Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Хроноэффективность и хронэстезия фуросемида при хроническом гломерулонефрите в динамике развития хронической почечной недостаточности

, . . -" ' -

ЮШИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ЕРЕВАНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО' КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ им.МХИТАРА ГЕРАВД

На травах рукописи

агададян сусанна николаевнл

ХРОНОЭ*«ЕКТИВНОСТЬ И ХРОНЭСТЕЗИЯ ФУРОСЕМИ/ЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЛОНЕРУПОНЕФРИТЕ В ДИНАМИКЕ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЕРЕВАН - 1992

Работа выполнена в лаборатории хронобиологии и хронопатологии НИЦ и на кафедре внутренних болезней но г Ереванского государственного ордена, Трудового Красного Знамени медицинского института ш.М.Герани.

Научный руководитель - зав.лабораторией хронобиологии и хронопатологии НИЦ ЕриИ, действительный член Международного общества, хронобиологов, к.б.н. Р.А.Багдасарян.

Научный консультант - члэн-корр. АН Республики Армения д.м.н.. проф.Р.П.Стамболцян.

Официальные оппонента - доктор медицинских наук.,

проф. Р.С.Мамиконян

доктор медицинских наук, проф. Р.М.Заславская

Ведущая организация - Институт кардиологии им. Л.А.Оганесяна Минздрава Республики Армения

- к С^г^г.с *, ^Зашита диссертации состоится "_*7 ■ 1вог г.

в "/5 " час. на заседании специализированного совета К 075.03.02

при Ереванском Государственном ордена Трудового Красного Знамеги медицинском институте им.Мхитара Гораии с375025, Ереван, ул. Кирова, д. г].

С диссертацией можно ознакомиться в'библиотеке Ереванского медицинского института МЗ Республики Армения.

Автореферат разослан " __" /-*> Чёэг т.

Ученый секретарь специализированного' совета, д.к.н., профессор ■

<1

/ ^

Э.А.АмрОЯН

]

гаций

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теин. Несмотря на большиэ успехи современной нефрологии, достигнутые благодаря фундаментальным открытиям, в корне изменившим наше 'представление о Почке и цроцессах, протекающих в ее паренхиме, синтезу новых,"высокоэффективных лекарственных препаратов и разработке активных ' способов' лечения хронического гломерулонефрота (ХГН) и Терминальной почечной недостаточности (гемодиализ, ге'мбфильтрация, гемосорб-ция, трансплантация почки), летальность при почечных заболеваниях остается очень высокой (Е.И.Тареев, 1972; А.П.Пелещук, ±974; С.И.Рябов, 1982; Н.А.Мухин, И.Е.Тареева, 1965; Н.А.Мухин, А.Ю.Николаев, И.Е.Тареева, 1989). Более того, как указывают Н.А.Мухин и соавт. (1989), в настоящее время трудности в лечении больного с заболеваниями почек, в частности гломерулонеф-ритом, возросли из-за опасности лекарственной полипрагмазии и ее побочных эффектов. Между тем, по единодушному мнению современных нефрологов (С.И.Рябов, 1982; М.Я.Ратнер, 1986), рациональный подход к лечению ХГН, основанный на глубоком знании патогенеза, клинических форм и особенностей морфологических проявлений в почке, позволяет 2-4 кратнс снизить частоту обострений , следовательно, существенно замедлить прогрессирование хронической почечной недостаточности (ХПН). Немаловажным является и то, что рациональная консервативная терапия ХГН существенно улучшает качество жизни больных (Н.И.Мухин, И.Е.Тареева, 1985).

Одной из центральных проблем в лечении больных ХГН и ХПН является коррекция водно-солевого баланса и артериального давления. Нарушения водно-солевого обмена весьма индивидуальны и, следовательно, коррекция их требует индивидуального подхода.

В последние года при лечении ХГН и ХПН с целью регуляции водно-электролитного обмена широко используют диуретические средства, б частности, фуросемвд. Последний способствует выделение хлора, калия, водородных ионов и неорганического фосфора с нотой* тем самым, благоприятно воздействует на кислотно-основное состояв» (КОС) ж алэгградагныя обмен

-г-

(Е.МЛаревв. 1272; ю.В.Наточш и соавт.. 1978; С.И.Рябов, 1962; М.Я.Раггявр. 1968; H.A.Куга ж соавт.. 1988; ваш, laus? sutb *t »i., xsbs). Вмадевавва является ж то обстоятельство, что ф»ро<жшю улучшает кравосвалюнив док ж увеличивает скорость xodovnoi впирвц.

Однако, зачастую няШцдпся приникая» органмэиа бмыюго к фуродьвду аш^шбочшю явлввая, внракмввся в

ГИШрурШЮЯИ. ГШЮВОЛЭЯШ, гжпрнаггршиш. гтикялмщит. ЧТО шшг улудшгь состояние больного {С.И.Рябов. 1982; Н.А.Кухии. И.Е.Тареева, 1985; Н.А.Мухян я соавт., 1989). СДэдовательно.

одноа из актуальных зёдач современной нефрологии является разработка вопросов оптимизации црименения диуретиков, повышения их лечебного эффекта и снижения частоты побочных явлений.

С этой точки зрения персгективные возможности открывают достижения новой биологической и медицинской дисциплины - хронобиологии. Накошенный в настоящее время опыт биоритмологического пргаевения ряда лекарственных средств (клофелин, кор-такостероиды. антигистаминные препараты и т.д.) при ишемичес-коа болезни сердца, гипертонической болезни и при аллергических заболеваниях дает основание утвервдать, что внедрение принципов хронсфармакологии и хрономедицины будет способствовать решению вышеуказанной задачи (Halberg et ai., 1Q74; Remberg et al., 1970; Aslanlan et al., 1978; Б.М.ГеГТ и соэвт., 1989).

Однако в доступной литературе ми не нашли работ, посвященных изучению хроноэффективности и хронэстезии фуросемвдэ

(Reinberg, 1976; Reinberg et al., 1987; Б.М.ГвХТ, Ф.И.КОМарОВ,

1983) у больных ХГН и при ХШ.

Цель ■ задачи исследования. ЦэЛЬ настоящей работы заключается в изучении хроноэффективности и хронэстезии фуро-семида у больных ХГН в динамике развития ХШ.

В соответствии с этой долью тред наш были поставлены следующие задачи:

I. Разработать унифицированную методику биоритмологической регистрации влияния фуросемкда на вдоигельнув я задатка» ципии нош;

г. Яадегь ати мчи имя ршш ярпрпвиго дмим—.

. ! " обыжи шзчж ж вндялмли зивкгрвшгав (и** к» <э) с мпок до к

гослэпрявяэ фуросеицца у большое ХГН в динамики развития ХПН;

3. Изучить бтлетшвеюю ршш скорости клубочяовоа фильтрации (СКФ) и клиренсовых показателей алзктрешггов (№», к, с1) до и после приема фуросемвда у больных ХГН в динамике развития ХПН,

Научная новизна. В результате проделанной работы разработана оригинальная, унифицированная методика клиншческих хронофармакологических исследований динамики во времени функционального состояния почек, хроноэффективности и хроэстезии лзкарственных средств, в частности фуросемида, по выделению воды и электролитов почками.

Показано наличие циркадааниых колебания кондантраций конечных продуктов азотистого обмена и электролитов (но не ионизированного кальция) и их параллелизм в венозное и капиллярной крови.

В работе впервые обнаружена циркадианная ритмичность хроноэффективности и хронастазии фуросемида по выделению вода и электролитов у больных ХГН в динамике развития ХПН. Принципиально новым в работе явилось обнаруявниз дзешхрониза-ции, вернее, отсутствия синхронизации по акрофазе, циркадиан-ных колебаний хроноэффективности и хронзетезии фуросемида. Установлены специфические для кавдой стадии развития ХПН и отдельных электролитов момента "максимальной" и "минимальной" хроноэффективности и хронзетезии фуросемвда. У больных ХГН без и с ХПН обнаружен феномен "расщепления" во времени максимальной хроноэффективности фуросемвда.

В ходе проведения работа были получены результаты, свидетельствующие о нарушении биологической временной структуры выделительной и парциальных функций почки у больных ХГН без и при наличии ХПН. При этом, выявлены специфические для кавдой стадии развития. ХПН особенности нарушения этой структуры и ведущая роль в них изменений биоритаов СКФ и функционального состояния дастальных отделов нефронов.

Практическая ценность. В современной клинической практике все чаще и чаще встречаются случаи (у больных, оперированных □о поводу различных эндокринных заболеваний, при программном и гаригонеальном диализе, ддпвльное амбулаторное применение

диуретиков, антигидартензивных и антигликемических средств и т.д.), когда возникает необходимость многократных, динамических определении электролитов и продуктов азотистого обмена в сыворотке венознся крови.

Выявлэниз факта возможности замены венозной крови капиллярной во многом облегчит участь больных при вышеуказанных патологических состояниях.

С другой стороны, все доступнее становится приобретение больными портативных анализаторов, способных в капельке цельной крови или свеневыпущенной мочи определить те или иные показатели. Следовательно, подученные нами результаты открывают широкие возможности для авторитмонетрлл (самоопределения) обследуемыми показателей при хронофизиологических и хронофармакологических исследованиях.

Полученные результаты имеют важное значение как для понимания причин возникновения отдельных симптомов, сопутствующих ХГН и ХПН, так и для разработки новых, целенаправленных подходов к их терапии. При этом, в зависимости от стадии развития ХПН, терапевтические мероприятия должны быть направлены или на восстановлен!» синхронизации то акрофазе между цирка-диаяными колебаниями СКФ и экскретируемых фракций ашктролигов и миграцию их акрофаз к дневным часам (у больных ХПНд), или на инверсию по акрофазе ритмов экскретируемых фракций электролитов (у больных ХПН,.). В поздних же стадиях развития ХПН необходимо добиться инверсии как биоритма СКФ, так и биоритмов экскретируемых фракций электролитов.

В работе указаны пути решения этих проблем, основанные на хроноэффективности и хронэстезии фуросемицэ.

Терапия, основанная на закономерностях хроноэффективности фуросемвда, позволяет индивидуально и избирательно корригировать нарушение баланса отдельного электролита. Терапия же, основанная на закономерностях хронэстезии позволяет корригировать биологическую временную структуру деятельности почки путем избирательного изменения транспорта электролитов.

Все вышеизложенное можно обобщить в виде практических рекомендаций:

I. Внедрить в клинику в качестве унифицированной разработанную методику исследования биоритмов выделительной и

парциальных функций почки и хроно эффективности и хронэстезии лекарственных средств;

2. Использовать значения параметров биоритмов выделительной и парциальных функций почек как ранние диагностические и дифференциально-диагностические критерии ХГН и стадии развития ХПН;

3. Использовать данные о цирка дианноа хроно эффективности и хронэстезии фуросемида для повышения его терапевтического воздействия, для целенаправленной и избирательной коррекции нарушений баланса и временной организации гомеостаза воды и отдельных электролитов.

Применение результатов на практике. Все упомянутые практические выводы внедрены и используются в нефрологическом отделении Республиканской клинической больницы МЗ Армении, в Центре охраны материнства и детства МЗ Армении и включены в курс по терапии внутренних заболеваний на кафедре внутренних болезней M 2 Ереванского медицинского института. По результатам работы получены два удостоверения на рацпредложения.

Апробация результатов работы и публикации. Основные ПОЛОжения диссертационной работы доложены:

- на 68-ой научной сессии Ереванского медицинского института,' Ереван, ЕрМИ, 1988;

- на заседании Общества хронобиологов Армении, Ереван,

1989;

- на III Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена, Харьков, 1989;

- на Всесоюзной конференции по хронобиологии и хрономеди-цине, Ташкент, 1990;

- на V Всесоюзйой школе по физиологии почек и водно-соле-вого обмена, Ереван, 1891;

- на Европейском коллоквиуме по физиологии почек, Болгария, Варна, 1988;

- на ежегодной конференции Европейского общества хронобиологов, Польша, Краков, 1989;

Работа апробирована на совместном заседании кафедры внут ренних билезнея К 2 и лаборатории хронобиологии и хронопатологии НИЦ Ереванского явдашнекого инстэтгугз (январь, 1991 г.). По тем m. '.'«im паи опубмювэя-э I? рабст я 2 радаре длеяев«».:.

структура и объем работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописи, состоит из введения', четырех глав ("Обзор литературы", "Материал и методика", "Собственные результаты", "Обсуадениэ"), заключения и выводов. Список цитированной литературы содержит ссылки на 110 отечественных и 147 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 35 таблицами и в рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методика. Под наблюдением нахо,цились 18 практически здоровых лиц и 35 больных хроническим гломерулонефри-том с гипертензионным синдромом. Возраст больных колебался от 16 до 52 лет, а здоровых - от 20 до 43 лет. По классификации ХПН, предложенной С.И.Рябовым (1982), больные были разделены на 4 группы (10 больных ХЛЕ^, 8 - с ХПН^, 8 - с ХПН[11, и 9 -с ХПН11). Диагноз заболевания устанавливался на основании анамнестических, клинических, лабораторных (общий анализ, электролиты, липида, протеинограмма, ферменты, КОС, конечные продукты азотистого обмена, СРВ, коагулограмма, функциональное исследование почек, лэйкоформула и микробиологический анализ мочи, иммуноглобулины) и инструментальных (ЭКГ, радиоизотопяая рено-графия, сонография почек, печени, мочевого пузыря, экскреторная урография, биопсия подслизистой прямой кишки с пробой Бенгхольда) исследований. Дифференциальную диагностику проводили с хроническим пиелонефритом, амшгаидозом почек и гипертонической болезнью. У 8 больных без признаков почечной недостаточности была проведена чрезкожная биопсия почки.

У практически здоровых лиц' были проведены специальные сравнительные исследования циркадианных ритмов концентраций электролитов (натрии, калий, ионизировании* кальций), креатинина и мочевины в венозной и капиллярной крови. Венозную -л капиллярную кровь брали дважды в день, с 12-часовым интервалом. Ежедневно момент взятия крови смещали таким образом, чтобы в итоге шгелись пробы крови, взятые в 24; 03; 06; 09; 12; 15; 18 и 21 час.

Хронофармакологическиэ исследования проводили в течение ух недель. Фуросемид <40 мг) назначали через день один раз в чение суток. В дни исследования момент дачи диуретика

рьировзли таким образом, чтобы было изучено его влияние на скреплю воды и электролитов в часы 2400, ОЗ00, Об00, 09°°,

00, 1500, 1800 и 2100. За 2 часа до начала исследования тьше прекращали прием пищи и жидкостей. За 2 часа до приема росевдца больные опорожняли мочевоа пузырь, выпивали стакан цн и начинали собирать мочу. Сразу после забора 2-х часовой эции мочи больные в присутствия экспериментатора выпивали 5летку диуретика со стаканом вода и начинали собирать мочу в 1&те последующих 4-х часов. За час до приема фуросемида и зез два часа после него у больных брали капиллярную кровь

ч определения креатшшна и электролйтов. Вся вышеизложенная * -гсрдура, а также поведение больных в течение указанных л зьми часов,строго контролировались медицинским персоналом.;., зь период исследования больше находились в унифицированных товйях сна (2400 - 08°°) и бодрствования, а также приема . 1И (стол М 7 и 7'^". завтрак в 09°°. обед в 1400 и. ужин в )0 часов).

Хроноэффекгивность и хронэстезию фуросемида проводили на 1е однотипной для всех больных симптоматической терапии ХПН юключенжм лекарственных средств, способных повлиять на дао-электролитный обмен и артериальное давление.

Капиллярную кровь брали анаэробно из предварительно гретого в теплой воде (1 - 50-60°С) пальца обследуемых идеальным автоматическим инструментом "ашосих" фирмы >вПгхпдвг" (Германия).

Сыворотку получали центрифугированием Ц - 4°> в течение мин при 2000 д.

Систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) давления изме-жсь на правой плечевой артерии по звуковому методу Крротко-

В кавдой порции биожидкости определяли мочевину, Цреати-

1, натрий, калий и хлор. I

Концентрации натрия и калия в сыворотке определяли пробно на ионоселективном анализаторе "м1сго1у1е" ("коме", ляндия), а в моче - на пламенном фотометре

- 8 - -

("Карл-Цейс", Германия). Концентрации креотинина и хлора в сыворотка крови и мичс определяли на биохимическом анализаторе "сг>" ("комг.", Финляндия) наборами фирмы "ьоеы^пдег" (Германия). Вое показатели определяли б дубликатах. Клиреясовые показатели рассчитывали ло обадвпринятим формулам (Ю.В.Наточин, 1974; С..'Зюк, 1981). Рассчитывали следующие величины: СКФ - скорость клубочковой фильтрации; V - минутный диурез;

ихУ - выделений вещества х с мочой за минуту;

сх - очищение зещества *;

кн о ~ относительная резбсорбция вода;

егх - экскретируемая фракция вещества х; * дх - процэнтное изменение клиренсового показателя х по отношению к фону под влиянием диуретика, рассчитанное по формуле х лх = ((* после - X до)/ 100;

*лл - относительная амшггуда ригиэ, рассчитанная по формуле «а - < аипдгтуда/мегор) 1 10и.

О хрояоэффекгнвзости фуросемвлз судии ш колебания» выделения воды и электролитов, а о хрэка.-здзюс - по стешни лзмекекик их клиренсовдх пока?зте.*»й (сх,

Математическую обработку проводами с помощью косинор анализа (На1ь*гд е! а1., 1963; Р.А.Багдасзрян, Д.Г.Асатрян, 1978) и I-критерия Стыадента. Ери этом за эталонное время при-¿имали ООуо чзсов местного времен/. Отметим также, что все ре-зу.яьтата соотнесены со стандартной поверхностью тела - 1.73 м~.

Р1£ГЗУЛЫАТЙ ""СЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

К методике клинических хроно#ариакологических исследования.

Проводекие клинических хрояофармзкологических исследований "••тпяхешс с рядом трудностей технического и этического характера «неСходимость многократного забора венозной крови, проведение лап диезных, так к ночных наблюдении, тяжелое психо-змоциона ть-состояние больных и т.д.). Примененная в настоящей работе регистр'¡гли аетянуя ф.урссемидз нэ выделительную и ^эр-.:."-'."ькые функции почки позволяет преодолеть указанные трудности. "с:бн5й особеннее-;-? -решожеаной методики заключается в замене

венозной крови на капиллярную при определении парциальных функций почки: технически более просто -выполнимой и легче переносимой больными. Такая замена обоснована результатами специальных сравнительных исследований параметров ритмов концэртрация электролитов и конечных продуктов азотистого обмена в венозной и капиллярной крови. Зтй исследования, помимо практических, имели и важное теоретическое значение, так как затрагивали один из дискуссионных вопросов современной биоритмологии.

В литературе нет единого мнения относительно существования циркадианных колебания концентраций электролитов в крови. Часть исследователю находаг (Иооге-Ес1е в! а1., 19735 ВаПЛег еЬ

а1. , 1979; Кап*Ьгоск1 е1 а!., 1973, 1987; СатЬаг е! а!., 1987),

тогда как другая группа исследователей отрицает циркадоанную ритмичность концентраций натрия, калия, кальция или креатинина

В крови (СаггоЛЬеге е! я!., 1964; *е«оп, иаи1ег, 1964; беогде въ а1., 19те; ш.ш1, 1974; А. ¿".Баженова, 1975; О.Г.Газенко и соавт., 1986), считая их стабильными в течение суток.

..... ^ Проведенные нами специальные сравнительные исследования

выявили налитаз циркадианных ритмов концентраций электролитов (натрий, калий, ионизированный кальций), креатинина и мочевины как в венозной, ^ак и в капиллярной крови. Статистически достоверные (р<0.05) цкркадианные ритмы ( по данным индивидуального косинор анализа) выявляется в среднем у 75* здоровых обследуемых: натрий у -72*. калиг у 85«, ионизированный кальция у 7Эх, креатинин у 65* и мочевина у 74х обследуемых. При этом, зкрофазы указанных ритмов наступают в позднее вечернее время (натрий, около 22 ч), в первой (калий, венозный ионизированный кальция, около 01°° ч), или во второй половине сна (мочевина, . креатинин. около Об00 ¡ч). Повышение в указанные часы концентраций электролитовконечных продуктов азотистого обмена отмечается и в работах'других исследователей (мооге-Еае е1 »1..

1075; КапаЬгоскх еЬ аI., 1973, 1997; КагкоиИг е1 а1., 100*,

.9(1?; ВадЬ«Зэ55агхэп а1., ..

К весьмэ важным с ;; -.•-•чгси грекил результатам

■ЩВ&Л уСр^ДНвЕНО-ГруППОВСЙ :<- знедиз. Оказалось, 47

иркадканные колебания натрия в венозной и капиллярной кроь/. мевт одинаковую форму волны. Об зтсм сзхазтельствует отсут-

ствйй статистически достоверен» 4р>0.0&> различил тещу теге рзкк, эмгиитудчки и акрофйзаиг шфкадааншх рисгов натрия з БбКЭЗКОЙ и капиллярной крови (рие.Т )

параметрь' pummä P мезор Cm) атплитудэ | экрафзза (957. Д») Zfí

Na, <0.01 НА В. Sí (fi.!/C,SS> -ззгт (-ж'/-гв') 0,3t

to* <це/ 110.7 1.3 '.J {ом/г.'б} ■380' (•isûysts.s'j 0,91

i-/.-.I - усредненно-гругаювой косиноры циркадианных ритмов з л кя в венозной <м»в> и капиллярной крови (м»к).

- II -

Ааалогачаие результата бшж получены отвоекгышо

параметров циркздианных ретлов калия, креатинияэ и мочевины.

Несколько иная картина наблюдается при сравнении параметров ритма ионизированного кальция в венозной и цельной капиллярной крови.

Мезор циркадианного ритма концентрации ионизированного кальция в капиллярной крови (0.94 ммоль/л) статистически достоверно (р<0.05) нюкэ, чем в веЕозной крови <1.21 ммоль/л). Однако, более важно то, что существенно отличаются (р<0.05) так;;е адрсфазы щрчадианшх ритмов венозного (-29.9°) к капиллярного (-290.S '; .'чояизированного кальция.

На основании этих данных можно прийти к выводу, -по цирка,® ;jí:hhq ритмы конечных продуктов азотистого обмена и злеггролитов (креме ионизированного кальция) в кагаал.:рьоя кроьи является г--,эркерами для соответствующих ритмов в венозной крови. Этот вывод дал нам право е дальнейших хронофармакологических исследованиях заменить забор венозной крови капиллярной. Следующим важным моментом в предложенной методике является выбор временных интервалов наблюдений до и после применения ф}росекижа, а также между двумя послздувдош наблюдениями. При приеме внутрь фуросемиь достигает максимальных концентраций в крени в течение 1.5-2 часов (Pieary,

1911; Snith et al-, 1984; Muí schier. Knauf, 3985; Е.А.М0ДГ>е-

дез. 1980; Е.Е.Зрина, 1982; М.Д.Мзетзвскиа, 1988). Прод;.гки-тельность действия фуросемзда, как у здоровых лиц. тик v больных ХГН ДЛИТСЯ 4-6 часов (Pleary, Reyes, J 981; Treager et ai., 1зв4; Б.Д.Верховский и соавт., I960; М.Д.Машкавск^п, I3S8).

У здоровых, лиц фуросемвд вчводигся почками, и í^m-ПОЛНОГО выведения составляет 24 часа (Pleary, Reyes, 1 ■!■•!-. ; Treajer el al., 19e4). У бОЛЬКЫХ ХПН ВреМЯ ПОЛуВЫВеДЭНИЯ (90

мет) фуросемидз не меняется по сравнению со здоровыми, время жг его полного выведения удлиняется в 1.5-2 раза, достигая 4К

¡2C03 (Smith et al-, 1ПЯЛ; Mulschier. Knauf, 1483/ B.TV'TVr ■ roHBT.,

СдадоБательно, интервалы регистрации фонового состоял» • парциальных фушшия почки (2 часа), влияния на них фуросемкдг (4 часэ) я ивжпу двужя шеяедувдаш ва&виввхяки (ЬТ ча")

- 12 - .

обе стачивают охват как времени максимального, так и значительная части продолжительности действия диуретика. Этим обесдачивается также независимость наблюдений от предыдущего приема фуросемида. Очевидно, что предлагаемая нами методика, при незначительных видоизменениях в соответствии с фаркакода-намикой и фармакокинетикой каждого конкретного препарата, применима для любого фармакологического средства и, в этом смысле, она универсальна. Из вышеизложенного становится очевидным и то, что в условиях нашего исследования фоновые данные, в известном смысле, определяют состояние биологической временной структуры выделительной и парциальных функций почки больных ХГН к ХПН.

Хроиоэ»+«кт«»иость и хроиэст»а»з» »уросеннда у «одид ХГН в дмяшикк* умитм ХПН.

Полученные вами результата ретмометрического анализа фоновых данных подтвервдают сведения литературы о нарушении суточного ритма СКФ и смещении к ночным часам акрофаз ритмов выделения электролитов с мочой у больных острым и хроническим гломерулонефритом (Н.Я.Мельман, 1970; А.П.Пелэщук, Кримкевич, 1978; Л.А.Шриг и соавт., 1989). Вместе с тем, сравнение этих результатов с литературными данными о биологической временной структуре выделительной и парциальных функций почек здоровых

ЛИЦ (Вагt.ter et al., 1978; Hilfenhaus et al., 1978; Aslanian

et ai., 1978; P.А.Багдасарян, 1990) позволяет выявить некоторые особенности их нарушений у больных ХГН и ХПН.

Прежде всего бросается в глаза десинхронизация по акрофазе циркадианных колебаний выделения натрия, калия и хлора с мочой у больных ХПНд и Xffîj (табл.1,2).

Особо выраженные изменения претерпевает риш выделения натрия и вода, которые инвертированы по сравнению с ритмами здоровых лиц. У этих больных акрофаза ритма выделения хлора смещена к утренним часам, а ритм выделения калия не изменен по сравнению с ритмом здоровых лиц.

Более детальный анализ показывает, что не одни и те же причины приводят к ночным акрофазам выделения воды и натрия у больных XIIHq и XIffij.

В отличие от больных ХПНд у больных XTBij циркадианные

)

- 13 -

Табл.1

Акрофазы ритмов диуреза, выделения, очищения и экскретируемой фракции натрия до и после приема фуросемида.

Показатели Р Диурез Выделение Очищение Экскретируе-мая фракция

хпн0 ДО <0.05 -81" (-363°;-123°) -82.5° (-30";-166') -82.5° (-22';-157») -166' (-10Г;-197'1

поспв <0.05 -147° (-99®;-134') -68« (-34";-132°) -149» (-98';-181 -113" (-31 °;-157°)

ХПН( до <0.05 -83° (-45";-116») -75° (-20°,-103") -150» (-66°;-192°) -122" (-88';-165°)

после <0.05 -77« (-330а;-114°) -96" (-321 •¡-«О") -87" (-353°;-122») -100» (-63";-133°)

хпн„ ДО <0.05 -120' (-81 ";-134") -66" (-40Л;-1Ю°) -120° (-99";-172°) -105" (-70°;-150')

после <0.05 -9» (-3150;-30«) -50" (-37°;-90в) -78° (-47";-102°) -168° (-1291;-210')

ХПНШ до <0.05 -44* (-325';-84") -47* (-30«;-82') -47« (-305<|;-74°) -48» (-29";-91")

после <0.05 -26" (-330';-56°) -20* (-324";-60°) -28.5» (-333';-65") -46' (-358в;-73°)

Акрофазы ритмов I) V, ЕР , и V, Ск, и Ев> до и после приема фуросемида.

Пока.' чел и ЕРС! и V к ск ЕРК

«о -156« -166' -198° -217° -137°

ХПН0 — — (-153°;-237°) (-200°;-25в°) —

после -лгт -72° -220° -161» -114°

— (-33';-113') (-147°;-242°) (-123°;-191") (-77°;-160°)

АО -152° -92" -257° -269° -291°

хпн( — — — (-223°-,-309») (-220°;-345°)

после -99" -140° -275" -291° -303°

_ _ (-!>1П°;-ЯП5°)

ДО -83° -68° -54" -11» -207°

ЛИН,, — (-37°;-105°) (-36°;-105°) — —

после -203" -130" Г-73»:-1740) -258° (-217°:-2в9°) -229" -195°

-46° -30° -4° -1" -213°

хпн,и «о _ (-325°;-74°) — — _

после -339° -349" -336" (-248°;-354°) -321° -20°

олебанкя СКФ и реабсорбции воды имеют дневные акрофазы как у

цорзых .яиц (табл.3). У больных ХПН акрофазы циркадаанных ко-эбаниа эхскретируемнх фракций натрия и хлора наступают около II00 , тогда как у больных XilHj - около G?00 часов <табл.1,й>. Более агс, значения амплитуд колебании декретируемых фракций атрия и хлора у больных XTKj <0.21 и 0.22) превышают таковые езчйния больных ХПН,- (0.18 и 0.15). Таким образом, если у ольных ХПНд появление ночных акрофаз диуреза и выделения зооия обусловлено главным образом смещением к ночным часам крофазы колебаний СКФ и уменьшением в эти часы реабсорбции

ода то у больных ХПЯд. - более выраженны- и колебаниями и' яоч-кми эярофззэми экскретируекых фрахцив натрия я хлора (тзбл.1-3).

Б более поздщлх стадиях развития ХПН (ХПН^ и ХПЙ^) ннхрониззция циркадаэнных ритмов СКФ, диуреза и выделения рех элоктрох-ггоз вссстзнзвлизаетоя, однако ут зсе они"'инвор-:?рс£анк по стношекжэ к ритмам здоровых лиц.

Таким образом, в основе нарушений биологической временной г^уктурц аьц.е.'шельлог фушсск г.с*бк у больных ХГН к ХПН' еаат смедаякя к ночним и пездзеБэчеряим часам зкрофазы СКФ и осте пенно, по хере развития ЯМ, смещения от дневных к тсенним (ХПНд и XITHj > и ночным (ХГШ^ и ХПН1:Г1) часам акрофаз кскргтируеуцх нэг; :гя :í г лора. Учитывая системообразу-

zec злзчени? бно^итмсЕ CKv, трзкспстга хлорпца натрия в фор-

цгркз^'-акнол опг^пчн^етл деятельности почек (Р.А.Бзг-•зозглн, I09C) и твсяуй зависимость от них колзбззка актиз-г.сти рогаш-зкгиот&Езш-эльдостерозозой системы, можно думать о начйольх-й активности этой системы от ночных к вечерни к днезккм чзсзм по. мере развития ХПН. Увеличение в дневные • асы активности ренкяз и концентрации альдостерсна у больных с ерхинзльной почечкоп недостаточностью отмечают и другие ис-ледсззте.-! (В.М.Ермоленко, Г382).

Зуявленные ззк^кохеряостх гс/еют заннов значение не только з зчестБе юзнних диагностических критериев ХГН и ХПН, но и для внимания причин ютлчпизнной хрокоэффектизкости.и хрояэстезии :УрССе«/22.

«уросехид отус слтся у. числу наиболее хсшых петлевых злурегкчРО'ИА и /./:уо£".о:з:лл:с средств. Механизм его действия зк.х"¿отоя з nepE^íHtv у-взтеч/и зкгизнса резбсгрби»! хлора,

Параметры ритмов СКФ до и после приема фуросемида

Параметры ритма Стадии ХПН Р Мезор т Амплитуда 95 % ДИ Акрофаза 95 % ДИ % А

хпн0 до <0.01 90.6 7.3 17.6 (7.3; 27.8) -10.7° (-315°:-90») 19.4

после >0.05 110.9 6.6 10.2 -300° 9.2

хпн( До >0.05 60.2 1В.З 10.3 -276« 17.1

после >0.05 63.5 16.1 15.4 -342» 24.3

хпн|( ДО <0.05 20.0 3.4 3.7 (2.9;4.5) -46.5* (-12,;-750) 18.5

после >0.05 23.4 7.1 7.9 -48° 33.6

хпн,,, До <0.01 5.6 0.6 1.9 (0.8;3.0) -356° (-321 °;-81 33.9

после >0.05 6.4 0.6 0.9 -340° 14.0

Мезоры циркадианных колебаний диуреза, выделения натрия, хлора и калия до и после приема фуросемида.

Показатели Диурез Натрий Калий Хлор

до 0.84 105.5 39.0 113.5

хин0 0.11 10.6 5.9 14.3

после 3.2 0.4 441.0 40.3 83.0 12.7 512.1 76.8

ДО 0.86 114.6 46.8 115.4

хпн( 0.06 20.7 5.6 23.4

после 2.31 0.27 206.9 22.2 63.0 5.7 345.3 51.5

ДО 1.10 89.7 30.7 93.8

ХПН(1 / 0.2 9.7 3.9 21.2

после 1.87 0.08 209.4 50.5 44.8 9.5 222.0 47.2

До 0.91 101.2 24.8 83.2

АМН,,, 0.06 12.1 2.6 10.1

после 1.2 0.06 136.1 5.2 30.4 2.8 151.0 27.0

• - 18 - . - ■ тем самым и натрия, в толстом восходящем отделе петли Генле (Williamson, 1977; Ю.В.Наточин, 1973, 1977; ¡0.В.Наточив и соавт,, 1979). Фуросемид усиливает секрецию и активность

ренина как у экспериментальных животных, так и у нормотензив-НЫХ К гипертензквных ЛИЦ (Treager et al., 1G04; Hilfenhaus, Herting, 1978). Влияние фуросемвда i:a ренин-ангиотензин-альдо-стероновую систему осуществляется как его прямым влиянием на клетки плотного ядра, так и косвенным - через угнетение транспорта хлорида натрия (K»ton, Campbell, 1984; р.А.Багда-сарян и соавт., 1990).

. Результаты наших исследовании (табл.4) согласуются с вышеизложенными представлениями о механизмах влияния фуросеми-да на почки. Как и следовало ожидать, у всех груш больных эквидистантный прием фуросемвда приводит к значительному увеличению мэзоров и амплитуд ротнов выделения вода и электролитов почками (кроме мазора ритма выделения калия у больных ШШ11 и ЖШ1Ы).

Сопоставление значений мезоров и амплитуд циркадианных колебаний выделения воды и электролитов почками после приема фуросемида, высокие значения относительных амплитуд этих ритмов свидетельствуют о .выраженной зависимости эффективности фуросемида от фактора времени (циркадаанная хроноэффективность).

С другой стороны, выявление факта циркадианной ритмичности хронаэффективности фуросемида является также указанием на наличие периодов "минимальной" (мезор - амплитуда) и "максимальной" (мезор + амплитуда) реакции почек больных. Разумно было при этом поставить вопрос - значительно ли отличаются друг от друга эти значения? С целью ответить на этот вопрос нами было рассчитано значение еще одного коэффициента *к=с р/м-аэ *юо , где р - размах, м - мезор, а а - амплитуда циркадианных колебаний хроноэффективности фуросемида по выделению вода и электролитов.

Основываясь на этих расчетах, можно утверждать, что в подавляющем большинстве случаев, в зависимости от фактора времени, есть значительная разница между "максимальной" и "минимальной" хроноэффекгизностыи фуросемида, как в отношении объема мочи, так и в отношении выделения воды. При этом, из данных, приведенных в табл.1-3 видно, что для каждой стадии ХПН судастзуют сжцифические дщ объема мочи и выделения

отдельных электролитов моменты "максимальной" (соответственно "минимальной"> хроноэффективности. .

Табл.5.

Значения к для циркадианных колебаний выделения вода и электролитов под воздействием фуросемида

Показатели Стадии\ХПН Диурез Натрий Хлор Калий

ХГШд 58 26 1 28 114

ХПНх 55 56 18 23

хпн11 4? Г- 23 15

ЯИги 67 48 36 18

Не менее важным является обнаружение значительных временных интервалов мевду акрофазами циркадианных колебаний отдельных электролитов под воздействием фуросемида в рамках одной и той же стадии развития ХПН. Здесь мы столкнулись с явлением "расщепления" во времени максимальной хроноэффективности фуросемида ранее выявленным Н.Л.Асданятюм и соавторами

(Аз1ап1ап, Вад,.с1а55аг1г л, 1977; Аз1ап1ап еЪ а1., 1979) у бОЛЬНЫХ

митральным пороком сердца.

Примечательным является и то, что фуросемвд не приводит к . смещению акрофаз большинства изученных ритмов. Этот вывод исходит из тех данных, что в большинстве случаев не найдена статистически достоверная (р > 0.05) разница между акрофазами колебаний фоновых данных и данных, регистрированных после приема фуросемвдэ.

Сопоставляя все вышеизложенное, можно утверждать, что эквидистантный прием фуросемида сохраняет форму волны биоритмов диуреза и выделения электролитов с мочой у всех груш больных, переводя их лишь на новый, более высокий уровень колебания. Иначе говоря, характер реакции почек на влияние фуросемида не зависит от фактора времени и стадии ХПН; во всё(часы приема диуретика почка больных реагирует одним и тем же образом. Другое дело степень, сила этой реакции. Она,

Табл.6

Параметры циркадианных колебаний %ДЙЫ .

Параметры ритма р Мезор т Амплитуда (95 % ДИ) Акрофаза (95 % ДИ) % А

хпн0 <0.05 -3.9 05 0.06 (0.01 ;0.11) -250" (-188";-3210) 1.5

хпн, >0.05 -3.2 0.04 0.06 -262° 1.9

хпн >0.05 -3.0 0.2 0.04 -258° 1.3

хпнш <0.01 -3.6 0.6 0.1 (0.06;0.14) -155° {-92°;-220°) 2.8

Табл.7 Параметры циркадианных колебаний %ДЕРМа

1 Параметры ритма Р Мезор . т Амплитуда (95 % ДИ) Акрофаза (95 % ДИ) % А

хпн0 <0.01 418 50.6 127.7 (108;150) -40.5° (-330°;-69°) 31

ХПН! >0.01 152.4 43 35.2 (13.2; 57.2) -90° (-57°;-132°) 23

ХПН , <0.05 85.2 12.3 27.4 (14.2;40.6) -185° (-149°;-234°) 32

ХПН,,, >0.05 45 13.8 26 -305» 58

эк мы уже указали выше, зависит от фактора времени, что фажается в циркадианной храноэффектишости фуросемида.

Анализ результатов косивор анализа временных рядов зиростов парциальных функций почек показывает, что в основе юноэффективности фуросемида лежит не ^та!ц>ко естественная ггмичность выделительной функции почки больных, но и [ркадианные колебания ее чувствительности к фуросемаду.

У всех групп больных прием фуросемидз приводит к еньшевию мезора циркадианных колебаний ре абсорбции вода абл.6) и положительным значениям мезоров циркадианных лебаний СКФ, экскретируемых фракции и очищения электролитов чками.

Значения мезоров циркадианных колэбаний щяфоста СКФ, целительной и парциальных функций почки отражают усредненную ду реакции, чувствительность почки больного к влиянао росемвда во все часы его приема. Динамика этих значений я эчениг мезоров ритмов выделения воды и электролитов (табл.4) мере развития ХИН может создать ложное представлений о житии истаннои рефрактернссти к мочегонным препаратам. 1ако почти одинаковое снижение ре абсорбции вода (табл.6) и »дненное за все часы приема фуросемида увеличение мезоров экс->тируейых фракций натрия и хлора, близкое по величине к значе-м, характерным для здоровых лиц (¡О.Б.Наточин и соавт., 1979), водят к заключению, что клетки тонкого восходящего отдела •ли Генле и дастальных отделов нефронов остаются кеповреж-ными и сохраняют свою чувствительность даже при далэко за-щх стадиях ХПН. Дополнительным доказательством интактности ток дастальных отделов нефронов может служить сохранность мы волны циркадианных колебаний зкскретируемых фракций ка-> у всех групп больных (табл.2).

Ранее к аналогичному выводу пришли Ю.В.Наточин и соавт., (1979).

Сравнение параметров. циркадианных ритмов выделения и рейсовых показателей натрия и хлора выявляет значительные пенные интервалы между ними (табл. 1,2,9,10).

Так у больных ХПНд интервал времени между акрофазаки юв и^у после приема фуросемида и х д и^у составляет 7.3, ¡льных ХПН1 - 6, у больных ХПНГ1 - 5, а у больных ХПН111 -юов. Аналогичные данные получены относительно циркадианных

- 22 -

актов иа* ■« ша* (тшИ.2.Ю).

Иначе говоря наблодается десинхронизация. верное отсутствиэ синхронизации по акрофззе между циркадаанной зроноэффективностыо и хронэстезией фуросемада у всех груш; больных.

Таким образом, обнаруженные явления циркадаанной хропэстезии фуросемада по отношению всех изученных показателей у больных ХГН и ХПН является указанием на наличие периодов времени, когда прием фуросемада приводит к значительному изменению фонового функционального сотояния клеток толстого восходящего отдела петли Геале и дариодов, когда зги изменения менее выражены. Среда возможных причин, лежащих в основе хронзстезии фуросемида, можно выделить три, на наш взгляд, наиболее важные причини.

В известных пределах имеется тесная взаимосвязь между СКФ и ДЦ; кдубочковая фильтрация совершается тем быстрее, чем выше артериальное и ни® колловдно-осмотачоское давление в капиллярах клубочков (Ю.В.Наточин, 1982; О.Шюк, 1985). Учитывая системообразующее значение СКФ в биологической временной структуре выделительной и парциальных функций почки (Р.А.Багдзсгряч, 19-30). можно было предположить зависимость хроноэффекгазноети и хронзстезии фуросемада от колебаний АД.

Полученные накхг результата относительно параметров ц/ркадианных ритмов САД, ДЧК и выделения электролитов с иочоа покззылжг, что у больных ХПНд - ХПН11 максимальное выделение натрия под воздействием фуросемада ли5о совпадает, либо очень близко по времени к" моменту максимального снижения гемодиизмичес-аа показателей. У больных же ХПН11;1' максимальное выделен.® натрия инвертировано по времени по отношен;® к моменту максимального снижения С/\Д и ДАД. Следовательно, можно прийти *• йыводу, что колебания гемодинамических показателей кгрг-юг важную, но не главенствую^« роль в формировании хроиозффвктивкости и хронэсгезии Фуросемада.

.'. орТЯНЭТЭСКШ КИС.-::)7Ь:, к котр«.« относился и I. чг.-уиаят г» кинл-льне-ву^ ¡.ххнсс : кпри ф&гвгрэци/. в клубочках, так к путей их секреции клетками проксимальных отделов нефрснов (моп, оярье!^, В.В.Наточин и

соавт.. 10^9). Воаакаааге цирка штанные колэбэши в системе

Табп.8

Параметры ииркадцанмык колебаний % Л Ef

Параметры ритма р Мпор m Амплитуда (95% m Аирофеза «5% ДИ) % А

*ли0 >0.С5 4» » 136 •22.** 31

ХПК, <и.01 150. 50 40./ (22.7;58.7) -74» ' (-263;-104°) ¿1

хпн,. ' i <0.01 103 32 39 (30;48) -185" (-141°;-252°) 38

1 хпн... >0.05 59 12 35.5 -285» 60

Taûn.9

Параметры циркадианных колебаний % À U V.

Тараметры ритма • р Мезор m Амплитуда (95 % ДИ) Акрофаза (95 % ДИ) % А

хпн0 «Í.G1 353 16.6 83.6 (ЬЗ; 126) -178° (-135°;-230°) 25.4 ~

хпн, <0.01 120 45 31.5 (13.6.49.4) (-345°;-115") 26.2

ХПН,, <0.05 163 32 48.7 (39.3;58.1) -340» (-278";-358°) 15 2

хпн,,, >0.05 85.8 14.7 40.4 -244° ее.е

транспорта, обестчивающва секреторные процессы в клетках проксимального, канальра, могут _ привести . к щркадиаяным колебаниям концентрации' фуросемида в , канальдавой жидкости дистальных отделов нефронов и, как слздствиз, проявлению его. цирсадианной хронэстезии.

Табл.10

Параметры циркадианных колебаний % Д и„У.

Параметры ритма р Мвзор m Амплитуда (95 •/. ДИ) Акрофаза (95 % ДИ) % А

~ХПН0 <0.01 398 46 99.6 (44.3;155) -218* (-15в*;-274*) 255

хпн, <0.05 123.4 28 46.3 (25.3:67.3) -17* (-ЗЗО'^бб*) Зв

ХПН|( >0.06 179 42 47 -251 • 26

хпн,и >0.05 118 18 60 -255' 51

. ,1

Салуретическия и диуретический эффекта фуросемида являются результатом антагонистическое "борьбы" между, его ингиби- i рущим влиянием на транспорт хлорида натрия через паренхиму почки и его же спмулирующии влиянием на ренин-ангиотенизин-аль-достероновув систему, способную, наоборот, усалить этот транспорт (I.Кочен, М.Роа, 1987).

Выявление факта циркадианных колебаний экскретируемых фракций, следовательно и инвертированных к ним относительной реабсорбции электролитов, указывает на наличие циркадианных колебаний чувствительности клеток толстого восходящего отдела и плотного пятна к фуросемиду - важных факторов, обусловливавши проявление вджадааннож хронэстезии фуросемида. Прикеча-

ЛЬНО В ЭТОМ отношении исследование ШДГвпЬагв и Нег-11пд Э73), показавшее увеличение концентрации альдостерона в ззме крыс при инъекции фуросемида Об00 ч и отсутствие этого 1®кта при инъекции в 1800 ч.

Обобщая вышеизложенное можно утверждать, что в основе ркадианноя хроноэффективности фуросемида у больных ХГН и ХИН кат как циркэдианная временная организация выделительной и рциальных функций почки, так и циркадианные колебания ого зязстезии.

В разделе "Заключение" обобщены полученные результаты и зззкь! пути их практического применения.

ВЫВОДЫ

1. Концентрация электролитов и конечных продуктов азотистого обгдана в сыворотке капиллярной и венозной крови подвержена циркэдааняым колебаниям. ' При этом, циркадианные ритмы указанных показателей (кроме ритма ионизированного кальция) в капиллярной крови могут служить маркерами для соответствующих ритмов в венозной крови.

2. У больных ХГН без нарушения функции почек групповая синхронизация по акрофазе выделительной и парциальных функций почек нарушается.

При ХШ^ акрофазы щркадаанных колебаний скорости клубочковой фильтрации и реабсорбция вода восстанавливаются. Однако ночные акрофазы колебаний экскретируемых фракций натрия и хлора приводят к ночным акрофазам диуреза и выделения электролитов с мочой.

В стадиях ХПН11 и ХПН111 синхронизация большинства циркадаан-ных колебаний выделительной и парциальных функций почек восстанавливается, однако, их акрофазы инвертированы по отношению к ритмам здоровых лиц.

3. В основе нарушений циркадаанной ритмики выделительной функции почки при ХГН и' ХПН лежат нарушения биологической временной структуры скорости клубочковой фильтрации и функционального состояния дисталыглх отделов канальцев.

4. Выявленные изменения параметров биологической временной структ}ры выделительной и парциальных функций почек могут служить дополнительными ранними диагностическими и дифференциально-диагностическими критериями хронического гломерулонеф-рита и хронической почечной недостаточности.

5. Хроноэффективность (влияние на АД, диурез и выделение электролитов почками) и хронэстезия (степень и характер изменения прироста парциальных функций почки) фуросемида носят ярко выраненяый циркадианный характер.

6. В зависимости от стадии ХПН и изучаемого показателя ¡максимальная хроноэффективность фуросемида превышает минимальную на 30-70*. Выявленные специфические для каждого электролита и стадии развития ХПН моменты максимальной

\

(соответственно-минимальной) хроноэффективности фуросемида могут служить оонсзог для повышения эффективности и оптимизации терапии артериальной гипертонзии и нарушении водно-электролитного обмена.

Феномен "расщепления" во времени максимальной хроноэффективности фуросемвда по выделению воды и электролитов, наблюдаемый во всех стадиях ХПН, может служить эффективным способом избирательной коррекции нарушений гомеостаза отдельного электролита.

8. У больных ХГН без нарушения функции почек и во всех стадиях развития ХПН отсутствует синхронизация по акрофазе между циркадианными колебаниями хроноэффективности и хронэсте-зии фуросемвда.

9. Выявление для каждого электролита и стадий развития ХПН моментов максимальной и минимальной хронэстезии фуросемвда может служить эффективным способом избирательной регуляции биологической временной структуры транспорта отдельных электролитов и функционального состояния клвток различных отделов нефрона, тем самым коррекции биологической Еременной структуры деятельности почки.

10. Предложенная нами методика исследования биологических ритмов в клинике позволяет более полно охарактеризовать степень и характер нарушений ритмостаза, выявить хронострукту-р.у влияния лекарственных средств на деятельность почек, что имеет важное значение для дифференциации нормы- и патологии, ранней диагностики и терапии последней.

С п И С О к работ, опубликованных по теме диссертации

1. Багдасарян P.A., Агададян С.Н., Бадалян А.Г., Егян В.А., Аярапотян Т.В., Никогосян Г.А., Варданян Г.Дк.. Сюлаиян Х.Р. Биологические ритмы выделения электролитов с мочой у здоровых .яиц и клиренсовых показателей у сольных ХПН. - В кн.: Новое ь кардиологии, Ереван, Айастан, 1985, с.27-36.

г. Багдасарян P.A., Никогосян Г.А., Егян В.А., Аявазя:. А.И,, Агададян С.Н., лОгэнесяк A.c. Биологические ритм1.

выделения креатинжз, мочевины и электролитов с мочой у здоровых лиц и болышх хронической почечной недостаточность». - В кн.: Всесоюзная конференция по физиологии почек к водно-солевого обмена, Чернигов, 1985, с.17.

з. Багдасарян P.A., Агададян С.Н., Егян В.А., Аарапетян Т.В., Никогосян Г.А, Ьлтмические аспекты выделительной функш/ почек при хронической почечной недостаточности. - В кн.: Материалы третьего Всесоюзного съезда нефрологов, Киев, 1985, с.45-47.

Багдасарян P.A., Егян В.А., Айрапетян Т.В., Оганесян Г.А., Никогосян Т.к., Агададян С.Н. Разработка новых методов диагностики и лечения XIH на основе изучения биологической временной структуры выделительной Функции почек у больных г. указанной патологией. - Закл. отчет ГКНТ CCCF, Ереван, 1985, с.99.

5. Агададян С.Н., Багдасарян P.A., Егян Б.А., Хроноэффек-тавность фуросемида у больных хроническим гломерулонефригом, -В кн.: Тезисы докладов и республ. конф, по проблемам физикс-химической биологии и биотехяолпгш в медицине, Ереван. 1986, с. О.

6. Агададян С.Н., Бадалян А.Г., Вартааян Г.Дж., Склэйян Х.Р. Багдасарян P.A. Значение динамических клиншо-элэктрокардиогра-фических исследований, диуреза и натрииуреза при гипертензион-ном синдрома. - В кн.: Материалы II Съезда кардиологов Армении.

Ереван. 1986, с. 280.

7. Агададян С.Н., Багдасарян P.A., Ай^зштян Г.В., Варданян Г.Дк. Хроноэффектиьность фуросемида у больных хроническим гломерулонефригом в динамике рззвк'ия хронической почечной недостаггочности. - В кн.: [V Съезд Физиологического общества, Ереван, изд. АН Арм.ССР, IW/. с.10.

е. Багдасарян P.A., Егян -i.A., Агададян С.Н., Аарапетян Т.В., Сюлэйян Х.Р. Методика уноги дневного исследования биологических ритмов парциальных функций .-почек. Рац. предложение !* 307. Ермединст:.. ут. 2f?.v. 1987.

я. Багдагsj.sa P.A.Агадад.-ii С.Н., дарзпетяк Г.З., Е-.н H.A.. Ьирдан;'.?: i.ÜB. МвТОДИК-з ИЗучвЯЯЯ . .гМОКТЗШК • : :ТХ диуретических седеть у бошь* жрснячвсяш глоу.-;.у*гне{' /". ».

- 29 -

Рац.предложение N 306, Ермединстигут, 28.V. 1987.

ю- Багдасаряв P.A.. Агададян С.Н. Ригмологические аспекта влияния фуросемипа на экскрецию вода и электролитов у больных хроническим гломерулонефригом в динамике развития хронической почечной недостаточности. - В кн.: Актуальные вопросы клинической хронобиологии (Ф.И.Комаров, Р.А.Багдасарян - ред.), Ереван, из-во Айастан, 1988, с.87-100.

il. Багдасарян P.A., Агададян С.Н., Азатяа Ю.А. Влияние £>уросемида и клофелипз за экскрецию воды и электролите^ у Зольных хроническим гломерулонефригом в динамикь развития XIJH. - В кн.: Тезисы 67-ой отче гной научной сессии ЕрМИ, Epea-yr, 1888. с.21. -

îa. Багдасарян P.A., Агададян С.Н. Отсутствие синхронизации по акрофазе циркадиапных ритмов хроно эффектичности фуроевмида и чувствительности почек больных гроническим гломерулонефригом. - В кн.: VIII Всесоюзная конференция по физиологии почек и водно-солевого обмена, Харьков. 1989, с. 5.

13. Агададлн С.Н. Околосуточные колебания хроноэффектив-ности фуросемида и клофелина у больных хроническим гломерулонефригом. - В кн.: VIII Всесоюзная конференция по физиологии

почек л зодне-солевого г^иена, Х-оыув, 1989, с. 5.

14. Агададян С.Н., Ьардглян Г.Дн., Багдасарян P.A. Отсутствие синхронизации по акрофаье циркздианных ригаов хронэргии и хронзетезии фуросемида у больных хрг-чическим .гломерулонефригом. - В кн.: III Всесоюзная конференция по хронобиологии и хрономедкдае (Ф.И.Комаров - ]>ед. ), Катбоут, Ташкент, 1990, с.27.

is. Агададян С.Н., Дканоян Г.Лж.. Бадэлян А.Г. Циркадиан-нэя хрзнзргик клофелиня v фуросекчш. у зольных хроническим гломерулонефригом. - Ь кн.: ш Всесоюзная конференция по хронобиологии и хроиомедицине (Ф.И.Комаров - ред.), Матбоут, Ташкент, 1990, с.27

16. Багдасарян P.A., лгад-дав Г!.К., Лкзнэян Г.Ля. Цирка-дианные хронээффекгизяоеть и хрорэстезия фуросемида .у больных хроническим гломерулонефгитг.м в /лнчч/.«е развития хронической • почечной недостаточности. - í:p..6.-?>v.i х.с-.^оби-.лгглу, 19У0, '-i А,

C. 123-143.

17. Aghadadian S.U. 0 &s0hdssstfijn R.A. Khyttwolojl nJ effacts of fironatd* and Clonidin on renal «xcrutory function in patients with chronic glonerulonephritis CCG>. - J. of In— terdiscipl. Cycle Res, 1983, v. 20, M 3, p. 162.

18.' Baghdassarian R.A. , Aghadadian S. N., Hairapetlan T. V., V eg hl an V. A. , Burshtein G. Y., Fill an J. P. Comparative study of sodium, potassium, ionized calcium, urea and creatinine circadian rhythm doc innen tad in sanples of capillary and venous blood frojn healthy subjects. - Chronobiologia, 1890, v. XVII,

N 1, p. 15-25.

19. Agadadian S. N. , Janoyan G. J. , Badalian A. 6. Circadian chronergy of Clonidin and furoseaid* in patients with chronic glo»rulonephr111 i . In! 20-th Intern. Conf. on Chronobiology, Programm and Attracts, Israel, 1991, p. 6.17.