниковой. — М., 2001. — 167 с.

5. Амирова, Ж.С. К вопросу об исходах родов у женщин с рецидивирующей угрозой прерывания беременности Текст. / Ж.С. Амирова // Мать и дитя: материалы VIII Всерос. науч. форума, г. Москва, 3-6 окт. 2006 г.-М., 2006.-С. 18.

6. Базина, М.И. Беременность и роды при внутриутробных инфекциях Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.И. Базина. — Омск, 2000. 20 с.

7. Барычева, Л.Ю. Клинические и иммунологические особенности врожденного токсоплазмоза Текст. / Л.Ю. Барычева // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2004. - Т. 49, № 2. - С. 55-59.

8. Башмакова, Н.В. Доклиническая диагностика и прогнозирование перинатальной патологии на модели популяции беременных женщин крупного промышленного центра Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н.В. Башмакова. М., 1999. - 39 с.

9. Близнюк, Е.А. Иммунологические аспекты в прогнозировании, диагностике и профилактике тяжелых гестозов на фоне хронического пиелонефрита Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук./ Е.А Близнюк-Барнаул., 1998. 25 с.

10. Брагина, Л.Г. Особенности иммунного статуса у женщин с хроническим пиелонефритом на ранних сроках беременности Текст. / Л.Г. Брагина // Иммунология. 2000. - № 6. - С. 37-38.

11. Бубнова, Н.И. Значение морфологического исследования последа в диагностике врожденных инфекций у новорожденных детей Текст. / Н.И. Бубнова, З.Х. Сорокина // Мать и дитя: материалы III Рос. нац. форума. М., 2001.-С. 546-547.

12. Бур дули, Г.М. Репродуктивные потери (клинические и медико-социальные аспекты) Текст. / Г.М. Бур дули, О.Г. Фролова. — М.: Триада-Х, 1997.- 188 с.

13. Бурлев, В.А. Современные технологии в доклинической диагностике плацентарной недостаточности Текст. / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, В.Л. Тютюнник // Мать и дитя: материалы VIII Всерос. науч. форума, г. Москва, 3-6 окт. 2006 г. М., 2006. - С. 49.

14. Вельтищев, Ю.Е. Иммунологическая недостаточность у детей Текст. / Ю.Е. Вельтищев // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2004. - Т. 49, № 4.-С. 4-10.

15. Влияние хорионического гонадотропина на дифференцировку тимоцитов в присутствии эпителиальных клеток тимуса Текст. /

16. Е.М. Куклина, С.В. Ширшев, Н.И. Шарова, А.А. Ярилин // Онтогенез. 2003. -Т. 34, № 1.-С. 48-54.

17. Володин, Н.Н. Иммунология перинатального периода (проблемы и перспективы) Текст. / Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева // Педиатрия. 2001. -№4.-С. 4-8.

18. Вторичные иммунодефицитные болезни Текст. / Д.К. Новиков, В.И. Новикова, Ю.В. Сергеев, П.Д. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003. - № 2. - С. 8-28.

19. Вторичные иммунодефицитные болезни Текст. / Д.К. Новиков, В.И. Новикова, Ю.В. Сергеев, П.Д. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003. - № 1. - С. 8-23.

20. Гадиева, Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста Текст. / Ф.Г. Гадиева // Акушерство и гинекология. 2001. - № 1.- С. 11 -13.

21. Газиева, И.А. Состояние факторов неспецифической резистентности при беременности, осложненной гестозом различной степени тяжести Текст. / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова // Иммунология. 2004. - № 6. - С. 367-370.

22. Галактионов, В.Г. Генетический контроль взаимодействия иммунокомпетентных клеток Текст. / В.Г. Галактионов // Соросов, образоват. журн. 1998. - № 1. - С. 12-14.

23. Галактионов, В.Г. Иммунология Текст.: учебник / В.Г. Галактионов. -М.: Нива России,2000,- 488 с.

24. Ганьчева, Е.А. Клинико-иммунологические сопоставления в системе мать-дитя в условиях высокой перинатальной отягощенности (клинико-экспериментальное исследование) Текст.: дис. . канд.мед.наук / Е.А. Ганьчева.- Хабаровск, 1999. 168 с.

25. Герпетическая инфекция в акушерстве Текст. / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Б.Л. Гуртовой [и др.]. М., 2001. - 30 с.

26. Гестоз. Клиника, диагностика, лечение и профилактика Текст.: метод, рекомендации / Н.М.Пасман, Е.Р.Черных, А.Н. Бурухина [и др.]. М.: Изд-во НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН, Новосибирск, 1998.-55 с.

27. Говалло, В.И. Иммунология репродукции Текст. / В.И. Говалло. -М.:Медицина. 1987. - 304с.

28. Гомес, JI.A. Современные возможности диагностики и терапии иммунодефицитов Текст. / JI.A. Гомес // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М., 1998.-С. 192-207.

29. Гриноу, А. Врожденные перинатальные и неонатальные инфекции Текст.: [пер. с англ.] / А. Грингоу, Д. Осборн, Ш. Сазерленд. М.: Медицина, 2000. - 288 с.

