Хронофармакологические аспекты влияния препарата "Мелаксен" (мелатонин) на физиологические показатели у лиц пожилого и старческого возраста

Задумина, Елена Викторовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Хронофармакологические аспекты влияния препарата "Мелаксен" (мелатонин) на физиологические показатели у лиц пожилого и старческого возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

Хронофармакологические аспекты влияния препарата "Мелаксен" (мелатонин) на физиологические показатели у лиц пожилого и старческого возраста - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Задумина, Елена Викторовна Тюмень 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Хронофармакологические аспекты влияния препарата "Мелаксен" (мелатонин) на физиологические показатели у лиц пожилого и старческого возраста

На правах рукописи

ЗАДУМИНА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТА «МЕЛАКСЕН» (МЕЛАТОНИН) НА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.00.25-фармакология, клиническая фармакология 03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменская Государственная Медицинская Академия МЗ РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Губин Денис Геннадьевич Ананьев Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Ларионов Леонид Петрович Дуров Алексей Михайлович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ РФ

Защита диссертации состоится 26 мая 2005 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К 208.101.03 при Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 61)

Автореферат разослан 23 апреля 2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К 208.101.03 кандидат фармацевтических наук

В.В. Тихонова

ьшз

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Последнее время в литературе все чаще подчеркивается, что демографический кризис, на пороге которого находится человечество, ставит геронтологический аспект медико-биологических исследований на особую позицию [Анисимов В.Н., 2000] В процессе старения живые организмы постепенно переходят в состояние неспецифической уязвимости ко многим повреждающим факторам. У лиц пожилого и старческого возраста существенные изменения наблюдаются в хроноструктуре многих физиологических параметров - происходит не только снижение амплитуд циркадианных биоритмов, но так же смещение спектрального состава в сторону ультрадианных составляющих и изменения внутренних и внешних акрофаз, таким образом, возрастной десинхроноз является пусковым механизмом для развития многих патологических состояний. Несмотря на возрастающее число таких данных, до сих пор представляется затруднительным сформулировать на их основе общую теорию изменения циркадианной системы в старости [Агаджанян H.A. и др., 1998; Губин Д.Г., Губин Г.Д., 2000].

Упорядоченность временной организации живого организма в рамках суточного цикла, синхронность биохимических и физиологических процессов внутри организма во многом зависят от полноценной деятельности главных циркадианных осцилляторов - супрахиазматических ядер гипоталамуса (СХЯ) и эпифизарного гормона мелатонина. Интересен тот факт, что циркадианная амплитуда концентрации мелатонина в крови и слюне составляющая 200-300% МЕЗОРа в зрелом возрасте, становится намного ниже после 80-ти лет и уже заметно снижена на шестом десятке жизни человека [Iguchi Н. et al., 1982; Zhao Z., et al. 2002].

Важно также отметить, что с возрастом количество рецепторов (MELI-А, MELI-В, MELI-С) к мелатонину в органах и тканях (эндотелий, сердце, головной мозг, почки, сетчатка и др.) снижается, что имеет значение

[Reppert S. М., et al. 1995;

в процессах нарушения roi lejBggHgsa, при старении

амчи?

Pevet P, 1998]. Нарушение суточного ритма экскреции мелатонина имеет первичное значение в пуске ряда механизмов, дезорганизующих временную упорядоченность биосисгемы в процессе старения [Armstrong R., 1991]. Поэтому очень важным является дальнейшее изучение роли мелатонина как гормонального синхронизатора суточной ритмичности процессов внутри организма и как фактора, способствующего созданию условий для временной упорядоченности функций жизнедеятельности [Комаров Ф.И. и др. 2000].

Для хроноархитектоники физиологических показателей в старческом возрасте характерна экстрациркадианная дессиминация: абсолютное, либо относительное снижение выраженности циркадианного ритма в спектре [Gubin D., Gubin G., 2001; Агаджаняи Н А., Губин Д.Г., 2004].

Мелатонин служит своеобразным «маятником» жизни - солнечными часами старения, поскольку последовательные подъемы и падения его концентрации могут служить датчиками внешнего времени [Анисимов В Н., 1996; Заморский И.И., Пишак В.П., 2003]. Кроме того, высокая концентрация мелатонина в ядрах клеток не исключает наличия тесной взаимосвязи гормона с генетическим аппаратом ДНК Мощная антиоксидантная активность мелатонина, наряду с преобладанием внутриядерной локализации, предполагает его участие в защите генетического аппарата от свободнорадикальной атаки [Reiter R.J., et al 1995; 1996; 2002] Роль свободных радикалов в индукции генетических аберраций и, как следствие, нарушение генетического контроля в развитии злокачественных образований, традиционно сопровождающих старческий возраст, неоднократно освещалась в литературе [Анисимов В Н., 2000, Reiter R J, 2000]. Мелатонин обоснованно рассматривается как хронобиотик, замедляющий процесс старения, поэтому его применение в геронтологической практике, несомненно, оправдано, но рациональное использование мелатонина возможно только при четком соблюдении оптимального времени его назначения и с учетом индивидуальных особенностей хроноструктуры физиологических показателей.

Цель работы

Изучить влияние единой хронофармакологической схемы применения экзогенного мелатонина в виде препарата «Мелаксен» на хроноструктуру физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить параметры циркадианного ритма физиологических показателей (температуры тела, систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД), среднего артериального давления (АДср), частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического объема (СО), минутного объема кровотока (МОК), пульсового артериального давления (ПАД), общего периферического сопротивления (ОПС) у лиц пожилого и старческого возраста до и на фоне применения мелатонина.

2. Оценить фазовую стабильность циркадианного ритма в ряду последовательных циклов, фазово-амплитудную стабильность основных ритмов спектра на межиндивидуальном уровне по результатам популяционного косинор-анапиза.

3. Осуществить сравнительный анализ параметров циркадианного ритма наряду с ультра- и инфрадианными гармониками в диапазоне ритмов средней частоты для изучаемых физиологических показателей.

4. Провести анализ хронобиотической эффективности мелатонина и разработать принципы хронотерапии с учетом хроноструктуры физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста

Научная новизна исследования.

Определяется отсутствием данных о влиянии заместительных схем применения экзогенного мелатонина на хроноструктуру физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста, не изучены также и хронобиотические возможности мелатонина.

В данном исследовании впервые проведен комплексный анализ особенностей хроноструктуры физиологических показателей (температуры тела, систолического артериального давления, диастолического

артериального давления, среднего артериального давления, частоты сердечных сокращений, систолического объема, минутного объема кровотока, пульсового артериального давления, общего периферического сопротивления) у лиц пожилого и старческого возраста на фоне использования единой хронобиологически обоснованной схемы применения экзогенного мелатонина в виде препарата «Мелаксен».

Показаны преимущественно синхронизирующие возможности мелатонина в коррекции возрастной десинхронизации циркадиаиных ритмов.

Практическая значимость работы.

Выраженный гипотензивный и хронобиотический эффекты «Мелаксена» (мелатонина) могут найти применение в схемах лечения артериальной гипертензии и для обоснования хронотсрапевтических принципов в гериатрии.

Синхронизирующий и хронобиотический эффекты позволяют с большей эффективностью использовать результаты как амбулаторного мониторирования артериального давления, так и иных методов наблюдения и контроля за артериальным давлением при хронотерапии артериальной гипертензии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ежедневное использование экзогенного мелатонина в вечерние часы в форме препарата «Мелаксен» в дозе 1,5 мг обеспечивает коррекцию проявлений возрастного десинхроноза изученных показателей у лиц пожилого и старческого возраста.

2 Применение «Мелаксена» (мелатонина) оказывает прямой гипотензивный и гипотермический эффект степень выраженности которого зависит от времени суток.

Апробация результатов исследования.

человек Качество жизни» (1 Тюмень 2003); на I Научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов» (г Тюмень 2004); на XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва 2004); на XIX съезде Физиологического Общества им И.П Павлова (г. Екатеринбург 2004); на III Российском конгрессе по патофизиологии «Дизрегуляционная патология органов и систем» (г. Москва 2004).

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику работы Государственного стационарного учреждения социального обслуживания населения Тюменской области «Тюменский дом-интернат для престарелых и инвалидов» в виде рекомендаций по применению естественного хронобиотика мелатонина в коррекции возрастного десинхроноза у лиц пожилого и старческого возраста. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе кафедры биологии Тюменской государственной медицинской академии.

Публикации.

По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 260 источников, из них 88 отечественных и 172 зарубежных авторов. Работа содержит 7 таблиц и 58 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование было приведено на базе Государственного стационарного учреждения социального обслуживания населения Тюменской области «Тюменский дом-интернат для престарелых и инвалидов». Нами было обследовано 97 человек (мужского и женского пола)

в возрасте от 63 до 91 года. Из них 63 человека были включены в группу «Мелатонин» (на этапах 2 и 3 в данной группе применялся синтетический мелатонин - препарат «Мслаксен» производства компании «Юнифарм Инк.» США). Возраст данной группы обследуемых составил 64-91 год (средний возраст 80,7 ± 0,8 лет), из них 51 человек - женщины в возрасте от 64 до 91 года (средний возрасг 80,8 ± 0,9 лет) и 12 мужчин в возрасте от 7! до 91 года (средний возраст 80,3 ± 1,6 лет).

34 обследуемых составили группу «Плацебо» (на этапах 2 и 3 в данной группе применялось плацебо). Возраст группы «Плацебо» 63-90 лет (средний возраст 78,7 ± 1,2 лет), из них 21 женщина в возрасте от 70 до 90 лет (средний возраст 80,0 ± 1,4 лет) и 13 мужчин в возрасте от 63 до 86 лет (средний возраст 76,7 ± 1,8 лет). Средний возраст обследованных в двух группах достоверно не различался, также обе группы достоверно не отличались по полу.

В эксперименте с плацебо использовалось средство, состоящее из крахмала и глюконата кальция. Внешним видом, формой, размерами и массой соответствующими мелатонину. Партия плацебо была изготовлена на промышленном оборудовании на кафедре технологии лекарственных форм ТГМА.

Все задействованные в настоящем исследовании лица придерживались свойственных данному возрасту режима сна и бодрствования, без рекомендаций каких-либо искусственных ограничений.

Алгоритм исследования включал в себя 3 этапа: этап №1 соответствовал 1-й неделе исследования (контроль) - проводились контрольные измерения аксилярной температуры тела (1) откалиброванными с эталоном ртутными термометрами, систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС) полуавтоматическими мониторами фирмы А&О (модель иА-702) в фиксированные часы (08.00, 11:00, 14:00, 17:00, 20:00, 23:00 и 03:00) ежедневно в течение 1 недели (168 часов).

