Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных

Воронкова, Наталья Васильевна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Воронкова, Наталья Васильевна Москва 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных

На правах рукописи

Воронкова Наталья Васильевна

Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных.

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Государственном учреждении Комитета здравоохранения

г.Москвы

Инфекционной клинической больнице № 1

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.П.Блохина

доктор медицинских наук, профессор А.К.Токмалаев

доктор медицинских наук, профессор В.И.Лучшев

Ведущая организация: Государственное учреждение Московский государственный медико-стоматологический университет им. Н.А.Семашко

Защита диссертации состоится 2002 г. в час.

на заседании диссертационного совета Д.001.020.01 в Институте вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН (123098, Москва, ул. Гамалеи,16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института вирусологии им. Д. И.Ивановского РАМН.

Автореферат разослан

2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Н П.Косякова

Р\1

'Ь

1 /

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

В настоящее время вирусный гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн. пациентов, инфицированных ВГС. На долю хронического гепатита С (ХГС) приходится до 70% всех хронических заболеваний печени. ВГС является этиологическим фактором у 40% больных с циррозом печени и у 60-70% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (Материалы EASL International Conference of Hepatitis С, Paris, 1999). В России учтенная заболеваемость гепатитом С за последние 6 лет выросла более чем в б раз - с 3,2 до 19,3 на 100 тыс. населения (И.В.Шахгильдян,2000).

Около 25% инфицированных ВГС больных, несмотря на обнаружение у них РНК ВГС в сыворотке крови, имеют стойко нормальный уровень траисаминаз (Шерлок III.,1999; Hoofnagle J.H.,1997; Marcellin P.,1999; Jacobson I.M.,2000). До настоящего времени многие вопросы диагностики и лечебной тактики у этой категории больных остаются открытыми. Минимальная клиническая симптоматика заболевания и отсутствие гиперферментемии, традиционно ассоциирующейся со степенью активности гепатита, не позволяют оценить действительный характер поражения печени и определиться с прогнозом болезни у этих пациентов, которые являются, в основном, лицами трудоспособного возраста. Данная категория больных имеет и большое эпидемиологическое значение как источник инфекции, так как длительное время заболевание может оставаться недиагностируемым, а факт инфицирования ВГС устанавливается лишь при случайном скрининговом обследовании.

Большинство исследователей, занимающихся проблемой ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, отмечают преобладание слабовыраженных изменений ткани печени у этой категории больных по данным морфологического обследования (Никитин И.Г.,1998; Marcellin Р.,1995; Prieto М.,1995; Silini Е.,1995; Herve S.,1999; Pérsico М.,2000; Puoti С.,2001). В то же время, некоторые авторы (Серов H.A.,1999; Silini Е.,1995; Okanoue Т.,1996; Gholson C.F.,1997; Puoti С.,1997; Sangiovanni А.,1998; Shiffman M.L.,2000) указывают на возможность развития умеренной степени воспалительной активности и выраженного фиброза, свидетельствующих о серьезном поражении печеночной ткани, в среднем, у 10-30 % больных ХГС, имеющих нормальные показатели аминотрансфераз. При этом, отечественные исследования, посвященные этому вопросу, являются единичными.

Отсутствует единодушие и в вопросе целесообразности применения альфа-интерферонов у больных ХГС при нормальной ферментативной активности. На

International Consensus Conference on Hepatitis С (Paris, 1999) было рекомендовано воздержаться от проведения интерферонотерапии у этой категории больных в виду ее невысокой вирусологической эффективности и, в целом, благоприятного прогноза заболевания. В то же время, отмечалась необходимость дальнейшего изучения этого вопроса в связи с наличием у некоторой части больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз морфологических признаков серьезного поражения печени - умеренной степени некрозо-воспалительной активности и выраженного фиброза.

В современной клинической практике отсутствуют конкретные рекомендации по диагностической и лечебной тактике у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, чем и определяется необходимость комплексного изучения особенностей течения ХГС в отсутствии биохимической акивности с оценкой в динамике процесса результатов клинико-лабораторного и морфологического обследования, а также эффективности интерферонотерапии.

Цель работы.

Цель настоящего исследования - выработать диагностическую и лечебную тактику у больных ХГС при наличии у них стойко сохраняющихся нормальных показателей аминотрансфераз.

Задачи исследования.

1. Провести изучение характера морфологических изменений печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

2. Изучить клиническую симптоматику ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и ее возможную взаимосвязь с изменениями гистологической структуры печени.

3. Исследовать влияние различных факторов (перенесенного ранее ВГВ, употребления токсических веществ, 1в и 2а генотипов ВГС) на характер морфологических изменений в печени.

4. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и морфологических данных у больных ХГС с нормальным и повышенным уровнями трансаминаз.

5. Изучить эффективность рекомбинантных альфа-интерферонов у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз. Определить характер и частоту побочных реакций при проведении интерферонотерапии у больных данной категории.

6. Исследовать динамику гистологической структуры печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при наличии или отсутствии специфического лечения.

7. Разработать алгоритм диагностической и лечебной тактики при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

Положения, выносимые на защиту.

1. ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в целом характеризуется неяркой клинической симптоматикой и слабовыраженными морфологическими изменениями. Однако, на фоне нормальных биохимических показателей у 17-27% больных могут быть обнаружены клинико-морфологические признаки серьезного прогрессирующего хронического печеночного процесса.

2. При ХГС с нормальным уровнем трансаминаз более выраженным некрозо-воспалительным и фибротическим изменениям в ткани печени соответствует более яркая клиническая симптоматика хронического гепатита, а также наличие в анамнезе данных о перенесенном ВГВ и употреблении различных токсических веществ.

3. Гистологические признаки серьезного поражения печени, такие как умеренная степень некрозо-воспалительной активности процесса и выраженный фиброз, могут наблюдаться с одинаковой частотой при ХГС, протекающим как с нормальным уровнем трансаминаз, так и с гиперферментемией.

4. Интерферонотерапия при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в целом благоприятно влияет на течение процесса, характеризующегося умеренной степенью воспалительных изменений в ткани печени: на фоне стабильной клинико-биохимической симптоматики заболевания только в результате назначения препаратов интерферонового ряда отмечается снижение гистологической активности.

Научная новизна.

1. Впервые обнаружена прямая связь между клиническими проявлениями заболевания и характером патологических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

2. Получены новые данные о морфологических особенностях ХГС с нормальным уровнем трансаминаз у больных, перенесесших ранее ВГВ или употреблявших различные токсические вещества.

3. Получены новые данные об отсутствии достоверных различий в степени активности воспалительных процессов и фибротических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и у больных с гиперферментемией.

4. Получены новые данные о характере морфологических изменений в ткани печени при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в зависимости от наличия или отсутствия интерферонотерапии.

5. Впервые показано положительное влияние интерферонотерапии на морфологическую структуру печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз независимо от вирусологического ответа на лечение.

Практическая значимость.