30. Гриффин, П.Д. Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья Текст. / П.Д. Гриффин, Г.Т. Сухих. М„ 1999. - 225 с.

31. Гузов, И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности Текст. / И.И.Гузов // Новости приклад, иммунологии и аллергологии. 2003. - №7. -С. 3-6.

32. Диагностическое значение исследования амниотической жидкости при внутриутробном инфицировании Текст. / О.И. Макаров, JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская [и др.] // Акушерство и гинекология. 2003. - № 4. - С. 3-4.

33. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных группы высокого риска Текст. / А.Н. Стрижаков, В.А. Мельникова, З.М. Мусаев, И.Л. Меликова // Акушерство и гинекология. 2000. - № 3. - С. 14-17.

34. Долгих, В.Т. Основы иммунопатологии Текст. / В.Т. Долгих. 2-е изд. - М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2001. - 229 с.

35. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология Текст. / Г.Н.Дранник. М.: «Медицинской информационное агентство». - 2003. -604с.

36. Дрынов, Г.И. Терапия аллергических заболеваний Текст. / Г.И. Дрынов. М., 2004. - 397 с.

37. Зайдиева, З.С. Перинатальные аспекты герпетической инфекции Текст. / З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. 1999. - № 6. - С. 4-7.

38. Заморина, С.А. Некоторые аспекты моноцит-модулирующего действия хорионического гонадотропина Текст. / С.А. Заморина, С.В. Ширшев // Вестн. Перм. ун-та. 2004. - Вып. 2. Сер. биология - С. 169-173.

39. Зарубина, Е.Н. Современные подходы к лечению хронической плацентарной недостаточности Текст. / Е.Н. Зарубина, О.А. Бермишева, А.А. Смирнова // Проблемы репродукции. 2000. - № 5. - С. 61-63.

40. Земсков, А.Н. Клиническая иммунология Текст. / A.M. Земсков, В.М. Земсков, А.В. Караулов. М.: Мире, 2000. - 397 с.

41. Земсков, А.Н. 1000 формул клинической иммунологии Текст. / А.Н. Земсков, Ю.В. Сергеев. М.: Медицина для всех, 2002. - 336 с.

42. Ильина, Н.И. Вторичные иммунодефицитные состояния: протоколы диагностики и лечения Текст. / Н.И. Ильина // Иммунология. — 2000. № 5. -С. 3-7.

43. Иммунодефицитные состояния Текст.: практ. рук. для врачей / под ред. проф. B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлина. СПб.: Фолиант, 2000. - 568 с.

44. Инфекция матери как причина патологии плода и новорожденного. Профилактика нарушений с точки зрения иммунолога Текст. / А.Б.

45. Полетаев, Т.С. Будыкина, С.Г. Морозов, А.А. Абросимова // Аллергология и иммунология.-2001.-Т. 2, № 1.-С. 110-116.

46. Иозефсон, С.А. Этиопатогенетические аспекты прогнозирования, профилактики и терапии осложнений гестации Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Чита, 1999. - 43 с.

47. Каиров, Г.Т. Механизмы формирования нарушений компенсаторно-приспособительных реакций при осложненном течении беременности Текст.: дис. . д-ра мед. наук / Г.Т. Каиров. Томск, 1999. - 228 с.

48. Кеворков, Н.Н. Экологическая иммунология: реальность и перспективы Текст. / Н.Н. Кеворков, Б.А. Бахметьев, С.В. Ширшев // Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2004. - № 4. - С. 36-42.

49. Киншт, Д.Н. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция Текст. / Д.Н. Киншт, Е.И. Верещагин, Н.М. Пасман // Вестн. интенсив, терапии. 1999. - № 2. С. 23-28.

50. Кирющенков, П.А. Состояние репродуктивной функции и тактика ведения женщин с аутосенсибилизацией к ХГЧ Текст. / П.А. Кирющенков // Теория и практика. 2001. - № 2. - С. 11-14.

51. Клиническая иммунология и аллергология Текст.: учеб. пособие / под. ред. А.В. Караулова. -М., 1999. 650 с.

52. Клиническая иммунология и аллергология Текст.: учеб. пособие / под. ред. А.В. Караулова. М., 2002. - 651 с.

53. Клиническая иммунология и аллергология Текст.: [пер. с англ.] / под ред. Г. Лолора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельманса. М.: Практика, 2000. -806 с.

54. Козлов, В.К. Клинические аспекты перинатальной медицины на Дальнем Востоке Текст. / В.К. Козлов. — Хабаровск, 2003. 266 с.

55. Концепция развития синдрома системного воспалительного ответа на модели гестоза Текст. / И.Д. Медвединский, В.Н. Серов, С.Б. Ткаченкои др. // Журн. акушер, и жен. болезней. 2000. - Т. 51, № 1. - С. 113.

56. Королева, Л.И. Роль факторов гуморального иммунитета в развитии перинатальной патологии при беременности, осложненной генитальным хламидиозом Текст. / Л.И. Королева // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2000. - Т. 49, № 5. - С. 15-19.

57. Кузнецов, М.И. Клиническое значение раннего прогнозирования осложненного течения беременности Текст. / М.И. Кузнецов, С.Г. Цахилова, О.В. Иванец // Перинат. диагностика. 2004. - Т. 3, № 2. - С. 119-123.

58. Кузьмин, В.Н. Акушерская тактика у беременных с вирусными инфекциями Текст.: дис. . д-ра мед. наук / В.Н. Кузьмин. М., 2001. —320 с.

59. Кузьмин, В.Н. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве и перинатологии Текст. / В.Н. Кузьмин, B.C. Музыкантова, Е.В. Щтыкунова. — М., 2000.-210 с.

60. Куклина, Е.М. Репродуктивные гормоны в контроле баланса Thl/Th2 -цитокинов Текст. / Е.М. Куклина, С.В. Ширшев // Известия РАН. Серия биологическая. 2005. - № 3. - С. 1-8.

61. Кулаков, В.И. Плацентарная недостаточность и инфекция Текст. / В.И. Кулаков, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. М., 2004. - 494с.

62. Кулаков, В.И. Преждевременные роды Текст. / В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко. М.: Медицина, 2002. - 176 с.

63. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) Текст. / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.: Медицинская книга; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. - 443 с.

64. Лебедев, К.А. Интерпретация клинического анализа крови с определением субпопуляций лимфоцитов при воспалении Текст. /

65. К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // Аллергология и иммунология. 2002. - Т. 3, № 1.-С. 50-52.

66. Лебедев, К.А. Клинический анализ крови с определением субпопуляций лимфоцитов и возможные ошибки его интерпретации Текст. / К.А. Лебедев // Физиология человека. -2001. Т. 27, № 4. - С. 104-106.

67. Левкович, М.А. Роль иммунологических факторов в прогнозировании исхода беременности при урогенитальной инфекции Текст. / М.А. Левкович // Мед. иммунология. 2004. - Т.6, № 3-5. - С. 382.

68. Липидная структура и функциональное состояние иммунокомпетентных клеток у беременных с гипертонической болезнью, ассоциированной с ожирением Текст. / М.М. Шехтман, Ю.Г. Расуль-заде, В.И. Иванов, В.Т. Бронников // Иммунология. 1998. - № 5. - С. 55-58.

69. Макаров, О.В. Современные представления о внутриутробной инфекции Текст. / О.В. Макаров, И.В. Бахарова, А.Н. Таранец // Акушерство и гинекология. 2004. - № 1. - С. 10-13.

70. Матаев, С.И. Иммунопатогенез при различных урогенитальных инфекциях у женщин Текст. / С.И. Матаев, Л.Ф. Чернецова, А.Б. Болтович // Мать и дитя: материалы II Рос. нац. форума. 2000. - С. 239.

71. Матвиенко, Н.А. Система мать-плацента-плод при высоком риске внутриутробного инфицирования Текст.: дис. . канд. мед. наук /

72. Н.А. Матвиенко. М., 2000. - 153 с.

73. Милованов, А.П. Патология системы мать-плацента-плод Текст.: рук. для врачей / А.П. Милованов. М.: Медицина, 1999. - 444 с.

74. Министерство здравоохранения Российской Федерации. О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторнополиклинических учреждениях Текст.: Приказ № 50 от 10 фев. 2003 г. // Здравоохранение. 2003. - № 7. - С. 84-119.

75. Мисник, В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В. Мисник.-М., 2004.

76. Мяделец, О.Д. Основы цитологии, эмбриологии и общей гистологии Текст. / М.: Медицинская книга, 2002. 367 с.

77. Наумчик, Б.И. Дифференцированный подход к диагностике, лечению и акушерской тактике у беременных с СЗРП: ближайшие и отдаленные результаты Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Б.И. Наумчик. М., 2001.-24 с.

78. Некоторые актуальные вопросы акушерства Текст. / Г.М. Савельева, Е.Я. Караганова, М.А. Курцер [и др.] // Акушерство и гинекология. 2006. -№3.-С. 3-7.

79. Николаева, М.А. Диагностическая значимость выявления антиспермальных антител при угрозе прерывания беременности Текст. / М.А. Николаева, О.С. Елистратова, Е.Л. Голубева // Мед. иммунология. -2006.-Т. 6, №3-5.-С. 385.

80. Никонов, А.П. Генитальный герпес и беременность Текст. / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова // Гинекология. 2002. - Т.4, № 1. - С. 4-6.

81. Никонов, А.П. Цитомегаловирусная инфекция и беременность Текст. / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова // Акушерство и гинекология. — 2003. № 1. — С. 53-57.

82. Новиков, Д.К. Медицинская иммунология Текст.: учеб. пособие / Д.К. Новиков. Мн.: Высш. шк., 2005. - 301 с.

83. Новиков, Д.К. Противобактериальный иммунитет // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. - № 2. - С. 7-12.

84. Новиков, Д.К. Противовирусный иммунитет Текст. / Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002. - № 1. — С. 5-15.

85. Орджоникидзе, Н.В. Современный алгоритм обследования женщин с вирусной и / или бактериальной инфекцией до и в период беременности Текст. / Н.В. Орджоникидзе // Акушерство и гинекология. 2002. - № 5.1. С. 61-63.

86. Особенности иммунного ответа беременных на ранних сроках гестации с впоследствии развившимся гестозом Текст. / Н.В. Крошкина,

87. Н.Ю. Сотникова, И.Ю. Скрипкина и др. // Мед. иммунология. 2004. - Т. 6, №3-5.-С. 381.

88. Павлов, О.В. Иммунология репродукции: старые догмы и представления Текст. / О.В. Павлов, С.А. Селысов // Журн. акушерства и женских болезней. 2004. - T.LIII, № 1. - С. 89-97.

89. Панина, О.Б. Развитие плодного яйца в 1 триместре беременности: диагностика и прогнозирование перинатальной патологии Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.Б. Панина. М., 2000. - 26 с.

90. Патоморфологическая характеристика отдельных звеньев системы мать-плацента-плод при преждевременных родах Текст. / Т.Ю. Пестрикова, Е.А. Юрасова, Т.М. Бутко [и др.] // Акушерство и гинекология. 2002. - № 3. -С. 25-28.

91. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью Текст. / В.Н. Серов, B.JI. Тютюнник, В.В. Зубков, З.С. Зайдиева // Акушерство и гинекология. 2002. -№ 3. - С. 16-21.

92. Полетаев, А.Б. Состояние системы естественного аутоиммунитета у женщин фертильного возраста и риск нарушений развития эмбриона и плода Текст. / А.Б. Полетаев, Н.К. Вабищевич // Вестн. Рос. ассоц. акушеров -гинекологов. 1997. - № 4. - С. 21-24.

93. Понякина, И.Д. Классификация типов и причин иммунной недостаточности Текст. / И.Д. Понякина, К.А. Лебедев // Физиология человека. 2003. - Т. 29, № 3. - С. 147.

94. Преждевременные роды и перинатальные исходы Текст. / Р.И. Шалина, Е.Б. Херсонская, Е.М. Карачунская, А.Л. Виркерман // Акушерство и гинекология. 2003. - № 2. - С. 21-25.

95. Радзинский, В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности Текст. / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова, В.В. Мисник // Акушерство и гинекология. — 2005. № 6. — С. 2429.

96. Радзинский, В.Е. Плацентарная недостаточность при гестозе Текст. /

97. B.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц // Акушерство и гинекология. 1999. - № 1. —1. C. 11-16.

98. Ройт, А. Иммунология Текст.: [пер. с англ.] / А. Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 592 с.

99. Савельева, Г.М. Достижения и перспективы перинатальной медицины Текст. / Г.М. Савельева // Акушерство и гинекология. — 2003. № 2. — С. 3-6.

100. Самгин, М.А. Простой герпес Текст. / М.А. Самгин, А.А. Халдин. — М.: Мдпресс-информ, 2002. -160 с.

101. Сепиашвили, Р.И. Основы физиологии иммунной системы / Р.И. Сепиашвили. М.: Медицина - Здоровье, 2003. - 240 с.

102. Сепиашвили, Р.И. Физиология естественных киллеров Текст. / Р.И. Сепиашвили, И.П. Балмасова. М.: Медицина - Здоровье, 2005. - 456 с.

103. Серов, В.Н. Генитальный герпес в акушерской практике Текст. / В.Н. Серов, Т.А. Федорова, С.Г. Цахилова // Новые технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии: материалы семинара. — М., 2002. С. 39-49.

104. Сидельникова, В.М. Актуальные проблемы невынашивания Текст. /

105. B.М. Сидельникова, З.С. Ходжаева, А.А. Агаджанова. -М., 2001. 167 с.

106. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности Текст. / В.М. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2002. - 304 с.

107. Сидорова, И.С. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты Текст. / И.С. Сидорова, И.О. Макаров. — М.: Знание, 2000.- 126 с.

108. Сидорова, И.С. Функциональное состояние фетоплацентарной системы у беременных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию Текст. / И.С. Сидорова, И.О. Марков // Акушерство и гинекология. 2001. -№4.-С. 15-19.

109. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных Текст. / Т.Г. Тареева, В.В. Малиновская, И.О. Шугинин [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2004.-Т. 4, № 5.-С. 82-87.

110. Сичинава, Л.Г. Течение беременности и родов при маловодии Текст. / Л.Г. Сичинава, Н.Б. Горюшина, В.А. Устинова // Акушерство и гинекология. -2003. -№ 2.-С. 25-28.

111. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности Текст. / Т.А. Старостина, Е.М. Демидова, А.С. Анкирская [и др.] // Акушерство и гинекология. — 2002. № 5. - С. 59-61.

112. Солопаева, И.М. Роль хорионического гонадотропина в структурно-функциональном обеспечении онтогенеза млекопитающих в норме и патологии Текст. / И.М. Солопаева // Нижегород. мед. журн. 2003. - № 1.1. C. 8-12.

113. Сорокина, С.Э. Возможности прогнозирования внутриутробного инфицирования плода Текст. / С.Э. Сорокина // Мать и дитя: материалы V Рос. нац. форума. М., 2003. - С. 215-217.

114. Сотникова, Н.Ю. Возможности использования иммунологических параметров для раннего прогнозирования осложнений беременности Текст. / Н.Ю. Сотникова, М.И. Пелевина, А.В. Кудряшова // Мед. иммунология. -2005.-Т. 7, №2-3.-С. 190-191.

115. Сплейфер, Д. Наглядная иммунология Текст. М.: ГЭОТАР Медицина, 1998. - 96 с.

116. Стефании, Д.В. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста Текст.: рук. для врачей / Д.В. Стефании, Ю.Е. Вельтищев. М.: Медицина, 1996. - 384 с.

117. Стрижаков, А.Н. Избранные лекции по акушерству и гинекологии Текст. / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева. Ростов-на-Дону, 2000. - 234 с.

118. Стрижаков, А.Н. Прогнозирование развития гестоза и фетоплацентарной недостаточности Текст. / А.Н. Стрижаков, О.Р. Баев, И.В. Игнатко // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2001. - № 1. - С. 39-45.

119. Сухих, Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес Текст. / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько, В.И. Кулаков. Нижний Новгород, 1997. - 224 с.

120. Сухих, Г.Т. Иммунология беременности Текст. / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько. М.: Изд-во РАМН, 2002. - 400 с.

121. Тареева, Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогноз, профилактика) Текст.: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т.Г. Тареева. М., 2000. - 46 с.

122. Теодореску-Эскарку, М. Введение в иммунологию репродукции Текст.: лекции по иммунологии / М. Теодореску-Эскарку. М., 1999.201 с.

123. Тетруашвили, Н.К. Роль системы цитокинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук/ Н.К. Тетруашвили. М., 2000.

124. Тютюнник, B.J1. Морфофункциональное состояние системы мать -плацента плод при плацентарной недостаточности и инфекции Текст. /

125. B.Л. Тютюнник, В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева // Акушерство и гинекология. — 2003. № 6. - С. 11-16.

126. Тютюнник, В.Л. Особенности течения беременности, родов и послеродового периода при плацентарной недостаточности инфекционного генеза Текст. / В.Л. Тютюнник // Акушерство и гинекология. 2004. - № 5.1. C. 13-17.

127. Тютюнник, В.Л. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции: патогенез, диагностика, профилактика, лечение Текст.: дис. . д-ра мед. наук / В.Л. Тютюнник. М., 2002. - 300 с.

128. Физиология иммунной системы и экология Текст. / В.А. Черешнев, Н.Н. Кеворков, Б.А. Бахметов [и др.] // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 1216.

129. Физиология и патология плода Текст. / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева, И.В. Игнатко. М.: Медицина, 2004. 356 с.

130. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы Текст. / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян. СПб.: Наука, 2001. - Т. 1. - 390 с.

131. Фролова, О.Г. Материнская смертность при гестозах Текст. / О.Г. Фролова, 3.3. Токова // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. - С. 9-11.

132. Хаитов, P.M. Иммунология Текст. / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 440 с.

133. Хаитов, P.M. Иммуномодуляторы: классификация, фармакологическое действие, клиническое применение Текст. / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Фарматека. 2004. - № 7. - С. 10-15.

134. Хаитов, P.M. Основные принципы иммуномодулирующей терапии Текст. / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 5. - С. 4-8.

135. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции Текст. / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. -С. 61-64.

136. Хамадьянов, У.Р. Профилактика преждевременных родов у женщин с урогенитальной инфекцией Текст. / У.Р. Хамадьянов, Ю.Ю. Громенко // Акушерство и гинекология. 2003. - № 2. - С. 66-68.

137. Хацкель, С.Б. Аллергология в схемах и таблицах Текст. / С.Б. Хацкель. — СПб.: Специальная литература, 2000. — 715 с.

138. Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве Текст. / В.И. Кулаков, Б.Л. Гуртовой, Н.В. Орджоникидзе, В.Л. Тютюнник. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. -32 с.

139. Черешнев, В.А. Иммунофизиология Текст. / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшнов, В.Г. Климин. Екатеринбург: Изд-во УрО РАН, 2002. - 258 с.

140. Чижова, Г.В. Диагностика и коррекция нарушений в фетоплацентарном комплексе у беременных с урогенитальной инфекцией Текст.: дис. . д-ра мед. наук / Г.В. Чижова. М., 2000. - 278 с.

141. Чистякова, Г.Н. К вопросу о поиске иммунологических критериев развития гестоза (обзор литературы) Текст. / Г.Н. Чистякова, И.А. Газиева // Проблемы репродукции. 2006. - № 2. - С. 75-77.

142. Шабалов, Н.П. Основы перинатологии Текст. / Н.П. Шабалов, Ю.В. Цвелев. М.: Медпресс-информ, 2002. - 576 с.

143. Щербаковская, Э.А. Изменение цитокинового профиля как адаптационный процесс в ходе прогрессирования гестоза Текст. / Э.А. Щербаковская // Проблемы репродукции. 2003. - №3. - С. 49 - 53.

144. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных Текст. / М.М. Шехтман. -М.: Триада-Х, 1999. — 815 с.

145. Шигина Ю.В., Клиническая иммунология Текст.: учеб. пособие / Ю.В. Шигина. М.: Изд-во РИОР, 2006. - 302 с.

146. Ширшев, С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции Текст. / С.В. Ширшев. Екатеринбург, 1999. - 187 с.

147. Ширшев, С.В. Роль хорионического гонадотропина в регуляции цитокиновой продукции и фагоцитарной активности моноцитов Текст. / С.В. Ширшев, С.А. Заморина, О.А. Крапивина // Вестн. Урал. мед. акад. науки. 2004. - №2. - С. 82-86.

148. Ширшев, С.В. Гормональные механизмы регуляции иммунной системы при физиологически протекающей беременности Текст. / С.В.Ширшев // Russian Journal of Immunology. 2005. - V.9. Suppl.2. - C.129-135.

149. Шифман, Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром Текст. / Е.М. Шифман. Петорзаводск: Изд-во «ИнтелТек», 2003. - 386с.

150. Шмагель, К.В. Альфа-фетопротеин: строение, функции и роль в эмбриогенезе Текст. / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев // Акушерство и гинекология. 2002. - № 4. - С. 6-8.

151. Шмагель, К.В. Альфа-фетопротеин: диагностическое значение в акушерстве Текст. / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев // Акушерство и гинекология.-2002.-№ 5.-С. 8-11.

152. Экстраэмбриональные и оклоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности Текст. / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, И.М. Ордиянц [и др.]. М.: Медицинское информационное агенство. - 2004. -393 с.

153. Юрасова Е.А. Влияние уреаплазменной инфекции на отдельные параметры системы гемостаза и развитие гестоза у первобеременных женщин. Тактика ведения Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук/ Е.А. Юрасова. Иркутск, 2001.-30с.

154. Ярилин, А.А. Основы иммунологии Текст. / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-410 с.

155. Ярославский, В.А. Клинико-иммунологические особенности атипично протекающей герпетической инфекции при невынашивании беременности Текст. / В.А.Ярославский, В.А. Исаков, А.Е. Семёнов // Вестн. Рос. Ассоц. акушеров-гинекологов. 1996. - №4. - С.15-18.

156. A1 Atrash, G. IL-2-mediated upregulation of uPA and uPAP in natural killer cells Text. / G. A1 Atrash , S. Shetty, S. Idell // Biochem. biophys. res. commun. -2002. Vol. 292, - P. 184- 189.

157. Alterations in humoral immune responses associated with recurrent pregnancy loss Text. / A.C. Eblen, C. Gercel-Taylor, L.B.E. Shields //Fertility and Sterility.- 2000. Vol. 73, № 3. - P.305-313.

158. Antisperm immunity in assisted reproduction Text. / F. Lombardo, L. Gandini, A. Lenzi [and oth.] // J Reprod Immunol. 2004. - Vol. 62, № 1-2. - P. 101-132.

159. Antsaklis, A.S. Prenatal diagnosis of fetal primary cytomegalovirus infection Text. / A.S. Antsaklis, G.J. Daskalakis, S.A. Mesogitis // BJOG. 2000. - Vol. 107.-P. 84-88.

160. Are the cytokines interleukin-6 and angiogenin stable in frozen amniotic fluid? Text. / C.Y. Spong, A. Ghidini, M. Ossandon [and oth.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 178, № 4. - P. 783-786.

161. Azuma, T. Human CD4+CD25+regulatory T cell suppress NKT cell functions Text. / T. Azuma, T. Takahashi, A. Kunisato // Cancer Res. 2003. -Vol. 63.-P. 4516-4520.

162. Beer, A.E. Reproductive medicine program Finch University of Health Science Text. / A.E .Beer, J. Kwak // Chicago Medical School. 1999. - №15. -P.132.

163. Beer, A.E. Reproductive medicine program Finch University of Health Science Text. / A.E .Beer, J. Kwak // Chicago Medical School. 2000. - №15. -P.132.

164. Bronson R.A. Antisperm antibodies: a critical evaluation and clinical guidelines Text. / R.A. Bronson // J. Reprod.Immunol. 1999.-Vol. 4, № 2. - P. 150182.

165. Buendia, A.J. Role of polymorphonuclear neutrophilis in a murine model of Chlamydia psittaci induced abortion Text. / A.J. Buendia, R.M. Oca, J.A. Navarro // Infect. Immun. - 1999. - Vol. 67. - P. 2110-2116.

166. Choudhury S.R. Human reproductive failure 1: Immunological factors Text. / S.R. Choudhury, L.A. Knapp // Hum. Reprod. Update. -2000. V.7, № 2. -P.113-134.

167. Clark, D. Critically examining the immunologic causes of recurrent miscarriage Text. / D. Clark // Medscape womens Health. 1999. - № 4. - P.3.

168. Corticotropin- releasing hormone (CRH) and immunotolerance of the fetus Text. / A. Makrigiannakis, E. Zoumalcis, S. Kalantaridou [and oth.] // Biochimical Pharmacology. 2003. - Vol. 65, № 6. - P.917-921.

169. Das, C. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells Text. / C. Das, S. Gupta, S. Kumar // Journal of Reparoductive immunology. 2002.-Vol. 53, № 1-2. - P.257-268.

170. Decidual natural killer cells: key regulators of placental development (a review) Text./ B.A. Croy, S. Chantakru, S. Esadeg [and oth.] // Journal of Reproductive Immunology. 2002. - Vol. 57. - P. 151-168.

171. Differential levels of T helper cytokines in preeclampsia: pregnancy, labor and puerperium Text. / A.E. Omu, F. Al-Qattan, M.E. Diejomaoh, M. Al-Yatama // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1999. - Vol. 78, №8. - P. 675 - 680.

172. Elevated peripheral blood natural killer cells are downregulated by immunoglobulin G infusion in women recurrent spontaneous abortions Text. / J.Y.Kwak, F.M. Kwak, S.W. Annibinder [and oth.] // Am. J. Reprod. Immunol. -1996. Vol.35, №4. - P.363-369.

173. Erlebacher, A. Why isn'n the fetus rejected? Text. / A. Erlebacher // Current Opinion inn Immunology. 2001. - Vol. 13. - P. 590-593.

174. Evidence for an elevation in serum interleukin-2 and tumor necrosis factor-alpha levels before the clinical manifestations of preeclampsia Text. / Y. Hamai, T. Fujii, T. Yamashita [and oth.] // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38, №2. - P.89-93.

175. Germain, A.M. Preterm labor: placental pathology and clinical correlation Text. / A.M. Germain, J. Carvajal, M. Sanchez // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 94, №2.-P. 284-289.

176. Heine, R.P. Seroprevalence of antibodies to Chlamydia pneumoniae in women with preeclampsia Text. / R.P. Heine, R.B. Ness, J.M. Roberts // Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 101, № 2. - P. 221-226.

177. Herrera, J.A. Is infection a major risk factor for preeclampsia? Text. / J.A. Herrera, G. Chaudhuri, P. Lopez- Jaramillo // Med Hypotheses. 2001. - Vol. 57, № 3. P. 393-397.

178. Hunt, J.S. Uterine leulcocites: key players in pregnancy Text. / J.S. Hunt, M.G. Petroff, T.G. Burnett // Seminars in Cell & Developpmentalk Biology.-2000. -Vol. 11, №2.-P. 127-137.

179. ICAM-1 in maternal serum and amniotic fluid as an early marker of preeclampsia and IUGR Text. / G. Baveria, R. D'Anna, F. Corrado [and oth]. J Reprod Med. - 2002. - Vol. 47, № 3. - P. 191-193.

180. Is preeclampsia an infections disease? Text. / L.I. Trogstad, A. Eskild, A.L. Bruu [and oth.] // Acta Obstet Gynecol Scand. 2001. - Vol. 80, № 11. - P. 10361038.

181. Koide, S.S. Antisperm antibodies associated with infertility: properties and encoding genes of target antigens Text. /S.S. Koide, L. Wang, M. Kamada // Proc. Soc.Exp.Biol. Med. 2000. - Vol. 224, № 3. - P. 123-132.

182. Lapez Gomez, L. Early assessment in perinatal hypoxia. Prognosic markers Text. / L. Lapez - Gomez, P. Castro, A.B. Bernardo // Rev. Neurol. -2000.-Vol. 31. -№ 12.-P. 1142-1146.

183. Luppi, P. How immune mechanisms are affected by pregnancy Text. / P. Luppi //Vaccine. 2003. - Vol. 21. - P.3351-3357.

184. Lymphocyte subpopulations in pregnancy complicated by hypertension Text. / F. Mahmoud, A. Omu, H. Abul [and oth.] // J Obstet Gynecol. 2003. -Vol. 23, № l.-P. 20-26.

185. Maternal lymphocyte subpopulations in preeclampcia Text. / T. Chaiworapongsa, M.T. Gervasi, J. Refiierzo [and oth.]. Am J Obstet Gynecol. -2002.-Vol. 187, №4.-P. 889-893.

186. Mazumdar, S. Antisperm antibodies: etiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment Text. / S. Mazumdar, A.S. Levine // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70. -P.799-810.

187. Medical Immunology. Appleton end Eange Text. / Y. Daniel, P. Stites, I. Adda [and oth.]. Stanford, Connecticut, 1997. - 900 p.

188. Microparticle subpopulations are increased in preeclampsia: possible involvement in vascular dysfunction? Text. / M.J. Van Wijk, R. Nieuwland , K. Boer [and oth.] // Am J Obstet Gynecol. 2002. - Vol. 187, № 2 - P. 450-456.

189. Mladina, N. TORCH infection in mothers as a cause of neonatal morbidity Text. / N. Mladina, G. Mehikic, A. Pasic // Med. Arh. 2000. - Vol. 54, № 6. -P. 273-276.

190. Moore, K.L. Formation of bilaminar embryonic disk and chorionic sac: the second week Text. / K.L. Moore, T. Persaund // Clinically oriented embryology, 6th ed. WB Saunders. 1998. - P. 47-62.

191. Moore, K.L. Formation of germ layers and early tissue and organ differentiation: the third week Text. / K.L. Moore, T. Persaund // Clinically oriented embryology, 6th ed. WB Saunders. 1998. - P. 77-79.

192. Moore, K.L. The fetal period: ninth week to birth Text. / K.L. Moore, T. Persaund // Clinically oriented embryology, 6lh ed. WB Saunders. 1998. - P. 110112.

193. Moore, T.R. Pregnancy and hypoxia Text. / T.R. Moore // Undersea. Hyperb. Med. 1999. - Vol. 26, № 2. - P. 59-60.

194. Naz, R.K. Modalities for treatment of antisperm antibody mediated infertility: novel perspectives Text. / R.K. Naz // Am J Reprod Immunol. 2004.-Vol. 51, №5.-P. 390-397.

195. Nikas, G. Endometrial receptivity: changes in cell-surface morphology Text. / G. Nikas // Sem. Reproduc. Med. 2000. - Vol. 18. - P. 229-235.

196. Ober, С. Immunogenetics of reproduction: overview Text. / C. Ober, K. van Der Ven // Reproductive Immunology. 1999. - P. 1-23.

197. Ong, S. Angiogenesis and placental growth in normal and compromised pregnancies Text. /S. Ong, G. Lash, P.N. Baker. // Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000. - Vol. 14. - № 6. - P. 969 - 980.

198. Redman, C.W. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy Text. / C.W. Redman, G.P. Sacks, I.L. Sargent // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999.-Vol. 180, № 2. - Pt.l. - P.499-506.

199. Robillard, P.Y. Interest in preeclamsia for researchers in reproduction Text. / P.Y. Robillard // J Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 53 . - P.279 - 287.

200. Rode, M.E. Candida chorioamnionitis after serial therapeutic amniocenteses: a possible association Text. / M.E. Rode, M.A. Morgan, E.A. Rucelli // J. Perinatol. 2000. - Vol. 20, № 5. - P. 335-337.

201. Sadler, T.W. Langman's medical embryology Text. / T.W. Sadler. -Lippinscott: Williams & Wilkins. 2000. - 342 p.

202. Satio, S. Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta Text. / S. Satio // Journal of Reproductive Immunology. 2001. - Vol. 52. - P.15-33.

203. Satio, S. Quantitative analysis of peripheral blood ThO, Thl, Th2 and Thl:Th2 cell ratio during normal human pregnancy and preeclampsia Text. / S. Satio, M. Sakai, Y. Sasakai // Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol. 117, №3. - P. 550-555.

204. Serin, Y.S. Predictive value of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) in preeclampsia Text. / Y.S. Serin, B. Ozcelik, M. Bapbuo // Eur. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100, №2. - P. 143-145.

205. Sicherer, S.H. Primary immunodeficiency diseases in adults Text. / S.H. Sicherer, J.A. Winkelstein//JAMA. 1998. - Vol. 279, № i.p. 58-61.

206. Soluble tumor necrosis factor receptor II and soluble cell adhesion molecule 1 as markers of tumor necrosis factor alpha- release in preeclampsia Text. / W.

207. Visser, I. Beckmann, M.A. Knook, H.C. Wallenburg // Acta Obstet Gynecol Scand. 2002. - Vol. 81, № 8.-P. 713-719.

208. Steinborn, A. Preeclamsia, a pregnancy-specific disease, is associated with fetal monocyte activation Text. / A. Steinborn, C. Sohn, C. Sayehli // Clin. Immunol. 2001. - Vol. 100, № 3. - P. 305-313.

209. Study of plasma factors associated with neutrophil activation and lipid peroxidation in preeclampsia Text. / A. Barden , J. Ritchie, B. Walters [and oth.]. -Hypertension, 2001. Vol. 38, № 4. - P. 803-808.

210. Thellin, O. Pregnancy and the immune system: between tolerance and rejection Text. / O. Thellin, E. Heinen // Toxicology. 2003. - Vol. 185. - P. 179184.

211. The relationship between hemodynamics and inflammatory activation in women at risk for preeclampsia Text. / D.B. Carr, G.B. McDonald, D. Brateng [and oth.]. Obstet Gynecol. - 2001. - Vol. 98, №6. - P. 1109-1116.

212. Tolerance to the fetal-pacental "graft": ten ways to support a child for nine months Text. / O. Thellin, B. Coumans, W. Zorzi [and oth.] // Current Opinion in Immunology. 2000. - Vol. 12. - P. 731-737.

213. Yoneyama, Y. Relation between adenosine and T-helper 1/T-helper 2 imbalance in women with preeclampsia Text. / Y.Yoneyama, S. Suzuki, R. Sawa // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 99, №4. - P. 641-646.