На этапе №2 (2-я неделя исследования) - ежедневно в течение 168 часов в 22'30 обследуемые в группе «Мелатонин» применяли мелатонин

(«Мелакссн») в дозе 1,5 мг, а в группе «Плацебо» - плацебо. Ни сами обследуемые, ни персонал, осуществлявший контроль за исследованием не располагали информацией о том, кто из пациентов к какой группе принадлежит. Никаких измерений физиологических функций на данном этапе не осуществлялось.

На этапе №3 на фоне применения мелатонина или плацебо (в зависимости от группы обследуемых) осуществлялись измерения физиологических показателей согласно хронодизайну этапа №1. В течение всех трех недель исследования каждый из обследованных лиц применял идентичные препараты, назначенные ему для лечения хронических заболеваний.

Методы статистического анализа

Хронобиологический [Карп В.П., 1989; Bingham С., 1982] и статистический анализ полученных данных осуществлялся при помощи компьютерного программного обеспечения и включал в себя следующий алгоритм действий:

1. Индивидуальный косинор-анализ спектра биоритмов методом наименьших квадратов двумя способами:

а) линейно по частоте, начиная с частоты в 1 цикл за 168 часов (ожидаемый циркасептанный ригм) до 1 цикла в 24 часа (ожидаемый циркадианный ритм; всего 6 инфрадианных гармоник), и далее - 3 последовательных гармоники ультрадианной области спектра, до ритма с частотой 1 цикл в 8 часов. Для анализа использована вся совокупность имеющегося от испытуемого временного ряда (Т=168 часов) С помощью данной методики проведена оценка стабильности амплитудно-фазовых характеристик ритма в лонгитудинальном ряду последовательных циклов.

б) линейно по периоду (оконный метод), используя шаг в 1 час, в промежутке от 168 до 8 часов, для идентификации местоположения пиков в спектре.

2 Метод послойных хронобиологических срезов с использованием различных периодов, интервалов и инкрементов для оценки стабильности параметров циркадианного и основных ультрадианных ритмов в

последовательных, отдельно взятых временных отрезках (изолированных временных рядах с заданным периодом).

3. Индивидуализированный косинор-анализ для анализа синхронизации суточного ритма цикл от цикла и его фазовой стабильности.

4. С целью получения возможности суждения об изменении удельного вклада каждой их трех исследованных частотных областей мы провели расчет среднего совокупного вклада избранных для анализа гармоник инфра- и ультрадианного частотного диапазона по отношению к циркадианной.

5. Популяционный (групповой) косинор-анализ для выявления степени межиндивидуальной синхронизации ритмов в различных возрастных группах, для оценки стабильности амплитудно-фазовых характеристик ритма между несколькими индивидами, а также для оценки внутренней фазовой согласованности между изучаемыми физиологическими показателями в данной возрастной группе.

6. Параметр-тест для статистической валидации каких-либо различий в параметрах биоритмов (МЕЗОРе, амплитуде и акрофазе) на индивидуальном уровне.

7. Метод простой линейной регрессии для определения корреляционных зависимостей величин параметров тестируемых ритмических гармоник.

8. Анализ изменений в соотношении величины амплитуды циркадианного ритма (Cd) к амплитудам некоторых ациркадианных компонентов спектра (aCd).

9. Вариационно-статистическая обработка данных осуществлялась с привлечением компьютерных статистических программ Excel 7.0 (Microsoft Office).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В настоящей работе нами показано, что мелатонин оказал как , хронобиотический, так и прямой физиологический эффекты на изученные

показатели.

Гипотермический эффект мелатопина был достоверен только в ночное

время. Средние значение температуры тела в дневные часы значимо не изменились (Рис. 1) Наиболее существенный синхронизирующий эффект был выявлен для температуры тела - показателя, чей эндогенный компонент суточной ритмичности наиболее выражен по сравнению с другими показателями. Однако, несмотря на отсутствие изменений средних значений местоположения акрофазы, наблюдается резко выраженная линейная зависимость величины смещения индивидуальных акрофаз на фоне применения мелатонина (delta 0) от ее исходного местоположения (Рис.2). Причем, кривая линейной зависимости пересекает ось абсцисс (нулевое смещение) в непосредственной близости от среднего значения акрофазы.

Более того, на фоне применения мелатонина для температуры тела произошло возрастание циркадианной амплитуды и вклада суточного ритма в спектр, причем степень повышения амплитуды имела обратно пропорциональную зависимость от ее исходной величины (р<0.01). ' Таким образом, чем на более поздние часы была сдвинута акрофаза,

тем больший положительный сдвиг ее наблюдался под действием I мелатонина и, наоборот, чем на более ранние часы была смещена акрофаза,

тем значительнее был отрицательный сдвиг на фоне применения мелатонина. ' Мелатонин значительно снизил как САД, так и ДАД, проявив

гипотензивный эффект. Гипотензивный эффект был достоверным в течение полных 24 часов, но его степень значительно варьировала в зависимости от времени суток, причем эта зависимость имела синусоидальный характер и наибольшее снижение АД наблюдалось в ночные часы (Рис. 3,4).

Рис. 1 Хронозависимый гипотермический эффект мелатонина на температуру тела у лиц пожилого и старческого возраста по сравнению с

плацебо (* р<0,05)

Температура

Рис. 2 Зависимость местоположения циркадианной акрофазы на фоне применения мелатонина от ее исходного значения для температуры

Рис. 3 Хроиозависимый гипотензивный эффект мелатонина на САД у лиц пожилого и старческого возраста по сравнению с плацебо (* р<0,05)

Рис. 4 Хроиозависимый гипотензивный эффект мелатонина на ДАД у лиц пожилого и старческого возраста по сравнению с плацебо (* р<0,05)

Мелатонин также снизил величину ЧСС, но только в определенные этапы суточного цикла - с 3 часов ночи до 11 часов утра. В остальное время величина ЧСС оставалась неизменной. В данном случае оказалось, что мелатонин не имел прямого эффекта на ЧСС, а все различия средних величин обусловлены положительным фазовым сдвигом (Рис.5).

При применении плацебо ни один из перечисленных эффектов не был обнаружен, более того, оказалось, что в некоторые часы физиологические показатели изменялись в противоположном направлении, причиной чего мог быть возмущающий фактор персонала, подобный феномену «белого халата». В результате, степень гипотермического и, особенно, гипотензивного эффекта мелатонина по сравнению с плацебо оказалось даже выражепее, чем по сравнению с контролем. Это может говорить о том, что помимо постепенного снижения концентрации мелатонина после момента его применения, вовлекаются и другие механизмы, возможно, связанные с изменением суточной динамики плотности мелатониновых рецепторов, присутствующих во многих тканях и органах, в том числе и в сосудах.

Поскольку прямое влияние мелатонина на все изученные физиологические показателей критически зависело от времени суток, можно говорить о «хроноселсктивном» эффекте мелатонина. В свою очередь, прямой хроноселективный физиологический эффект мелатонина может быть одной из причин его хронобиотического эффекта. Последний проявляется, в первую очередь, в качестве синхронизирующего и, вероятно, имеет под собой две причины: а) времязависимый прямой эффект мелатонина на средние значения физиологических показателей и б) снижение как межиндивидуалыюй так и внутрииндивидуалыюй (цикл от цикла) вариабельности показателей. На показатель ЧСС мелатонин оказал двоякое хронобиотическое влияние: как синхронизирующее, так и фазово-сдвигающее.

Рис. 5 Хронозависимый эффект мелатонина на ЧСС у лиц пожилого и старческого возраста по сравнению с плацебо ( * р<0,05)

Фазово-едвигающее влияние мелатонина обосновывается тем, что степень межиндивидуалыюй синхронизации для ЧСС была достаточно высокой и до назначения мелатонина, но местоположение акрофазы было значительно смещено на более ранние часы.

На фоне применения мелатонина положение акрофазы ЧСС сместилось на типичные для зрелого возраста часы. Весьма существенным моментом является выраженная зависимость направления и величины смещения акрофазы от ее исходного положения, особенно наглядная для температуры тела (р<0.01). Иными словами, чем на более ранние часы была смещена акрофаза, тем значительнее было ее положительное смещение на фоне применения мелатонина и, наоборот, чем на более поздние часы был сдвиг - тем значительнее проявлялось отрицательное смещение. Следует заметить, что для большинства физиологических показателей, кроме ЧСС, среднее значение акрофазы достоверно не отличались от свойственных молодым лицам, но разброс значений был очень выражен (Рис. 6). Поэтому можно говорить о «затягивающем» действии мелатонина на положение фазового угла физиологических функций.

Мелатонин оказал также модифицирующее действие на спектральную хроноинфрастуктуру изученных физиологических показателей. В группе лиц принимавших мелатонин произошло снижение выраженности ЭЦД (экстрациркадианной дессиминации) по сравнению с группой контроля.

Для всех показателей в группе лиц принимавших мелатонин наиболее значительно снизился удельный процентный вклад ультрадианного диапазона, тогда как вклад иифрадианного диапазона для ряда показателей возрос. Однако, в итоге, удельный процентный вклад циркадианного ритма был количественно выше для всех изученных показателей в группе принимавшей «Мелаксен», кроме ОПС. Наиболее значительный рост обнаружен для удельного вклада циркадианного ритма температуры тела, так как для этого показателя мощность суточного ритма усилилась как за счет снижения хаотической области хронома, так и за счет снижения вклада обеих экстрациркадианных областей (как ультра-, так и инфрадианной) (Табл. I).

В результате двухнедельного применения «Мслаксена» в одно и то же время (22:30) был достигнут выраженный синхронизирующий эффект на все изученные показатели, проявившийся прежде всего на межиндивидуальном уровне. Мелатонин увеличил синхронность циркадианной динамики у разных лиц. Для показателей, которые испытывали внутренюю десинхронизацию (прежде всего со стороны сердечно-сосудистого гомеокинеза), она была в значительной степени нивелирована в ходе проведения настоящего исследования (Рис.6).

Для гсмодинамических показателей (САД, ДАД, Адср, ПАД) отсутствующий на популяционпом уровне ритм был восстановлен.

На фоне применения плацебо никаких существенных изменений результатов популяционного косинор-анализа выявлено не было (Рис. 7).

Таким образом, эффективность мелатонина в коррекции возрастного десинхроноза зависит от исходных, индивидуальных особенностей хроноархитектоники физиологических показателей Полученные данные позволяют рекомендовать применение мелатонина и препаратов, изготовленных на его основе у лиц пожилого и старческого возрастов как с целью нивелирования возрастного десинхроноза, так и в схемах лечения артериальной гипертензии.