1. Установлено, что рутинные клинические методы обследования, такие, как сбор анамнестических сведений, клинический осмотр, при регулярном динамическом наблюдении за пациентом, позволяют врачу судить о характере процесса, происходящего в печени, и своевременно заподозрить серьезное поражение печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

2. Показано, что уровень ферментемии не имеет прямой связи с характером гистологических изменений в ткани печени, поэтому у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз основное диагностическое значение имеют результаты морфологического обследования.

3. Полученные данные о возможности развития у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз серьезных гистологических изменений являются основанием для рекомендации пациентам с положительными тестами на анти-HCV и РНК ВГС при нормальных показателях ACT и АЛТ пройти углубленное обследование, включающее изучение морфологической структуры печени для уточнения диагноза и выбора лечебной тактики.

4. Выявлено,что при естественном течении ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, несмотря на стабильность клинико-лабораторных показателей, может происходить нарастание гистологических изменений, что свидетельствует о целесообразности проведения пункционной биопсии печени в динамике процесса с минимальным интервалом 2 года.

5. Установлено, что при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз большая эффективность интерферонотерапии ассоциируется с более длительным курсом лечения. Полученные результаты определяют целесообразность проведения терапии препаратами альфа-интерферона у данной категории больных в течение 12 месяцев.

6. Выявлено, что у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз на фоне стабильной клинико-биохимической картины при интерферонотерапии происходят изменения морфологической структуры печени. Вследствие этого, пункционная биопсия печени может рассматриваться как основной метод контроля за эффективностью лечения у больных данной категории.

7. Установлено, что у абсолютного большинства пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз интерферонотерапия переносится удовлетворительно. Спектр выявленных

побочных эффектов у данной категории больных не отличается от тех побочных эффектов, которые характерны для интерферонотерапии в целом.

Внедрение результатов в практику здравоохранения.

Рекомендации по диагностической и лечебной тактике больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз включены в материалы методического пособия Комитета Здравоохранения г.Москвы ((Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация при вирусных гепатитах у взрослых и детей». Разработанный алгоритм по тактике ведения больных указанной категории внедрен в практику работы Консультативного специализированного гепатологического отдела ИКБ №1 г.Москвы.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII Международной специализированной выставке «Аптека-2001» и Третьей Международной ассамблее «Новые медицинские технологии» (30 октября - 3 ноября 2001, г.Москва), а также на Научном обществе врачей-инфекционистов г. Москвы 15 февраля 2002 г.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 14 рисунками, документирована 4 клиническими примерами и б фотоснимками гистологических препаратов. Список использованной литературы содержит 25 работ отечественных и 148 работ зарубежных авторов.

Содержание работы.

Работа была проведена в течение 1998-2001 тт. на базе Консультативного специализированного гепатологического отдела (руководитель - д.м.н., профессор Н.П.Блохина) Инфекционной клинической больницы №1 (главный врач - д.м.н., профессор Н.А.Малышев). Лабораторные исследования осуществлялись в клинико-диагностическом отделении ИКБ №1 (зав. КДО - Н.М.Саврасова), лаборатории индикации ЦНИИЭиМ им. Н.Ф.Гамалеи (завлабораторией - д.м.н.,профессор

М.И.Михайлов). Гистологическое исследование биоптатов печени проводилось в патоморфологическом отделении ИКБ №1 (зав. отделением - Е.И.Келли).

Материалы и методы исследования.

Для изучения клинико-морфологических особенностей ХГС с нормальным уровнем трансаминаз среди 525 больных с HCV-инфекцией, выявленных при скрининговом обследовании, было выделено 70 пациентов с положительными тестами на РНК ВГС, у которых в течение не менее 6 месяцев показатели аминотрансфераз сохранялись в пределах нормы. В группу сравнения, по численности равную основной, вошли больные с ХГС, у которых заболевание протекало с умеренной гиперферментемией (до 5-6 норм). В обеих группах преобладали лица молодого возраста. Среди больных с нормальным уровнем трансаминаз большинство составляли женщины. В группе больных с гиперферментемией отмечалось обратное соотношение по полу. В таблице №1 представлены основные демографические показатели исследуемых пациентов.

Таблица №1. Характеристика исследуемых групп пациентов.

Показатели Основная группа (больные с нормальным уровнем AJ1T) п=70 Контрольная группа (больные с гиперферментемией) п=70

мужчины п 24 49

% 34,3 70

женщины п 46 21

% 65,7 30

Средний возраст (годы) 27,01+/-8,63 26,97+/-8,8

Для изучения эффективности интерферонотерапни у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз из 70 пациентов указанной категории было выделено 26 больных, которые были разделены на две группы в зависимости от наличия противовирусной терапии: основную группу составили 16 пациентов, прошедших курс интерферонотерапни, в контрольную группу вошли 10 больных, которым противовирусное лечение не проводилось. Возрастной состав пациентов в этих группах был, примерно, одинаковым: средний возраст больных в основной группе составил 27,9+7,3 лет, в контрольной - 32,75±11,9 лет. Среди пациентов указанных групп преобладали женщины: в основной группе из 16 человек было 14 женщин и 2 мужчин, в контрольной группе - из 10 человек было 8 женщин и 2 мужчин.

Пациентам всех исследуемых групп было проведено комплексное клиническое, лабораторное и морфологическое обследование.

Клиническое обследование включало опрос и физикальный осмотр больного. Это позволило выявить основные клинические синдромы: субъективные (астенический, диспепсический, артралгический) и объективные (гепато,-сплено,-гепатоспленомегалию), а также определить степень выраженности клинической симптоматики..

При лабораторном обследовании проводилось общеклиническое исследование крови, определялись основные биохимические показатели, характеризующие состояние печени. Количественное определение билирубина и его фракций в сыворотке крови определялось по методу Иендрашика. Исследование активности аминотрансфераз проводилось кинетическим методом с использованием непрямого оптического теста Варбурга. Определение белковых фракций осуществлялось методом электрофореза.

Важнейшей составляющей лабораторного обследования было проведение вирусологических исследований. Сыворотки крови исследовались на наличие HBsAg, анти-НВз, анти-НВсоге сумм., анти-НСУ (методом ИФА), РНК ВГС, 1в и 2а генотипов ВГС (методом ПЦР).

Морфологическое обследование заключалось в проведении пункционной биопсии печени и последующем микроскопическом исследовании гистологического препарата. Пункционная биопсия печени проводилась чрескожно с использованием пункционной иглы "Нерайх" (типа МегщЫш) диаметром 1,2-1,6 мм. Гистологические препараты окрашивались гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по методу Ван-Гизона. Оценка структурных изменений печеночной ткани проводилась полуколичественным методом с использованием шкалы Кпос1е11 и вычислением индекса гистологической активности (ИГА). На основе ИГА определялась степень активности заболевания и стадия фиброза.

В контролируемом исследовании эффективности интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаназ применялся рекомбинантный альфа-интерферон по 3 млн. МЕ трижды в неделю внутримышечно или подкожно. Лечение продолжалось от 3 месяцев до 12 месяцев. Средняя продолжительность лечения при этом составила 7,44±4,27 месяцев. Пациентам контрольной группы проводилась базисная терапия.

Наблюдение за больными исследуемых групп осуществлялось в течение не менее 1,5 лет. Кратность физикального и лабораторного обследования составляла 1 раз в 3 мес. Пациентам, участвовавшим в контролируемом исследовании эффективности интерферонотерапии, пункционная биопсия печени была проведена дважды. Больным, получавшим альфа-интерфероны, повторная биопсия печени проводилась через 3-6

месяцев после окончания лечения. При этом средний срок между биопсиями печени составил 20+4,78 месяцев. В контрольной группе повторная биопсия печени проводилась, в среднем, через 26,2±8,61 месяцев.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на компьютере IBM Pentium II с применением пакета статистической программы BIOSTAT. Для оценки статистической значимости полученных результатов применялись параметрические и непараметрических методы, при этом определялись критерии Стьюдента, Хи-квадрат, Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса, коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при р<0.05. Таблицы и рисунки выполнены с помощью пакета программ Microsoft Excel и Microsoft Word.

Результаты исследований.

Данные , полученные при изучении клинических особенностей ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, свидетельствуют о том, что указанная форма ХГС, в целом, характеризуется неяркой клинической симптоматикой. У 20% больных исследуемой категории не было отмечено ни субъективных , ни объективных признаков заболевания и у 59% больных была выявлена только одна из этих категорий симптомов, то есть или жалобы на самочувствие, или гепато,- гепатоспленомегалия. В то же время, у 21% больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз были обнаружены и субъективные, и объективные симгомы хронического заболевания печени (рисунок № 1).

59%

1 - без симптомов.

2 - только субъективные или только объективные симптомы.

3 - сочетание субъективных и объективных симптомов. Рисунок №.1. Частота регистрации субъективных и объективных симптомов гепатита и их сочетаний у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

При сравнительном анализе клинических проявлений ХГС у больных с нормальной активностью аминотрансфераз (основная группа) и у больных с гиперферментемией

(контрольная группа) были получены следующие данные: среди субъективных синдромов достоверные различия были выявлены лишь в частоте регистрации диспепсического синдрома (20% и 28,6% соответственно, р=0,026), тогда как астенический и артралгический синдромы выявлялись, примерно, с одинаковой частотой как у больных с нормальными показателями аминотрансфераз, так и у больных с гиперферментемией -20% / 24% (р=0,68) и 3% / 5,7% (р=0,67) соответственно (рисунок № 2).

301 /

25 >

20 X □ основная группа

% 15 /

10 У 0 контрольная

5 У Ни •:... группа

0 ИЬзЗжТ^

1.астенический синдром

2. диспепсический синдром

3. артралгический синдром

Рисунок № 2. Частота регистрации клинических синдромов у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз Сосновная группа) и у больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа).

При сравнительном анализе результатов объективного осмотра пациентов исследуемых групп отмечены достоверные различия. Так, гепато- и/или спленомегалия обнаружена у 60% больных, имеющих стойко нормальный уровень трансаминаз, тогда как мри наличии гиперферментемии увеличение печени- и/или селезенки у 80 % больных (р=0,017).

В работе было проведено сравнение частоты наличия в анамнезе ранее перенесенного ВГВ, а также употребления наркотических препаратов и алкоголя среди больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и среди больных с гиперферментемией (контрольная группа). Так, в основной группе ВГВ в анамнезе был зарегистрирован у 7% пациентов, в контрольной группе - у 20% больных. Факт употребления наркотических веществ и алкоголя среди больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз признали 27% и 3% больных соответственно, среди пациентов с гиперферментемией такие данные получены у 51% и у 16% больных соответственно. Выявленные различия в частоте регистрации в анамнезе ВГВ, употребления наркотических веществ и злоупотребления алкоголем у пациентов исследуемых групп

статистически достоверны (р=0,048, р=0,013, р=0,02 соответственно), что свидетельствует о влиянии вышеуказанных факторов на биохимическую активность у больных ХГС (рисунок № 3).

□ основная группа

Иконтрольня группа

1.-ВГВ

2- наркотики

3-алкоголь

Рисунок № 3. Сравнение частоты регистрации ВГВ, употребления наркотиков и алкоголя у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и у больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа).

Всем больным и основной, и контрольной групп было проведено исследование ряда биохимических показателей, которые характеризуют различные стороны патологического процесса в печени: билирубина, у-ГТП, Fe, у-глобулинов. Средние значения этих биохимических показателей оказались в пределах нормы как у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, так и у больных с гиперферментемией. Это позволяет в большинстве случаев, при отсутствии дополнительных показаний, ограничиться минимальным биохимическим обследованием с определением уровней ACT и AJ1T у больных ХГС, что является важным, особенно для практического здравоохранения.

Одной из основных вирусологических характеристик при ХГС является генотип ВГС. В нашем исследовании мы проводили идентификацию 1в и 2а генотипов ВГС как наиболее значимых в клинической практике. В группе больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз 1в генотип ВГС был идентифицирован у 37,8% пациентов этой группы, 2а генотип - у 13,5%. Полученные результаты свидетельствуют о возможном преобладании 1в генотипа ВГС у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз. Однако, окончательно сделать такой вывод мы не можем, так как у 48,7% больных указанной категории генотип ВГС остался неидентифицирован. Данные о преобладании 1в генотипа ВГС у больных ХГС с нормальными показателями аминотрансфераз получены в работах S.Levy (1997), P.Marcellin (1999), N.C.Tassopoulos (1999).

Сопоставляя результаты, полученные при генотипировании у больных ХГС с нормальными показателями трансаминаз и с гиперферментемией, мы не обнаружили статистически значимых различий (р=0,647): 1в генотип ВГС был обнаружен у 37,8% и у 38,5% пациентов соответственно, 2а генотип - у 13,5 и у 15,8% больных соответственно (рисунок № 4). Аналогичные данные были полученны в исследованиях М.БЫпёо (1995), Е БШт (1995), А.Яоззш (1997), Р.МагсеШп (1999).

50 40 30

20 10 0

1 2 3

1. 1 в генотип

2. 2а генотип

3. прочие генотипы

Рисунок ЛЬ 4. Распределение больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и больных ХГС с гиперферментемией ( контрольная группа) в зависимости от генотипа ВГС.

Учитывая определяющее значение характера структурных изменений печени в определении степени активности и стадии заболевания, в работе большое внимание было уделено анализу данных морфологического обследования.

Результаты проведенного морфологического обследования 70 больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз свидетельствует о том, что гистологическая структура ткани печени у пациентов указанной категории характеризуется наличием морфологических признаков хронического поражения печени различной степени выраженности с преобладанием минимальной и слабовыраженной степени активности. Так, минимальная степень активности некрозо-воспалителыюго процесса в печени была обнаружена у 14% больных, слабовыраженная степень активности - у 59% пациентов, что суммарно составило 73% больных исследуемой группы. В то же время, умеренная степень активности выявлена у 27% больных, то есть почти у 1/3 пациентов изучаемой группы (рисунок № 5).

□ основная фуппа

Иконтрольная группа

1 - минимальная активность;

2 - слабовыраженная активность;

3 - умеренная активность.

Рисунок Ks 5. Распределение больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз по

степени активности гепатита (данные биопсии печени ).

Полученные результаты несколько отличаются от данных ряда авторов, чьи работы свидетельствуют о более низкой воспалительной активности в целом и более редкой частоте распространения гепатита умеренной степени активности у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (Healey C.J.,1995; Marcellin Р.,1995; Orito Е.,1996; Rossini А., 1997; Herve S.,1999; Puoti С.,2001). В то же время, в некоторых исследованиях получены результаты близкие к нашим (Серов H.A.,1999; Silini Е.,1995; Okanoue Т.,1996; Gholson С.F.,1997; Puoti С.,1997; Sangiovanni А.,1998). При этом, хочется отметить, что в тех работах, где применялась шкала Knodell для оценки структурных изменений ткани печени, получены результаты, практически идентичные нашим данным - 25,8% (Серов H.A.,1999) и 27% (Sangiovanni А.,1998).

При изучении степени выраженности фиброза у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, характеризующую стадию заболевания, были получены следующие результаты: признаки фиброзирования отсутствовали у 3 из 70 больных (4%), слабовыраженный фиброз был выявлен у подавляющего большинства пациентов изучаемой группы, то есть в 79% случаев, и у каждого шестого больного (у 17%) были обнаружены признаки выраженного фиброза (рисунок № 6).

□ 1 Ш2 □ 3

2 79%

1 - фиброз отсутствует;

2 - слабовыраженный фиброз;

3 - выраженный фиброз.

Рисунок № 6. Степень выраженности фиброза у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (данные биопсии печени).

Одной из составной частью представленной работы стало изучение характера морфологических изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в сопоставлении с больными, имеющими повышенные биохимические показатели, то есть проведение контролируемых исследований. При сравнении результатов количественной оценки характера гистологических изменений у больных ХГС с нормальными показателями АЛТ и у больных с гиперферментемией, были получены следующие данные: средний показатель ИГА у больных с нормальными ферментами составил 7,35±2,73 баллов, а у больных с биохимической активностью - 7,88+2,38 баллов. При этом достоверных различий между средними показателями ИГА у больных основной и контрольной групп выявлено не было: р=0,224 (таблица X» 2).

Таблица № 2. Показатели ИГА у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа).

Категории ИГА (баллы)

пациентов минимальный максимальный средний. Р

Основная группа п=70 1 13 7,35+2,73 0,224

Контрольная группа п=70 1 14 7,88±2,38

В доступной мировой научной литературе лишь немногие публикации посвящены контролируемым исследованиям по изучению морфологических особенностей ХГС с

нормальным уровнем трансамнназ. Большинство авторов этих работ, применяя различные количественные системы оценки морфологических изменений печеночной ткани, отмечают более низкую гистологическую активность у больных ХГС с нормальными показателями аминотрансфераз по сравнению с больными, имеющими гиперферментемию (Никитин И.Г.,1998; Mathurin Р.,1998; Herve S.,1999, Gordon S C.,2000; Jamal M.M., 2000, Renou С.,2001).

Однако, в некоторых исследованиях получены результаты, аналогичные нашим. В работах A.Magrini (1997), C.Puoti (1997), T.Stati (1997) при сравнении результатов морфологического обследования больных ХГС с нормальной и повышенной ферментативной активностью достоверных различий не было выявлено.

Помимо сравнения суммарной количественной оценки гистологических изменений печеночной ткани, в работе было проведено отдельное сопоставление степени некрозо-воспалительной активности и степени выраженности фибротических изменений ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и у больных с гиперферментемией.

При сравнении степени воспалительной активности печеночной ткани у больных изучаемых групп достоверных различий, в целом, не обнаружено (р=0,105). Небольшое преобладание частоты выявления минимальной степени активности у больных с нормальным уровнем трансаминаз (14,3% против 4,3%) компенсируется несколько меньшей частотой слабовыраженной активности (58,6% против 70%) в этой группе, что обусловило, практически, одинаковые суммарные показатели минимальной и слабовыраженной активности у больных с нормоферментемией и у больных с гиперферментемией (72,9% и 74,3% соответственно). Частота умеренной степени активности у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз практически не отличалась от таковой у больных с гиперферментемией и составила 27,1% и 25,7% соответственно.

В немногочисленных публикациях, посвященных контролируемым исследованиям ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, (Никитин И.Г.,1998; Puoti С.,1997; Mathurin Р., 1998; Herve S.,1999; Gordon SC.,2000; Renou С.,2001) мы не обнаружили дифференцированной информации о степени воспалительной активности у исследуемых пациентов.

Сопоставление степени выраженности фибротических процессов печеночной ткани у больных с нормальными и повышенными показателями аминотрансфераз в нашем исследовании также не выявило достоверных различий (р=0,327). Существенным моментом, при этом, является тот факт, что на фоне преобладания слабовыраженных фибротических процессов и в той, и в другой группе (78,6% и 77,2% соответственно),

выраженный фиброз также регистрируется практически с одинаковой частотой как у больных с нормальным уровнем трансаминаз (17,1%), так и у больных с гиперферментемией (18,6%). Небольшие различия между группами отмечены лишь в крайних проявлениях выраженности фибротических процессов. Так, в основной группе фиброз отсутствует у 3,4% пациентов, в контрольной — у 1,4% больных. Морфологические же признаки цирроза у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз не обнаружены ни у одного человека, тогда как среди больных с гиперферментемией аналогичные изменения выявлены у 2,8% пациентов.

Основным результатом проведенного сравнительного анализа структурных изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и с гиперферментемией является выявленное отсутствие достоверных различий в частоте развития умеренной степени некрозо-воспалительной активности и выраженного фиброза: 27,1% против 25,7% (р=0,105) и 17,1% против 18,6% (р=0,327) соответственно (рисунок № 7).

□ основная группа

□ контрольная группа

1 .умеренная степень активности 2.выраженный фиброз Рисунок Кз 7. Частота выявления морфологических признаков серьезного поражения печени (умеренной степени активности и выраженного фиброза) у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и с гиперферментемией.

Для определения взаимосвязи клинических проявлений заболевания и морфологических изменений печеночной ткани был проведен анализ этих изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при наличии или отсутствии субъективных и объективных симптомов заболевания, а также при их сочетании. При бессимптомном течении заболевания средний показатель ИГА у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз составил 6,07+/-2,81 баллов. При наличии у пациентов или жалоб на самочувствие, преимущественно астенического и диспепсического характера, или гепатоспленомегалии средний ИГА был равен 7,34+/-2,39 балло. При обнаружении у больных обеих категорий симптомов, и субъективных, и объективных,

средний показатель ИГА был максимальным и составлял 8,6+/-3,11 баллов. При этом выявленные различия были достоверны (р=0,042).

Основными факторами, влияющих на течение ХГС и способствующих прогрессированию заболевания, по данным P.V. Desmond (1998), F. Degos (1999), L B. Seff (1999), являются злоупотребление алкоголем, введение наркотических веществ, суперинфицирование конкурентными вирусными инфекциями, в частности ВГВ. Результаты наших исследований подтверждают это мнение: при наличии в анамнезе перенесенного ВГВ и употребления наркотических веществ и алкоголя у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз выявляются достоверно более выраженные структурные изменения печеночной ткани, о чем свидетельствуют достоверно более высокие средние показатели ИГА (таблица № 3).

Таблица № 3. Средние показатели ИГА у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при наитии или отсутствии факторов, влияющих на течение заболевания (п~70).

Факторы Число больных Средний показатель ИГА Р

ВГВ да 7 9,14*+/-1,06 0,032

нет 63 7,12*+/-2,72

Наркотики да 19 8,31*+/-2,77 0,035

нет 51 7,0*+/-2,65

Алкоголь да 3 10,33*+/-1,53 0,046

нет 67 7,22*+/-2,68

Примечание: * - различия достоверны в группах по исследуемому признаку (р<0,05).

При исследовании взаимосвязи генотипов ВГС и морфологических изменений печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз достоверно значимых различий в характере структурных изменений печени при 1в и 2а генотипах ВГС не выявлено (р=0,069). Так, средний показатель ИГА у больных с 1в генотипом был равен 6,68+/-2,96 баллов, а у пациентов со 2а генотипом - 6,55+/-2,83 баллов. Аналогичные данные об отсутствии влияния генотипов НСУ на характер морфологических изменений в ткани печени получены в работах ряда авторов (АсИпоШ Ь.Е.,2000; КатаШо Р.,2000, Уооп 8.К.,2000).

Обнаружение у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при морфологическом исследовании умеренной степени воспалительной активности и выраженного фиброза, наличие которых является одним из показаний к проведению

интерферонотерапии при ХГС, явилось посылом для исследования эффективности интерферонотерапии у изучаемой категории больных.

Из 16 больных, получавших интерферонотерапию, положительный вирусологический ответ в конце лечения был отмечен у 6 пациентов (37,5%). Все больные, «ответившие» на терапию, получали альфа-интерфероны в течение 12 месяцев, тогда как среди пациентов с продолжительностью лечения до б месяцев положительный вирусологический ответ не зарегистрирован. Постоянный вирусологический ответ, который оценивался через 6 месяцев после окончания лечения, наблюдался у 4 больных (25%).

Более низкий, по сравнению с нашими результатами, уровень постоянного вирусологического ответа на интерферонотерапию у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз отмечают О.Иео (1996), А.Тгап (2000), С. Негос1е (2001): 12,5%, 18,2% и 14,8% соответственно. В то же время, в исследованиях И.Г.Никитина (1998), 1.Агет5 (1996), М. ОЬгшуа (2000) приводятся более высокие показатели, схожие с нашими результатами: 22,2%, 21,4% и 29,7% соответственно.

Оценивая результаты лечения в целом, необходимо учитывать не только вирусологическую эффективность, но и динамику морфологических изменений печеночной ткани на фоне терапии.

По данным первичной и повторной биопсий печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, получивших курс интерферонотерапии, были получены следующие результаты: средний ИГА до лечения был равен 8,8+2,39 баллам, после окончания лечения было отмечено его достоверное уменьшение до 6,0+/-1,63 баллов (р=0,022).

Аналогичные исследования (пункционная биопсия печени в динамике) были проведены в контрольной группе, то есть у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз с естественным течением заболевания. В отличие от основной группы, в контрольной группе было зарегистрировано достоверное увеличение (р=0,017) среднего показателя ИГА с 5,2+/-2,23 баллов до 7,3+/-1,56 баллов (таблица № 4).

Таблица ЛЬ 4. Средние показатели ИГА по данный повторных биопсий печени у

больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, получивших интерферонотерапию (основная группа), и у больных с естественным течением заболевания (контрольная группа).

Группы больных ИГА (баллы) Р

ПБП-1 ПБП-И

Основная группа (п=16) 8,8*±2,39 6,0*±1,63 0,022

Контрольная группа (п=10) 5,2*±2,23 7,3*+1,56 0,017

Примечание: * - различия в группах достоверны (р<0,05).

В доступной мировой научной литературе по вопросу интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, информация о динамике морфологических изменений на фоне лечения присутствует в единичных публикациях. (Никитин И.Г.,1998; Serfaty L.,1996; Sangiovanni А.,1998; Tran А.,2000; Hezode С.,2001). В основном, авторы отмечают отсутствие существенной динамики в характере мофологических изменений на фоне интерферонотерапии у больных ХГС с нормальной активностью аминотрансфераз. Комплексных исследований с подробным анализом влияния альфа-интерферонов на структуру печеночной ткани у этой категории пациентов не проводилось.

При дифференцированном анализе динамики морфологических изменений ткани печени в зависимости от характера ответа на интерферонотерапию было выявлено достоверное уменьшение среднего показателя ИГА и в подгруппе «ответивших» на лечение, и в подгруппе «неответивших» на терапию: р=0,003 и р=0,042 соответственно (таблица № 5)

Таблица ЛЬ 5. Динамика средних показателей ИГА у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз при различной эффективности интерферонотерапии.

Категория больных Количество больных Средний показатель ИГА (баллы) Р

до лечения после лечения

«Ответившие» на интерферонотерапию 6 9,2*±1,79 5,2*±1,09 0,003

«Неответившие» на интерферонотерапию 10 8,25*±3,37 6,12*±1,72 0,042

Примечание: * - различия в группах достоверны (р<0.05).

Так как в проведенном исследовании все пациенты, «ответившие» на интерферонотерапию, имели продолжительность лечения 12 месяцев, а «неответившие», в основном, - б месяцев, данные, приведенные в таблице № 5 свидетельствуют также об улучшении гистологической структуры печени при различной продолжительности терапии. Однако, анализ разницы показателей ИГА по результатам пункционной биопсии печени, проведенной до лечения и после его окончания, показывает достоверно более выраженное улучшение (р=0,017) гистологической структуры печеночной ткани при более пролонгированном лечении (таблица № 6).

Таблица № 6. Средняя разница показателей ИГА при различной продолжительности интерферонотерапии ( по результатам биопсии печени до и после лечения).

Длительность лечения Количество больных (п) Средняя разница показателей ИГА (баллы) Р

до б мес. 9 2,5*+/-1,29 0,017

12 мес. 7 5,5*+/-1,29

Примечание: * - различия достоверны (р<0,05).

Помимо эффективности рекомбинантных интерферонов у больных ХГС с нормальными показателями трансаминаз, немаловажное значение в выборе лечебной тактики имеют вопросы безопасности интерферонотерапии у этой категории больных.

В проведенном исследовании пациенты в целом переносили лечение препаратами рекомбинантного а-интерферона удовлетворительно. Спектр побочных эффектов, наблюдаемых нами у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, в целом, не отличался от побочных эффектов, обычных для интерферонотерапии. Данные по частоте развития побочных эффектов при различной продолжительности интерферонотерапии представлены в таблице № 7.

ТаблицаМ 7. Побочные эффекты при интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в зависимости от продолжительности

лечения.

Продолжительность Продолжительность

Побочные эффекты лечения до 6 мес. лечения 12 мес.

(п=9) (п=7)

Гриппоподобный синдром Да 9 5

Нет — 2

Лейкопения Да 1 1

Нет 8 6

Тромбоцитопения Да 4 1

Нет 5 6

ЬЕ клетки Да 3 -

Нет 6 7

Повышение АЛТ Да 4 -

Нет 5 7

Появление аутоантител Да 1 1

Нет 8 6

Аутоиммунный тиреоидит Да — 2

Нет 9 5

Депрессивное состояние Да — —

Нет 9 7

Как видно из таблицы, гриппоподобный сиидром, тромбоцитопения, LE-клеточный феномен и гиперферментемия чаще отмечались у пациентов с продолжительностью лечения до 6 мес. В то же время аутоиммунный тиреоидит развился лишь у пациентов, получивших полный курс терапии и не был зарегистрирован среди больных с продолжительностью лечения до 6 месяцев.

Что касается лейкопении и появления аутоантител, то указанные побочные эффекты встречались примерно с одинаковой частотой в обеих подгруппах. Развития депрессивных состояний не наблюдалось ни в одной из подгрупп. В работах, посвященных вопросам интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, особое внимание уделяется повышению уровня АЛТ на фоне лечения (Orito Е.,1996; Tassopolus N.C.,1999; Puoti С.,2001. В нашем исследовании появление пшерферментемии на фоне интерферонотерапии было отмечено у 4 из 16 пролеченных больных. У всех 4 пациентов повышение активности аминотрансфераз наблюдалось на 3-5 мес. лечения и сопровождалось появлением аутоиммунных нарушений, в виде положительных тестов на аутоантитела и выявления LE-клеточного феномена, что явилось поводом для отмены лечения.

Обобщение результатов проведенных исследований и их комплексный анализ позволили уточнить и конкретизировать вопросы диагностики и лечения больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и выработать для этой категории пациентов алгоритм диагностической и лечебной тактики (рисунок № 8).

с нормальным уровнем трансаминаз

| анти-НСУ (+), АЛТ

ованис крови

РНК ПСУ (+) ь

Пункционная биопсйя~

Данные ПБП:

- умеренная степень активности

- выраженный фиброз

Данные ПБП:

- слабовыраженная степень активности

- слабовыраженный фиброз

РНК НСУ(-)

1. Вакцинация от НВУ

2. Диспансерное наблюдение

РНК НСУ(+)

ИФН-терапия

по 3 млн. МЕ трижды в неделю 12 мес.

Повторна^лунТпщонная биопсия

РНКНСУП

Сохранение выраженного фиброза

РНКНСУ(+) РНКНСУП

Слабовыраженный фиброз

РНКНСУ(~)

РНКНСУ(+)

1. Вакцинация от НВУ

2. Диспансерное наблюдение -И 3. Повторная ПБП (через 3-5 лет)

Повторный курс противовирусной терапии?

Выводы.

1. На фоне отсутствия биохимической активности у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз обнаружены признаки серьезного поражения печени - у 27% больных выявлена умеренная степень некрозо-воспалительной активности процесса и у 17% больных отмечаются выраженные фибротические изменения в ткани печени, свидетельствующие о прогрессирующем характере болезни. Полученные данные подчеркивают особую диагностическую значимость морфологического обследования у этой категории больных.

2. У больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в большинстве случаев имеются субъективные или объективные симптомы заболевания. Клиническая симптоматика болезни достоверно чаще сопровождается большей выраженностью воспалительных и фибротических процессов в ткани печени по сравнению с бессимптомным течением заболевания.

3. Наличие в анамнезе у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз ВГВ, употребления наркотических средств и алкоголя ассоциируется с достоверно более выраженными структурными изменениями печеночной ткани как в отношении воспалительной активности, так и в отношении выраженности фиброза.

4. При сравнении характера и выраженности морфологических изменений в ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и с гиперферментемией достоверных различий не выявлено.

5. Рекомбинантные альфа-интерфероны оказывают благоприятное влияние на морфологическую структуру печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз как при наличии, так и при отсутствии положительного вирусологического ответа на терапию. При этом, большей эффективностью обладает 12-месячный курс лечения.

6. Переносимость рекомбинантных альфа-интерферонов больными ХГС с нормальным уровнем трансаминаз удовлетворительная. Побочные эффекты, наблюдаемые у этой категории больных, аналогичны таковым при интерферонотерапии в целом.

7. При сравнении динамики морфологических изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, получавших и не получавших специфической терапии, отмечается достоверное нарастание выраженности нарушений гистологической структуры печени за двухлетний период у пациентов с естественным течением заболевания, что свидетельствует о

возможности прогрессирования болезни у стабильных по клинико-лабораторным показателям больных.

Практические рекомендации.

На основе результатов проведенных исследований в практику здравоохранения может быть рекомендован разработанный алгоритм диагностической и лечебной тактики у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (рисунок № 8).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, Н.А.Малышев, О.В.Попова, Д.М.Брагинский, Н.П.Блохина/ Значение морфологических исследований у больных с ! 1СV -инфекцией. // Международная конференция «Идеи Пастера в борьбе с инфекцией». -Санкт-Петербург, 1998.

2. Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, Н.А.Малышев, М.И.Михайлов, Д.М.Брагинский, Н.П.Блохина/ Характер морфологических изменений печени у пациентов с НСУ-инфекцией при различных генотипах НСУ.// III Всероссийская научная конференция с международным участием "Гепатиты В,С и Д -проблемы диагностики, лечения и профилактики". - Москва, 1999.

3. Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, Н.П.Блохина Н.А.Малышев./ Опыт интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом С с нормальными биохимическими показателями. // Всероссийская научная конференция «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней». - Санкт-Петербург, 1999.

4. Н.В.Воронкова, НП.Блохина Е.И.Келли, М.И.Михайлов, Н.А.Малышев./ Динамика морфологических изменений у больных хроническим гепатитом С и нормальным уровнем трансаминаз. // VII Международная специализированная выставка «Аптека 2000». - Москва, 2000.

5. Н.П.Блохина, Н.В.Воронкова, Н.Н.Цурикова, И.П.Горбарец, Д.М.Брагинский, М.И.Михайлов, Н.А.Малышев./ Комбинированная терапия Рофероном А с ремантадином больных хроническим гепатитом С. // VII Международная специализированная выставка «Аптека 2000». - Москва, 2000.

6. Н.Н.Цурикова, Н.ПБлохина, Н.В.Воронкова, Н.А.Малышев./ Особенности лечения острого гепатита С у лиц, употребляющих наркотические вещества. // Бюллетень «Мир вирусных гепатитов». - №9. - 2000.

7. Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, Н.А.Малышев, НП.Блохина/ Значение клинического обследования у больных хроническим вирусным гепатитом С при нормальном уровне трансаминаз. // VI Российско-Итальянская научная конференция «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». - Санкт-Петербург, 2000г.

8. Н.В.Воронкова, Е.И.Келли, О.В.Исаева, Н.А.Малышев, Н.НЦурикова, Д.М.Брагинский, Н.П.Блохина./ Хронический гепатит С: уровень ферментемии и характер морфологических изменений. // VI Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и Д, проблемы диагностики, лечения, профилактики». -Москва,2001.

9. Н.Н.Цурикова, Е.И.Келли, Н.А.Малышев, Н.В.Воронкова,. О.В.Исаева, Д.М.Брагинский, Н.П.Блохина./ Сравнительная оценка морфологических изменений в ткани печени у больных острым гепатитом С, получавших интерферонотерапию в остром периоде заболевания и не лечившихся специфическими противовирусными препаратами. // VI Российская научно-практическая конференция «Гепатит В, С и Д, проблемы диагностики, лечения, профилактики». - Москва,2001.

10. Н.В.Воронкова, Н.П.Блохина./ Вопросы диагностики и лечебной тактики у больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем трансаминаз. // Русский медицинский журнал. - 2001 (принято к печати).

11. Н.В.Воронкова, Н.П.Блохина, Е.И.Келли, М.И.Михайлов, Н.А.Малышев / Возможности интерферонотерапии при хроническом гепатите С с нормальным уровнем трансаминаз. // Терапевтический архив. - 2001 (принято к печати).

12. L.I.Nicolaeva, N.P.Blokchina, N.N.Tsurikova, N.V.Voronkova, M.I.Miminoshvili,

D.M.Braginsky, O.N.Yastrebova, O.B.Booynitskaya, O.V.Isaeva, M.I.Michailov,

E.F.Kolesanova, A.I.Archakov./ Virus-specific antibody titers in different phases of hepatitis С virus infection. // J. Viral Hepatology. - 2001 (принято к печати).

Считаю своим долгом выразить огромную благодарность научному руководителю доктору медицинских наук, профессору Н.П.Блохиной за постоянное внимание, методическое руководство и неоценимую помощь при выполнении диссертационной работы.

Выражаю глубокую признательность главному врачу ИКБ № 1 д.м.н., профессору Н.А.Малышеву за всесторонее содействие в работе; к.м.н. Д.М.Брагинскому, д.м.н. С.Н.Кузину, к.м.н. Л.Е.Кузиной, к.б.н. О.Б.Буйницкой, д.м.н..профессору М.И.Михайлову, зав.КДО ИКБ № 1 Н.М.Саврасовой за помощь в проведении лабораторных исследований. Сердечную благодарность выражаю зав. патоморфологическим отд. Е.И. Келли за значительную помощь и поддержку при проведении гистологических исследований. Большую признательность выражаю рецензентам к.м.н. Е.А.Нурмухаметовой и к.м.н. Т.В.Шкурко за конструктивные предложения и советы, высказанные при подготовке диссертационной работы. Приношу благодарность всем сотрудникам КСГО и других подразделений ИКБ № 1, оказавшим помощь и содействие при выполнении работы.

Оглавление диссертации Воронкова, Наталья Васильевна :: 2002 :: Москва

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы, использованные в работе

Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в сравнении с ХГС, протекающего с гиперферментемией

3 .1. Клиническая картина заболевания

3.1.1 Субъективные симптомы (жалобы больных)

3.1.2. Объективные симптомы (данные осмотра)

3.1.3. Выраженностьклиническойсимптоматики 52 3.2. Факторы риска при ХГС 5 3 3 .3. Результаты лабораторного обследования 55 3.4. Заключение

Глава 4. Морфологическая характеристика ХГС с нормальным уровнем трансаминаз

4.1. Результаты морфологического обследования больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в сравнении с пациентами, имеющими гиперферментемию

4.2. Морфологические изменения ткани печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз и данные клинико-лабораторного обследования

4.2.1. Морфологические изменения ткани печени при различной клинической симптоматике заболевания

4.2.2. Морфологические изменения ткани печени и факторы, влияющие на течение ХГС

4.2.3. Морфологические изменения ткани печени и различные генотипы HCV

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Воронкова, Наталья Васильевна, автореферат

Актуальность проблемы.

В настоящее время вирусный гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн. пациентов, инфицированных ВГС. На долю хронического гепатита С приходится до 70% всех хронических заболеваний печени. ВГС является этиологическим фактором у 40% больных с циррозом печени и у 60-70% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (Материалы EASL International Conference of Hepatitis С, Paris, 1999). В России учтенная заболеваемость гепатитом С за последние шесть лет выросла также почти в 6 раз - с 3,2 до 19,3 на 100 тыс. населения (Шахгильдян И В.,2000).

Около 25% HCV-инфицированных больных имеют стойко нормальный уровень трансаминаз, несмотря на обнаружение у них РНК ВГС (Hoofhagle J.H.,1997, Jacobson I.М.,2000). До настоящего времени многие вопросы диагностики и лечебной тактики у этой категории больных остаются открытыми. При любом течении ХГС может быть реализована возможность развития неблагоприятных исходов болезни. Однако минимальная клиническая симптоматика заболевания у больных с нормальным уровнем трансаминаз и отсутствие гиперферментемии, традиционно ассоциирующейся со степенью активности гепатита, не позволяют оценить действительный характер поражения печени и определиться с прогнозом болезни у этих пациентов, которые являются, в основном, лицами трудоспособного возраста. Данная категория больных имеет и большое эпидемиологическое значение как источник инфекции, так как длительное время заболевание может оставаться недиагностируемым, а факт инфицирования ВГС устанавливается при случайном скрининговом обследовании.

Большинство исследователей, занимающихся проблемой ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, по данным морфологического обследования отмечают преобладание слабовыраженных изменений ткани печени у этой категории больных (Никитин И Г.,1998; Marcellin Р ,1995; Prieto М ,1995; Silini Е ,1995; Herve S ,1999; Persico М.,2000; Puoti С.,2001). В то же время, некоторые авторы (Серов Н А.,1999; Silini Е ,1995; Okanoue Т.,1996; Gholson C.F.,1997;

Puoti С.,1997; Sangiovanni A, 1998; Shiftman ML.,2000) указывают на возможность развития умеренной степени воспалительной активности и выраженного фиброза, как признаков серьезного поражения печеночной ткани, в среднем, у 10-30 % больных ХГС, имеющих нормальные показатели аминотрансфераз. При этом, отечественные исследования, посвященные этому вопросу, являются единичными.

Отсутствует единодушие и в вопросе целесообразности применения препаратов альфа-интерферона у больных ХГС при нормальной ферментативной активности. На International Consensus Conference on Hepatitis С (Paris, 1999) было рекомендовано в широкой клинической практике воздержаться от проведения интерферонотерапии у этой категории больных в виду ее невысокой вирусологической эффективности и благоприятного, в целом, прогноза заболевания. В то же время, отмечалась необходимость дальнейшего изучения этого вопроса в связи с наличием у некоторой части больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз морфологических признаков серьезного поражения печени - умеренной степени некрозо-воспалительной активности и выраженного фиброза.

В современной клинической практике отсутствуют конкретные рекомендации по диагностической и лечебной тактике у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, что и определяет необходимость комплексного изучения особенностей течения ХГС в отсутствии биохимической акивности с оценкой в динамике процесса результатов клинико-лабораторного и морфологического обследования, а также эффективности интерферонотерапии

Цели и задачи исследования.

Цель настоящего исследования выработать диагностическую и лечебную тактику у больных ХГС при наличии стойко сохраняющихся нормальных показателей аминотрансфераз.

Для достижения указанных целей были поставлены следующие задачи: 1 Провести изучение характера морфологических изменений печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

3. Исследовать влияние различных факторов (перенесенного ранее ГВ, употребления токсических веществ, 1в и 2а генотипов HCV) на характер морфологических изменений в печени.

4 Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и морфологических данных у больных ХГС с нормальным и повышенным уровнями трансаминаз.

7 Разработать алгоритм диагностической и лечебной тактики при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

Положения, выносимые на защиту.

1 ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в целом характеризуется неяркой клинической симптоматикой и слабовыраженными морфологическими изменениями Однако на фоне нормальных биохимических показателей у 17-27% больных могут быть обнаружены клинико-морфологические признаки серьезного прогрессирующего хронического печеночного процесса

2 При ХГС с нормальным уровнем трансаминаз более выраженным некрозо-воспалительным и фибротическим изменениям в ткани печени соответствует более яркая клиническая симптоматика хронического гепатита, а также наличие в анамнезе данных о перенесенном ГВ и употреблении различных токсических веществ.

3 I ис ^логические признаки серьезного поражения печени, такие как умеренная степень некрозо-воспалительной активности процесса и выраженный фиброз, могут наблюдаться с одинаковой частотой при ХГС, протекающим как с нормальным уровнем трансаминаз, так и с гиперферментемией.

4. Интерферонотерапия при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в целом благоприятно влияет на течение процесса, характеризующегося умеренной степенью воспалительных изменений в ткани печени, на фоне стабильной клинико-биохимической симптоматики заболевания только в результате назначения препаратов интерферонового ряда отмечается снижение гистологической активности.

Научная новизна.

2. Получены новые данные о морфологических особенностях ХГС с нормальным уровнем трансаминаз у больных, перенесших ранее ГВ или употреблявших различные токсические вещества.

4 Получены новые данные о характере морфологических изменений в ткани печени при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в зависимости от наличия или отсутствия интерферонотерапии.

5 Впервые показано положительное влияние интерферонотерапии на морфологическую структуру печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз независимо от вирусологического ответа.

Практическая значимость.

1 Установлено, что рутинные клинические методы обследования, такие, как сбор анамнестических сведений и клинический осмотр, при регулярном динамическом наблюдении за пациентом, позволяют врачу судить о характере процесса, происходящего в печени, и своевременно заподозрить серьезное поражение печеночной ткани у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз.

2. Показано, что уровень ферментемнн не имеет прямой связи с характером гистологических изменений в ткани печени, поэтому у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз основное диагностическое значение имеют результаты морфологического обследования.

3. Полученные данные о возможности развития у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз серьезных гистологических изменений являются основанием для рекомендации пациентам с положительными тестами на анти-HCV и РНК ВГС при нормальных показателях ACT и AJ1T пройти углубленное обследование, включающее изучение морфологической структуры печени для уточнения диагноза и выбора лечебной тактики.

4. Выявлено, что при естественном течении ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, несмотря на стабильность клинико-лабораторных показателей, может происходить нарастание гистологических изменений, что свидетельствует о целесообразности проведения пункционной биопсии печени в динамике процесса с минимальным интервалом 2 года.

5 Установлено, что при ХГС с нормальным уровнем трансаминаз большая эффективность интерферонотерапии ассоциируется с более длительным курсом лечения. Полученные результаты определяют целесообразность проведения терапии препаратами альфа-интерферона у данной категории больных в течение 12 месяцев.

6 Выявлено, что у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз изменения на фоне стабильной клинико-биохимической картины при интерферонотерапии происходят изменения морфологической структуры печени. Вследствие этого, пункционная биопсия печени может рассматриваться как основной метод контроля за эффективностью лечения у больных данной категории

7 Установлено, что у абсолютного большинства пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз интерферонотерапия переносится удовлетворительно Спектр выявленных побочных эффектов у данной категории больных не отличается от тех побочных эффектов, которые характерны для интерферонотерапии в целом

Внедрение результатов в практику здравоохранения.

Рекомендации по диагностической и лечебной тактике больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз включены в материалы методического пособия Комитета Здравоохранения г.Москвы «Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация при вирусных гепатитах у взрослых и детей». Разработанный алгоритм по тактике ведения больных указанной категории внедрен в в практику работы Консультативного специализированного гепатологического отдела ИКБ № 1.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII Международной специализированной выставке «Аптека-2001» и Третьей Международной ассамблее «Новые медицинские технологии» (30 октября - 3 ноября 2001, г.Москва), а также 15 февраля 2002 г. на Научном обществе врачей-инфекционистов г. Москвы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 14 рисунками, документирована 4 клиническими примерами и 6 фотоснимками гистологических препаратов. Список использованной литературы содержит 25 работ отечественных и 148 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Хронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных"

Выводы.

5 Рекомбинантные альфа-интерфероны оказывают благоприятное влияние на морфологическую структуру печени у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз как при наличии, так и при отсутствии положительного вирусологического ответа на терапию. При этом, большей эффективностью обладает 12-месячный курс лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Воронкова, Наталья Васильевна

1. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии-«Медицина».- Москва. - 1996.

2. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. - Рига.- Звайгзне- 1988.

3. Змызгова А.В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов.-Центральный институт эпидемиологии МЗ РФ.- Москва. - 1999.

4. Комарова Д.В., Цинзерлинг В.А.- Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени. «Сотис».- Санкт-Петербург.-1999.

5. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. -«Медицина».- Москва.- 1985.

6. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита (пер. с нем.). - «ГЭОТАР МЕДИЦИНА»,- Москва - 1999.

7. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - Изд.2-е, дополн., переработанное. -Издательство «Теза». - С-Петербург- 1997.

8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей (пер. с англ.). - «ГЭОТАР МЕДИЦИНА». - Москва. - 1999.

9. Ген дон Ю.З. Современное представление о вирусе гепатита С. - Вопросы вирусологии - 1991- № 4 - с.268-274.

10. Ю.Десмет М., Гербер М., Хуфнэгл Дж.Г. и др. Классификация хронического гепатита диагностика, определение степени тяжести и стадии течения (пер. с англ.). - РЖГГК,- 1995,- т.5,- № 2,- с.38-45.

11. Ивашкин В Т., Маммаев С.Н., Буеверов А О., Шульпекова Ю.О. Маевская М.В., Галимова С.Ф.- Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах,- РЖПГК.-2000- № 5,- с.7-12.

12. Волкова М.А.-Интерфероны и их противовирусное действие. Вирусные гепатиты - №2 - с.3-11.

13. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. - Вирусные гепатиты - №1- 1997 -с.12-16.

14. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л.- Алкоголь и хроническая HCV-инфекция -Вирусные гепатиты: достижения и перспективы 2000 - №1.- с.11-14.

15. Михайлов М.И., Попова О.В., Павлова И.П. и др. