Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Хронический холецистит: клинико-патогенетические и диагностические аспекты

На правах рукописи

КОНЬКОВ Александр Викторович

ХРОНИЧЕСКИЙ ХОЛЕЦИСТИТ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

14.00.05 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Волгоград - 2004

Работа выполнена в Саратовском военно-медицинском институте.

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Осадчук Михаил Алексеевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Бакумов Павел Анатольевич; доктор медицинских наук профессор Кондурцев Валерий Александрович;

доктор медицинских наук профессор Козлова Ирина Вадимовна.

Ведущая организация - Институт усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации.

Защита состоится «27» апреля 2004 года в 1000 на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете (400066, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Бабаева А.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хронический холецистит является важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества [Григорьев П.Я., Яковенко A.B., 2001; Beckingham I.J., 2001]. По данным различных авторов, желчнокаменная болезнь выявляется у 10-20% населения европейских стран и имеет неуклонную тенденцию к росту [Bartoli E., Capron J.P., 2000]. Aктуальность изучения этиопатогенетических и диагностических аспектов хронического холецистита определяется не только его распространенностью, но и клинической значимостью, в частности, развитием тяжелых осложнений и трудностью ранней диагностики [Мараховский Ю.Х., 2003].

Последние десятилетия характеризуются значительными успехами в изучении патогенеза камнеобразования в желчном пузыре, однако выявление начальных стадий холелитиаза, на которых возможно проведение консервативного лечения, остается недостаточно эффективным. К сожалению, изменения состава желчи, регистрируемые при биохимическом исследовании, появляются при выраженных метаболических нарушениях и не могут служить информативным критерием ранней диагностики калькулезного процесса в билиарной системе [Максимов B.A. с соавт., 1998].

Согласно современным представлениям холестериновый холелитиаз реализуется посредством снижения энзиматической конверсии холестерина, изменения состава и пула желчных кислот, секреции дефектных везикул из-за недостаточного включения в них фосфолипидов, способности желчи к нуклеации, моторно-эвакуаторных нарушений желчного пузыря [Иванченкова P.A., Свиридов A.B., 1999; Carey М.С, 1995; Zanlungo S, Nervi F.t 2003]. Продемонстрирована важная роль воспаления в изменении литогенноегм желчи [La Mont J.T., Carey М.С, 1992; Vitetta L. et al., 2000]. Однако очевидно, что каждая из теорий отражает только одну сторону процесса камнеобразования.

Известно, что в литогенезе, наряду с метаболическими нарушениями желчеобразования, важное место занимают местные, внепеченочные факторы, такие как моторно-тонические нарушения желчного пузыря и желчевыводящих путей [Осадчук M.A., Гераськина Т.В., 1997; Ко C.W., Lee S.P., 1999]. Нарушения моторно-эвакуаторной функции желчевыводящих путей возникают в результате дискоординации нейро-гуморальных механизмов регуляции [Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., 2001; Ильченко A.A., 2002]. В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях показано, что значительную роль в регуляции функций желчевыделительной системы играют гастроинтестинальные гормоны. При этом ведущая роль принадлежит холецистокинину-панкреозимину, гастрину, секретину, мотилину, глюкагону [Калинин A.B., 2002; Shaffer E.A., 2000].

Оксид азота - один из наиболее важных биологических медиаторов, участвующих в широком спектре физиологических и патологических процессов. Полиморфизм проявлений

присутствием в пищеварительной системе различных форм NO-синтаз. Оксид азота, продуцируемый посредством конституитивных NO-синтаз, регулирует моторику пищеварительного тракта, желудочную секрецию, микроциркуляцию и оказывает цитопротективное действие [КоПшек S., Konturek P., 1995; Kuiken S.D. et а1., 2002]. Признана роль гиперпродукции оксида азота в формировании патологических процессов в пищеварительной системе, включая язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания толстой кишки [Хоженко А.И. с соавт., 2000; ТакаИа8Ы Т., 2003].

В последние годы внимание гастроэнтерологов привлекает изучение эндотелина-1, как регулятора тонуса гладкой мускулатуры, клеточного роста [Сайаг^а М. et а1., 2000; Ке^егеМ Я.М., Yanagisawa М, 2001]. Данные о количественной характеристике и структурных особенностях клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1 при хроническом холецистите, об их связи с воспалительными и метаболическими изменениями в желчевыводящей системе отсутствуют.

На протяжении многих лет изучалось состояние свертывающей системы крови у больных с осложненным течением хронического калькулезного холецистита [Товт Б., 1978; Астапенко В.Г. с соавт., 1980]. Вместе с тем значение системы гемостаза при хроническом холецистите как одного из факторов гомсостаза организма представляется нам гораздо шире. Состояние системы гемостаза и гемореологии влияет на течение воспалительных процессов, а также обеспечивает саногенетические реакции в тканях [Киричук В.Ф.ссоавт., 1998].

В последние годы многими учеными подчеркивается ведущая роль сосудистой стенки в регуляции агрегатного состояния крови, а также ее значение как важного патогенетического фактора при развитии заболеваний пищеварительной системы [Балуда В.П. с соавт., 1995; Жукова С.Е., Самонина Г.Е., 2002; Опарин А.Г., Опарин А.А., 2002].

Всестороннее исследование клинико-биохимических, функциональных показателей, количественной характеристики и функциональной организации клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелин-1, в сопоставлении с показателями системы гемостаза и гемореологии, весьма актуально, так как может способствовагь дальнейшей разработке патогенетических звеньев возникновения и прогрессирования холелитиаза, а также существенно улучшить качество ранней диагностики и профилактики этой патологии.

Цель исследования

Разработка критериев формирования и ранней диагностики хронического холецистита на основании анализа клинических, биохимических и морфофункциональных методов контроля за моторно-эвакуаторными нарушениями в желчевыводящей системе, литогенностью желчи и комплексного изучения сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и гемореологии.

Задачи

1. У больных хроническим бескаменным холециститом выявить особенности изменений литогенности желчи, активности эластазы желчи и крови, концентрации аскорбиновой кислоты крови и количественной характеристики клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу.

2. У больных хроническим калькулезным холециститом исследовать активность эластазы желчи и крови, содержание аскорбиновой кислоты в крови, морфофункциональную характеристику клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу.

3. У пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей изучить особенности количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу.

4. У больных хроническим бескаменным холециститом в фазе обострения и хроническим калькулезным холециститом изучить состояние сосудисто-тромбоцигарного и коагуляционного звеньев гемостаза и реологические свойства крови.

5. У больных хроническим бескаменным холециститом и хроническим калькулезным холециститом оценить взаимоотношения между холестерином, его солютантами, морфофункционалыюй характеристикой клеток антрального отдела желудка, продуцирующих NO-синтазу, показателями системы гемостаза и гемореологии.

6. У больных хроническим бескаменным и хроническим калькулезным холециститом сопоставить изменения количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу, с характером течения заболевания и активностью воспаления в желчном пузыре.

7. У больных хроническим бескаменным холециститом в фазе ремиссии оценить динамику клинико-биохимических, гемостазиологичсских показателей и количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу, в зависимости от показателей литогенности желчи.

8. На основании полученных результатов разработать и обосновать алгоритм комплексного обследования больных хроническим холециститом с целью мониторинга воспалительных и метаболических изменений в желчном пузыре, ранней диагностики и профилактики холелитиаза.

Научная новизна

Комплексное изучение морфофункциональных особенностей клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндогелин-1, изменений системы гемостаза и гемореологии, а также антитромбогенной активности сосудистой стенки в сопоставлении с активностью воспалительных изменений в желчном пузыре, литогенностыо желчи позволило расширить представление о патогенезе хронического холецистита.

На основании проведенных исследований раскрыты новые механизмы взаимосвязи и взаимовлияния воспалительных и метаболических нарушений в желчном пузыре при хроническом холецистите.

Впервые о гастроэнтерологии исследованы морфометрические показатели клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и КО-синтазу, в эволюции хронического бескаменного холецистита и хронического калькулезного холецистита. Показано значение изменений количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелин-1 и КО-синтазу, в формировании моторных нарушений и хронического воспалительного процесса в желчевыводящей системе. Прослежены патогенетические связи между изменениями морфофункциональной характеристики КО-синтазпродуцирующих клеток антралыюго отдела желудка и литогенностью пузырной желчи при хроническом холецистите.

Впервые у больных хроническим холециститом проведено комплексное исследование системы гемостаза и гемореологии, выявлены особенности изменений в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза при клинических вариантах и в различные периоды течения хронического холецистита. Определено значение нарушений реологии крови в развитии хронического бескаменного и хронического калькулезного холецистита. Впервые установлена связь показателей коагуляционного гемостаза и нарушений реологии крови с активностью воспалительных изменений в желчном пузыре у больных хроническим холециститом.

Определена возможность ранней диагностики и оценки течения хроническою бескаменного холецистита по результатам регрессионного анализа, основанного на определении активности эластазы крови и желчи, концентрации аскорбиновой кислоты крови, морфометрических показателей клеток антралыюго отдела желудка, иммунопозитивных к КО-синтазе и эидотелину-1, показателей системы гемостаза и гемореологии.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования разработаны новые диагностические критерии возникновения и течения хронического холецистита. Определены прогностические критерии для формирования из числа больных хроническим бескаменным холециститом группы риска с высокой вероятностью развития холецистолитиаза. Установлено, что в оценке течения хронического бескаменного холецистита и развития хронического калькулезного холецистита необходимо учитывать динамику изменений количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих КО-синтазу, и состояние гемореологии с оценкой эффективности доставки кислорода тканям.

Предложены новые критерии' дифференциальной диагностики между типами моторно-эвакуаторной дисфункции желчевыводящих путей, дискинезиями желчевыводящих путей и хроническим холециститом, хроническим бескаменным и хроническим калькулезным холециститом, хроническим калькулезным холециститом и камнями желчного пузыря без холецистита.

Морфометрический анализ клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, изучение агрегационной способности тромбоцитов, показателей коагуляционного и фибринолити-ческого звеньев гемостаза, реологических свойств крови и антитромбогенной активности сосудистой стенки позволяют дифференцировать фазу течения хронического бескаменного холецистита и оценить полноценность ремиссии заболевания.

Динамическая характеристика биохимических, морфофункциональных гемостазиологических, реологических проявлений хронического холецистита может быть использована для ранней диагностики камнеобразования в желчном пузыре и положена в основу экспертных систем для оценки дальнейшего течения заболевания, а также для совершенствования тактики патогенетической терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Хронический бескаменный холецистит с дискинезией желчевыводящих путей по гипермоторному типу характеризуется гиперплазией клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1, и умеренным повышением числа NO-синтазпродуцирующих клеток. Для хронического бескаменного холецистита с дискинезией желчевыводящих путей по гипомоторному типу и хронического калькулезного холецистита типичны сходные изменения: гиперплазия клеток, продуцирующих NO-синтазу, и отсутствие изменений морфофункциональной характеристики клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1. Между активностью воспалительных изменений в желчном пузыре и количественной плотностью клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелин-1, существуют прямые связи.

2. Хронический калькулезный холецистит и обострение хронического бескаменного холецистита сопровождаются развитием латентной формы хронического ДВС-синдрома, угнетением антитромбогенной активности сосудистой стенки и нарушением реологических свойств крови.

3. Характер моторно-эвакуаторной дисфункции желчного пузыря во многом определяется состоянием местных факторов регуляции: дискинезия желчевыводящих путей но гипермоторному типу развивается на фоне гиперплазии клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1, а дискинезия желчевыводящих путей по гипомоторному типу - на фоне увеличения количественной плотности клеток, продуцирующих NO-синтазу.

4. Повышение литогенности желчи при хроническом холецистите связано с гиперплазией клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу, и нарушением гемореологии, характеризующимся повышением вязкости крови и снижением эффективности доставки кислорода тканям.

5. Морфометрический анализ клеток слизистой оболочки желудка, продуцирующих эндотелин-1 и NO-синтазу, методы оценки состояния тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемостаза, антитромбогенной активности сосудистой стенки и реологии крови являются перспективными дополнительными методами обследования больных

дискинезией желчевыводящих путей и хроническим холециститом. Динамическое изучение этих показателей позволяет повысить объективность индивидуальной оценки течения патологического процесса, а также способствует оптимизации лечебной тактики.

Внедрение результатов исследования в практику Материалы исследования вошли в коллективные монографии «Диффузная нейроэндокринная система: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты» (Саратов: Изд-во СГМУ, 1996); «Физиотерапия» (Саратов: Изд-во СГМУ, 1999); монографию «Хронический холецистит» (Саратов: Изд-во СарВМедИ, 2004); методические рекомендации для терапевтов и гастроэнтерологов «Курортное и физиотерапевтическое лечение заболеваний органов пищеварения», утвержденные МЗ РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 1998); «Хронический холецистит», утвержденные МЗ РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 1998); «Хронический холецистит: клинико-биохимические аспекты литогенеза», утвержденные МЗ РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 2000); «Система гемостаза в норме и при патологии» (Саратов: Изд-во СГМУ, 2003); «Оксид азота в патогенезе и оценке течения хронического холецистита», утвержденные МЗ РФ (Саратов: Изд-во СарВМедИ, 2003).

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику клиники терапии, клиники военно-полевой терапии, клиники хирургии, клиники военно-полевой хирургии Саратовского военно-медицинского института, Городской Клинической больницы №8 г. Саратова, клиники терапии, клиники военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедр терапии, военно-полевой терапии, хирургии, терапии усовершенствования врачей Саратовского военно-медицинского института, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета, военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XVlI-м международном конгрессе «Реология-94» (Саратов, 1994); 7-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2001); 9-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2001); 3-м Российском научном форуме «Сантк-Петербург - Гастро-2001» (Санкт-Петербург, 2001); 8-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2002); 4-м Российском, научном форуме «Сантк-Петербург - Гастро-2002» (Санкт-Петербург, 2002); 9-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003); 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003); научной конференции «Гомеостаз и эндоэкология» (Хургада, Египет, 2003); научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Греция, 2003); 3-й научной конференции «Успехи современного естествознания» (Сочи, 2003);

совместной научной конференции кафедр военно-полевой терапии, терапии, терапии усовершенствования врачей, амбулаторно-поликлинической помощи Саратовского военно-медицинского института, госпитальной терапии лечебного факультета и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Саратовского государственного медицинского университета (декабрь, 2003). По теме диссертации опубликованы 24 работы.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 298 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 таблицами и 29 рисунками. Список литературы содержит 590 источников, из них 161 отечественных и 429 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования

Собственные наблюдения охватывают период с 1997 по 2003 год. Контингент обследованных включает 76 больных дискинезией желчевыводящих путей (ДЖП), 145 больных хроническим бескаменным холециститом (ХБХ), 54 пациента с хроническим калькулезным холециститом (ХКХ). В группы сравнения вошли 42 пациента с камнями желчного пузыря без холецистита и 30 больных хроническим диффузным гастритом. Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц.

Возраст обследованных колебался в пределах от 16 до 58 лет. Средний возраст обследованных пациентов с патологией желчевыводящих путей - 37,07 ± 0,60 лет. Средний возраст доноров в контрольной группе - 32,92 ± 1,90 года.

При отборе основной и контрольной групп исключали пациентов с острыми инфекционными заболеваниями, эрозивно-язвенными изменениями пищеварительного тракта, хронической патологией органов дыхания, печени, мочевыделительной систем, острой коронарной патологией, онкологическими заболеваниями любой локализации и лиц, принимавших препараты, влияющие на систему гемостаза в течение ближайших 6 месяцев.

Диагностика дискинезии желчного пузыря, хронического бескаменного холецистита и хронического калькулезного холецистита базировалась на традиционной схеме, рекомендованной В.А. Галкиным (1986), и включала клинические, рентгенологические, ультразвуковые, эндоскопические и лабораторные методы исследования. Верификация хронического гастрита осуществлялась на основании эндоскопических и морфологических критериев по классификационным признакам, предложенным Международной ассоциацией гастроэнтерологов (Сидней, 1990; Хьюстон, 1996), с учетом традиционных для России взглядов [Аруин Л.И. с соавт., 1993, 1998].

Пациенты с ХБХ были обследованы на высоте клинических проявлений заболевания и повторно, в фазе ремиссии патологического процесса. Больные ХКХ поступали в стационар и были прооперированны в плановом порядке при отсутствии клинических проявлений выраженного обострения хронического воспалительного процесса желчевыводящих путей. Пациенты с дискинезией желчевыводящих путей и, хроническим бескаменным холециститом были разделены на группы в зависимости от типа нарушений моторно-эвакуаторной функции желчевыводящих путей согласно результатам этапного хроматического дуоденального зондирования [Максимов В.А. с соавт., 1998].

Субстратами для биохимических исследований служили кровь и пузырная желчь, полученная при дуоденальном зондировании (у больных ДЖП и ХБХ) или интраоперационно (у пациентов с ХКХ).

Степень активности воспалительного процесса в желчном пузыре определяли посредством изучения С-реактивного белка в желчи унифицированным методом кольцепреципитации [Фиалковский Л.И., 1979] и концентрации сиаловых кислот желчи по методу Гесса [Максимов В.А. с соавт., 1998]. Активность эластазы крови и пузырной желчи изучали по методу С. А. Тужилина и соавт. (1971), исследование аскорбиновой кислоты крови проводилось по методике I.H. Pal, С.А Kulther, (1943).

В работе использованы методы определения содержания желчных кислот и холестерина в желчи по В.П. Мирошниченко с соавт. (1978) и общих фосфолипидов в желчи по Vaskovsky et al. (1975). Для характеристики стабильности коллоидного состояния желчи применяли литогенный индекс (ЛИ), который рассчитывали по показателям содержания в желчи фосфолипидов, желчных кислот и холестерина.

Морфологические исследования выполнены в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН при консультации заведующего отделом доктора медицинских наук профессора И.М. Кветного, за что диссертант выражает искреннюю признательность.

Материал для морфологического исследования получали прицельно, под контролем эзофагогастроскопа из антрального отдела желудка. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином. При морфологическом исследовании желудка активность хронического воспаления, явления атрофии оценивали полу количественно (слабые, умеренные, выраженные) с использованием визуально-аналоговой шкалы [Dixon M. et al., 1996].

Для верификации клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1, в качестве первичных антител применяли моноклональные мышиные антитела фирмы Novocastra против эндотелина-1 (титр 1:500). Эпителиоциты антрального отдела желудка, иммунопозитивные к NO-синтазе, изучали иммуногистохими-ческим методом с использованием моноклональных мышиных антител против NO-синтазы (Novocastra, титр 1:1000). Подсчитывали общее количество изучаемых клеток в 5 полях зрения при увеличении х 320 и цифровые данные

пересчитывали на 0,1 мм2 слизистой оболочки с помощью пакета прикладных морфометрических программ Videotest. Электронно-микроскопическое исследование эндокринных клеток проводили на полутонких срезах, окрашенных уранил-ацетатом и цитратом свинца, и изучаемые объекты наблюдали в электронном микроскопе JEM-100B (JEOL, Tokyo, Japan).

Исследования системы гемостаза и реологии крови выполнены при консультации действительного члена МАНВШ, РАМТН, заслуженного деятеля науки РФ, доктора медицинских наук профессора В.Ф. Киричука, за что диссертант выражает искреннюю признательность.

Исследование гемостаза включало изучение агрегационной способности тромбоцитов при помощи лазерного анализатора агрегации, сопряженного с IBM-совместимым компьютером (в качестве индуктора агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 2,5 мкМ); тесты, определяющие антикоагулянтную и фибринолитическую активность крови. Антитромбогенные свойства сосудистой стенки оценивали по методу В.П. Балуды и соавт. (1983) путем проведения манжеточной пробы.

Вязкость крови устанавливали с помощью анализатора крови реологического АКР-2. Расчетным методом определяли индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ) - частное между вязкостью крови при 20 1/с и 100 1/с; индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) - частное между вязкостью крови при 100 1/с и 200 1/с. Эффективность доставки кислорода тканям (ИДК) рассчитывали по величине отношения гематокрита к вязкости крови при 200 1/с [BrunJ.F.etaL, 1995].

Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистического пакета программ «Excel». У обследованных пациентов и практически здоровых лиц были изучены 45 клинических, инструментальных, функциональных, биохимических, морфологических и гемостазиологических показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ клинической картины дискинезии желчевыводящих путей, хронического бескаменного холецистита и хронического калькулезного холецистита позволил прийти к заключению, что она, в основном, соответствует современным представлениям, изложенным в научной литературе: на первый план выступают болевой и диспептический синдромы. Характер боли и проявления диспепсии определяются типом нарушений моторики желчевыводящих путей.

На нашем материале не обнаружено статистически достоверной зависимости между клиническими симптомами обострения и лабораторными признаками активности воспалительного процесса в желчном пузыре (по результатам исследования С-реактивного белка и сиаловых кислот пузырной желчи). Это подтверждает литературные данные [Фролькис А.В., 1988] о том, что такие клинические симптомы, как боль, горечь во рту, связаны больше с

нарушением моторно-эвакуаторной функции желчевыводящих путей, чем со степенью активности воспалительного процесса.

У обследованных нами больных ДЖП, ХБХ и ХКХ изменение биохимических свойств пузырной желчи в сторону увеличения ее литогенности сочетается с нарушением моторно-эвакуаторной функции желчевыводящих путей в форме гипомоторной дискинезии. Наиболее значительные изменения биохимического состава пузырной желчи регистрируются при хроническом калькулезном холецистите - литогенный индекс возрастает до 1,30. Таким образом, полученные нами данные соответствуют современным представлениям о том, что холелитиаз реализуется посредством насыщения желчи холестерином при одновременном уменьшении его солютантов и способности к нуклеации, моторно-эвакуаторных нарушений желчного пузыря [Carey M.C., 1995; Beckingham I.J., 2001; Мараховский Ю.Х., 2003].

Исследования особенностей метаболизма соединительной ткани показали, что при гипермоторном типе ДЖП активность эластазы желчи и крови и концентрация аскорбиновой кислоты в крови не изменены по сравнению с контролем (табл.1).

Таблица 1

Активность эластазы и концентрация аскорбиновой кислоты у больных дискинезией желчевыводящих путей и хроническим холециститом

Группа больных

Эластаза желчи, мкг/мл*мин

Эластаза крови, мкг/мл*мин

Аскорбиновая кислота крови, мг%

Практически здоровые лица, п=25_

0,18±0,02

0,10±0,01

1,41 ±0,03

Больные гипермоториым типом ДЖП, п= 32_

0,22 ±0,03

0,12 ±0,02

1,37 ±0,03

Больные гипомоторным типом ДЖП, п=44_

0,47 ±0,03*

0,16 ±0,01

1,18 ±0,02*

Больные ХБХ с гипермоторным типом ДЖП, п— 65_

1,12 ±0,04*

0,53 ±0,03*

0,84 ±0,04*

Больные ХБХ с гипомоторным типом ДЖП, п=80_

1,65 ±0,08**

0,75 ± 0,04*

0,66 ±0,05**

Больные ХКХ, п=54

0,77 ± 0,03*

0,62 ±0,03*

0,56 ±0,02*

Примечание:* - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу (р<0,05).

Активность эластазы желчи у больных ДЖП по гипомоторному типу достоверно превосходила значения в группе практически здоровых лиц,

активность эластазы крови не изменялась, а содержание аскорбиновой кислоты в крови при ДЖП по гипомоторному типу находилось в пределах нормальных показателей. Повышение эластолитической активности желчи у больных гипомогорной ДЖП характеризует обменно-дистрофические нарушения в соединительной ткани желчевыводящей системы, которые могут способствовать развитию воспалительных изменений.

Исследования активности воспалительного процесса в желчном пузыре по данным С-реактивного белка, сиаловых кислот и эластазы желчи и крови показали, что воспалительный процесс в желчном пузыре более активен при ХБХ с гипомоторной ДЖП. У больных ХБХ выявлено снижение концентрации аскорбиновой кислоты крови, более значительное при гипомоторике желчевыводящих путей. При ХКХ несмотря на отсутствие клинических и лабораторных признаков обострения воспалительного процесса, зарегистрированы повышение активности эластазы желчи и крови и дефицит аскорбиновой кислоты.

При хроническом холецистите в условиях нарушенной моторики желчевыводящих путей параллельно нарастанию активности воспалительного процесса формируются условия для литогенеза. У больных хроническим бескаменным холециститом отмечено нарастание концентрации холестерина и снижения содержания желчных кислот соответственно повышению значений эластазы желчи (г=О,835 и -0,658; 0,645 и -0,616 соответственно при ХБХ с гипермоторным и гипомоторным типом ДЖП). Прямая корреляция активности эластазы желчи с концентрацией холестерина (г= 0,775) и обратная — с уровнем желчных кислот пузырной желчи (г= -0,669) при ХКХ подтверждает связь бескаменного холецистита с развитием холелитиаза.

Клинико-эндоскопические и морфологические исследования дают основание утверждать о наличие хронического гастрита у абсолютного большинства пациентов с патологией желчевыдслительной системы. У пациентов с дискинезией желчевыводящих путей преобладает поверхностный гастрит, а у больных ХКХ доминирует атрофический, что позволяет говорить о сопряженности формирования атрофических процессов в слизистой оболочке желудка и камнеобразования в желчном пузыре.

Морфометрический анализ показал, что ДЖП по гипермоторному типу и ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу сопровождаются гиперплазией эндотелии- 1-иммунопозитивных эпителиоцитов желудка, тогда как количественные показатели этих клеток при ДЖП по гипомоторному типу, ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу и ХКХ не отличаются от значений у больных хроническим гастритом.

Полученные нами данные свидетельствуют об участии эндотелина-1 в развитии хронического холецистита. Отмечена прямая зависимость между числом Епёьклеток желудка и показателями С-реактивного белка, сиаловых кислот, активностью эластазы желчи, объективно характеризующих динамику воспалительного процесса в желчном пузыре (г= 0,649, 0,679 и 0,623 соответственно при ХБХ с гинермоторной ДЖП и г= 0,579, 0,714, 0,616

соответственно при ХБХ с гипомоторной ДЖП). Можно полагать, что эндотелии-1 оказывает провоспалительное действие как непосредственно (за счет ухудшения микроциркуляции в слизистой оболочке гастродуоденальной области и, возможно, билиарного тракта), так и посредством нарушения моторной деятельности желчевыводящей системы.

ДЖП по гипомоторному типу характеризуется увеличением числа эпителиоцитов антрального отдела желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе, и а их количественная характеристика, при ДЖП по гипермоторному типу соответствует показателям у больных хроническим гастритом. Для ХБХ типична гиперплазия эпителиоцитов желудка, иммуиопозитивных к NO-синтазе, достоверно более значимая при ХБХ с гипомоторным типом ДЖП. Наиболее выраженное увеличение числа эпителиоцитов желудка, продуцирующих NO-синтазу, обнаруживается при ХКХ (табл.2).

Таблица 2

Количественная характеристика эпителиоцитов антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу,

Группа больных Еп(1|-клетки N0- иммуноиозитивные эпителиоциты

Больные хроническим диффузным гастритом, п=30 26,3±1,5 12,5±0,9

Больные гипермоюрным типом ДЖП, п= 32 32,6±1,3* 13,2±1,2

Больные гипомоторным типом ДЖП, п=44 23,511,0* 16,7±0,8**

Больные ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу, п= 65 37,5±1,0* 15,8±0,9*

Больные ХБХ с ДЖП по гипомоюрному типу, п=80 28,2±1,0* 22,3±0,8**

Больные ХКХ, п=54 29,5±1,0 35,1±1,2**

Примечание: расчеты приведены на 0,1 мм слизистой оболочки антрального отдела желудка; * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных хроническим гастритом; * - показатели в группах больных ДЖП по гипомоторному и гипермоторному типам, в группах больных ХБХ с ДЖП по гипомоторному и гипермоторному типам имеют достоверные различия; ** - показатели в группе больных ХКХ имеют достоверные различия со значениями в группах больных хроническим гастритом и ХБХ.

Таким образом, наблюдается единая тенденция изменения количественной характеристики эпителиоцитов антрального отдела желудка, продуцирующих NO-синтазу, - от ДЖП по гипомоторному типу и ХБХ до ХКХ наблюдается их прогрессирующая гиперплазия.

У обследованных пациентов при нарушении моторной функции желчевыводящих путей по гипомоторному типу и при ХКХ отмечена прямая корреляция числа NO-синтаз-иммунопозитивных эпителиоцитов желудка с концентрацией холестерина (г=0,634, 0,637 и 0,744 соответственно при ДЖП по гипомоторному типу, ХБХ с гипомоторной ДЖП и ХКХ) и обратная - с содержанием желчных кислот в желчи (г= -0,583 и -0,646 соответственно при ХБХ с гипомоторной ДЖП и ХКХ). На фоне снижения сократительной функции желчного пузыря наблюдается перенасыщение желчи холестерином, и создаются предпосылки для нуклеации кристаллов холестерина.

Имеется прямая зависимость между степенью выраженности воспалительного процесса в желчном пузыре и морфометрическими показателями NO-синтаз-иммунопозитивных клеток желудка. Число указанных клеток нарастает соответственно увеличению показателей С-реактивного белка (г= 0,694 и 0,514 соответственно при ХБХ с гипомоторной ДЖП и ХКХ), сиаловых кислот (г=0,725 и 0,740 соответственно при ХБХ с гипомоторной ДЖП и ХКХ) и активности эластазы желчи (г=О,566 и 0,892 соответственно при ХБХ с гипомоторной ДЖП и ХКХ).

Полученные результаты позволяют предположить, что воспалительные и метаболические изменения в желчном пузыре находятся в тесной связи с функциональным состоянием эпителиоцитов желудка, продуцирующих NO-синтазу, и отнести гиперплазию NO-синтазпродуцирующих эпителиоцитов желудка к факторам риска воспалительных изменений в желчном пузыре и литогенеза. В условиях гипомоторики и гипотонии желчного пузыря создаются условия для изменений состава пузырной желчи в сторону нарастания ее ликтогенности и активации воспаления, что в совокупности способствует камнеобразованию.

Комплексное изучение системы гемостаза показало, что у больных хроническим гастритом и ДЖП отмечается снижение агрегационных свойств тромбоцитов и антиагрегационной способности сосудистой стенки при отсутствии системных изменений гемореологии.

В фазе обострения ХБХ и при ХКХ нарушения в микроциркуляторной системе гемостаза проявляются снижением процесса активации тромбоцитов и их агрегационной способности. При этом степень агрегации тромбоцитов у пациентов ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу была ниже соответствующего показателя у доноров на 18,9%, у больных ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу различие составляло 33,8%, а наиболее выраженным изменение агрегационной способности кровяных пластинок оказалось у пациентов с ХКХ: на 44,5% ниже показателей доноров.

Нарушения функциональных свойств тромбоцитов сочетались у больных хроническим холециститом с угнетением антитромбогенной активности сосудистой стенки. У пациентов ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу угнетение антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки более выражено, чем у больных ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу. Наиболее значительное нарушение способности

сосудистой стенки синтезировать и выделять в кровоток простациклин, антитромбин III и активаторы плазминогена отмечено у пациентов с ХКХ. Следовательно, активный воспалительный процесс и метаболические нарушения в желчном пузыре сопровождаются нарушением антитромбогенного потенциала эндотелия сосудов (табл. 3).

Таблица 3

Антитромбогенная активность сосудистой стенки _у больных хроническим холециститом__

Показатели Практически здоровые лица, п = 25 Больные ХБХ с ДЖП по гип ер-моторному типу,п=65 Больные ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу, п=80 Больные ХКХ, п=54

Индекс антиагрегациошюй активности, у.е. 1,52+0,03 1,31±0,02* 1,20+0,01** 1,12+0,01**

Индекс ш 1ти коагуля шюй активности сосудистой стенки, у.е. ]Д8±0,01 1,17+0,01* 1,10±0,01** 1,05+0,01**

Индекс фнбринолнгичсской активности сосудистой стенки, у.е. 1,54+0,02 133±0,02* 1,25±0,01** 1,15+0,01**

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц; # - показатели в группах больных ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу имеют достоверные различия со значениями в группе больных ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу; ** - показатели в группе больных ХКХ имеют достоверные различия со значениями в группах практически здоровых лиц и больных ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу (р0,05).

Исследования коагуляционного гемостаза у больных с хроническим холециститом выявили статистически достоверные сдвиги практически во всех его звеньях. Так, нами установлены снижение антикоагулянтной активности, повышение прокоагулянтной активности и фибринолитического потенциала крови у обследованных больных с ХБХ и ХКХ.

У больных ХБХ и ХКХ выявлялось повышение протромбинового индекса (95,70+2,14 и 98,55+0,53%), а у пациентов с ХКХ кроме того отмечено статистически значимое увеличение концентрации фибриногена в крови (3,73+0,08 г/л); изменении коагуляционной способности крови при этом выявлено не было. В крови обследованных пациентов с хроническим холециститом установлено достоверное снижение антитромбина III, наиболее значимое у больных ХКХ (82,85+О,95%). У больных хроническим холециститом также выявлено повышение фибринолитической активности

венозной крови, в большей степени у пациентов с ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу (28,38+0,55 кв.мм) и ХКХ (32,71+0,64 кв.мм).

Перечисленные сдвиги сопровождались повышением в крови больных растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) (до 7,34+0,П мг/100 мл у больных ХКХ). Обнаруженные изменения гемостаза характерны для латентного ДВС - синдрома I стадии. Механизм развития последнего представляется нам следующим образом.

Известно, что желчь обладает гипокоагуляционными свойствами: в желчи содержатся билиокиназа, активаторы плазминогена, синтезируемые в слизистой оболочке желчного пузыря [Scott-Coombes D.M. et al., 1997; Havranek E.G. et al., 1999]. Развитие воспалительных изменении в желчном пузыре под влиянием этиологических факторов в сочетании с нарушением функциональной способности стенки сосудов обусловливает поступление тканевого тромбопластина, активаторов и проактиваторов плазминогена в общий кровоток. Тканевый тромбопластин активирует внешний механизм образования протромбиназы, внутренний механизм активируется поступающими в кровоток фосфолипидами мембран поврежденных клеток. Под влиянием протромбиназы образуется а-тромбин, способствующий превращению фибриногена в фибрин.

Наряду со сдвигами в коагуляционном звене системы гемостаза происходит активация фибринолиза, как первичного - за счет поступления тканевых активаторов плазминогена из поврежденной слизистой оболочки желчного пузыря, так и вторичного, зависимого от XII фактора. Высокий фибринолитический потенциал приводит к образованию растворимых фибрин-мономерных комплексов у больных с хроническим холециститом. В свою очередь, растворимые фибрин-мономерные комплексы ингибируют агрегацию тромбоцитов.

Низкая же активность антитромбина III в плазме крови обследованных больных. связана, по всей видимости, с его потреблением на инактивацию образующегося тромбина и плазмина и подавлением его активности в условиях чрезмерного протеолиза.

При высокой активности воспалительного процесса в желчном пузыре снижается антикоагулянтный потенциал крови, о чем свидетельствует достоверная обратная зависимость между активностью антитромбина III и эластазы крови и желчи- (r= -0,693 и -0,650 при ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу и r= -0,716 и -0,630 при ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу и r= -0,737 и -0,751 при ХКХ). Активность воспалительных изменений в желчном пузыре (по данным эластазы крови и желчи) также находится в прямой взаимосвязи с концентрацией РФМК (r = 0,604 и 0,600 при ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу; 0,762 и 0,769 при ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу и г = 0,776 и 0,806 при ХКХ). Таким образом, при повышении активности воспаления в желчном пузыре нарастают изменения гемокоагуляции, характерные для ДВС - синдрома.

Изучение гемореологии у пациентов с хроническим холециститом

показало значимые отличия вязкости крови, а также агрегационных свойств эритроцитов от соответствующих показателей здоровых лиц. У больных ХБХ и ХКХ отмечено повышение вязкости крови, обусловленное, по всей видимости, усилением агрегации эритроцитов (табл.4).

Таблица 4

Основные гемореологические показатели у больных хроническим холециститом__

Показатель Практически здоровые лица, п = 25 Больные ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу,п=65 Больные ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу, п=80 Больные ХКХ, п=54

Гематокрит, % 40,96+0,44 40,91±0,26 41,35+0,27 40,67+032

Вязкость крови, сПз: - 20 1/с - 100 1/с - 200 1/с 4.0510.06 3,04±0,08 2.8510.07 4,38*0,05* 3,11+0,04 2,88+0,04 4,7510,04** 331+0,04** 3,07+0,03*" 5,23Ю,05** 3,53+0,05** 330Ю.05**

А1регация эритроцитов, у.е. 134+0,03 1,42+0,01* 1,4510,02* 1,50Ю,02**

Деформируемость мембраны эритроцитов, у.е. 1,07+0,01 1,0810,01 1,08Ю,01 1,0710,01

Степень доставки кислорода, отн.ед. 14,56+0,33 14,3810,22 13,63+0,18* 12,46+0,21**

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия по сравнению со значениями в группе практически здоровых лиц; # - показатели в группах больных ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу имеют достоверные различия со значениями в группе больных ХБХ с ДЖП по гипермоторному типу; ** - показатели в группе больных ХКХ имеют достоверные различия со значениями в группах практически здоровых лиц и больных ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу (р<0,05).

Воспалительный процесс в желчном пузыре тесно связан с нарушениями микроциркуляции. Обнаружена прямая зависимость между активностью зластазы желчи, крови и вязкостью крови при малых (20 1/с) скоростях сдвига как у больных ХБХ (г=0,623, 0,597 и 0,630, 0,618 соответственно при ХБХ с ДЖП по гипермоторному и гипомоторному типу, так и у больных ХКХ (г=0,713, 0,710). Кроме того, тесно взаимосвязанными оказались вязкость крови при малых (20 1/с) скоростях сдвига и концентрация холестерина желчи у больных ХКХ (г=0,579). Следовательно, при увеличении вязкости крови в микроциркуляторном русле усугубляются метаболические нарушения в желчном пузыре.

У пациентов с хроническим холециститом выявлена обратная корреляция между антитромбогенной активностью сосудистой стенки и способностями эритроцитов к агрегации и деформации, что свидетельствует об усилении

агрегации эритроцитов при угнетении антитромбогенной активности эндотелия. Таким образом, роль дисфункции сосудистой стенки в нарушении гемореологии становится достаточно очевидной. Так, для пациентов с ХКХ, у которых антитромбогенные способности эндотелия нарушались в большей степени, было характерно повышение агрегации эритроцитов по сравнению с соответствующим показателем при ХБХ.

Существенную роль в процессе агрегации эритроцитов играют, как известно, продукты распада фибриногена/фибрина [Сороколетов СМ., Проценко Е.А., 1997; Устьянцева И.М. с соавт., 1998]. Концентрация последних в крови у пациентов с ХКХ была статистически достоверно выше, чем у больных ХБХ. Этим, вероятно, и объясняется усиление агрегационной способности эритроцитов у пациентов с ХКХ.

Установлено, что при развитии явлений ДВС~синдрома усугубляются метаболические нарушения в желчном пузыре. Выявлена взаимосвязь между концентрацией РФМК в плазме крови и литогенными свойствами пузырной желчи: г = 0,645 и -0,542 соответственно между значениями РФМК крови и концентрацией холестерина, желчных кислот желчи при обострении ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу и г = 0,681 и -0,560 соответственно между значениями РФМК крови и концентрацией холестерина, желчных кислот желчи при ХКХ. Реализация же влияния РФМК на литогенные свойства желчи осуществляется, вероятно, через систему гемореологии путем усиления агрегации эритроцитов и нарушения микроциркуляции.

У больных ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу и ХКХ наблюдалось значимое снижение эффективности доставки кислорода к тканям.

Мы полагаем, что выявленные нарушения микроциркуляции при ХКХ не могут не сказаться на течении трофических процессов в слизистой оболочке желудка.

Нами обнаружено, что у больных ХКХ при наличии атрофического гастрита наблюдается повышение вязкости крови при низких (20 1/с) и высоких (200 1/с) скоростях сдвига и снижена эффективность доставки кислорода тканям по сравнению с соответствующими показателями у больных ХКХ без атрофических изменений в слизистой оболочке желудка. Следовательно, в условиях ухудшения микроциркуляторного кровотока, обусловленного повышенной агрегацией эритроцитов, и оксигенации тканей нарушаются трофические процессы в слизистой оболочке желудка.

При статистическом анализе отмечена обратная корреляция индекса доставки кислорода тканям с активностью эластазы желчи и концентрацией в ней холестерина (г= -0,663, -0,660 соответственно при ХБХ и г= -0,776 и -0,666 соответственно при ХКХ) и прямая - с концентрацией желчных кислот в пузырной желчи (г=0,581 и 0,539 соответственно при ХБХ и ХКХ).

Можно предположить, что ухудшение реологических свойств крови в виде повышения ее вязкости и агрегации эритроцитов в микроциркуляторном русле, сочетающиеся с ухудшением эффективности доставки кислорода тканям способствуют нарушению оксигенации ткани желчного пузыря, пролонгации

воспалительных реакций, усугубляют нарушения моторики и, тем самым, способствуют нарастанию литогенности желчи.

Нами в фазе ремиссии обследованы 70 больных хроническим бескаменным холециститом с ДЖП по гшюмоторному типу, которые были разделены на группы согласно результатам биохимического исследования литогенных свойств желчи. У 44 пациентов с ХБХ в период ремиссии литогенный индекс был менее 1,0, а у 26 - превышал 1,0, что свидетельствовало о нарушении коллоидной устойчивости желчи. Также нами изучены биохимические, морфофункциональные и гемостазиологические параметры у 42 пациентов, у которых при проведении комплексного обследования по поводу других заболеваний пищеварительной системы были обнаружены камни желчного пузыря без холецистита. Основные заболевания у пациентов этой группы были представлены следующими нозологическими формами: хронический гастрит с синдромом неязвенной диспепсии (20 пациентов - 47,6%), синдром раздраженного кишечника (22 пациента - 52,4%).

При анализе анамнестических данных в сравниваемых группах больных ХБХ с ДЖП по гипомоторному типу установлено, что существенную роль в формировании литогенной желчи играет не фактор длительности патологии билиарной системы, а характер течения заболевания с активным и часто рецидивирующим воспалительным процессом.

Результаты биохимического анализа желчи свидетельствуют, что у пациентов с ХБХ, имеющих ЛИ более 1,0, ремиссия воспалительного процесса в желчном пузыре является неполной: сохраняются умеренно повышенными маркеры активного воспаления - сиаловые кислоты и эластаза желчи. У пациентов с камнями желчного пузыря без холецистита, несмотря на отсутствие традиционных клинико-лабораторных признаков обострения воспалительного процесса в желчном пузыре, регистрируется умеренно повышенная активность эластазы крови. Следовательно, холестериновый холелитиаз на всех этапах тесно связан с желчно-пузырными факторами патогенеза камнеобразования: гипомоторикой желчного пузыря и воспалением.

Согласно данным морфометрического анализа NO-синтаз-иммунопозитивных клеток желудка у пациентов с ХБХ в фазе ремиссии, у которых ЛИ желчи составляет менее 1,0, количественная плотность изучаемых клеток восстанавливалась. В группе больных ХБХ в фазе ремиссии с ЛИ более 1,0, число эпи1елиоцитов желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе, уменьшалось недостоверно. Для лиц с камнями желчного пузыря без холецистита была характерна гиперплазия NO-синтаз-иммунопозитивных клеток, превосходящая значения у больных хроническим гастритом и ХБХ в фазе ремиссии (табл.5).

Следовательно, у части пациентов с ХБХ ремиссия заболевания не сопровождается нормализацией количественных показателей эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе. Возможно, именно нарушением функциональной морфологии NO-синтазпродуцирующих клеток желудка

объясняются неполноценность ремиссии ХБХ и нарастание литогенных свойств желчи.

Таблица 5

Количественная характеристика эпителиоцитов антральнот отдела желудка, иммунопозитивных к КО-синтазе и эндотелину-1, у больных хроническим холециститом и пациентов с камнями желчного пузыря без холецистита

Группа больных

End-1-клетки

N0-

иммунопозитивные _энителиоциты

Больные хроническим гастритом, п=30_

26,3+1,5

12,5±1,0

Больные ХБХ в фазе ремиссии с ЛИ >0,1, п=26_

27,3±1,6

20,6±1,3*

Пациенты с камнями желчного пузыря без холецистита, п=42

26,1±1,2

28,3±1,3**

Пациенты с ХКХ, п=54

29,5±1,0

35,1±1,2***

Примечание: результаты приведена: на 0,1 мм2 слизистой оболочки антрального отдела желудка; * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе больных ХГ (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах больных ХГ и больных ХБХ в фазе ремиссии с ЛИ более 1,0 (р<0,05); * • * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах больных ХГ и больных ХБХ в фазе ремиссии с ЛИ более 1,0 и пациентов с камнями желчного пузыря без холецистита (р<0,05).

Показатели, отражающие состояние тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и гемореологии в фазе ремиссии ХБХ при значениях ЛИ менее 1,0, достоверно не отличались от соответствующих данных контрольной группы. Исключение составил индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки - его значения соответствовали показателю в группе больных хроническим гастритом. У больных ХБХ с ЛИ желчи, превышающим 1,0, функциональная способность кровяных пластинок в фазе ремиссии восстанавливается недостаточно: степень агрегации тромбоцитов повышается, но не достигает значений у доноров и у больных хроническим гастритом.

В фазе ремиссии ХБХ при ЛИ желчи более 1,0 наблюдается тенденция к восстановлению показателей антитромбогенной активности сосудистой стенки, но статистической достоверности достигает лишь индекс антикоагулянтной активности эндотелия сосудов: способность сосудистой стенки синтезировать антитромбин Ш не отличается от таковой у практически здоровых лиц. В то же время, выработка эндотелием сосудов простациклина и активаторов илазминогена не восстанавливается в полной мере (табл.6).

Таким образом, способность сосудистой стенки синтезировать антитромбин III может служить критерием обострения воспалительного процесса в желчевыводящей системе.

Таблица 6

Антитромбогенная активность сосудистой стенки у больных хроническим

холециститом и пациентов с камнями желчного пузыря без холецистита

Показатели Практически здоровые лица, п = 25 Больные ХБХ в фазе ремиссии сЛИХ),1, п=26 Пациапы с камнями желчного пузыря без холецистита, п=42 Больные ХКХ, п=54

Индекс антиагрегационной активности, у.е. 1,52±0,03 1,23*0,02* 1,14+0,02** 1,12±0,01**

Ивдекс антикоагулянп гой активности сосудистой стенки, у.е. 1 Д8±0,01 1,2610,02 1ДЗ±0,01* 1,05+0,01***

Индекс фибрш 10ДИТНЧССК0Й активности сосудистой стенки, у.е. 1,54±0,02 1,30+0,03* 1,19±0,02** 1,15+0,0!**

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах практически здоровых лиц и больных ХБХ в фазе ремиссии с ЛИ >1,0 (р<0,05); *** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах практически здоровых лиц, больных ХБХ в фазе ремиссии с ЛИ >1,0 и пациентов с камнями желчного пузыря без холецистита (р<0,05).

У пациентов с камнями желчного пузыря без холецистита установлено снижение агрегации кровяных пластинок и всех показателей антитромбогенной активности эндотелия сосудов, причем значения индекса антиагрегационной и фибриыолитической активности сосудистой стеки соответствуют значениям при ХКХ, тогда как способность эндотелия вырабатывать антитромбин III нарушается в меньшей степени.

Полученные нами результаты клинических исследований согласуются с экспериментальными данными R.L. Tillman с соавт. (1960) об угнетении антиагрегационной и фибринолитической активности эндотелия при назначении литогенной диеты с высоким содержанием холестерина.

Вместе с тем у больных ХБХ в период ремиссии с литогенным индексом желчи более 1,0 и пациентов с камнями желчного пузыря без холецистита нами не выявлено взаимосвязи между антитромбогенной активностью сосудистой стенки и литогенностью желчи. По-видимому, изменения антитромбогенной функции эндотелия обусловлены не только метаболическими нарушениями, присущими желчнокаменной болезни [Ганиткевич Я.В., 1980], но и связаны с реакцией эндотелия на воспалительный процесс в желчном пузыре

(повреждение эндотелия под действием эластазы) и, вероятно, с другими факторами, участвующими в формировании холестеринового холелитиаза.

Показатели, отражающие состояние коагуляциоиного гемостаза и фибринолитической активности крови в фазе ремиссии ХБХ соответствуют таковым у практически здоровых лиц. Данное обстоятельство позволяет рассматривать форму развившегося при обострении хронического бескаменного холецистита ДВС-синдрома как латентную, так как сю проявления исчезают в фазе ремиссии без специфического лечения. Снижение активности антитромбина III, повышение фибринолитической активности крови и концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов крови могут служить критериями обострения воспалительного процесса в желчном пузыре.

У больных ХБХ в фазе ремиссии, имеющих нарушение коллоидной устойчивости желчи, сохраняются повышенная вязкость крови, способность эритроцитов к агрегации и регистрируется снижение индекса доставки кислорода тканям (табл.7).

Таблица 7

Основные гемореологические показатели у больных хроническим

холециститом и у пациентов с камнями желчного пузыря без холецист 1а

Показатель Практически здоровые лица, п-25 Больные ХБХ в фазе ремиссии с ЛИ >0,1, п=26 Пациенты с камнями желчного пузыря без холецистита, п=42 Больные ХКХ, п=54

Гематокрит, % 40,96±0,44 40,9210,39 41,121033 40,6710,32

Вязкость крови, сПз: -20 1/с -100 1/с -200 1/с 4,0510,06 3,04±0,08 2,85±0,07 4,8210,07* 3,36Ю,08* 3,09+0,08* 5,1810,06** 3,49Ю,06** 3,2510,06** 5,23+0,05** 3,53Ю,05** 3,3010,05**

Агрегация эритроцитов, у.е. 1,34±0,03 1,4510,03* 1,5010,02* 1,5010,02*

Деформируемость мембраны эритроцитов, у.е. 1,0710,01 1,0910,01 1,08Ю,01 1,0710,01

Степень доставки кислорода, отн.ед. 14,5610,33 13,4510,34* 12,8010,24** 12,46+0,21**

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); ** - показатели имеют достоверные различия со значениями в группах практически здоровых лиц и больных ХБХ в фазе

ремиссии с ЛИ >1,0 (р<0,05) показатели имеют достоверные различия со

значениями в группах практически здоровых лиц, больных ХБХ в фазе ремиссии с ЛИ >1,0 и пациентов с камнями желчного пузыря без холецистита (р<0,05).

Сдвиги в гемореологии, сочетающиеся с ухудшением эффективности доставки кислорода к тканям, способствуют поддержанию воспалительных и усугублению метаболических изменений в желчном пузыре

Наличие камней в желчном пузыре без холецистита сопровождается умеренным снижением антикоагулянтной активности плазмы крови (АТ III -92,43+1,12%). Нарушение реологических свойств крови у пациентов этой группы характеризуется возрастанием вязкости крови и усилением процесса агрегации эритроцитов. Эффективность доставки кислорода к тканям у пациентов с латентным камненосительством была значимо снижена, что доказывает важную роль ишемии в холелитиазе.

Таким образом, развитие хронического бескаменного холецистита тесно связано с нарушением количественной характеристики и функциональной активности эпителиоцитов желудка, продуцирующих эндотелин-1 и N0-синтазу. Возможно, изменения количественной характеристики и функциональной активности клеток, продуцирующих эндотелии-1 и N0-синтазу, инициируют нарушения моторно-эвакуаторной функции желчевыводящей системы и способствуют формированию воспалительных изменений в желчном пузыре.

Хронический калькулезный холецистит имеет как универсальные, так и специфические механизмы развития. К универсальным факторам риска литогенеза традиционно относят нарушения состава и физико-химических свойств желчи, гипомоторику желчного пузыря и воспалительные изменения в нем, способствующие нуклеации.

Анализ результатов клинико-морфологического исследования желудка позволил выявить специфические черты и раскрыть некоторые механизмы формирования хронического холецистита (рисунок).

Развитие хронического калькулезного холецистита сопровождается гиперплазией эпителиоцитов антрального отдела желудка, продуцирующих NO-синтазу, что приводит к нарушению моторной деятельности билиарного тракта, воспалительным изменениям в желчевыводящей системе, нарастанию литогенности желчи.

Формирование хронического холецистита происходит на фоне угнетения ангитромбогенных функций сосудистого эндотелия, агрегационных способностей форменных элементов крови и гипоксии тканей желчного пузыря. Сдвиги в гемореологии, сочетающиеся с ухудшением эффективности доставки кислорода к тканям, ведут к пролонгации воспалительных реакций, усугубляют нарушения моторики и тем самым способствуют нарастанию литогенности желчи.

Полученные результаты исследований позволяют заключить, что системе гемостаза и гемореологии принадлежит важная роль, как в формировании воспалительных изменений желчного пузыря, так и в холецистолитиазе - тесно взаимосвязанных между собой процессах.

Рисунок. Взаимосвязи между клиническими, морфофункциональными и гемостазиологическими параметрами при хроническом холецистите

Нами разработана математическая модель дифференциальной диагностики и оценки течения хронического холецистита. Использованная в работе методика регрессионного анализа дала возможность оценить значение изученных показателей в разграничении хронического бескаменного холецистита и дискинезий желчевы водящих путей; хронического калькулезного холецистита и хронического бескаменного холецистита, хронического калькулезного холецистита и латентного камненосительства.

Создание математической модели на основании регрессионного анализа позволило выделить ведущие факторы в возникновении хронического бескаменного холецистита. Полученные коэффициенты регрессии диагностической модели и значимость факторов по ^критерию представлены в табл.8. Наиболее значимыми параметрами в дифференциальной диагностике дискинезий желчевыводящих путей и хронического бескаменного холецистита оказались такие параметры, как: количественная плотность эиителиоцитов желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1, активность эластазы желчи и крови.

С помощью регрессионного анализа были определены ведущие факторы, позволяющие оценить возможность развития хронического калькулезного холецистита у больных хроническим бескаменным холециститом в фазе обострения. Полученные коэффициенты регрессии диагностической модели и значимость факторов по ^критерию представлены в табл.9. Самыми значимыми параметрами в разграничении хронического калькулезного холецистита и обострения хронического бескаменного холецистита были число клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу, индекс доставки кислорода тканям и литогенный индекс желчи.

Особую группу риска по развитию хронического калькулезного холецистита представляют пациенты, имеющие высокий литогенный индекс желчи. Наиболее информативными в разграничении хронического калькулезного холецистита и хронического бескаменного холецистита в фазе ремиссии оказались следующие факторы: активность эластазы желчи (XII); число NO-синтаз-иммунопозитивных клеток желудка (ХП); максимальная степень агрегации тромбоцитов (Х22); индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки (ХЗО); фибринолитическая активность плазмы крови (Х31); концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов плазмы крови (ХЗЗ); индекс доставки кислорода тканям (Х45).

По результатам регрессионного анализа была выведена формула: У=1,109428+а|Хп+а2Х|7+азХ2а+а4Хзо+а5Хл+абХзз+а7Х45, где У- целевая функция, а - коэффициент регрессии, х - определяемые факторы.

Если У<0,935, то можно предполагать у больного хронический бескаменный холецистит в фазе ремиссии.

Если У>0,935, то можно предполагать у больною хронический калькулезный холецистит.

Таблица 8

Диагностическая модель значимости изученных факторов

Показатель Коэффициент регрессии Ошибка коэфф. регрессии t-критерий Стьюдента Р значение

XU - Эластаза желчи 0,582594 0,050926 11,439918 6,48361Е-24

Х16 • Эндотелии-1-иммунопозитивные клетки 0,004673 0,001750 3,669640 0,008181

Х17 - NO-синтаз-иммунопозитивные клетки -0,016128 0,002719 -5,929931 1,21723Е-08

Х23 - Индекс антнагрегационной активности 0,414591 0,140497 2,950877 0,003525

Х29 - Антитромбин III 0,004138 0,002361 1,752389 0,081152

Х30 - Индекс антикоагулянтной активности -0,850052 0,231924 -2,665205 0,000312

Х32 - Индекс фибринолитической активности -0,367024 0,160839 -2,281928 0,023486

ХЗЗ-РФМК 0,049386 0,022774 2,168516 0,031232

Эф - константа ■» 0,554015

У=ао+а|х,1+а2х|4+азх,7+а4хи+азх29+а4хзо+а7хз1+а8хзь

где У- целевая функция, а — коэффициент регрессии, х — определяемые факторы.

По результатам регрессионного анализа была выведена формула: У=0,554015+а|хц+а2х16+азх|г+а»х2з+азхг9+а4хзо+а7хз2+а8хзз» где У- целевая функция, а - коэффициент регрессии, х - определяемые факторы.

Если У2 0,744, то можно предполагать у больного хронический бескаменный холецистит. Если У<0,744, то можно предполагать у больного дискинезию желчевыводящих путей.

KJ

00

Таблица 9

Диагностическая модель значимости изученных факторов у больных хроническим бескаменным холециститом в фазе обострения и хроническим калькулезным холециститом

Показатель Коэффициент регрессии Ошибка коэфф. регрессии t-критерий Стьюдента Р значение

Х10-Литогенный индекс желчи -2,862280923 0,502336898 -5,697930877 4,58939Е-08

XI3 - Аскорбиновая кислота 0,742814862 0,144993577 4,123088044 7.38358Е-07

XI7 - NO-синтаз-иммунопозитивные клетки 0,379635649 0,088041187 4,312023272 2,60218Е-05

Х22 - Максимальная степень агрегации 0,007323651 0,002889278 2,534768415 0,012062845

Х29 - Антитромбин III -0,003624345 0,001333545 -2,71782779 0,007182246

ХЗЗ-РФМК 0,007913273 0,002636938 3,000932326 0,003054758

Х40 - Вязкость крови 20 1/с 0,106644548 0,028137423 3,790132063 0,000202364

Х43- Индекс агрегации эритроцитов 0,17187717 0,076026424 2,260755672 0,024914255

Х45 - Индекс доставки кислорода тканям -0,292596584 0,15395355 • -5,900551064 0.058882871

ао - константа = -2,862281

У=ао+а1Х1о+а2Х|з+азХ|7+а4Х22+а5Хг9+абХ5з+а7Х4о+а8Х4з+а9Х«,

где V- целевая функция, а - коэффициент регрессии, х - определяемые факторы. По результатам регрессионного анализа была выведена формула;

у=-2,862281+а1х|0+а2хи+азх|7+а^22+а5х29+а6хз)+а7х40+а8х4з+а4х45,

где V- целевая функция, а - коэффициент регрессии, х - определяемые фаеторы.

Если Уг 0,678, то можно предполагать у больного хронический кзлькулезный холецистит.

Если У<0,678, то можно предполагать у больного хронический бескаменный холецистит в фазе обострения.

Наиболее значимыми показателями в разграничении хронического калькулезного холецистита и камней желчного пузыря без холецистита были: концентрация аскорбиновой кислоты крови ^В); число NO-синтаз-иммунопозитивных клеток желудка ^П); максимальная степень агрегации тромбоцитов (Х22); индекс антикоагулянтной активности сосудистой стенки (ХЗО); фибринолитическая активность плазмы крови (Х31); индекс фибринолитической активности (Х32); РФМК плазмы крови (ХЗЗ); индекс доставки кислорода тканям (Х45):

¥=1,733061+а|Х[}+а2Х|7+азХ22+а4Хзо+а5Хз1+абХз2+а7Хзз+а8Х45, гдеY- целевая функция, а - коэффициент регрессии, х - определяемые факторы.

Если Y<0,881, то можно предполагать у пациента камни желчного пузыря без холецистита.

Если Y>0,881, то можно предполагать у больного хронический калькулезный холецистит.

Следовательно, использование метода регрессионного анализа позволяет провести дифференциальную диагностику и оценить течение дискинезий желчевыводящих путей, хронического бескаменного холецистита в фазе обострения и в фазе ремиссии, калькулезного процесса в желчном пузыре без холецистита и хронического калькулезного холецистита. Это достигается на основании результатов биохимического исследования желчи, морфометрического анализа эндотелии-1 и NO-синтаз-иммунопозитивных клеток желудка, оценки состояния системы гемостаза и реологии крови.

Доказано что формирование хронического калькулезного холецистита происходит только на фоне гиперплазии клеток желудка, продуцирующих N0-синтазу, и нарушения оксигенации тканей. Эти два показателя служат тонкими маркерами воспалительных и метаболических нарушений в желчном пузыре и определяют, по существу, течение патологии желчевыводящих путей вне зависимости от действия других внеорганных, органных и местных факторов литогенеза.

ВЫВОДЫ

1. Фазе обострения хронического бескаменного холецистита соответствует определенный клинико-инструментальный и лабораторный синдромокомплекс, включающий боль в правом подреберье,, наличие дискинезий желчного пузыря и утолщение его стенки при УЗ-исследовании, увеличение количества холестерина, уменьшение его солютантов, повышение активности эластазы в желчи, дефицит аскорбиновой кислоты крови и гиперплазию клеток антрального отдела желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1.

2. Для хронического калькулезного холецистита при отсутствии клинических и лабораторных признаков обострения хронического

воспалительного процесса в желчном пузыре характерны повышение эластолитической активности желчи и крови, дефицит аскорбиновой кислоты крови, диффузный атрофический гастрит с выраженной гиперплазией клеток желудка, продуцирующих КО-синтазу.

3. Нарушение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря при хроническом бескаменном холецистите связано с количественной характеристикой эпителиальных клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и КО-ситазу: гиперплазия клеток желудка, продуцирующих КО-синтазу, ассоциируется с гипомоторной, а увеличение количественной плотности эндотелин-1-продуцирующих клеток желудка - с гипермоторной дискинезией желчного пузыря.

4. Обострение хронического бескаменного холецистита и хронического калькулезного холецистита сопровождается изменениями во всех звеньях системы гемостаза в виде снижения агрегационной способности тромбоцитов, антикоагулянтной активности периферической крови, повышения ее прокоагулянтной активности и фибринолитического потенциала. Указанные нарушения свидетельствуют о развитии латентной формы ДВС-синдрома, наличие которого у обследованных пациентов подтверждается повышенным содержанием в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов.

5. Фаза обострения хронического бескаменного холецистита и хронического калькулезного холецистита сопровождается нарушением антитромбогенных свойств сосудистого эндотелия: снижением его антиагрегационной, антикоагулянтной и фибрииолитических функций, более выраженных при хроническом калькулезном холецистите.

6. Хронический калькулезный холецистит и фаза обострения хронического бескаменного холецистита с дискинезией желчевыводящих путей по гипомоторному типу ассоциированы с повышением вязкости крови, агрегацией эритроцитов и снижением эффективности доставки кислорода тканям. При обострении хронического бескаменного холецистита с дискинезией желчевыводящих путей по гипомоторному типу установлено повышение вязкости крови при низких скоростях сдвига, агрегации эритроцитов при оптимальных показателях эффективности доставки кислорода тканям.

7. В генезе хронического калькулезного холецистита важное значение приобретают гиперплазия эпителиальных клеток желудка, продуцирующих КО-синтазу, нарушение реологических свойств крови, характеризующееся ухудшением эффективности доставки кислорода тканям, что способствует пролонгации воспалительного процесса в желчном пузыре и нарастанию эффекта лигогенности желчи.

8. Частота рецидивирования хронического холецистита и активность воспалительного процесса находятся в прямой зависимости от числа клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1 и КО-синтазу, о чем свидетельствует прямая корреляция между показателями С-реактивного белка, сиаловых кислот.

активностью эластазы пузырной желчи и количественной плотностью распределения вышеуказанных эпителиальных клеток.

9. Процесс камнеобразования в желчном пузыре и вторичный воспалительный процесс ассоциированы с гипомоторной дискинезией желчевыводящих путей, повышением активности эластазы пузырной желчи и числом эпителиальных клеток желудка, продуцирующих КО-синтазу.

10. Фазе ремиссии хронического бескаменного холецистита с дискинезией желчевыводящих путей но гипомоторному типу при нормальных показателях литогенности желчи соответствуют восстановление количественной плотности клеток желудка, продуцирующих КО-синтазу, и нормализация показателей всех звеньев гемостаза, за исключением антиагрегационной функции эндотелия сосудов.

11. Для оценки возникновения и течения хронического холецистита необходимо комплексное клинико-биохимическое, морфологическое и гемостазиологическое обследование пациентов. При этом алгоритм обследования, помимо традиционных лабораторных и инструментальных методов, должен включать исследование активности эластазы крови и желчи, аскорбиновой кислоты крови, морфометрический анализ клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и КО-синтазу, оценку состояния сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, фибринолитического звеньев системы гемостаза и реологии крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика и прогнозирование течения хронического бескаменного холецистита должны включать. динамическое иммуногистохимическое и морфометрическое исследования клеток антрального отдела желудка, продуцирующих КО-синтазу, и исследование реологических свойств крови. Прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о камнеобразовании в желчном пузыре, является дискинезия желчного пузыря по гипомоторному типу в сочетании с гиперплазией КО-синтазпродуцирующих клеток в антральном отделе желудка и ухудшением эффективности доставки кислорода тканям.

2. В комплекс обследования больных хроническим бескаменным холециститом следует включать изучение агрегационной способности тромбоцитов, коагуляционного и фибринолити.ческого звеньев гемостаза, реологических свойств крови и антитромбогенной активности сосудистой стенки. Эти показатели, наряду с клинико-биохимическими данными, позволяют уточнить активность воспалительных изменений в желчевыводящей системе, а их изучение в динамике - более точно определить полноценность ремиссии заболевания.

3. Морфометрический анализ клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и КО-синтазу, может быть использован для уточнения характера моторно-эвакуаторной дисфункции желчевыводящих путей. Гиперплазия

эндотелин-1-продуцирующих клеток указывает на наличие дискинезии желчевыводящих путей по гипермоторному типу, а при повышении числа клеток, продуцирующих NO-синтазу, патологическое состояние следует расценивать как гипомоторную дискинезию желчевыводящих путей.

4. Снижение индекса антикоагулянтной активности сосудистой стенки, повышение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в сочетании с повышением вязкости крови и ухудшением степени доставки кислорода тканям у больных хроническим калькулезным холециститом даже при отсутствии клинико-биохимических признаков обострения хронического воспалительного процесса в желчном пузыре позволяют дифференцировать указанное состояние от камней желчного пузыря без холецистита.

5. Результаты регрессионного анализа, основанного на определении активности протеолиза, концетрации аскорбиновой, кислоты крови, количественной характеристики эпителиоцитов желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу, показателей гемостаза и гемореологии, могут использоваться для мониторинга воспалительных и метаболических изменений в желчном пузыре, дифференциальной диагностики дискинезии желчевыводящих путей, хронического бескаменного холецистита, хронического калькулезного холецистита, камней желчного пузыря без холецистита, оценки дальнейшего течения указанных заболеваний, а также для совершенствования тактики патогенетической терапии конкретного пациента.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Осадчук М.А., Коньков А.В. Влияние эндокринных клеток антрального отдела желудка, секретирующих Р-эндорфин и гистамии, на реологию и микроциркуляцию у больных хроническим бескаменным холециститом // Материалы XVII международного конгр. «Реология-94» / Под ред. В.Ф. Киричука. - Саратов: Изд-во СГМУ, 1994. - С.204.

2. Коньков А.В., Конькова Л.А., Липатова Т.Е. Показатели метаболизма соединительной ткани желчи и активность воспалительного процесса при хроническом холецистите // Материалы 59-й науч. конф. молодых ученых и студентов Саратовского государственного медицинского университета / Под ред. В.И. Горемыкина. - Саратов: Изд-во СГМУ, 1998. - С. 60-61.

3. Курортное и физиотерапевтическое лечение заболеваний органов пищеварения: Учебно-методическое пособие / Утв. ВУНМЦ МЗ РФ. Сост.: М.А Осадчук, Е.В. Рыболовлев, Т.Ю. Кравцова, А.В. Коньков - Саратов: Изд-во СГМУ, 1998. - 64с.

4. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Коньков А.В. Хронический холецистит: клинико-эндоскопические, биохимические и нейроэндокринные проявления // Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокринная система: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты. - Саратов: Изд-во СГМУ, 1996.-С.82-90.

5. Хронический холецистит: Метод, рекомендации / Утв. ВУНМЦ РФ. Сост.: М.А Осадчук, Т.В. Гераськина, А.В. Коньков. - Саратов: Изд-во СГМУ,

1998. -23с.

6. Коньков А.В. Изменение системы гемостаза у больных хроническим холециститом под влиянием чрескожной лазеротерапии // Осадчук М.А., Чиж А.Г., Горемыкин В.И., Беляев А.Г. Физиотерапия. - Саратов: Изд-во СГМУ,

1999,Гл.6.5.-С.128-131.

7. Коньков А.В., Конькова Л.А., Липатова Т.Е. Метаболизм соединительной ткани и литогенность желчи при хроническом холецистите // Материалы науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы военного здравоохранения и военно-медицинского образования» / Под ред. ВА Решетникова- Саратов: Изд-во СГМУ, 1999. - С.83-85.

8. Хронический холецистит: клинико-биохимические аспекты литогенеза: Метод, рекомендации / Утв. ВУНМЦ МЗ РФ. Сост.: А.В. Коньков, МА Осадчук, Л.А. Конькова, Т.Е. Липатова - Саратов: Изд-во СГМУ, 2000. - 35с.

9. Коньков А.В., Осадчук М.А., Киричук В.Ф. Состояние системы гемостаза при хроническом холецистите // Гастробюллетень. - 2001. - № 2-3: Материалы 3-го Рос. науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро-2001». - СПб., 2001.-С.44.

10. Коньков А.В., Осадчук М.А., Киричук В.Ф. Состояние системы гемокоагуляции у больных хроническим холециститом // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2001. - Т.11, №5. Приложение №15: Материалы 7-й Рос. гастроэнтерологической недели. - М., 2001. - С.93.

11. Коньков А.В., Киричук В.Ф., Осадчук М.А. Особенности системы гемостаза и реологические свойства крови при хроническом холецистите // Сибирский журн. гастроэнтерол. и гепатол. - 2001. - №13. - С. 150.

12. Коньков А.В., Конькова Л.А., Липатова Т.Е. Маркеры метаболизма соединительной ткани при хроническом холецистите // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - №2-3: Материалы 4-го Рос. науч. форума «Санкт-Петербург - Гастро-2002». - СПб., 2002. - С.67.

13. Эндокринные клетки антрального отдела желудка, секретирующие серотонин и Р-эндорфины, в формировании хронического холецистита / А.В. Коньков, М.А. Осадчук, Т.Е. Липатова, Л.А. Конькова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.- 2002. - Т.12, №5. Приложение №17: Материалы 8-й Рос. гастроэнтерологической недели - М.,2002. -С. 101.

14. Изменения литогенности желчи и метаболизма соединительной ткани при хроническом холецистите / М.А. Осадчук, А.В. Коньков, Т.Е. Липатова, Л.А. Конькова // Клиническая медицина. - 2002. - №12. - С.42-45.

15. Система гемостаза в норме и при патологии: Метод, рекомендации / Сост.: В.Ф. Киричук, А.В. Коньков, А.И. Пономарева, А.А. Войтешак. -Саратов: Изд-во СГМУ, 2003. - 43с.

16. Коньков А.В., Осадчук М.А., Кветной И.М. Эпителиоциты желудка, иммуннопозитивные к NO-синтазе, в формировании хронического холецистита

РОС. НАЦИОНАЛЬНА« I БИБЛИОТЕКА I С: Петербург I OS BD мт ¡

// Успехи современного естествознания. - 2003- №5: Материалы науч. конф. «Гомеостаз и эндоэкология». - С.65.

17. Коньков А.В., Осадчук М.А., Кветной И.М. Эндотелин-1-иммунореактивные эпителиоциты желудка при хроническом холецистите // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - №2-3: Материалы 5-го СлавяноБалтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2003». - СПб., 2003. - С.78-79.

18. Коньков А.В., Осадчук М.А Эпителиоциты желудка, иммуннопозитивные к NO-сиитазе, в патогенезе хронического холецистита // Рос. жури, гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.- 2003. - Т. 13,№5. Приложение №21: Материалы 9-й Рос. гастроэнтерологической недели. - М., 2003 -С. 105.

19. Коньков А.В., Осадчук М.А., Кветной И.М. Эпителиоциты желудка, иммунопозитивныс к эндотелину-1, при хроническом холецистите // Успехи современного естествознания. - 2003. - №10: Материалы науч. конф. «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине». - С.67-68.

20. Коньков А.В. Изменение реологических свойств крови и антитромбогенной активности сосудистой стенки при хроническом холецистите // Успехи современного естествознания. - 2003. -№11: Материалы 3-й Общерос. конф. «Успехи современного естествознания». - С.58-59.

21. Оксид азота в патогенезе и оценке течения хронического холецистита: Метод, рекомендации / Утв. ВУНМЦ МЗ РФ. Сост.: А.В. Коньков, М.А. Осадчук, Т.Е. Липатова - Саратов: Изд-во СарВМедИ, 2003. - 38с.

22. Осадчук М.А., Коньков А.В., Липатова Т.Е. Значение эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к NO-синтазе, в формировании хронического холецистита // Трудный диагноз. - 2004. - №5. - С.35-38.

23. Коньков А.В., Киричук В.Ф. Функциональная активность сосудистой стенки и реологические свойства крови у больных хроническим холециститом // Доклады академии военных наук. Серия военное здравоохранение и военно-медицинское образование.- 2004. -№10. - С.118-121.

24. Коньков А.В., Осадчук М.А Хронический холецистит. - Саратов: Изд-во СарВМедИ, 2004. - 157с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ДЖП ИАЭ ИДЭ ИДК ЛИ

РФМК ХБХ ХГ ХКХ

Епёрклетки NO-синтаз-клетки

дискинезия желчевыводящих путей индекс агрегации эритроцитов индекс деформации эритроцитов индекс доставки кислорода тканям литогенный индекс

растворимые фибрин-мономерные комплексы хронический бескаменный холецистит хронический гастрит хронический калысулсзный холецистит клетки, содержащие эндотелин-1 клетки, содержащие NO-синтазу

Подписано к печати 15.03.04. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100. Заказ

Отпечатано с оригинал-макета в полиграфическом предприятии «Три А». Саратов, ул. Московская, 55, офис 70Б, тел.: (8452) 23-60-31.

Хронический холецистит является важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества [Григорьев П.Я., Яковенко A.B., 2001; Beckingham I.J., 2001]. По данным различных авторов, желчнокаменная болезнь выявляется у 10-20% населения европейских стран и имеет неуклонную тенденцию к росту [Bartoli Е., Capron J.P., 2000]. Актуальность изучения этиопатогенетических и диагностических аспектов хронического холецистита определяется не только его распространенностью, но и клинической значимостью, в частности, развитием тяжелых осложнений и трудностью ранней диагностики [Мараховский Ю.Х., 2003].

Последние десятилетия характеризуются значительными успехами в изучении патогенеза камнеобразования в желчном пузыре, однако выявление начальных стадий холелитиаза, на которых возможно проведение консервативного лечения, остается недостаточно эффективным. К сожалению, изменения состава желчи, регистрируемые при биохимическом исследовании, появляются при выраженных метаболических нарушениях и не могут служить информативным критерием ранней диагностики калькулезного процесса в билиарной системе [Максимов В.А. с соавт., 1998].

Согласно современным представлениям холестериновый холелитиаз реализуется посредством снижения энзиматической конверсии холестерина, изменения состава и пула желчных кислот, секреции дефектных везикул из-за недостаточного включения в них фосфолипидов, способности желчи к нуклеации, моторно-эвакуаторных нарушений желчного пузыря [Иванченкова P.A., Свиридов A.B., 1999; Carey М.С., 1995; Zanlungo S, Nervi F., 2003]. Продемонстрирована важная роль воспаления в изменении литогенности желчи [La Mont J.T., Carey М.С., 1992; Vitetta L. et al., 2000]. Однако очевидно, что каждая из теорий отражает только одну сторону процесса камнеобразования.

Известно, что в литогенезе, наряду с метаболическими нарушениями желчеобразования, важное место занимают местные, внепеченочные факторы, такие как моторно-тонические нарушения желчного пузыря и желчевыводящих путей [Осадчук М.А., Гераськина Т.В., 1997; Ко C.W., Lee S.P., 1999]. Нарушения моторно-эвакуаторной функции желчевыводящих путей возникают в результате дискоординации нейро-гуморальных механизмов регуляции [Ильченко A.A., 2002]. В многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях показано, что значительную роль в регуляции функций желчевыделительной системы играют гастроинтестинальные гормоны. При этом ведущая роль принадлежит холецистокинину-панкреозимину, гастрину, секретину, мотилину, глюкагону [Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., 2001; Shaffer Е.А., 2000].

Оксид азота - один из наиболее важных биологических медиаторов, участвующих в широком спектре физиологических и патологических процессов. Полиморфизм проявлений действия оксида азота связан с присутствием в пищеварительной системе различных форм NO-синтаз. Оксид азота, продуцируемый посредством конституитивных NO-синтаз, регулирует моторику пищеварительного тракта, желудочную секрецию, микроциркуляцию и оказывает цитопротективное действие [Konturek S., Konturek P., 1995; Kuiken S.D. et al., 2002]. Признана роль гиперпродукции оксида азота в формировании патологических процессов в пищеварительной системе, включая язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительные заболевания толстой кишки [Хоженко А.И. с соавт., 2000; Takahashi Т., 2003].

В последние годы внимание гастроэнтерологов привлекает изучение эндотелина-1, как регулятора тонуса гладкой мускулатуры, клеточного роста [Cattaruzza М. et al., 2000; Kedzierski R.M., Yanagisawa M., 2001]. Данные о количественной характеристике и структурных особенностях клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1 при хроническом холецистите, об их связи с воспалительными и метаболическими изменениями в желчевыводящей системе отсутствуют.

На протяжении многих лет изучалось состояние свертывающей системы крови у больных с осложненным течением хронического калькулезного холецистита [Товт Б., 1978; Астапенко В.Г. с соавт., 1980]. Вместе с тем s значение системы гемостаза при хроническом холецистите как одного из факторов гомеостаза организма представляется нам гораздо шире. Состояние системы гемостаза и гемореологии влияет на течение воспалительных процессов, а также обеспечивает саногенетические реакции в тканях [Киричук В.Ф. с соавт., 1998].

В последние годы многими учеными подчеркивается ведущая роль сосудистой стенки в регуляции агрегатного состояния крови, а также ее значение как важного патогенетического фактора при развитии заболеваний пищеварительной системы [Балуда В.П. с соавт., 1995; Жукова С.Е., Самонина Г.Е., 2002; Опарин А.Г., Опарин A.A., 2002].

Всестороннее исследование клинико-биохимических, функциональных показателей, количественной характеристики и функциональной организации клеток желудка, продуцирующих NO-синтазу и эндотелии-1, в сопоставлении с показателями системы гемостаза и гемореологии, весьма актуально, так как может способствовать дальнейшей разработке патогенетических звеньев возникновения и прогрессирования холелитиаза, а также существенно улучшить качество ранней диагностики и профилактики этой патологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка критериев формирования и ранней диагностики хронического холецистита на основании анализа клинических, биохимических и морфофункциональных методов контроля за моторно-эвакуаторными нарушениями в желчевыводящей системе, литогенностью желчи и комплексного изучения сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и гемореологии.

ЗАДАЧИ

1. У больных хроническим бескаменным холециститом выявить особенности изменений литогенности желчи, активности эластазы желчи и крови, концентрации аскорбиновой кислоты крови и количественной характеристики клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и NO-синтазу.

2. У больных хроническим калькулезным холециститом исследовать активность эластазы желчи и крови, содержание аскорбиновой кислоты в крови, морфофункциональную характеристику клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и МО-синтазу.

3. У пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей изучить особенности количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и МО-синтазу.

4. У больных хроническим бескаменным холециститом в фазе обострения и хроническим калькулезным холециститом изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза и реологические свойства крови.

5. У больных хроническим бескаменным холециститом и хроническим калькулезным холециститом оценить взаимоотношения между холестерином, его солютантами, морфофункциональной характеристикой клеток антрального отдела желудка, продуцирующих МО-синтазу, показателями системы гемостаза и гемореологии.

6. У больных хроническим бескаменным и хроническим калькулезным холециститом сопоставить изменения количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и МО-синтазу, с характером течения заболевания и активностью воспаления в желчном пузыре.

7. У больных хроническим бескаменным холециститом в фазе ремиссии оценить динамику клинико-биохимических, гемостазиологических показателей и количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и МО-синтазу, в зависимости от показателей литогенности желчи.

8. На основании полученных результатов разработать и обосновать алгоритм комплексного обследования больных хроническим холециститом с целью мониторинга воспалительных и метаболических изменений в желчном пузыре, ранней диагностики и профилактики холелитиаза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Комплексное изучение морфофункциональных особенностей клеток желудка, продуцирующих МО-синтазу и эндотелии-1, изменений системы гемостаза и гемореологии, а также антитромбогенной активности сосудистой стенки в сопоставлении с активностью воспалительных изменений в желчном пузыре, литогенностью желчи позволило расширить представление о патогенезе хронического холецистита.

На основании проведенных исследований раскрыты новые механизмы взаимосвязи и взаимовлияния воспалительных и метаболических нарушений в желчном пузыре при хроническом холецистите.

Впервые в гастроэнтерологии исследованы морфометрические показатели клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и ЫО-синтазу, в эволюции хронического бескаменного холецистита и хронического калькулезного холецистита. Показано значение изменений количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и ЫО-синтазу, в формировании моторных нарушений и хронического воспалительного процесса в желчевыводящей системе. Прослежены патогенетические связи между изменениями морфофункциональной характеристики МО-синтазпродуцирующих клеток антрального отдела желудка и литогенностью пузырной желчи при хроническом холецистите.

Впервые у больных хроническим холециститом проведено комплексное исследование системы гемостаза и гемореологии, выявлены особенности изменений в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза при клинических вариантах и в различные периоды течения хронического холецистита. Определено значение нарушений реологии крови в развитии хронического бескаменного и хронического калькулезного холецистита. Впервые установлена связь показателей коагуляционного гемостаза и нарушений реологии крови с активностью воспалительных изменений в желчном пузыре у больных хроническим холециститом.

Определена возможность ранней диагностики и оценки течения хронического бескаменного холецистита по результатам регрессионного анализа, основанного на определении активности эластазы крови и желчи, концентрации аскорбиновой кислоты крови, морфометрических показателей клеток антрального отдела желудка, иммунопозитивных к ЫО-синтазе и эндотелину-1, показателей системы гемостаза и гемореологии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании проведенного исследования разработаны новые диагностические критерии возникновения и течения хронического холецистита. Определены прогностические критерии для формирования из числа больных хроническим бескаменным холециститом группы риска с высокой вероятностью развития холецистолитиаза. Установлено, что в оценке течения хронического бескаменного холецистита и развития хронического калькулезного холецистита необходимо учитывать динамику изменений количественной характеристики клеток антрального отдела желудка, продуцирующих Ж)-синтазу, и состояние гемореологии с оценкой эффективности доставки кислорода тканям.

Предложены новые критерии дифференциальной диагностики между типами моторно-эвакуаторной дисфункции желчевыводящих путей, дискинезиями желчевыводящих путей и хроническим холециститом, хроническим бескаменным и хроническим калькулезным холециститом, хроническим калькулезным холециститом и камнями желчного пузыря без холецистита.

Морфометрический анализ клеток антрального отдела желудка, продуцирующих эндотелии-1 и ЫО-синтазу, изучение агрегационной способности тромбоцитов, показателей коагуляционного и фибринолити-ческого звеньев гемостаза, реологических свойств крови и антитромбогенной активности сосудистой стенки позволяют дифференцировать фазу течения хронического бескаменного холецистита и оценить полноценность ремиссии заболевания.

Динамическая характеристика биохимических, морфофункциональных гемостазиологических, реологических проявлений хронического холецистита может быть использована для ранней диагностики камнеобразования в желчном пузыре и положена в основу экспертных систем для оценки дальнейшего течения заболевания, а также для совершенствования тактики патогенетической терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Хронический бескаменный холецистит с дискинезией желчевыводящих путей по гипермоторному типу характеризуется гиперплазией клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1, и умеренным повышением числа ЫО-синтазпродуцирующих клеток. Для хронического бескаменного холецистита с дискинезией желчевыводящих путей по гипомоторному типу и хронического калькулезного холецистита типичны сходные изменения: гиперплазия клеток, продуцирующих ЫО-синтазу, и отсутствие изменений морфофункциональной характеристики клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1. Между активностью воспалительных изменений в желчном пузыре и количественной плотностью клеток желудка, продуцирующих ЫО-синтазу и эндотелии-1, существуют прямые связи.

2. Хронический калькулезный холецистит и обострение хронического бескаменного холецистита сопровождаются развитием латентной формы хронического ДВС-синдрома, угнетением антитромбогенной активности сосудистой стенки и нарушением реологических свойств крови.

3. Характер моторно-эвакуаторной дисфункции желчного пузыря во многом определяется состоянием местных факторов регуляции: дискинезия желчевыводящих путей по гипермоторному типу развивается на фоне гиперплазии клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1, а дискинезия желчевыводящих путей по гипомоторному типу - на фоне увеличения количественной плотности клеток, продуцирующих ЫО-синтазу.

4. Повышение литогенности желчи при хроническом холецистите связано с гиперплазией клеток желудка, продуцирующих ЫО-синтазу, и нарушением гемореологии, характеризующимся повышением вязкости крови и снижением эффективности доставки кислорода тканям.

5. Морфометрический анализ клеток слизистой оболочки желудка, продуцирующих эндотелии-1 и ЫО-синтазу, методы оценки состояния тромбоцитарного, коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемостаза, антитромбогенной активности сосудистой стенки и реологии крови являются перспективными дополнительными методами обследования больных дискинезией желчевыводящих путей и хроническим холециститом.

Динамическое изучение этих показателей позволяет повысить объективность индивидуальной оценки течения патологического процесса, а также способствует оптимизации лечебной тактики.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Материалы исследования вошли в коллективные монографии «Диффузная нейроэндокринная система: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты» (Саратов: Изд-во СГМУ, 1996); «Физиотерапия» (Саратов: Изд-во СГМУ, 1999); монографию «Хронический холецистит» (Саратов: Изд-во СарВМедИ, 2004); методические рекомендации для терапевтов и гастроэнтерологов «Курортное и физиотерапевтическое лечение заболеваний органов пищеварения», утвержденные МЗ РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 1998); «Хронический холецистит», утвержденные МЗ РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 1998); «Хронический холецистит: клинико-биохимические аспекты литогенеза», утвержденные МЗ РФ (Саратов: Изд-во СГМУ, 2000); «Система гемостаза в норме и при патологии» (Саратов: Изд-во СГМУ, 2003); «Оксид азота в патогенезе и оценке течения хронического холецистита», утвержденные МЗ РФ (Саратов: Изд-во СарВМедИ, 2003).

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику клиники терапии, клиники военно-полевой терапии, клиники хирургии, клиники военно-полевой хирургии Саратовского военно-медицинского института, Городской Клинической больницы №8 г. Саратова, клиники терапии, клиники военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедр терапии, военно-полевой терапии, хирургии, терапии усовершенствования врачей Саратовского военно-медицинского института, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета, военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ХУН-м международном конгрессе «Реология-94» (Саратов, 1994); 7-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2001); 9-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2001); 3-м Российском научном форуме «Сантк-Петербург - Гастро-2001» (Санкт-Петербург, 2001); 8-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва,

2002); 4-м Российском научном форуме «Сантк-Петербург - Гастро-2002» (Санкт-Петербург, 2002); 9-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003); 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003); научной конференции «Гомеостаз и эндоэкология» (Хургада, Египет, 2003); научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Греция, 2003); 3-й научной конференции «Успехи современного естествознания» (Сочи,

2003); совместной научной конференции кафедр военно-полевой терапии, терапии, терапии усовершенствования врачей, амбулаторно-поликлинической помощи Саратовского военно-медицинского института, госпитальной терапии лечебного факультета и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Саратовского государственного медицинского университета (декабрь, 2003). По теме диссертации опубликованы 24 работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 300 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 таблицами и 29 рисунками. Список литературы содержит 590 источников, из них 159 отечественных и 431 иностранных авторов.

240 ВЫВОДЫ

1. Фазе обострения хронического бескаменного холецистита соответствует определенный клинико-инструментальный и лабораторный синдромокомплекс, включающий боль в правом подреберье, наличие дискинезии желчного пузыря и утолщение его стенки при УЗ-исследовании, увеличение количества холестерина, уменьшение его солютантов, повышение активности эластазы в желчи, дефицит аскорбиновой кислоты крови и гиперплазию клеток антрального отдела желудка, продуцирующих 1ЧО-синтазу и эндотелии-1.

2. Для хронического калькулезного холецистита при отсутствии клинических и лабораторных признаков обострения хронического воспалительного процесса в желчном пузыре характерны повышение эластолитической активности желчи и крови, дефицит аскорбиновой кислоты крови, диффузный атрофический гастрит с выраженной гиперплазией клеток желудка, продуцирующих Ж)-синтазу.

3. Нарушение моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря при хроническом бескаменном холецистите связано с количественной характеристикой эпителиальных клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и ЫО-синтазу: гиперплазия клеток желудка, продуцирующих 1ЧО-синтазу, ассоциируется с гипомоторной, а увеличение количественной плотности эндотелии-1-продуцирующих клеток желудка - с гипермоторной дискинезией желчного пузыря.

4. Обострение хронического бескаменного холецистита и хронического калькулезного холецистита сопровождается изменениями во всех звеньях системы гемостаза в виде снижения агрегационной способности тромбоцитов, антикоагулянтной активности периферической крови, повышения ее прокоагулянтной активности и фибринолитического потенциала. Указанные нарушения свидетельствуют о развитии латентной формы ДВС-синдрома, наличие которого у обследованных пациентов подтверждается повышенным содержанием в крови растворимых фибрин-мономерных комплексов.

5. Фаза обострения хронического бескаменного холецистита и хронического калькулезного холецистита сопровождается нарушением антитромбогенных свойств сосудистого эндотелия: снижением его антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитических функций, более выраженных при хроническом калькулезном холецистите.

6. Хронический калькулезный холецистит и фаза обострения хронического бескаменного холецистита с дискинезией желчевыводящих путей по гипомоторному типу ассоциированы с повышением вязкости крови, агрегацией эритроцитов и снижением эффективности доставки кислорода тканям. При обострении хронического бескаменного холецистита с дискинезией желчевыводящих путей по гипомоторному типу установлено повышение вязкости крови при низких скоростях сдвига, агрегации эритроцитов при оптимальных показателях эффективности доставки кислорода тканям.

7. В генезе хронического калькулезного холецистита важное значение приобретают гиперплазия эпителиальных клеток желудка, продуцирующих ЫО-синтазу, нарушение реологических свойств крови, характеризующееся ухудшением эффективности доставки кислорода тканям, что способствует пролонгации воспалительного процесса в желчном пузыре и нарастанию эффекта литогенности желчи.

8. Частота рецидивирования хронического холецистита и активность воспалительного процесса находятся в прямой зависимости от числа клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и >Ю-синтазу, о чем свидетельствует прямая корреляция между показателями С-реактивного белка, сиаловых кислот, активностью эластазы пузырной желчи и количественной плотностью распределения вышеуказанных эпителиальных клеток.

9. Процесс камнеобразования в желчном пузыре и вторичный воспалительный процесс ассоциированы с гипомоторной дискинезией желчевыводящих путей, повышением активности эластазы пузырной желчи и числом эпителиальных клеток желудка, продуцирующих ИО-синтазу.

10. Фазе ремиссии хронического бескаменного холецистита с дискинезией желчевыводящих путей по гипомоторному типу при нормальных показателях литогенноети желчи соответствуют восстановление количественной плотности клеток желудка, продуцирующих МО-синтазу, и нормализация показателей всех звеньев гемостаза, за исключением антиагрегационной функции эндотелия сосудов.

11. Для оценки возникновения и течения хронического холецистита необходимо комплексное клинико-биохимическое, морфологическое и гемостазиологическое обследование пациентов. При этом алгоритм обследования, помимо традиционных лабораторных и инструментальных методов, должен включать исследование активности эластазы крови и желчи, аскорбиновой кислоты крови, морфометрический анализ клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и Ж)-синтазу, оценку состояния сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного, фибринолитического звеньев системы гемостаза и реологии крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностика и прогнозирование течения хронического бескаменного холецистита должны включать динамическое иммуногистохимическое и морфометрическое исследования клеток антрального отдела желудка, продуцирующих Ж)-синтазу, и исследование реологических свойств крови. Прогностически неблагоприятным признаком, свидетельствующим о камнеобразовании в желчном пузыре, является дискинезия желчного пузыря по гипомоторному типу в сочетании с гиперплазией Ж)-синтазпродуцирующих клеток в антральном отделе желудка и ухудшением эффективности доставки кислорода тканям.

2. В комплекс обследования больных хроническим бескаменным холециститом следует включать изучение агрегационной способности тромбоцитов, коагуляционного и фибринолитического звеньев гемостаза, реологических свойств крови и антитромбогенной активности сосудистой стенки. Эти показатели, наряду с клинико-биохимическими данными, позволяют уточнить активность воспалительных изменений в желчевыводящей системе, а их изучение в динамике - более точно определить полноценность ремиссии заболевания.

3. Морфометрический анализ клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и ИО-синтазу, может быть использован для уточнения характера моторно-эвакуаторной дисфункции желчевыводящих путей. Гиперплазия эндотелии-1-продуцирующих клеток указывает на наличие дискинезии желчевыводящих путей по гипермоторному типу, а при повышении числа клеток, продуцирующих Ж)-синтазу, патологическое состояние следует расценивать как гипомоторную дискинезию желчевыводящих путей.

4. Снижение индекса антикоагулянтной активности сосудистой стенки, повышение концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в сочетании с повышением вязкости крови и ухудшением степени доставки кислорода тканям у больных хроническим калькулезным холециститом даже при отсутствии клинико-биохимических признаков обострения хронического воспалительного процесса в желчном пузыре позволяют дифференцировать указанное состояние от камней желчного пузыря без холецистита.

5. Результаты регрессионного анализа, основанного на определении активности протеолиза, концентрации аскорбиновой кислоты крови, количественной характеристики эпителиоцитов желудка, продуцирующих эндотелии-1 и ЫО-синтазу, показателей гемостаза и гемореологии, могут использоваться для мониторинга воспалительных и метаболических изменений в желчном пузыре, дифференциальной диагностики дискинезий желчевыводящих путей, хронического бескаменного холецистита, хронического калькулезного холецистита, камней желчного пузыря без холецистита, оценки дальнейшего течения указанных заболеваний, а также для совершенствования тактики патогенетической терапии конкретного пациента.