САД ДАД чсс ПАД АДср

До После До После До После До После До После

МЕЗОР 148.051033 141.0210.76 81.72Ю.52 тио.43 73.0510.43 71.4610.3»* 6633Ю.76 63.7310.63** 109.581» 61 104 05Ы.51

24А„ II 57Ю31 10 3210 30 7 74±0 24 7 37x0 23 5 94=0 18 б ЮЮ 16 10 26x0 29 9 1410 28 8 12+0.23 7 44+022

24А,„ 6 92Ю 51 7 86=0 54 4 28±0 35 4 55±0 36 4 08±0 30 4 3710 27 5 7310 49 5 4910 45 5 48Ю 36 4 7410 36

ПРс!),*/. 24 4011125 41 2711 30 34 79±1 07 3621±1 13 44 50±1 20 46 4911 20 39 4111 22 38 3111 16 37 0911 13 39 23x1 24

ПРс<1,%168 15 2212 12 15 4611 80 10 75x1 53 10 43±1 21 17 97±1 91 19 5211 69 10 9411 65 11 3211 38 14 0511 33 13 8312.03

0Т24 -264(-.-) -237 (-225 -249) -194 (-143,-239) -223 (-207,-240) -212 (-204,-222) -246 (-2391-253) *** -326 (-;-) -251 (-2501-275) * -219 (-,-) -231 (-220,-243)

А (п. к.) 0.6910.7» 3.61Ю.79— 0.81±0 63 1.85±0 62* 2.68±0 45 334±0.42* 0.87Ю.72 1.8610.71* 0.6310.65 2.58Ю.5»***

% НЛ.168 44% 46% 57% 63% 40% 27% 59% 52% 43% 54%

СО мок опс Температура

До После До После До После До После

МЕЗОР 76 52+041 75 70x0 35 5585.0144.0 5406.0439" 1615 0111 1581 019 0 36.1710.01 36.0810.01***

24АИ 5 37Ю 15 4 8110 15 569 0116 0 572 0116 0 175 015 0 171 015 0 0.3] 710.007 037610.007**«

24А,„ 2 88±0 25 2 81« 23 351 0±6 9 400 0x29 6 103 316 9 90 0x6 1 0.25710.010 033910.010***

ПРсй, %24 38 861119 37 62±1 13 41 34*1 21 42 94± 1 23 36 9111 и 37 05=1 14 56.0611.24 67.9211.17"'

ПРсА У.168 10 06=1 56 1043±! 18 13 54±1 59 1659±1 84 10 7911 08 8 7911 08 31.4112.12 47.7312^9***

0Т24 -333 (-270;-19) -257 (-231,-48») • -223 (-211;-235) -248 (-2411-256) -42 (-27;-58) -84 (-691-101) *** -262 (-257,-267) -252 (-249,-255)

А (п. к.) 049Ю39 0 7740.37 19.231434 30.7idt3.95 45 92114 29 49 12112 22 0.22Ю.02 032И.02***

•/. н-х 168 63% 51% 51% 46% 52% 65% 8% 0%

Таблица 1. Величины некоторых хроиобиологических характеристик физиологических параметров у лиц пожилого и старческого

возраста до и после применения экзогенного мелатонина (*р< 0,05; **р< 0,01; ***р< 0,001)

мп $т агдпи

-О

а) до б) после 2-х недель применения

мелатонина

Рис. 6 Синхронизация внутренних акрофаз физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста после применения

мелатонина

а) до

б) после применения плацебо

Рис. 7 Результаты популяционного косинор-анализа физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста до и после применения плацебо

ВЫВОДЫ

1. Хронобиологически обоснованное применение (1,5 мг) экзогенного мелатонина в виде препарата Мелаксен™ у лиц пожилого и старческого возраста оказывает прямое физиологическое (гипотензивное, гипотсрмическое) действие, существенно зависимое от времени суток (хронозависимый эффект).

2. Гипотензивный эффект мелатонина обусловлен хронозависимым снижением общего периферического сопротивления сосудов в ночные часы, что сопровождается снижением величины пульсового артериального давления, с последующим возрастанием систолического объема в утренние часы. Таким образом, мелатонин в целом оказывает благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему.

3. Экзогенный мелатонин при его назначении в 22:30 обладает выраженным хронобиотическим эффектом, проявляющийся синхронизацией циркадианных ритмов физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возрастов на межиндивидуальном уровне, что сопровождается увеличением циркадианпой амплитуды температуры тела.

4 Синхронизирующее действие мелатонина обусловлено, как его зависящим от времени суток (хронозависимым) эффектом, так и избирательным снижением вариабельности на фоне увеличения фазовой согласованности между гемодинамическими показателями.

5. Хронобиотичсская эффективность мелатонина (Мелаксена) зависит от индивидуальных особенностей параметров циркадианиого ритма: положения акрофазы и величины амплитуды

6. Хронобиотические качества мелатонина способствуют сохранению временной упорядоченности физиологических функций стареющего организма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 «Мелаксен» (мелатонин), обладая гипотоническим эффектом, может быть рекомендован для включения в схему лечения артериальной гипертензии в группе лиц пожилого и старческого возраста.

2. «Мелаксен» (мелатонин) может быть использован для повышения эффективности основных препаратов используемых в фармакотерапии артериальной гипертензии, так как он обладает синхронизирующим действием на параметры суточного ритма.

3. Гипотермический эффект оказываемый мелатонином способствует нормализации ритма сон-бодрствование и улучшению качества сна у лиц пожилого и старческого возраста, поэтому его можно рекомендовать в качестве снотворного средства.

4. Применение «Мелаксена» можно рекомендовать для улучшения качества жизни в гериатрической практике.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Задумина Е.В. Физиологическое значение мелатонина как основного гуморального регулятора суточного ритма // Материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья» -Тюмень, 2002.-С. 154.

2. Губин Д.Г., Задумина Е.В., Халберг Ф., Корнелиссен Ж. Сравнительный анализ хроноструктуры артериального давления и сердечного ритма в группе лиц старше 75 лет по данным, полученным разными методами // Материалы XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины» - Тюмень, 2003. - С.58-59.

3. Губин Д.Г., Задумина Е.В, Губин Г.Д Влияние экзогенного мелатонина на хроноструктуру физиологических параметров у лиц пожилого и старческого возраста // Тезисы докладов VIII региональной

научно-практической конференции «Пожилой человек. Качество жизни» - Тюмень, 2003. - С.99-106.

4. Губин Д.Г., Губин Г Д., Задумина Е.В. Эффективность экзогенного мелатонина в коррекции возрастного десинхроноза: результаты двояко-слепого плацебо-контролируемого исследования // Материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья» -Тюмень, 2003. - С.102-103.

5. Задумина Е.В., Губин Д.Г., Губин Г.Д., Алексеев A.A., Голубков A.A. Гипотензивный и хронобиотический эффект мелатонина на суточную динамику артериального давления у лиц пожилого и старческого возраста // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2004. - С. 161 -162.

6 Задумина Е.В., Полякова A.M. Оценка качества сна у лиц пожилого и старческого возраста на фоне приема «Мелаксена» (Мелатонина) // Материалы I научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов» - Тюмень, 2004. -С. 140-142.

7. Губин Д Г., Губин Г.Д., Задумина Е.В., Алексеев A.A., Голубков A.A. Эффективность экзогенного мелатонина в коррекции возрастного десинхроноза показателей температуры и сердечно-сосудистого гомеостаза // Материалы III Российского конгресса по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем» - Москва, 2004. - С. 165.

8 Задумина Е.В., Губин Д Г , Губин Г.Д , Новоженов Я.В. Перспектива применения мелатонина в геронтологической практике // Материалы XIX съезда физиологического общества им. И.П. Павлова -Екатеринбург, 2004. - С.98.

9. Губин Д.Г., Губин Г.Д., Задумина Е.В., Алексеев A.A., Голубков A.A. Влияние мелатонина на спектральный состав хроноинфраструктуры некоторых функциональных показателей в спектре средней частоты у лиц пожилого и старческого возраста // Материалы Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья» - Тюмень, 2004. - С. 189190.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

0 - акрофаза А - амплитуда

24Ам - средняя амплитуда циркадианного ритма по данным анализа 24-часовых рядов

24А|68 - средняя амплитуда циркадианного ритма по данным анализа 168-часовых рядов

ПРс<1, %24 I ПР«1, %ш - доля циркадианного ритма в общей вариабельности показателя в % (при анализе данных в последовательные сутки (Т=24ч) и за полный период наблюдения (Т=168ч), соответственно при анализе данных за полный период колебаний (Т=168ч) 0 Т24 - акрофаза по данным популяциопного косииор-анализа А (п.к.) - амплитуда циркадианного ритма по данным популяционного косинор-анализа

% н.д.168 - % недостоверных циркадианпых колебаний

ЗАДУМИНА ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА

14.00.25- фармакология, клиническая фармакология 03.00.13 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.04.2005 г. Усл. печ. л. 1,86. Бумага финская. Печать Riso. Тираж 100 экз. Заказ 45. Отпечатано с готового набора в типографии издательства «Вектор Бук» Лицензия ПД № 17-0003 от 06.07.2000 г.

625004, г.Тюмень, ул Володарского, 45 тел.(3452) 46-54-04, 46-90-03.

РНБ Русский фонд

2005-4 46289

/ -, - *

« %

19 МАЙ 2005 ' 102S'

Оглавление диссертации Задумина, Елена Викторовна :: 2005 :: Тюмень

СПИСОК ТЕРМИНОВ И СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль мелатонина в жизнедеятельности организма

1.2. Особенности гемодинамики и температурного гомеостаза 33 в пожилом и старческом возрасте

1.3. Методологические принципы исследования 49 хроноструктуры и вариантов десинхроноза в спектре ритмов средней частоты

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Физиологические и хроноспецифические эффекты 65 «Мелаксена» (мелатонина) на показатели температурного и сердечно-сосудистого гомеокинеза

3.2. Влияние «Мелаксена» (мелатонина) на параметры 91 циркадианного ритма, анализ хронобиотического эффекта мелатонина

3.3. Эффект «Мелаксена» (мелатонина) на спектральный 108 состав и хроноструктуру биологических ритмов у лиц пожилого и старческого возраста

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Задумина, Елена Викторовна, автореферат

Актуальность темы:

Последнее время в литературе все чаще подчеркивается, что демографический кризис, на пороге которого находится человечество, ставит геронтологический аспект медико-биологических исследований на особую позицию (Анисимов В.Н., 2000). В процессе старения живые организмы постепенно переходят в состояние неспецифической уязвимости ко многим повреждающим - факторам. У лиц пожилого и старческого возраста существенные изменения наблюдаются в хроноструктуре многих физиологических параметров - происходит не только снижение амплитуд циркадианных биоритмов, но так же смещение спектрального состава в сторону ультрадианных составляющих и изменения внутренних и внешних акрофаз, таким образом, возрастной десинхроноз является пусковым механизмом для развития многих патологических состояний. Несмотря на возрастающее число таких данных, до сих пор представляется затруднительным сформулировать на их основе общую теорию изменения циркадианной системы в старости (Агаджанян Н.А. и др., 1998; Губин Д.Г., Губин Г.Д., 2000).

Упорядоченность временной организации живого организма в рамках суточного цикла, синхронность биохимических и физиологических процессов внутри организма во многом зависят от полноценной деятельности главных циркадианных осцилляторов - супрахиазматических ядер гипоталамуса (СХЯ) и эпифизарного гормона мелатонина. Интересен тот факт, что циркадианная амплитуда концентрации мелатонина в крови и слюне составляющая 200-300% мезора в зрелом возрасте, становится едва различимой после 80-ти лет и уже заметно снижена на шестом десятке жизни человека (Iguchi Н. et al., 1982).

Важно также отметить, что с возрастом количество рецепторов (MEL1-A, MEL1-B, MEL1-C) к мелатонину в органах и тканях (эндотелий, сердце, головной мозг, почки, сетчатка и др.) снижается, что имеет значение в процессах нарушения гомеокинеза при старении (Arendt J., 1995; Reppert S. M., et al. 1995; Steinhilber D., et al. 1995; Pevet P., 1998). Поэтому очень важным является дальнейшее изучение роли мелатонина как гормонального синхронизатора суточной ритмичности процессов внутри организма и как фактора, способствующего созданию условий для временной упорядоченности функций жизнедеятельности. Нарушение суточного ритма экскреции мелатонина имеет первичное значение в пуске ряда механизмов, дезорганизующих временную упорядоченность биосистемы в процессе старения (Armstrong R., 1991). Несмотря на то, что механизмы воздействия мелатонина на клетку, ядро и его роль в самом клеточном ядре изучены не достаточно, этот гормон является первым потенциальным кандидатом на роль гуморального распределителя и оптимизатора функциональной активности и энергозатрат в течение суток, сезонов, лет (Reiter R.J., et al. 1996).

Неоспоримо замечательное снотворное действие мелатонина. Сон на фоне мелатонина дает большую свежесть, нежели сон, вызванный каким-либо другим снотворным средством (Анисимов В.Н., 2000; Climent P., et al. 2003). Мелатонин также не нарушает естественный ход сна и предохраняет ритмичность фаз быстрого и медленного сна, способствует восстановлению утраченного с возрастом ритма сна - бодрствования (Lewy A.J., et al. 1992; Cagnacci A., et al. 1994; Mishima K., et al. 1997).

Мелатонин обоснованно рассматривается как хронобиотик, замедляющий процесс старения, поэтому его применение в геронтологической практике, несомненно, оправдано, но рациональное использование" мелатонина возможно только при четком соблюдении оптимального времени его назначения и с учетом индивидуальных особенностей хроноструктуры физиологических показателей (Zhao Z., et al. 2002).

Исходя из вышеизложенного, обозначена следующая цель и задачи. Цель работы:

Изучить влияние единой хронофармакологической схемы применения экзогенного мелатонина на хроноструктуру физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возраста. Задачи исследования:

1. Изучить параметры циркадианного ритма физиологических показателей (температура тела, САД, ДАД, АДср, ЧСС, СО, МОК, ПАД, ОПС) у лиц пожилого и старческого возраста до и на фоне применения мелатонина.

Научная новизна исследования:

В данном исследовании впервые проведен комплексный анализ особенностей хроноструктуры физиологических показателей (температура тела, САД, ДАД, АДср, ЧСС, СО, МОК, ПАД, ОПС) у лиц пожилого и старческого возраста на фоне использования единой хронобиологически обоснованной схемы применения экзогенного мелатонина

Показаны преимущественно синхронизирующие возможности мелатонина в коррекции возрастной десинхронизации циркадианных ритмов. Практическая значимость работы:

Выраженный гипотензивный и хронобиотический эффекты мелатонина могут найти применение в схемах лечения артериальной гипертензии и для обоснования хронотерапевтических принципов в гериатрии.

2. Применение «Мелаксена» (мелатонина) оказывает прямой гипотензивный и гипотермический эффект степень выраженности которого зависит от времени суток.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на Международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (г. Тюмень 2002, 2003, 2004); на XXXVII Всероссийской научной конференции молодых ученых, посвященной 40-летию Тюменской Государственной Медицинской Академии (г. Тюмень 2003); на VIII Региональной научно-практической конференции «Пожилой человек. Качество жизни» (г. Тюмень 2003); на I Научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов, ординаторов и аспирантов» (г. Тюмень 2004); на XI Российском Национальном Конгрессе «Человек w лекарство» (г. Москва 2004); на XIX съезде Физиологического Общества им. И.П. Павлова (г. Екатеринбург 2004); на III Российском конгрессе по патофизиологии' «Дизрегуляционная патология органов и систем» (г. Москва 2004).

Внедрение в практику:

По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ. Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 260 источников, из них 88 отечественных и 172 зарубежных авторов. Работа содержит 7 таблиц и 58 рисунков.

Заключение диссертационного исследования на тему "Хронофармакологические аспекты влияния препарата "Мелаксен" (мелатонин) на физиологические показатели у лиц пожилого и старческого возраста"

выводы

1. Хронобиологически обоснованное применение (1.5 мг) экзогенного мелатонина в виде препарата Мелаксен™ у лиц пожилого и старческого возраста оказывает прямое физиологическое (гипотензивное, гипотермическое) действие, существенно зависимое от времени суток (хронозависимый эффект).

3. Экзогенный мелатонин при его. назначении в 22:30 обладает выраженным хронобиотическим эффектом, проявляющийся синхронизацией циркадианных ритмов физиологических показателей у лиц пожилого и старческого возрастов на межиндивидуальном уровне, что сопровождается увеличением циркадианной амплитуды температуры тела.

4. Синхронизирующее действие мелатонина обусловлено, как его зависящим от времени суток (хронозависимым) эффектом, так и избирательным снижением вариабельности на фоне увеличения фазовой согласованности между гемодинамическими показателями.

5. Хронобиотическая эффективность мелатонина (Мелаксена) зависит от индивидуальных особенностей параметров циркадианного ритма: положения акрофазы и величины амплитуды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. «Мелаксен» (мелатонин), обладая гипотоническим эффектом, может быть рекомендован для включения в схему лечения артериальной гипертензии в группе лиц пожилого и старческого возраста.

4. Применение «Мелаксена» можно рекомендовать для улучшения качества жизни в гериатрической практике.

135

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Задумина, Елена Викторовна

1. Абрамович С.Г. Особенности регуляции артериального давления у здоровых людей и больных гипертонической болезнью в пожилом возрасте // Клиническая медицина 2001. - № 3. - С. 30-33.

2. Агаджанян Н.А., Власова И.Г., Алпатов A.M. Адаптация и биоритмы // Адаптация человека и животных к экстремальным условиям внешней среды. М.: Изд-во УДН, 1985. - С. 138-184.

3. Агаджанян Н.А., Губин Д.Г. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до организменного уровня // Успехи физиологических наук. 2004. - №2. - С.57-72.

4. Анисимов В.Н. Функции эпифиза при раке и старении // Вопросы онкологии. 1990.- Т.36, №3 - С. 43 - 48.

5. Анисимов В.Н. Солнечные часы старения // Природа.-1995.-№.10.-С. 3-12.

6. Анисимов В.Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения // Успехи геронтологии. 1998.- №2 - С. 74 - 81.

7. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Антиоксидантная роль эпиталамина и мелатонина // Матер, межд. симп. Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма.-М., 1996.-С.5

8. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталамина на активность системы антиоксидантной системы у крыс//Тез. докл. РАН.- 1997.- Т. 352,- С. 831 833.

9. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс перекисного окисления липидов у крыс // Тез. докл. РАН,- 1996.- Т. 348,- С. 765 767.

10. Анисимов В.Н., Заварзина Н.Ю., Забежинский М.А. Влияние мелатонина на показатели биологического возраста,продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей // Вопросы онкологии. 2000. - Т.46, №3 - С. 311 - 319.

11. П.Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования // Успехи современной биологии.- 1993.-Т.113.- С. 752 762.

12. Безруков В.В. Гипоталямус при старении // Физиологические механизмы старения. JL: Наука, 1982,- С. 94-106.

13. Богацкая JI.H. Возрастные особенности соотношения дыхания и гликолиза в сердечной мышце // Приспособительные возможности стареющего организма. Киев, 1968.- С. 131-145.

14. Бондаренко Л.А. // Нейрофизиология. -1997. -Т. 29, №3.-С. 212-237.

15. Бондаренко JI.A., Сергиенко Н.Г. Биохимические основы противосудорожной роли пинеальной железы // Experimental Oncology 1994,-Т.16.-С.127-135.

16. Бондаренко Л.А. Некоторые биохимические аспекты функционирования пинеальной железы крысы в онтогенезе // Онтогенез.- 1991,- Т.22, № 1.- С.57 62.

17. Вилесов Г.И. Сохранение здоровья и работоспособности до 90 лет (из личного опыта). Киев: Наука, 1999. - 102 с.

18. Влияние колебаний естественного магнитного поля земли на продукцию мелатонина у больных ишемической болезнью сердца /С.И. Рапопорт, Н.К. Малиновская, В.Н. Ораевскнй и др. // Клиническая медицина. 1997. - № 6. - С. 24-26.

19. Волков В. С., Мазур Е. С. Взаимосвязь циркадного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болезнью // Кардиология.- 2000. -№3. С. 27 - 30.

20. Волков B.C., Мазур Е.С., Мазур В.В О клиническом значении уменьшения ночного снижения артериального давления у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1999.- №12.- С. 32 - 34.

21. Губин Г.Д. Внутриклеточная динамика нуклеиновых кислот и гликоген в суточном физиологическом ритме // Вопросы теоретической и практической медицины. Тюмень 1964. - С.81-89.

22. Губин Г.Д. Циркадианная организация биологических процессов в фило- и онтогенезе позвоночных // Хронобиология и хрономедицина. М.: Медицина, 1989.-С.70-82.

23. Губин Г.Д., Вайнерт Д. Биоритмы и возраст // Успехи физиологических наук.-1991.- Т.22.- С.77-96.

24. Губин Г.Д., Герловин Е.Ш. Суточный ритм биологических процессов. -Новосибирск: Наука, 1980. 278 с.

25. Губин Г.Д., Губин Д.Г., Комаров П.И. Старение в свете временной организации биологических систем // Успехи геронтологии. 1998. -№2. -С.67-73.

26. Губин Г.Д., Дуров A.M. Хронобиологические подходы к анализу возрастных этапов человека // Проблемы хронобиологии.-1991.-Т.2, Ж1-2.-С. 7-19.

27. Губин Г.Д., Месяц Л.Л. Биоритмы и некоторые проблемы радиобиологии // Медико-биологический вестник им. Я. Д. Витебского. 1996. -№. 6. С. 41-43.

28. Губин Д.Г. Характеристика спектрального состава биоритмов сердечно-сосудистой системы на различных этапах онтогенеза человека: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Москва, 1997.- 21с.

29. Губин Д.Г. Алгоритм сбора и анализа хронобиологических данных при комплексном исследовании хронома физиологического показателя // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых. - Тюмень: 1999. - 95 с.

30. Губин Д.Г., Губин Г.Д. Хроном сердечно-сосудистой системы на различных этапах онтогенеза человека. Тюмень, 2000.-176 с.

31. ГубинД.Г., ГубинГ.Д., ГапонЛ.И. Преимущества использования хронобиологических нормативов при анализе данных амбулаторного мониторинга артериального давления // Вестник аритмологии.2000.-№16.- С. 84-94.

32. Губин Д.Г., Губин Г.Д., Куликова С.В. Температура тела человека как проблема хронобиологии. Теоретические и практические аспекты // Циклы. Материалы III межд. конференции. Ставрополь,2001. С.39-41.

33. Давыдовский И.В. Геронтология. М., 1966.- 299 с.

34. Дедов И. И., Дедов В. И. Биоритмы гормонов.- М.: Медицина, 1992,-223с.

35. Дильман В.М. Большие биологические часы: Введение в интегральную медицину.- 2-е изд., перераб. и доп. М.: Знание, 1986.-256 с.

36. Дильман В.М. Хронобиологические аспекты геронтологии и гериатрии // Хронобиология и хрономедицина М.: Медицина, 1989.-С. 323-334.

37. Измайлов Д.М., Обухова JI.K. Мелатонин как геропротектор: эксперименты с Drosophila melanogaster // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -1999.- Т.127-№2. С. 205-207.

38. Изучение суточных вариаций содержания мелатонина в слюне и иммуннокомпетентных клеток в крови у здоровых людей / Г.И. Литвиненко, А.В. Шурлыгина, О.А. Малышева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т.133-№5. - С. 578-581.

39. Исследования изменений циркадианных биоритмов в онтогенезе животных и человека/ Г.Д. Губин, A.M. Дуров, О.А. Воронов, П.И. Комаров //Журн. эвол. биох. физиол.-1987.- Т.23, №.5,- С.629-633.

40. Карп В.П., Катинас Г.С. Математические методы исследования биоритмов // Хронобиология и хрономедицина / Плд ред. Ф.И. Комарова. М.: Медицина, 1989. - С.29-45.

41. Кветной И.М. Мелатонин и его роль в регуляции гомеостаза // Архив патологии. 1981. - №1. - С. 34-40.

42. Кветной И.М., Райхлин НТ. Экстрапинельный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т.127-№4. - С. 364-370.

43. Коваленко Р.И. Нейроэндокринология // Основы современной физиологии: Руководство для врачей: В 2 т. / Под ред. A.JI. Поленова. -СПб: РАН, 1993. С. 300-324.

44. Комаров П.И. Хронобиологическая структура показателей углеводного гоместаза и ее адаптивные возможности на различных этапах постнатального онтогенеза крыс: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Москва, 1989. - 20с.

45. Комаров Ф.И., Ольбинская Л.И., Хапаев Б.А. Циркадианный ритм гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую систему у больных эссенциальной гипертензией значение для рациональной фармакотерапии // Клиническая медицина. - 2001. -№.3. -С.52-55.

46. Кульчицкий O.K. Влияние ацетилхолина на уровень циклического гуанозинмонофосфата в сердце крыс разного возраста // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1980.- №9. С.318-319.

47. Лабунец И.Ф., Бутенко Г.М. Влияние биологически активных факторов эпифиза на функциональное состояние тимуса и иммунной системы у стареющих животных // Проблемы старения и долголетия. 1992,- №3.-С.280 - 285.

48. Лазарева Н. В., Ощепкова Е. В., Зелвеян П. А., Буниатян М. С., Рогоза А. Н. Методические подходы к оценке утреннего подъема артериального давления у больных гипертонической болезнью // Терапевтический архив. 2004.- №4.- С. 65 - 69.

49. Левкова Н.А. Морфологические основы сердечной недостаточности в пожилом и старческом возрасте. М., 1974. - 142с.

50. Левкова Н.А., Трунов В.И. Особенности строения митохондрий старческого миокарда // Кардиология.-1970.- Т. 10, №9.-С.94-97.

51. Лейтес Ф.Л. Гистохимия липолитических ферментов в норме и при патологии липоидного обмена. М.: Медицина, 1967.-142 с.

52. Липиды кожи крыс при введении мелатонина / Г.А. Грибанов, Н.В. Костюк, Ю.В. Абрамов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1999. - Т.127-№4. -С. 463-465.

53. Малиновская Н. К. Мелатонин и язвенная болезнь: Автореф. дис. .д-ра. мед. наук. Москва, 1998. - 24с.

54. Малиновская Н. К. Роль мелатонина в организме человека // Клиническая медицина 1998. - № 10. - С. 15-22.

55. Малышева О.А. Клинико-патогенетическое значение гормона эпифиза мелатонина в неврологии // Неврологический журнал -1999.-№2.-С. 5-10.

56. Медведь В.И. Влияние вазопрессина на электрическую активность клеток предсердия in vitro (в возрастном аспекте) // Физиологический журнал АН УССР.-1979.- Т.25,- С. 247-250.

57. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта / В.Н. Анисимов, И.М. Кветной, Ф.И. Комаров и др. М.: Советский спорт, 2000.-113с.

58. Мелатонин и язвообразование в желудке крыс при остром эмоциональном стрессе / С.С. Перцов, А.С. Сосновский, Г.В. Пирогова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1998. - Т.125-№1. -С. 12-14.

59. Монотерапия капозидом-50 и комбинированная терапия капозидом-50 и мелатонином больных гипертонической болезнью / P.M. Заславская, Н.С. Биясилов, К.Ж. Ахметов и др. // Клиническая медицина 2000. - № 11. - С. 39-42.

60. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт экспериментального и клинического изучения).— СПб: Наука, 1996.- 74 с.

61. Мусатов С.А., Розенфельд С.В, Того Е.Ф. Влияние мелатонина на мутагенность и противоопухолевый эффект цитостатиков у мышей // Вопросы онкологии 1997. - Т. 43. - Р. 623 - 627.

62. Пархон К.И. Возрастная биология. Бухарест: Меридианы, 1960. -348 с.

63. Райхлин Н.Т., Кветной И.М. Диффузная эндокринная система (АПУД-система). М.: Медицина, 1992. - 125с.

64. Рапопорт С. И., Шаталова A.M. Мелатонин и регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы // Клиническая медицина. 2001. - № 6,- С. 4-7.

65. Рибера-Касадо Дж. М. Старение и сердечно-сосудистая система // Клиническая геронтология 2000. - № 11-12. - С. 28-36.

66. Слепушкин В.Д., Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Эпифиз, иммунитет и рак (теоретические и клинические аспекты). Томск: Изд-во Томск. Ун-та, 1990. - 148 с.

67. Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у старых самок крыс/ В.Н. Анисимов, В.Х. Хавинсон, В.Г. Морозов и др. //Тез. докл. АН СССР.-1973,- Т. 213,- С. 483 486.

68. Сторожок Н.М. Межмолекулярные взаимодействия компонентов природных липидов в процессе окисления: Автореф. дис.д-ра хим. наук.-Москва, 1996.-29с.

69. Ступина А.С. Структурные изменения клеток и тканей в процессе старения организма// Руководство по геронтологии -М., 1978.-С.143-162.

70. Фролькис В.В. Регулирование, приспособление и старение. JL: Наука, 1970.-432 с.

71. Фролькис В.В. Сердечно-сосудистая система и возраст // Возрастная физиология: Руководство по физиологии. Л.: Наука, 1975.-С. 109156.

72. Фролькис В.В. Старение и биологические возможности организма. -М.: Медицина, 1975.- 272 с.

73. Фролышс В.В. Старение и старость // Биология старения: Руководство по физиологии. Л.: Наука, 1982.- С. 5-21.

74. Фролькис В.В., Богацкая Л.Н. Возрастные особенности регулирования энергетических процессов в сердце // Кровообращение и старость. Киев, 1965.- С. 104-117.

75. Фролькис В.В., Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система // Биология старения: Руководство по физиологии. Л.: Наука, 1982.-С.305-328.

76. Фролькис В.В., Шевчук В.Г. Гемодинамика и ее регуляция при старении // Физиологические механизмы старения. Л.: Наука, 1982. - С.107-120.

77. Хроноархитектоника биоритмов и среда обитания /Н.А. Агаджанян, Г.Д. Губин, Д.Г. Губин, И.В. Радыш.- Тюмень.: изд-во ТГУ, 1998. -168 с.

78. Хроноструктура артериального давления у больных гипертонической болезнью на фоне терапии эналаприлом / Гапон Л.И., Губин Д.Г., Семухина Е.Н., Губин Г.Д. // Клиническая медицина. -2001. -N.3. -С.56-59.

79. Хронобиологические аспекты антиоксидантного действия мелатонина у старых крыс / Е.В. Сомова, Ф.А. Колодуб, Л.А. Бондаренко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т.132-№9.-С. 320-323.

80. Хронобиологические маркеры старения и биологического возраста / Г.Д. Губин, A.M. Дуров, П.И. Комаров и др. // Тез. и рефераты докл. Всесоюз. Съезд геронтологов и гериатров Тбилиси, Киев, 1988.- С. 178.

81. Яковлев В.А., Шишмарев Ю.Н., Серебринский Ю.Е. Суточный ритм электрокардиограммы и векгорэлектрокардиограммы у здоровых людей различного возраста // Тезисы докладов 4-го симпозиума СССР-ГДР.- Астрахань, 1988.- С. 77.

82. A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant / R.J. Reiter, D. Melchiorri, E. Sewerynek. // J.Pineal Res- 1995. -Vol.18. №1.- P.l-11.

83. About-daily (circadian) and about-weekly (circaseptan) patterns of human salivary melatonin / Herold M., Cornelissen G., Rawson M. et al. // J.Anti-Aging Med. -2000. Vol.3. -№3. -P.263-267.

84. Acuna-Castroviejo D., et al. Melatonin, mitochondria, and cellular bioenergetics/ Acuna-Castroviejo D., Martin M., Macias M., Escames G., Leon J., Khaldy H., Reiter R. J. // J. Pineal Res. 2001. — Vol.30.— P.65 — 74.

85. Acuna-Castroviejo D., et al. Melatonin, mitochondrial homeostasis and mitochondrial-related diseases / Acuna-Castroviejo D., Escames G., Carazo A., Reiter, R. J. // Curr. Top. Med. Chem. 2002. — Vol.2.— P.133 — 151.

86. Age effects upon the harmonic structure of human blood pressure in clinical health / S. Anderson, G. Comelissen, F. Halberg // Second Annual IEEE Symposium on Computer-Based Medical Systems. Minneapolis, 1989.-P. 238-243.

87. Aging and the circadian rhythm of melatonin: a cross-sectional study of Chinese subjects 30-110 yr of age /Zhao Z., Xie Y., Borgan A., Touitou Y. //Chronobiol. Int. —2002. —Vol. 19. —P. 1171-1182.

88. Aging is accompanied by increased variability and circadian dessimination of blood pressure (BP) biorhythms / Gubin D., Gubin G., Halberg F., Comelissen G. // Abstr. ХХХШ Inern. Congr. Physiol. St. Petersburg.1997.-P. 41-42.

89. Alfonso F., Azcona L., Perez-Vizcaino M. A. et at. // Amer. J. Cardiol. -1999.-Vol. 83.-P. 1485-1487.

90. Anisimov V.N. et al. Twenty years of study on effects of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology / V.N. Anisimov, V.Kh. Khavinson, VG. Morozov // Ann.N.Y.Acad.Sci.- 1994.- Vol.710.- P. 483-493.

91. Anisimov V.N., et al. Effect of pineal peptide preparation (epithalamin) on life span and pineal and serum melatonin level in old rats / Anisimov V.N., Bondarenko L.A., Khavinson V.Kh. // Ann. N.Y. Aced. Sci. 1992.— Vol. 673,— P. 53 — 57.

92. Anisimov V.N., et al. Twenty years of study on effect of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology / Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. // Ann.N.Y.Acad.Sci. 1994.—Vol. 710,—P.483 — 493.

93. Antioxidant capacity of melatonin: A novel action not requiring a receptor / R.J. Reiter, B. Poeggeler, D.X. Tan et al. // Neuroendocrinol.Lett. 1993. - Vol.15. - P.103-116.

94. Antioxidant properties of melatonin — an emerging mystery / Beyer С. E., Steketee J. D., Saphier D. // Biochem. Pharmacol. . — 1998. —Vol. 56. P. 1256-1272.

95. Arendt J. Melatonin and the Mammalian Pineal Gland. —London, 1995,—P. 331.

96. Armstrong S.M., Redman J.R. Melatonin: a chronobiotic with antiaging properties? // Med. Hypotheses. 1991. -V. 34. - P. 300 - 309.

97. Association of sleep-wake habits in older people with changes in the output of circadian pacemaker / C.A. Czeisler, M. Dumont, J.F. Duffy et al. // Lancet.- 1992,- Vol. 340.- P. 933-936.

98. Bartsch H. et al. The relation-slip between the pineal gland and cancer: seasonal aspects / Bartsch H., Bartch C., Meckc D., Lippert T. H.// Light and Biological Rhythms in Man / Ed. L. Wetterberger. — 1993. P. 337-350

99. Becker-Andre M., Wiesenberg I., Schaeren-Wiemers N. et al. // J. Amer. Chem. Soc. — 1994. —Vol. 269. —P. 28531-28534.

100. Benton L.A. et al. Ultradian rhythmic models of blood pressure variation in normal human daily life / L.A. Benton, S.J. Berry, E. Yates // Chronobiologia. 1990. - Vol.17. - P. 95-116.

101. Bergstrom W. H., Hakanson D. O. Melatonin: the dark force // Adv. Pediatr. — 1998. —Vol. 45. P. 91-106.

102. Binding of melatonin to human and rat plasma proteins / Cardinali D. P., Lynch H. J., Wirtman R. J. // Endocrinology. — 1972. — Vol. 91. -P. 1213—1218.

103. Biorhythms. Health. Age. / D.G. Gubin, O.A. Tersenov, TV. Khvesko // 1st European Medical Students Symposium.- Athens, Greece, 1995.-P. 59.

104. Blask O.E. Melatonin in oncology. In: Melatonin. Biosynthesis, Physiological Effects, and Clinical Applications. H.-S.Yu, R. I.Reiter, eds., Boca Raton, FL: CRC Press, 1993.—P. 447 — 475.

105. Bubenik G. A. Gastrointestinal melatonin: localization, function, and clinical relevance // Dig. Dis. Sci. 2002. — Vol.47.— P.2336 — 2348.

106. Bubenik G. A. Localization, physiological significance and possible clinical implication of gastrointestinal melatonin // Biol. Signals Recept. 2001. — Vol. 10.— P.350 — 366.

107. Bulian D., Pierpaoli W. The pineal gland and cancer. I. Pinealectomy corrects congenital hormonal dysfunctions and prolongs life of cancer-prone C3H/He mice // J. Neuroimmunol. 2000. — Vol. 108.— P.131 — 135.

108. Cagnacci A. Melatonin in relation to physiology in adult humans // J. Pineal Res. —1991. — Vol. 11. P. 200—213.

109. Cassone V.M. Melatonins role in Vertebrate circadian system // Chronobiol.Int.-1998.-Vol. 15.-P.457-473.

110. Cassone V.M. Time in a Bottle // Oxford Rev. Reprod. Biol. -1990.-Vol.l2.-P.319-367.

111. Changes in sleep-wake cycle architecture and cortical nitric oxide release during ageing in the rat / Clraent P., Gharib A., Cespuglio R., SardaN.// Neuroscience 2003.- Vol.116,— P.863 — 870.

112. Changes of the circadian pattern of plasma melatonin related to aging / E. Ferrari, S.B. Solerte, D. Dori et al. // Ann. Rev. Chronopharmocol.- 1990,- Vol.7.- P. 73-75.

113. Changes with age and health status of fractal scaling in heart rate (HR) variability / K. Otsuka, G. Comelissen, D. Gubin et al. // 4 Convegno Nazionale, Societa Italiana Di Chronobiologica. -Gubbio, 1996.-P. 22-23.

114. Circadian hematologic time structure in the elderly / J. Swoyer, Irvine P, Sackett-Lunden L. et al. // Chronobiol.Int.-1989.-Vol.6,№2.-P.131-137.

115. Circadian profiles of blood pressure with respect to age / Y. Watanabe, T. Toyoshima, K. Otsuka et al. // Japanese J.Geriatrics.-1994.-Vol. 31.-P. 219-225.

116. Circadian rhythm parameters of endocrine functions in elderly subjects during the seventh to the ninth decade of life / E. Haus, G. Nicolau, D.J. Lakatua et al. // Chronobiologia.- 1989.-Vol.6.-P. 331-352.

117. Circadian rhythms of melatonin and Cortisol in aging / M. Sharma, J. Palacios-Bois, G. Schwartz // Biol.Psychiatry.- 1989.-Vol. 25.-P. 305319.

118. Comparison of body temperature rhythms between healthy elderly and healthy young adults / Y. Nakazawa, N. Kensaku, N. Nishida et al. // Jpn.J. Psychiatry.- 1991.- Vol. 45, № 1,- P. 37-43.

119. Cooper С. E., et al. Exercise, free radicals and oxidative stress / Cooper С. E., Vollaard N. В., Choueiri Т., Wilson M. T. // Biochem. Soc. Trans. 2002.— Vol.30.— P.280 — 285.

120. Cornelissen G., Otsuka K., Halberg F. Blood Pressure and Heart Rate Chronome Mapping: A Complement to the Human Genome Initiative // Chronocardiology and Chronomedicine. Life Sciience. -Tokyo, 1993.-P. 16-48.

121. Cornelissen G., Halberg F. Introduction to Chronobiology // Medtronic Chronobiology Seminar № 7. 1994. - P. 52.

122. Cornelissen G., Halberg F., Schwartzkopff O. et al. Chronomes, time structure, for chronobioengineering for "a full life" // Biomed. Instrum. Technol. 1999. - V.33. № 2. - P. 152 - 187.

123. Cutler R. Oxidative stress: its popential relevance to human disease and longevity determinants // Age. 1995.— Vol.18.— P. 91 — 96.

124. Dawson D. Integrating the actions of melatonin on human physiology // Ann. Med. 1998. - Vol. 30. - P. 95—102.

125. Deguchi V. Circadian rhythm of serotonin N-acetyl-transferase activity in organ culture of chicken pineal gland // Science. 1979. - Vol. 203.-P. 1245-1247

126. Dilman V.M., et al. Increase in life span of rats following polipeptide pineal extract treatment / Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M N. et al. // Exp .Pathol. 1979.— Vol. 17.— P. 539 — 545.

127. Dimascio P., Dewer B. Ghost protein damage by peroxynitrite and its protection by melatonin // Braz. J. Med. and Biol. Res. —2000. — Vol. 33.-P. 11—17.

128. Dubocovich M.L., Takahashi J.S. Use of 2-125 I. iodo-melatonin to characterize melatonin binding sites in chicken retina // Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 1987. - Vol.84, №.11.- P. 3916-3920.

129. Durand В., Raff M. A cell-intrinsic timer that operates during oligodendrocyte development//BioEssays. -2000. -Vol.22. -P.64-71.

130. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature, and performance / Dollins A.B., Zhdanova I.V., Wurtman R.J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. —Vol. 91, —P. 1824—1828.

131. Effect of melatonin in selected populations of sleep-disturbed patients / Brusco L.I., Fainstein I., Marquez M., et al. // Biol. Signals. Recept. —1999, —Vol. 8, —P. 126—131.

132. Effect of melatonin on microtubule assembly depend on hormone concentration: role of melatonin as a calmodulin antagonist / Huerto-Delgadillo L., Anton-Tay F., Benitz-King G. // J.Pineal Res. 1995.— Vol. 17.— P. 55 — 63.

133. Ex Vivo hierarchy of circadian-infradian rhythmic pineal-pituitaiy intermodulations in rodents / S. Sanchez de la Pena, F. Halberg, F. Ungar.- Biorhythms and Stress in the Physiopathology of Reproduction. -Hemisphere Publishing Corporation, 1988.

134. Gubin D., Gubin G. A circadian to extra-circadian van ance transposition of human body temperature with ad vancing age // Chronobiol. Int. 1999. - Vol. 16. - P. 41.

135. Gubin D.G., Gubin G.D. Some general effects of aging upon circadian parameters of cardiovascular variables assessed longitudinally by ambulatory monitoring // Chronobiol. Int. -2001. Vol. 18. - P. 1106-1107.

136. Halberg F. Chronome: introduction to workshop // Work shop on Computer methods on Chronobiology and Chronomedicme. Tokyo: Medical Review, 1992. P. 1-5.

137. Halberg F., Barnum Cf.,. Silber R. Twenty-four hour rhythms of several levels of integration in mice of different lighting regimens // Proc. Soci. Exper. Biol. Med. 1958. - Vol. 97. - P. 897-900.

138. Halberg F., Cornelissen G., Halberg E. Chronobiology of human blood pressure /Medtronic Continuing Medical Education Seminars. 1988. - 242 p.

139. Half-weekly and weekly blood pressure patterns in late human on togeny / Gubin D., Cornelissen G., Halberg F. et al. // Scripta medica. 1997. -Vol. 70. - P. 207-216.

140. Hardeland R., Coto-Montes A. Chronobiology of oxidative stress and anti-oxidative defense mechanisms // Recent Research Developments in Comparative Biochemistry and Physiology. 2000. — Vol. 1. — P. 123137.

141. Hardeland R., et al. Oxidation of melatonin by carbonate radicals and chemiluminescence emitted during pyrrole ring cleavage / Hardeland R., Poeggeler В., Niebergall R., Zelosko V. // J. Pineal Res. 2003. — Vol.34.—P. 17 —25.

142. Hardeland R., Poeggeler B. Chemistry and biology of melatonin oxidation // Treatise on Pineal Gland and Melatonin. Enfield: Science Publishers (USA),- 2002. — P.407-422.

143. Hardeland R., Poeggeler B. Non-vertebrate melatonin // J. Pineal Res. 2003.— Vol.34.— P.233 — 241.

144. Harman D. Role of free radicals in aging and disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1992. — Vol.673. — P. 126 — 141.

145. High sol ubility of melatonin in aqueous medium / Shida C.S., Castrucci A.M., Freund M.T.et al. //J. Pineal Res. 1994. - Vol. 16. - P. 198201.

146. Hoffmann A. et al. A melatonin preparation with a pulsatile liberation pattern: A new form of melatonin in replacement therapy / Hoffmann A., Farkcr K., Dittgcn M., Hoffmann H. // Biol. Signals Recept. —1999.—Vol. 8. —P. 96-104.

147. Hofman M.A. Lifespan changes in the human hypothalamus // Exp. Gerontol. 1997. - Vol. 32. - P. 559-575.

148. Hofman M.A. The human circadian clock and aging // Chronobiol. Int. 2000. - Vol. 17. - P. 245-259.

149. Hofman M.A., Purba JS., Swaab Df. Annual variations in the vasopressin neuron population of the human suprachiasmatic nucleus // Neuroscience.-1993.-Vol.-53.-P. 1103-1112.

150. Hofman M.A., Swaab Df. Diurnal and seasonal rhythms of neuronal activity in the suprcachiasmatic nucleus of humans // J. Biol.Rhythms. 1993. Vol. 8. - P. 283-295.

151. Human blood pressure chronome: chronobiologic gauge of aging / Gubin D., Comelissen G., Halberg F. et al. // In Vivo. 1997. - Vol. 11. - P. 485-491.

152. Iguchi H. et al. Age-dependent reduction in serum melatonin concentrations in healthy human subjects / H. Iguchi, K. L. Kato, H. Ibayashi // J. Clin. Endocrine. Metabol. —1982. —Vol. 55. —P. 287-297.

153. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin / Garfinkel D., Laudon M., Nof D., et al. // Lancet. — 1995, —Vol. 346. —P. 541—544.

154. Index of extra-circadian variability (IECV) of systolic blood pressure (SBP) in human aging: Results from 168-hour ambulatory blood pressure monitoring / Gubin D., Gubin G., Halberg F., Cornelissen G. //Chronobiol. Int. 1999. - Vol. 16. - P. 41.

155. Inferential statistical methods for estimating and comparing cosinor parameters / Bingham C., Arbogast В., Cornelissen G. //Chronobiologia. -1982. Vol.9. - P.397-439.

156. Laughlin G.A. et al. Attenuation of the circadian rhythms of core body temperature and melatonin with aging in women / G.A. Laughlin, A.J. Moralez, A. Cagnacci // Endocr.Soc.Abs.-1992.-Vol.74.-P. 251.

157. Lewin D.L. Researchers cycle down the path to elucidating melatonin's rhythms // J. NIH Res.— 1996,— Vol.8.— P.45 — 49.

158. Mallo C. et al. Pharmacokinetics of melatonin in man after intravenous infusion and bolus injection / Mallo C., Zaidan R., Galy G. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1990. Vol. 9. —P. 65-69.

159. Marco M. Melatonin. // Curr. Med. Chem. 1999; 6: 501—518.

160. Martin G.M., et al. Genetic analysis of aging: role of oxidative damage and environmental stresses / Martin G.M., Austad S.N., Johnson Т.Е. //Nature Genetics. 1996,— Vol.13.— P.25 — 34.

161. Martin X. D., Malina H. Z., Brenan M. C. et al. The ciliary body — the third otgan found to synthesize indoleamines in humans // Eur. J. Ophthal. — 1992. — Vol. 2. — P. 67—72.

162. Melatonin receptors in a human hypoyhalamus and pituitary: implications fro circadian and reproductive respones to melatonin / D.R. Wever, J.H. Stehle, E.G. Stopa et al. // J.Clin.EnocrinoI.Metab. -1993. -Vol.76, №.2.-295-301.

163. Melatonin receptors in high-affinity melatonin binding sites in purified cell nuclei of rat liver / D. Acuna-Castroviejo, M.I. Pablos, A. Menedez-Pelaez, etal. //Res.Commun.Pathol.Pharmacol. -1993. Vol.82. - P.253-256.

164. Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs / Haimov I., Lavie P., Laudon M., et al. // Sleep. — 1995. — Vol. 18. — P. 598—603.

165. Melatonin secretion rhythm disorders in patients with senile dementia of Alzheimer's type with disturbed sleep-waking / Mishima K., Tozawa Т., Satoh K., et al. // Biol Psychiatry. — 1999. — Vol. 45. — P. 417—421.

166. Melatonin shifts human circadian rhythms according to a phase-response curve / Lewy A.J, Ahmed S., Jackson J.M., et al.// Chronobiol Int. — 1992. — Vol. 9. — P. 380—392.

167. Melatonin: a major regulator of the circadian rhythm of core body temperature in humans / Cagnacci A., Elliott J. A., Yen S. S. C. // J. Clin. Endocrinol. —1992. — Vol. 75. P. 447—452.

168. Melatonin-induced decrease of body temperature in women: threshold event / Cagnacci A., Soidani R., Romagnolo C., Yen S. S. C. // Neuroendocrinology. —1994. — Vol. 60. P. 549—552.

169. Menendez-Pelaez A., Reiter R. J. Distribution of melatonin in mammalian tissues: The relative importance of nuclear versus cytosolic receptors//J. Pineal Res. 1993. - Vol.15. - P.59-69.

170. Mennenga K. et al. Immunocytochemical localization of melatonin in the pineal gland and retins of the rat / A. Mennenga, M.Ueck, R.J. Reiter//J.Pineal Res. 1991. - Vol.10. - P. 159-164.

171. Michel S., Colwell C.S. Cellular communication and coupling within the suprachiasmatic nucleus //Chronobiol. Int. 1991. - Vol.18. - P. 579-600.

172. Miles A. Melatonin (Perspectives in the life sciences) // Life. Sci. —1989. — Vol. 44. — P. 375-386.

173. Mishima K., Hishikawa Y. Chronotherapy for circadian rhythm disorders in elderly patients with dementia // Sleep and sleep disorders: from molecule to behavior. Kyoto: Academic.— 1997. — P. 177—191.

174. Mletzko I., Mletzko H.G. Ontogeny and 24-hour rhythm. // J. Interdisc. Cycl. Res.: 7th Meeting of European Society for Chronobiology. 1991. - Vol. 22; №2. - P. 160.

175. Monk Т.Н., Kupfer D.J. Circadian rhythms in healthy aging -effects downstream from the pacemaker //Chronobiol. Int. 2000. -Vol.17.-P. 355-368.

176. Monk Т.Н., Buysse D.J. Circadian rhythms in the elderly: a comparison of field, laboratory and unmasked conditions // Sleep Res.-1989.-Vol.18.-P. 433.

177. Monozygotic twins with Alzheimer1 s disease treated with melatonin: case report / Brusco L.I., Marquez M., Cardinali D.P. // J. Pineal. Res. — 1998. — Vol. 25. — P. 260—263.

178. Morgan I. G., Boelen V. K. A retinal dark-light switch — review of the evidence // Visual Neurosci. — 1996. — Vol. 13. — P. 399-409.

179. Multifrequency rhythms of immunological function / Caradente F., Dc Vecchi A., Dammacco P., Halberg F. // Chronobiologia. — 1988. -Vol. 15.—P. 7—23.

180. Neuroendocrine rhythms and sleep in aging men / A. Van Coevorden, J. Mockel, E. Laurent //Am.J.Physiol.-1991.-Vol. 260.-P. E651-E661.

181. Neuwelt E. A., Lewy A. J. Disappearance of plasma melatonin after removal of a neoplastic pineal gland // N. Engl. J. Med. — 1983.-Vol. 308.-P. 1132-1135.

182. Nuclear localization of melatonin in different mammalian tissues: Immunocytochemical and radioimmunoassay evidence / A. Menendez-Pelaez, B. Poeggeler, R.J. Reiter, et al. // J.Cell Biochem. 1993. -Vol.53.-P.372-382.

183. Okatani Y., et al. Acutely administered melatonin restores hepatic mitochondrial physiology in old mice / Okatani Y., Wakatsuki A., Reiter R. J., Miyahara Y.// Int. J. Bioehem. Cell Biol. 2003. — Vol.35.— P.367 — 375.

184. Okatani Y., et al. Melatonin protects against oxidative mitochondrial damage induced in rat placenta by ischemia and reperfiision / Okatani Y., Wakatsuki A., Shinohara K., Taniguchi K., Fukaya T. // J. Pineal Res. 2001. — Vol.31.—P. 173 — 178.

185. Okatani Y., et al. Melatonin protects hepatic respiratory chain activity in senescence-accelerated mice / Okatani Y., Wakatsuki A., Reiter R. J. // J. Pineal Res. 2002,— Vol.32.— P. 143 — 148.

186. Orr W.C., Sohal R.S. Extension of life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster// Science. 1994,—Vol.263.— P.l 128 — 1130.

187. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging / Ames B.N., Shigenaga M.K., Hogen T.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993.— Vol. 90.— P. 7915 — 7920.

188. Ozaki Y., Lynch H. J. Presence of melatonin in plasma and urine of pinealcctomized rats // Endocrinology. — 1976. — Vol. 99. — P. 641— 644.

189. Physiologic 24-hour periodicity in human beings and mice. The lightning regimen and daily routine / Halberg F., Halberg E., Barnum Cf., et al. // Photoperiodism and Related Phenomena in Plants and Animals. Washington D.C. -1959. P. 803-878.

190. Pickering Т. et al. Second international consensus meeting on twenty-four-hour ambulatory blood pressure measurement: Consensus and conclusions / T. Pickering, E. O'Brien, K. O'Malley // J.Hypertens. -1991 Vol. 9 (Suppl.8). - S. 2-6.

191. Pickering T.G. The ninth Sir George Pickering memorial lecture Ambulatory monitoring and definition of hypertension // J.Hypertens. -1992.-Vol. 10.-P. 401-409.

192. Pierpaoli W., et al. The pineal control of aging: the effect of melatonin and pineal grafting on the survival of older mice / Pierpaoli W., Dall'Ara A., Pedrinis E., Regelson W. // Ann. N.Y.Acad. Sci. 1991.— Vol.621. —P.291 —313.

193. Pierpaoli W., Maestroni G.J.M. Melatonin: a principal neuroimmunoregulatory and anti-stress hormone: its anti-aging effect // Immunol. Lett. 1987,— Vol.16.— P.355 — 362.

194. Pierpaoli W., Regelson W. Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994.—Vol.91.—P.787 —791.

195. Pierrefiche G., Laborit H. Oxygen free radicals, melatonin and aging//Exp. Gerontol. 1995.—Vol.30.—P. 213—227.

196. Portaluppi F. et al. The Rhythms of Blood Pressure in Humans. Exogenous and endogenous components and Implications for Diagnosis and Treatment / F. Portaluppi, J. Waterhouse, D. Minors // Ann.N.Y.Acad.Sci. 1996. - Vol.783. - P. 1-9.

197. Putative melatonin receptors in a human biological clock / S.M. Reppert, D.R. Wever, S.M. Rivkees. et al. // Science. -1988. -Vol.242.-P.78-81.

198. Pevet P. Melatonin and biological rhythms // Therapie — 1998. — Vol. 53.— P. 411-420.

199. Quay W. D., Ma Y. H. Demonstration of gastrointestinalhydroxyindol -О- methyl transferase // IRCS Med. Sci. — 1976. — Vol. 4. —P. 563.

200. Raikhlin N.T. et al. Melatonin may be synthesized in enterochromaffin cells / Raikhlin N. Т., Kvetnoy I. M., Tolkachev V. N. // Nature —1975. —Vol. 47. —P. 344-345.

201. Reiter R.J. Pineal melatonin: Cell biology of its synthesis and of its physiological interaction // Endocrinol. Rev. — 1991. — Vol. 12. P. 151-180.

202. Reiter R.J. Potential biological consequences of excessive light exposure: melatonin suppression, DNA damage, cancer and neurodegenerative diseases // Neuroendocrinol. Lett. 2002. — Vol.23.— P.9 — 13.

203. Reiter R.J., et al. Melatonin reduces oxidant damage and promotes mitochondrial respiration: implications for aging / Reiter R. J., Tan D.-X., Manchester L. C., El-Sawi, M. R. // Ann. N Y. Acad. Sci. 2002. — Vol.959.—P.238 —250.

204. Reiter R.J., et al. Melatonin, longevity and health in the aged: an assessment / Reiter R. J., Tan D.-X., Mayo J. C., Sainz R. M., Lopez-Burillo S. // Free Radic. Res. 2002. — Vol.36.—P. 1323-1329.

205. Reiter R.J., et al. Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs / Reiter R. J., Tan D.-X., Sainz R. M., Mayo J. C., Lopez-Burillo S. // J. Pharm. Pharmacol. 2002. — Vol.54.— P. 12991321.

206. Reiter R.J., et al. Reactive oxygen and nitrogen species and cellular and organismal decline: amelioration with melatonin / Reiter R. J., Tan D.-X, Burkhardt S. // Mech. Ageing Dev. 2002.—Vol.23.— P.1007-1019.

207. Reiter R.J. Melatonin: the ubiquiously acting pineal hormone // News Physiol.Sci. 1991. - Vol.6 - P.223-226.

208. Reiter R.J. The Pineal Gland // Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. 1990. - P. 104-109.

209. Reiter R.J. The pineal gland and melatonin in relation to aging: a summary of the theories and the data // Exper. Gerontol.-1995.-Vol.30.-P. 199-212.

210. Reiter R.J, et al. Melatonin as a free radical scavenger: implications for aging and age-related diseases / Reiter R.J, Tan D.-X, Poeggeler B. et al. //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994.— Vol.719.— P. 1 — 12.

211. Reiter R.J, et al. Melatonin: its intracellular and genomic actions / Reiter R.J, Oh C.-S, Fujimori O. // Trends Endocrinol. Metab.— 1996.— Vol.7.— P.22 — 27.

212. Reiter R.J, et al. A review of the evidence supporting melatonin's role as an antioxidant / Reiter R.J, Melchiorri D, Sewerinek E. et al. // J. Pineal Res. 1995.—Vol. 18.—P. 1 — 11.

213. Reppert S.M, et al. Cloning and characterization of a mammalian melatonin receptor that mediated reproductive and circadian responses / Reppert S.M, Weaver D.R, Ebisawa T. // Neuron. 1994.— Vol.13.— P.1177— 1185.

214. Reppert S.M., et al. Molecular characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Mellb melatonin receptor / Reppert S.M., Godson C., Mahle C.O. // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1995. — Vol. 92. — P. 8734 — 8738.

215. Ressmeyer A.-R., Mayo J. C., Zelosko V. Antioxidant properties of the melatonin metabolite N'-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK): scavenging of free radicals and prevention of protein destruction. 2003., Redox Rep. in press.

216. Reynen K., Bachmann K. // Coron. Artery Dis. -1997. Vol. 8. - P. 657-666.

217. Richter C.P. Abehavioristic study of the activity of the rat/ /Comp.Psychol.Monogr. 1992. - Vol.1, N.2.-P. 1-55.

218. Rommel Т., Demisch L. Influence of chronic beta-adrenoreceptor bloker treatment on melatonin secretion and sleep quality in patients with essential hypertension // J. Neural Transm. Gen. Sect. — 1994. — Vol. 95, № 1, —P. 39—48.

219. Scalbert E. et al. Melatonin and regulation of the cardiovascular system / Scalbert E., Guardiola-Lemaltre В., Delagrange P. // Therapie. — 1998,— Vol.53. —P. 459-465.

220. Sharman E. H., Bondy S. C. Effects of age and dietary antioxidants on cerebral electron transport chain activity // Neurobiol. Aging 2001.— Vol.22.— P.629 — 634.

221. Shida C.S. et al. High solubility of melatonin in aqueous medium /C.S. Shida, A.M. Castrucci, M.T. Freund // J.Pineal Res. -1994.-Vol.16.-P.198-201.

222. Shirakawa Т., Honma S., Honma K. Multiple Oscilla tors in the Suprachiasmatic Nucleus // Chronobiol. Int. 2001.-Vol. 18.-P. 371-388.

223. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people / Haimov I., Laudon M., Zisapel N., et al. // BMJ. — 1994. — Vol. 309. — P. 167—174.

224. Sleep-inducing effects of low doses of melatonin ingested in the evening / Zhdanova I.V., Wurtman R.J., Lynch H.J. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 1995. — Vol. 57. — P. 552—558.

225. Slonaker J.R. The normal activity of the white rat at different ages // J.Comp.Neurol.Psychol. 1997.- Vol.17.-P. 342-359.

226. Stankov B. et al. Melatonin binding sites in the central nervous system / B. Stankov, F. Fraschini, R.J. Reiter // Brain Res.Rev. 1991. -Vol.16. -P.245-256.

227. Steinhilber D., et al. The nuclear receptor for melatonin represses 5-lipooxygenase expression in human В lymphocytes / Steinhilber D., Brungs M., Werz 0. // J. Biol. Chem. 1995.— Vol.270.— P. 7073 — 7040.

228. The effect of pinealectomy on bodily growth / Maim O.J., Skaug O.E., Lingjaerde P. // Acta Endocrinol. 1959,— Vol. 30,— P. 22 — 28.

229. Thomas L. et al. The role of melatonin in human fetus (review) / Thomas L., Drew J. E., Abramovich D. R., Williams L. M. // Int. J. Mol. Med. -1998.- Vol.1. P.539-543.

230. Touitou Y. Melatonin: hormone and medication // C. R. Soc. Biol. Fil. — 1998. — Vol. 4. — P. 643—657.1. S163 ^^

231. Touitou Y., Haus E. Alterations with aging of the endocrine andneuroendocrine circadian systems in humans // Chronobiol. Int. 2000. -Vol. 17. - P. 369-390.

232. Toward a chronome of superfused pike pineals: about-weekly (circaseptan) modulation of circadian melatonin release / Cornelissen G., Portela A., Halberg F., et al. // In Vivo 1995. - Vol. 9. - P. 323-330.

233. Ultradian and circadian aspects of the centenerian blood pressure and heart rate chronome / O. Ikonomov, D.C. Hillman, A. Stoynev et al. // Chronocardiology and Chronomedicine: Life Science Publ.- Japan, 1993. -P. 97-98.

234. Viswauathan M. et al. Differential expression of melatonin receptors in spontaneously hypertensive rats / Viswauathan M., Laitincn J. Т., Saavedra J. M. // Neuroendocrinology. 1992. - Vol.53. — P. 864—870.

235. Viswauathan M., et al. Expression of melatonin receptor in arteries involved in thermoregulation / Viswauathan M., Laitincn J. Т., Saavedra J. M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol.87. — P. 6200—6203.

236. Weinert D. Age-dependent changes of the circadian system // Chronobiol. Int. 2000. Vol. 17. - P. 261-283.

237. Yu H.S., Reiter R.J. Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications. —Broca Raton, FL. —1993. —P. 572.

238. Zulley J., Wever R., Aschoff J. The dependence of onset and duration of sleep on the circadian rhythm of rectal temperature // Pflugers Arch. -1981. -Vol.3 91. -P.314-318.

Оглавление диссертации Задумина, Елена Викторовна :: 2005 :: Тюмень

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Задумина, Елена Викторовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Задумина, Елена Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций