Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунный гомеостаз у мужчин с артериальной гипертензией средней и высокой степени риска

На правах рукописи Волкова Лариса Георгиевна

ИММУННЫЙ ГОМЕОСТАЗ У МУЖЧИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕГОИЕЙ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ РИСКА

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в институте иммунологии и физиологии УрО РАН

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук,

профессор, Теплова Светлана Николаевна

доктор медицинских наук,

профессор Шапошник Игорь Иосифович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Гусев Евгений Юрьевич

доктор медицинских наук,

профессор Белов Вячеслав Владимирович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет; г. Москва.

Защита диссертации состоится «ЗУ» 2005 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан апреля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор ТелешеваЛ.Ф.

4SW з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования определяется широкой распространенностью артериальной гипертензии (АГ) среди взрослого населения различных регионов мира. По данным эпидемиологических ' исследований в 2004 году распространенность АГ в Европейской

части России составила 39,7%. АГ является одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и заметно сокращает 1 среднюю продолжительность жизни (Оганов Р.Г., 1997). В большин-

стве возрастных периодов риск сердечно-сосудистых осложнений у мужчин выше, чем у женщин. По данным R.X. You et al. (1997), риск смерти от ИБС у мужчин в 2-3 раза выше, а смертность от инсульта наступает чаще на 30%, чем у женщин.

В последние годы патогенез АГ напрямую связывают с формированием эндотелиальной дисфункции, в развитии которой предполагается активное участие клеток иммунной системы и иммунных белков (Дроздова Г.А., Манухина Е.Б., 2000; Cohen R.A., 1995; Anderson T.J , 1999). Важное значение придается также нарушениям иммунного шмеостаза в формировании дизрегуляции сосудистого тонуса в результате кооперативного нарушения функции нейро-эн-докринно-иммунного комплекса. Вместе с тем накопление данных в этой области находится на начальной стадии, и привлекает внимание исследователей, как в области иммунологии, так и кардиологии. Эти предпосылки определили цель и задачи настоящей работы.

Цель работы - анализ иммунного гомеостаза у мужчин 30-59 i лет с артериальной гипертензией средней и высокой степени риска,

связи его нарушений с действием общих факторов риска сердечнососудистой патологии для уточнения патогенетической роли иммун-г ных нарушений в развитии и прогрессировании заболевания.

Задачи:

1. Оценка факторов риска сердечно-сосудистой патологии и клинических особенностей у мужчин 30-59 лет с артериальной гипертензией средней и высокой степени риска.

2. Оценка иммунного шмеостаза у мужчин 30-59 лет с артериальной гипертензией средней и высокой степени риска.

3. Корреляционный анализ изучаемых иммунологических и ге-

рое, национальная

БИБЛИОТЕКА ^JkrtpSypr

модинамических показателей в группе больных с артериальной ги-пертензией средней и высокой степени риска

4 Определение вклада факторов риска развития патологии сердечно-сосудистой системы в общую изменчивость иммунологических показателей при артериальной гипертензии средней и высокой степени риска у мужчин.

Научная новизна исследования состоит в выявлении изменений динамического равновесия в системе иммунитета у мужчин среднего возраста с АГ средней и высокой степени риска, которые отражают иные, чем в норме, характеристики иммунного шмеостаза. При АГ средней степени риска установлены признаки активации, как на уровне клеточных популяций, так и на уровне провоспалительной системы комплемента. Увеличение пропорции С025/С095, снижение уровня растворимых рецепторов к ИЛ-2 в этой группе больных отражают ИЛ-2 - зависимое изменение иммунного гомеостаза. В группе АГ высокой степени риска выявлено повышение уровня провос-палительного и проапоптогенного цитокина ТЫР-а и вазоформного цитокина УЕвР, при отсутствии активационных изменений, установленных у больных с АГ средней степени риска. В условиях т укго показано усиление спонтанной продукции N0 моноцитами крови больных АГ, что отражает участие иммунных клеток в изменении нитроксидергической регуляции сосудистого тонуса.

Теоретическое значение работы состоит в установлении иного, чем в норме состояния иммунного гомеостаза у мужчин при АГ Иммунный гомеостаз у больных с АГ средней степени риска характеризуется не только количественными изменениями отдельных показателей, но и иным характером корреляционных межсистемных иммуно-гемодинамических взаимосвязей в сравнении со здоровыми лицами. При переходе АГ от средней степени риска к высокой происходит нормализация баланса численности лимфоцитов с маркерами позитивной и негативной активации, активности системы комплемента, но отмечается увеличение базового уровня цитокинов' вазоформного (УЕОР) и цитокина проапоптогенного и провоспалитель-ного действия (ТЫР-а), что может отражать участие первого в патогенезе ремоделлинга сосудов, а второго - в инициации процессов апоптоза клеток при поражении органов-мишеней, типичных для

данной стадии заболевания. Теоретически и практически важным является установление достоверного вклада общих факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии (курения, дислипидемии, стресса, гиподинамии, употребления алкоголя, а также наследственных факторов) в общую изменчивость иммунных показателей, нарастающего по мере прогрессии АГ, что позволяет предполагать роль иммуноопосредованных механизмов в качестве одного из путей реализации действия факторов риска при формировании АГ.

Практическая значимость работы определяется выявлением существенных изменений иммунных механизмов, отличающихся на разных стадиях развития АГ, что может быть одним из ведущих компонентов патогенеза формирования изменений внутрисосудистого гомеостаза, эндотелиальной дисфункции при данном заболевании, и определять направления дальнейшего поиска патогенетически ориентированных методов терапии АГ.

Внедрение. Материалы диссертации внедрены в диагностическую работу Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя для ветеранов войн. Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ» в преподавании раздела "Иммунология сердечно-сосудистой системы".

Положения, выносимые на защиту

1 Состояние иммунного гомеостаза при АГ средней и высокой степени риска различно и характеризуется в начальных стадиях признаками активации на уровне гуморального и клеточного звена иммунитета, сменяющимися при АГ высокой степени риска увеличением содержания в сыворотке цитокинов, участвующих в процессах ремоделлинга и поражения органов-мишеней.

2 Изменения иммунного гомеостаза при АГ характеризуются не только вариабельностью количественных характеристик отдельных показателей, но и типом внутрисистемных и межсистемных корреляционных связей с показателями гемодинамики.

3. Вклад общих факторов риска сердечно-сосудистой патологии в изменчивость признаков отдельных показателей иммунитета дос-

товерен и нарастает по мере развития АГ от средней к высокой степени риска.

Апробация диссертации. Материалы исследования докладывались на 2 Европейском конгрессе по биогеронтологии (С-Петер-бург, 2000), на XXXIII научно-практической конференции, посвященной 60-летию Курганского областного госпиталя для ветеранов войн (Курган, 2001), межобластной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя ветеранов войн (Челябинск, 2001), научно-практической конференции, посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки РФ проф. Д.А. Глубокова (Челябинск, 2003), научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов (Челябинск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы собственных исследований, выводов; иллюстрирована 19 рисунками и 35 таблицами. Библиографический список литературы содержит 165 источников, из которых 82 опубликовано в отечественных и 83 в зарубежных изданиях.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя для ветеранов войн и лаборатории нейроиммунологии института иммунологии и физиологии УрО РАН.

Группа обследования составила 174 мужчины в возрасте от 30 до 59 лет. В основную группу включены лица с артериальной гипер-тензией - 144 человека. Контрольная группа состояла из 30 мужчин, не имеющих признаков системных сосудистых заболеваний. Больные и лица контрольной группы были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующих соматических заболеваний.

Больные основной группы были разделены на две подгруппы в соответствии с классификацей ВОЗ (1999) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) (2004). Критериями разделения больных на группы по степени риска АГ были: повышение АД, наличие или отсутствие основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний После разделения больных по степени рис' ка.АГ на 2 подгруппы, нами были изучены также дополнительные факторы риска, которые не учитываются классификацией ВОЗ (1999) и ВНОК (2004): отягощенная наследственность по АГ, гиподинамия, употребление алкоголя, наличие хронической стрессовой ситуации.

Во всех группах встречалась сопутствующая хроническая соматическая патология преимущественно в виде хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (18,2% в первой подгруппе больных АГ; 31,0% во второй подгруппе больных АГ; и 36,6% в контрольной группе), хронического бронхита у (6,8%; 5,0%; и 3,3% соответственно), мочекаменной болезни (11,4%; 10,0%; и 6,6% - соответственно).

Методы исследования

1. Клинико-анамнестические: (1 ) сбор анамнеза и изучение стандартных и дополнительных факторов риска сердечно-сосудистой системы, (2) расчет индекса массы тела по формуле ИМТ=масса тела (кг) / рост (м2), (3) оценка уровня реактивной и личностной тревожности с помощью шкалы Ч.Д. Спилбергера, Ю.Л. Ханина.

2. Инструментальные - (1) измерение АД, (2) ЭКГ на аппаратах «Cardiofax 8820» и «Cardiofax 9020k» фирмы «Nihon kohden» (Япония), (3) велоэршметрическая проба на 6 канальном электрокарди-

f ографе «NEC KARTIZER 3321» (Япония) и велоэргометре «Kettler»

(Германия), (4) двухмерная ЭХО-КС в М-режиме на ультразвуковом сканере «Sono Ase» 8800, (5) ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы на аппарате «Smart-lite» фирмы «Rimad» (Израиль).

3. Лабораторные - (1) определение количества общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВГТ) на биохимическом анализаторе ФП-901 M (Финляндия) наборами реагентов фирмы «Labsystems» (Финляндия), (2) опреде-

ление суммарного количества нитритов и нитратов с помощью реакции Гриса, в модификации Емченко Н.Л., с соавторами (1994), (3) определение креатинина в сыворотке крови проводили по унифицированной методике, с наборами реагентов фирмы «Human» (Германия) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе ФП-901 М (Финляндия), (4) уровень электролитов в сыворотке крови - на автоматическом анализаторе AVL (Австрия).

4. Иммунологические методы: (1) Определение популяционно-го и субпопуляционного состава лимфоцитов на основе непрямого метода иммунофлюоресценции, с применением моноклональных антител серии ICO производства НИИ «Препарат» Н. Новгород, (2) количественное определение сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G по Mancini G. et al., (1964), (3) определение общей активности комплемента по 50% гемолизу и (4) активности его компонентов С1-С5 методом молекулярного титрования по Красильникову А.П. и соавт., 1984; Tanaka. et al., (1986), (5) количество циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и их размеры определяли по методу В. Гашковой и соавт., (1979). (6) С помощью иммунофермент-ного метода определяли: количество СЗ и С5 с тест-системой фирмы «Цитокин» (С. Петербург), уровень TNF-a с тест-системой производства Института особо чистых биопрепаратов (С. Петербург), ин-терлейкина-2 (ИЛ-2) с тест-системой «Протеиновый контур» (С. Петербург), растворимого рецептора к интерлейкину-2 (sIL-2R) с тест-системой Dia-Med (Бельгия), васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) - с помощью тест-набора производство Cytimmune (Финляндия). (7) Морфологическую оценку апоптоза лимфоцитов проводили с окраской ядра Hoechst 33342 (Boehringer Mannheim) с учетом на микроскопе ЛЮМАМ- И1 (Vermes I. et al., 2000).

Результаты обработаны статистически в рамках программы STATISTICA, vers.6. Использовали стандартные методы вариационной статистики, в т.ч. методы непараметрической статистики (Колмогорова-Смирнова, ранговый тест Вальда-Вольфовица). Для изучения статистических взаимосвязей использовали параметрический корреляционный метод Пирсона. Для оценки степени воздействия факторов на измеряемые данные использован однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA).

Результаты исследований и их обсуждение

Согласно классификации ВОЗ (1999) иВНОК (2004), 1 подгруппу составили мужчины с АГ средней степени риска (44 человека), средний возраст 41,6±0,85 лет. Уровень повышения систолического и ди-астолического АД соответствовал 1 степени у 52,8% и 2 степени - у 36,4% больных. Поражение органов-мишеней в этой группе отсутствовало. Длительность заболевания артериальной гипертензией составила в среднем 4,41 ±1,07 года. Медикаментозную терапию получали 25,6% больных.

2 подгруппу составили 100 человек с АГ высокой степени риска, средний возраст 43,4±0,64 лет. Повышение АГ 1 степени выявлено у 56,0% и 2 степени - у 36,0% пациентов. Имелись признаки поражения органов - мишеней' гипертрофия левого желудочка (по ЭКГ -31,0%, по ЭХО-КС - 75,0%), гипертоническая ангиопатия сетчатки Salus 1 (12,0%) и Salus 2 (5,0%), незначительное повышение уровня креатинина плазмы (2,0%), гемодинамически значимые стенозы сонных и позвоночных артерий (10,0%) Продолжительность заболевания в среднем составила 6,63±0,75 лет Медикаментозную терапию получали 29,0% больных.

Контрольная группа состояла из 30 мужчин, не имеющих артериальной гипертензии, средней возраст группы 40,8±0,90 лет.

Частота выявления изучаемых факторов риска приведена в таблице 1.

Как видно из таблицы, у больных с АГ средней и высокой степени риска достоверно чаще, чем в контроле, встречались такие факторы риска, как дислипидемия, избыточная масса тела и ожирение Достоверных различий по частоте выявления факторов риска между 1 и 2 подгруппами не установлено В 1 и 2 подгруппах на уровне тенденции выявлено чаще, чем в контроле наличие хронической стрессовой ситуации В соответствии с этими данными находятся результаты нейро-психологического тестирования пациентов По результатам теста Спилбергера у больных с АГ средней и высокой степени риска достоверно чаще отмечалась высокая степень реактивной (1 группа - 7,1%; 2 группа - 8,3%; отсутствие случаев в контроле) и личностной (39,3%; 37,5% и 11,1% случаев соответственно) тревожности в сравнении с контролем.

Таблица 1

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у обследуемых лиц

Факторы риска 1 группа п=44 2 группа п=100 Контроль п=30 Р яи

п % п % п %

Мужчины >55 лет 1 2,3 5 5,0 - - >0,05

Отягощенная наследственность по АГ 29 65,9 75 75,0 23 76,7 >0,05

Семейный анамнез ранних сердечнососудистых заболеваний 1 2,3 10 10,0 1 3,3 >0,05

Курение 18 40,9 42 42,0 13 43,3 >0,05

Индекс курящего человека М±ш 234,0 ±27,2 222,0 ±21,7 231,0 ±25,3 >0,05

Дислипидемия 20 45,5 55 55,0 7 23,3 <0,051.з <0,0012.з 2,7 3,7

ИМТ М±т 28,4±0,5 28,3±0,4 24,3±0,5 <0,001и <0,00Ь.з

Избыточная масса тела 24,5<ИМТ<30 28 63,6 59 59,0 12 40,0 <0,04,., <0,05 г-з 2,6 2,2

Ожирение ИМТ>30,0 10 22,7 27 27,0 1 3,3 <0,02 ,_з <0,006^3 8,6 10,8

Гиподинамия 26 59,1 49 49,0 14 46,6 >0,05

Употребление алкоголя 40 90,1 85 85,0 27 90,0 >0,05

Хроническая стрессовая ситуация 28 63,6 61 61,0 14 46,7 <0,08! з <0,082 з

Клинически больные характеризовались типичным течением АГ. Уровни САД и ДАД у больных 1 и 2 подгруппы с высокой степенью достоверности (р<0,001) превышали показатели в контроле, а у больных второй подгруппы были выше также ЧСС и ПАД (р<0,001).

Велоэргометрическая проба у пациентов основной группы в 96,0% случаев была отрицательная, что свидетельствует об отсутствии ишемической болезни У больных с АГ по сравнению с конт-

и

ролем достоверно чаще регистрировался гипертонический тип реакции АД на нагрузку, - в 1 подгруппе на 33,0% (р<0,002), во 2 подгруппе на 41,5% (р<0,0008) Также было отмечено достоверное снижение высокой толерантности к физической нагрузке в 1 подгруппе на 22,0% (р<0,03), во 2 подгруппе на 25,0% (р<0,01) в сравнении с контролем, что может свидетельствовать о снижении адаптационных резервов сердечно-сосудистой системы при развитии АГ.

По результатам ЭХО-КС, у больных с АГ средней и высокой степени риска достоверно выше оказались: конечно-диастолический размер (pl<0,009; р2<0,008), конечно-диастолический объем (pl<0,04; р20,003) и ударный объем сердца (pl<0,01; р2<0,002) по сравнению с контролем Между собой подгруппы 1 и 2 отличались по степени выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка: толщине межжелудочковой перегородки, толщине задней стенки левого желудочка и массе миокарда левого желудочка, которые были существенно выше во 2 подгруппе и встречались у 75,0% больных. У больных с АГ высокой степени риска достоверно чаще (р<0,0001) встречались признаки атеросклеротическош поражения аорты и фиброзные изменения митрального клапана по сравнению с больными АГ средней степени риска.

Изменения сосудов на глазном дне выявлены только у больных с АГ высокой степени риска и проявлялись в виде гипертонической ангиопатии сетчатки у 24,0% пациентов и Salus 1-2 у 17,0%.

По данным УЗДГ прецеребральных сосудов, в группе АГ высокой степени риска регистрировались гемодинамически значимые стенозы позвоночных (8,0%) и сонных артерий (2,0%), которые не встречались у больных АГ средней степени риска и в контрольной группе Эти изменения свидетельствует о поражении прецеребральных сосудов как одного из органов - мишеней при артериальной гипер-тензии.

В соответствии с целями и задачами работы, у пациентов с АГ средней и высокой степени риска были проведены иммунологические исследования, определены показатели популяционнош и субпо-пуляционного спектра лимфоцитов Количество лейкоцитов, лимфоцитов и основных субпопуляций Т лимфоцитов в кровотоке у больных АГ в обеих подгруппах было стабильным и соответствовало по-

казателям нормы Изменения выявлены только у больных с АГ средней степени риска в виде нарушения баланса процессов позитивной и негативной активации иммуноцитов При АГ выявлены также количественные изменения уровня цитокинов и растовримых рецепторов к ним в сыворотке крови. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов и уровни цитокинов у больных АГ

Группы Показателях АГ средний риск (1) АГ высокий риск (2) Контроль (3) Р

п М ± m п М±ш N М ± m

CD 25 абс 41 0,23 ±0,03 79 0,27±0,02 30 0,25 ±0,04 >0,05

CD 95 абс 41 0,28 ±0,03 79 0,34±0,03 30 0,34 ±0,04 >0,05

Соотношение CD 25/CD 95 41 1,12 ±0,12 79 0,92±0,07 30 0,80 ±0,12 <0,05,3

Ano птоз абс 25 0,14 ±0,02 37 0,13±0,01 22 0,14±0,02 '>0,05 |

ИЛ-2 пкг/мл 7 17,7±8,24 11 20,8±11,7 14 31,9±9,33 >0,05

SIL-2R пкг/мл 8 220,2±71,2 11 333,7±56,2 14 388,1±41,5 <0,04,.,

TNF-a пкг/мл 8 26,5± 1,23 8 29,6±2,04 9 25,6±0,61 <0,0062.3

VEGF пкг/мп 9 46,2± 8.04 13 47,1±4,39 28 33,5± 3,58 <0,03 2.з

Как видно из таблицы, у больных 1 подгруппы соотношение числа клеток, экспрессирующих маркеры позитивной и негативной активации (СБ25/С095), достоверно превышало уровень в контрольной группе (р<0,05). Превалирование процессов позитивной ранней активации лимфоцитов у больных АГ средней степени риска отражает опережающий рост численности клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2, в сопоставлении с числом клеток, экспрессирующих рецепторы готовности к апоптозу. Достоверное снижение уровня растворимого рецептора к ИЛ-2 наблюдалось только у больных с АГ средней степени риска. По данным литературы, растворимые рецепторы могут связывать свой лиганд и продлять нахождение его в кровотоке, кроме того они могут фиксироваться на различных клет-

ках и вовлекать в ответ на цитокин нестандартные клетки-мишени (Heaney ML., Golde D.W., 1996).

В группе больных с АГ высокой степени риска выявлены иные, чем в 1 подгруппе и в контроле, закономерности изменения иммунных показателей Установлено достоверное повышение уровня сывороточного TNF-a (р<0,006) и VEGF (р<0,03) по сравнению с контролем. VEGF является потенциальным митогеном для клеток сосудистого эндотелия, оказывает сильное влияние на проницаемость сосудов, принимает участие в процессах неоваскуляризации (Risau W., 1987). Рост уровня цитокинов отражает их участие в патогенезе развития эндотелиальной дисфункции и процессах ремоделлинга сосудистой сети при артериальной гипертонии высокого риска.

Достоверных колебаний уровня конечных метаболитов N0 в сыворотке крови у больных АГ нами не установлено. Однако, при культивировании моноцитов крови в условиях in vitro, спонтанная продукция метаболитов NO оказалась достоверно выше (р<0,003) у больных с АГ средней и высокой степени риска по сравнению с контролем (рисунок 1).

спонтанная NO* NOx со стимуляцией

Рис. 1 Спонтанная и стимулированная продукция №Эх у больных с АГ средней и высокой степени риска

Полученные данные отражают участие моноцитов крови в усилении продукции оксида азота По данным Wever R М F, Luscher TF, Consertino F et al (1998) увеличение продукции NO на неадекватное повышение сосудистого тонуса наблюдается на ранних стадиях гипертензии.

При проведении стимуляции моноцитов в нагрузочной пробе с липополисахаридами микробов (Salmonella typhi) обнаружено достоверное снижение индекса стимуляции продукции оксида азота у больных с АГ по сравнению с контролем Полученные данные могут косвенно свидетельствовать об истощении вазодилятационной функции моноцитов крови у больных со стабильным повышением уровня артериального давления.

Анализ гуморального звена иммунитета у больных АГ представлен в таблице 3 Как видно из таблицы, достоверное повышение по сравнению с контролем уровня ЦИК, их размеров, общей активности комплемента установлено только у пациентов 1 подгруппы.

Достоверно более высокими оказались у них и уровни активности ключевых компонентов комплемента С1, СЗ, С4, С5 по сравнению с группой АГ высокой степени риска Рост уровня ЦИК у больных с АГ средней степени риска может приводить к активации системы комплемента и ее отдельных компонентов, что и было установлено в этой подгруппе больных, а также определять высокую вероятность фиксации иммунных комплексов на базальных мембранах сосудов Изменения в гуморальном компартменте иммунной системы сочетаются у больных с АГ средней степени риска с превалированием процессов позитивной активации лимфоцитов над негативными Эти процессы в совокупности отражают дестабилизацию иммунного шмеостаза и могут принимать активное участие в патогенезе формирования эндотелиальной дисфункции, характерной для АГ

У больных с более высоким риском АГ баланс процессов позитивной и негативной активации лимфоцитов нормализуется, уровень ЦИК снижается, что может быть связано с фиксацией ЦИК и имму-ноцитов, экспрессирующих маркеры активации в эндотелии сосудистой системы и в органах-мишенях В свете имеющихся данных литературы (Wu R , Lefvert А.К., 1995; Насонов ЕЛ., 2002) следует предположить высокую вероятность участия активированных имму-

Таблица 3

Показатели гуморального иммунитета у больных с АГ средней и высокой степени риска

^\Группы Показатель 1 подгруппа (1) 2 подгруппа (2) Контроль (3) Р

М± т М± т М± т

^ А г/л 1,86 ±0,1 1,93 ±0,07 1,68 ±0,1 >0,05

^ М г/л 1,03 ± 0,09 1,02 ±0,05 0,91 ± 0,07 >0,05

в г/л 8,70 ±0,33 8,74 ± 0,25 8,79 ±0,38 >0,05

Активность СН 50 ед 66,5 ±1,94 62,7 ± 1,36 60,6 ± 2,22 <0,05 1-3

Активность С 1 х 108 эфф молекул 82,0 ± 6,2 69,7 ± 3,08 78,4 ± 7,46 <0,05 1-2

Активность С 2 х 108 эфф молекул 61,9 ±5,07 54,5 ± 2,87 65,3 ± 5,85 >0,05

Активность С 3 х 10" эфф молекул 89,8 ± 5,72 71,8 ±3,1 76,8 ± 6,11 <0,003 1-2

Активность С 4 х 108 эфф молекул 85,3 ± 5,5 69,9 ±3,7 80,3 ± 6,88 <0,02 1-2

Активность С 5 х 10" эфф молекул 64,2 ± 4,4 53,2 ± 2,76 54,0 ± 5,54 <0,03 1-2

ЦИКуе 68,2 ± 4,4 55,5 ±3,1 55,4 ±4,51 <0,02 1-2 <0,05 1-3

Размеры ЦИК 1,18 ±0,03 1,12± 0,02 1,08 ±0,02 <0,03 1-3

ноцитов и фиксированных ЦИК в последующих процессах ремодел-линга сосудов и поражении органов-мишеней.

О нарушении иммунного гомеостаза при АГ свидетельствуют данные корреляционного анализа иммунных показателей. Максимальное число достоверных корреляционных связей между показателями иммунитета обнаружено в группе больных с АГ высокой степени риска (42) Во всех группах преобладали в основном положительные и слабые корреляционные связи. В контрольной группе число связей между количеством лимфоцитов разных популяций было максимальным (25), а число связей между показателями клеточного и гуморального компартментов минимальным (3) У больных с АГ чис-

ло взаимосвязей между численностью популяций лимфоцитов снижалось до 20 и 12 в группах разного риска, а количество связей между клеточными и гуморальными иммунными показателями увеличивалось до 7 и 10 соответственно Эти данные объективно характеризуют формирование иного, чем в норме состояния иммунного гоме-остаза при АГ

Изменения общего гомеостаза организма при АГ разной степени риска в наибольшей степени характеризуют результаты парного корреляционного анализа между показателями двух анализируемых физиологических систем- иммунной и сердечно-сосудистой. Наибольшее число достоверных межсистемных корреляционных связей выявлено в группе условно здоровых лиц, при этом почти все (94,0%) выявленные корреляционные достоверные связи были отрицательными, что может отражать принцип «перемежающейся активности», характерный для физиологических условий (Саркисов Д.С , 1997) С утяжелением клинических проявлений заболевания общее число межсистемных связей при патологии резко снижалось, уменьшалось число сильных и резко сокращалось число отрицательных связей, исчезали отрицательные связи между процессами апоптоза лимфоцитов и параметрами толщины миокарда левого желудочка, установленные в контрольной группе

Проведенный корреляционный анализ выявляет принципиальные различия в характере взаимодействия двух систем иммунной и гемодинамической в норме и при АГ средней и высокой степени риска. Более высокая степень координации показателей обеих систем в норме и отрицательный характер корреляционных связей между ними отражает важное значение иммунной составляющей в обеспечении общего гомеостаза организма в физиологических условиях

Согласно целям и задачам, было изучено влияние факторов риска сердечно-сосудистой патологии на изменчивость показателей иммунитета. Критерием достоверности силы влияния изучаемого фактора на изменчивость иммунологических показателей служила величина Г (критерий Фишера), а доля влияния изучаемого фактора в общей сумме влияния всех факторов оценивалась по отношению факториальной дисперсии к общей Результаты однофакторного дисперсионного анализа приведены в таблице 4 для больных с АГ средней степени риска и в таблице 5 для больных с АГ высокой степени риска.

Таблица 4

Результаты дисперсионного анализа у больных первой группы

Иммунологический АГ средней степени

показатель Фактор риска F Р % вклада (доля влияния)

Ь х 109/л Курение 6,5 <0,02 22,2

С022 абс Курение 6Д <0,02 22,0

Стресс 4,8 <0,04 17,3

Алкоголь 7,0 <0,01 23,4

СН50 Дислипидемия 6,1 <0,02 20,8

Гиподинамия 7,6 <0,01 25,0

СЗ Дислипидемия 6,6 <0,02 22,3

С4 Курение 8,2 <0,009 26,3

Алкоголь 4,5 <0,05 16,2

Апоптоз абс Стресс 4,5 <0,04 16,5

Как видно из таблицы 4, у больных АГ первой группы наибольшую зависимость от изучаемых факторов риска развития сердечнососудистой патологии проявляла эффекторная система гуморального иммунитета (система комплемента).

Установлен достоверный вклад курения, гиподинамии, дисли-пидемии и употребления алкоголя в общую изменчивость активности системы комплемента и ее компонентов СЗ и С4.Вклад каждого из факторов риска составил 20,0% - 26,0%. Обнаружена зависимость численности лейкоцитов от курения и числа клеток с морфологическими признаками апоптоза от наличия хронической стрессовой ситуации.

Из таблицы 5 следует, что у мужчин с АГ высокой степени риска доля влияния изучаемых факторов риска была более выражена, и это влияние в наибольшей степени отражалось на популяционном составе лимфоцитов. Наибольший вклад вносили курение, дислипидемия и стресс. Доля влияния организованных факторов в общую изменчивость иммунологических показателей составила от 11,7% до 26,5%.

Таблица 5

Результаты дисперсионного анализа больных 2 подгруппы

Иммунологический АГ высокой степени риска

Фактор риска F Р % вклада

(доля влияния)

L х 107л Курение 4,2 <0,05 11,7

% Лимфоцитов Наследственность 4,3 <0,05 12,0

CD3 Курение 8,5 <0,006 21.0

Дислипидемия 5,0 <0,03 13,4

Сгресс 4,8 <0,04 13.0

CD4 Курение 6,0 <0,02 16,0

Дислипидемия 5,4 <0,03 14,4

Стресс 4,5 <0,04 12.3

CD8 Курение 10,9 <0,002 25.4

Стресс 6,7 <0,02 17,4

CD4/CD8 Курение 10,0 <0,003 24,0

Дислипидемия 6,2 <0,02 16,1

CD16 Стресс 4,3 <0,05 12,0

CD22 Курение 10,0 <0,004 23,7

CD25 Курение 11,5 <0,002 26.5

Алкоголь 5,4 <0,03 14,4

CD45RA Гиподинамия 5,3 <0,03 14.0

IgA Алкоголь 7,5 <0,01 19,1

IgG Наследственность 5,3 <0,03 14.0

СЗ Дислипидемия 6,1 <0,02 16,0

Размеры ЦИК Стресс 4,9 <0,04 13.0

В целом можно заключить, что механизмы влияния факторов риска на развитие патологии сосудистой системы многообразны и могут быть связаны с их прямым и опосредованным воздействием на сосудистую стенку. Одним из таких направлений, опосредованного влияния, может быть иммунный механизм, роль которого в патогенезе артериальной гипертензии активно дискутируется в последнее время (Bachetti Т., Ferrari R, 1998) и показана в настоящей работе.

ВЫВОДЫ

1. На основании проведенного клинико-инструментальнош исследования 144 мужчин с эссенциальной АГ в возрасте от 30 до 59 лет было установлено при АГ средней степени риска повышение АД 1 степени у 52,8% пациентов, а 2 степени - у 36,4%. При АГ высокой степени риска повышение АД 1 степени выявлено у 56,0% контингента, а 2 - у 36,0%, гипертрофия левого желудочка у 75,0%, признаки стеноза сонных у 2,0% и позвоночных артерий у 8,0%, повышение уровня креатинина до 133 мкмоль/л у 2,0% пациентов.

2. Анализ факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степени риска позволил установить достоверную значимость и высокие показатели относительного риска для дислипидемии (RRj=2,7; RR2=3,7), избыточной массы тела (RR=2,6; RR2=2,2) и ожирения (RR=8,6; RR2 =10,8) Достоверно высокий уровень личностной тревожности был установлен более чем у 1/3 пациентов в обеих подгруппах.

3. Выявлен достоверный вклад общепризнанных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии в изменчивость изучаемых иммунных показателей у больных АГ. При АГ средней степени риска влияние курения, дислипидемии, стрессовой ситуации проявлялось преимущественно на уровне эффекторных механизмов гуморального звена иммунитета, а при АГ высокой степени риска на уровне популяционного состава лимфоцитов. Достоверный вклад изучаемых факторов в общую изменчивость иммунных показателей составил от 11,7% до 26,5%.

4. Максимальные отклонения иммунного гомеостаза от нормального уровня выявлены у больных с АГ средней степени риска, у которых установлено повышение общей активности комплемента и его

компонентов (С1, СЗ, С4, С5), рост уровня и размеров ЦИК, превалирование процессов позитивной активации лимфоцитов над негативными, снижение уровня растворимого рецептора к ИЛ-2 в сыворотке крови

5 Изменения иммунного гомеостаза при формировании АГ высокой степени риска характеризовалось ростом базового уровня сывороточных цитокинов' TNF-a, VEGF.

6 Для состояния иммунного гомеостаза условно здоровых мужчин характерно максимальное количество (32) достоверных корреляционных отрицательных взаимосвязей между показателями иммунной и гемодинамической системами. Для больных АГ средней и высокой степени риска типично уменьшение общего числа межсистемных связей, исчезновение отрицательных корреляционных связей.

7. Участие моноцитов в процессах нитроксидергической регуляции при АГ отражает рост спонтанной продукции конечных метаболитов оксида азота этими клетками при их культивировании и снижение индекса стимуляции продукции оксида азота под влиянием липополисахаридов, что может свидетельствовать об истощении нитроксидергической активности моноцитов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Altman D. A. Biomarkers of aging in patients with early disturbances of cerebral circulations. / DA. Altman, S.N. Teplova, N G Kochetkova, L.G Galiacbarova(L G Volkova)//Advances in gerontology. 2 European congress on biogerontology - St. Petersburg, 2000. - Vol.5 - P 31

2 Альтман Д А Факторы риска у мужчин с гипертонической болезнью I-II ст и показатели кардиопульмонального возраста /ДА Альтман, Н.Г Кочеткова, JT Г. Галиакбарова (JIГ Волкова), Ю.А Блинова// Современные проблемы медицины Материалы ХХХШ научно-практической конференции, посвященной 60-летию Курганского областного госпиталя для ветеранов войн. - Курган, 2001 -С 26-27

3. Блинова Ю А. Нарушения гемостаза при атерогенных расстройствах липидного обмена / Ю А Блинова, Н.Г Кочеткова, Л.Г Галиакбарова (Л Г. Волкова)// Проблемы геронтологии, нейроимму-

нологии. Организация медицинской помощи ветеранам войн. Материалы межобластной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя ветеранов войн Под редакцией С.Н. Тепловой, Д. А. Альтмана -Челябинск, 2001. -С.32.

4. Волкова Л.Г. Факторы риска и иммунологические показатели у лиц с артериальной гипертензией /Л.Г. Волкова, Ю.А. Блинова // Актуальные вопросы кардиологии и внутренней патологи Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки РФ проф. Д.А. Глубокова. Под ред. A.C. Празднова. - Челябинск, 2003. - С.52-54.

5. Альтман Д.Ш. Количество и спектр цитокинов у мужчин с сосудистой патологией / Д Ш. Альтман, Е В Давыдова, С.Н. Тепло-ва, Е.А. Чухарева, Л.Г. Волкова // Russian J. Immunol. - 2004. - Vol.9, Supplement 1. -P.32.

6. Кочеткова Н.Г. Соотношение показателей биологического и иммунологического возраста у мужчин / Н.Г Кочеткова, Д.Ш. Альтман, Л.Г. Волкова, С.Н. Теплова, Е В Давыдова// Russian J. Immunol. - 2004. - Vol.9, Supplement 1. - P.316.

7. Волкова Л.Г. Характеристика иммунного гомеостаза у больных с артериальной гипертензией /Л.Г. Волкова, Е.В. Давыдова // Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов. Под ред. П. Д. Синицина. - Челябинск, 2004. - С. 47-49.

8. Теплова С.Н. Темпы старения и показатели иммунного статуса у участников современных войн /С.Н. Теплова, Н.Г Кочеткова, М.Е. Солодянкина, Л.Г. Волкова, Ю.А. Блинова // Альманах «Геронтология и гериатрия» под ред. ак. В.Н. Шабалина. - Москва, 2003. - Вып. №2.-С. 194-196.

9. Волкова Л.Г. Уровень цитокинов и процессы позитивной и негативной активации иммуноцитов у лиц с Артериальной гипертензией /Волкова Л.Г.// Проблемы геронтологии, нейроиммунологии. Организация медицинской помощи ветеранам войн. Межрегиональный сборник научных работ. Под редакцией С.Н. Тепловой, Д.А.Альтмана. - Челябинск, 2005. - Т.2. - С.63-65.

10. Альтман Д.А Влияние общепризнанных факторов риска сердечно-сосудистой системы на изменчивость показателей иммуните-

та у больных с АГ средней и высокой степени риска /Д А. Альтман, Л.Г. Волкова, С.Е. Митронин, Т.М. Василенко, Е.В. Смолина, Н.Л. Новокрещенова//Проблемы геронтологии, нейроиммунологии. Организация медицинской помощи ветеранам войн Межрегиональный сборник научных работ. Под редакцией С.Н. Тепловой, Д А Альтмана,- Челябинск, 2005. - Т.2. - С.29-31.

\ На правах рукописи

ii

t

* Волкова Лариса Георгиевна

I

' ИММУННЫЙ ГОМЕОСТАЗ У МУЖЧИН С

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ РИСКА

'I

I I

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

1 диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

<

I

Челябинск-2005

?

*

\

Отпечатано в издательстве ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Лицензия № 01906. Подписано к печати 1 15.04.05 г. Объем 1 п.л. Формат64х84. Гарншура «Times New Roman сут».

Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.

РНБ Русский фонд

2005-4 45794

О7 МДй 2005 20 10

Артериальная гипертензия является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения мира и составляет около 20-30% общей популяции (данные ГНИЦПМ РФ, 1999). С возрастом частота встречаемости артериальной гипертонии увеличивается и к 70 годам достигает 90 %. АГ является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда, и главной причиной цереброваскулярных заболеваний, в том числе мозгового инсульта (Маколкин В.И., 2002; Шальнова С.А., 2002). АГ влияет на развитие сердечной недостаточности, особенно в возрасте от 35 до 55 лет (данные Фрамингемского исследования, Kannel W.B., 2000) и заметно сокращает среднюю продолжительность жизни. Так, у мужчин в возрасте до 40 лет АГ продолжительность жизни уменьшается в среднем на 6,1 год (Оганов Р.Г.,

1997). По данным наблюдений отмечено, что у мужчин в возрасте до 60 лет АГ встречается чаще, чем у женщин (Кобалава Ж.Д., 2001). В большинстве возрастных периодов риск сердечно-сосудистых осложнений у мужчин выше, чем у женщин. По данным R.X. You et al. (1997), в возрасте 34-74 лет у мужчин риск смерти от ИБС в 2-3 раза выше, чем у женщин, а смертность от инсульта наступает чаще на 30%.

В последние годы патогенез АГ напрямую связывают с формированием эндотелиальной дисфункции, в развитии которой предполагается активное участие клеток иммунной системы и иммунных белков (Cohen R.A., 1995; Anderson T.J., 1999; Дроздова Г.А., 2000; Манухина Е.Б., 2000). Важное значение придается также нарушениям иммунного гомеостаза в формировании дизрегуляции сосудистого тонуса в результате кооперативного нарушения функции нейро-эндокрино-иммунного комплекса (Aukrast P. et al.,

1998). Вместе с тем исследования в этой области находятся на начальной стадии изучения и привлекают внимание исследователей, как в области иммунологии, так и кардиологии. Эти предпосылки определили цель и задачи настоящей работы.

Цель работы — анализ иммунного гомеостаза у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степени риска, связи его изменений с действием общих факторов риска сердечно-сосудистой патологии для уточнения патогенетической роли иммунных нарушений в развитии и прогрессировании заболевания.

Задачи:

1. Оценка факторов риска сердечно-сосудистой патологии и клинических особенностей у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степени риска.

2. Оценка иммунного гомеостаза у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степенью риска.

3. Корреляционный анализ изучаемых иммунологических и гемодинамических показателей в группе больных с АГ средней и высокой степени риска.

4. Определение вклада факторов риска развития патологии сердечнососудистой системы в общую изменчивость иммунологических показателей при АГ средней и высокой степени риска у мужчин

Научная новизна

Установлены новые факты относительно характера нарушения иммунного гомеостаза как в клеточном, так и гуморальном звене иммунной системы у мужчин среднего возраста с АГ средней и высокой степенью риска. При АГ средней степени риска выявлены признаки активации как на уровне клеточных популяций, так и на уровне провоспалительной системы комплемента. В этой группе больных впервые установлено снижение содержания растворимых рецепторов к ИЛ-2 по сравнению с контролем при наличии тенденции к снижению уровня самого ИЛ-2. Изменение пропорции CD25/CD95, уровня ИЛ-2 растворимых рецепторов отражают ИЛ-2 -зависимые нарушения иммунного гомеостаза.

При АГ высокой степени риска установлено повышение уровня провоспалительного цитокина TNF-a и вазоформного цитокина - VEGF. В совокупности полученные данные свидетельствуют о вероятном вкладе клеточного звена иммунной системы в дестабилизацию эндотелиальной функции и в развитие поражений органов-мишеней при прогрессии АГ.

В условиях in vitro показано усиление спонтанной продукции NO моноцитами крови больных АГ, что отражает участие иммунных клеток в изменении нитроксидергической регуляции сосудистого тонуса и эндотелиальной дисфункции. При проведении нагрузочной пробы с липополисахаридами в условиях in vitro обнаружено достоверное снижение индекса стимуляции продукции оксида азота у больных с АГ по сравнению с контролем, что может отражать истощение компенсаторной продукции NO макрофагальными клетками, их вклад в нарушение нитроксидергической регуляции сосудистого тонуса и формирование эндотелиальной дисфункции.

Выявленные изменения состояния динамического равновесия в системе иммунитета отражают иные, чем в норме, характеристики иммунного гомеостаза, которые можно определить термином аллостаз.

Теоретическое значение работы состоит в обосновании иного, чем в норме иммунного гомеостаза у мужчин при АГ (аллостаз). У больных с АГ средней степени риска изменения сопровождаются ростом пропорции CD25/CD95 лимфоцитов, снижением численности растворимых рецепторов к ИЛ-2 и усилением активности системы комплемента с ее составляющими, а также уменьшением числа межсистемных иммуно-гемодинамических связей и появление положительных корреляционных связей, в сравнении со здоровыми лицами. При переходе АГ от средней степени риска к высокой происходит нормализация баланса лимфоцитов с маркерами позитивной и негативной активации, активности системы комплемента. Увеличивается базовый уровень цитокинов: вазоформного (VEGF), а также цитокина проапоптогенного и провоспалительного действия (TNF-a), что может отражать участие первого в патогенезе ремоделлинга сосудов, а второго — в инициации процессов апоптоза клеток при поражении органов-мишеней, типичных для данного заболевания. В совокупности полученные результаты и факты о усилении спонтанной продукции оксида азота и снижении индекса индуцированной продукции NO моноцитами крови у пациентов с АГ позволяют предполагать значимость иммунных механизмов в патогенезе развития эндотелиальной дисфункции. Теоретически и практически важным является установление достоверного вклада общих факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии (курения, стресса, дислипидемии, гиподинамии, употребления алкоголя, а также наследственных факторов) в общую изменчивость иммунных показателей, нарастающего по мере прогрессии АГ, что позволяет предполагать роль иммуноопосредованных механизмов в качестве одного из путей реализации действия факторов риска при формировании АГ.

Практическая значимость работы определяется выявлением существенных изменений иммунных механизмов, отличающихся на разных стадиях развития АГ, что может быть одним из ведущих компонентов патогенеза формирования изменений внутрисосудистого гомеостаза, эндотелиальной дисфункции при данном заболевании, и определять направления дальнейшего поиска патогенетически ориентированных методов терапии АГ.

Положения, выносимые на защиту

1. Состояние иммунного гомеостаза при АГ средней и высокой степени риска различно и характеризуется в начальных стадиях признаками активации на уровне клеточного и гуморального звена иммунитета, сменяющимися при АГ высокой степени риска увеличением содержания в сыворотке цитокинов, участвующих в процессах ремоделлинга и поражения органов-мишеней: уровня вазоформного цитокина VEGF и провоспалительного, проапоптогенного цитокина TNF-a.

2. Изменения иммунного гомеостаза при АГ характеризуются не только вариациями количественных характеристик отдельных показателей, но и характером внутрисистемных и межсистемных корреляционных связей с показателями гемодинамики.

3. Вклад общих факторов риска сердечно-сосудистой патологии в изменчивость признаков отдельных показателей иммунитета достоверен и нарастает по мере развития АГ от средней к высокой степени риска.

Внедрение

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Материалы диссертации внедрены в диагностическую работу Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя для ветеранов войн. Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре иммунологии и аллергологии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия МЗ и CP РФ» в преподавании раздела сердечно-сосудистой патологии.

Апробация диссертации

Материалы исследования докладывались на 2 Европейском конгрессе по биогеронтологии (С-Петербург, 2000), на XXXIII научно-практической конференции, посвященной 60-летию Курганского областного госпиталя для ветеранов войн (Курган, 2001), межобластной научно-практической конференции, посвященной 10-летию Челябинского областного клинического терапевтического госпиталя ветеранов войн (Челябинск, 2001), научно-практической конференции, посвященной 80-летию заслуженного деятеля науки РФ проф. Д.А. Глубокова (Челябинск, 2003), научно-практической конференции, посвященной 60-летию Челябинской областной общественной организации врачей-терапевтов (Челябинск, 2004).

Структура и объем

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы собственных исследований, выводов; иллюстрирована 19 рисунками и 35 таблицами. Библиографический список литературы содержит 165 источников, из которых 82 опубликовано в отечественных и 83 в зарубежных изданиях.

ВЫВОДЫ

1. На основании проведенного клинико-инструментального исследования 144 мужчин с эссенциальной АГ, в возрасте от 30 до 59 лет, было установлено, что у больных с АГ средней степени риска (1 группа) повышение АД 1 степени составило 52,8%, а повышение АД 2 степени -36,4%; у мужчин с АГ высокой степени риска (2 группа) повышение АД 1 степени составило 56,0%, а 2 степени - 36,0%. У пациентов с АГ высокой степени риска были выявлены различные поражения органов-мишеней: гипертрофия левого желудочка (75,0%), признаки стеноза сонных (2,0%) и позвоночных артерий (8,0)%, а также повышение уровня креатинина до 133 мкмоль/л (2,0%).

2. Анализ факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии у мужчин 30-59 лет с АГ средней и высокой степени риска позволил установить достоверную значимость и высокие показатели относительного риска для дислипидемии (RRi=2,7; RR2=3,7), избыточной массы тела (RRi=2,6; RR2=2,2) и ожирения (RRi=8,6; RR2 =10,8). Достоверно высокий уровень личностной тревожности был установлен более чем у 1/3 пациентов в обеих подгруппах.

3. Выявлен достоверный вклад общепризнанных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии в изменчивость изучаемых иммунных показателей у больных АГ. При АГ средней степени риска влияние курения, дислипидемии, стрессовой ситуации проявлялось преимущественно на уровне эффекторных механизмов гуморального звена иммунитета, а при АГ высокой степени риска на уровне популяционного состава лимфоцитов. Достоверный вклад изучаемых факторов в общую изменчивость иммунных показателей составил от 11,7% до 26,5%.

4. Максимальные отклонения иммунного гомеостаза от нормального уровня выявлены у больных с АГ средней степени риска, у которых установлено превалирование процессов позитивной активации лимфоцитов над негативными, снижение уровня растворимого рецептора к ИЛ-2 в сыворотке крови, повышение общей активности комплемента и его компонентов (С1, СЗ, С4, С5), рост уровня и размеров ЦИК.

5. Изменения иммунного гомеостаза при формировании АГ высокой степени риска характеризовалось ростом базового уровня сывороточных цитокинов: TNF-a, VEGF.

6. Для состояния иммунного гомеостаза условно здоровых мужчин характерно максимальное количество (32) достоверных корреляционных отрицательных взаимосвязей между показателями иммунной и гемодинамической системами. Для больных АГ средней и высокой степени риска типично уменьшение общего числа связей, исчезновение отрицательных корреляционных связей

7. Участие моноцитов в процессах нитроксидергической регуляции при АГ отражает рост спонтанной продукции конечных метаболитов оксида азота этими клетками при их культивировании и снижение индекса стимуляции продукции оксида азота под влиянием липополисахаридов, что может свидетельствовать об истощении нитроксидергической активности моноцитов.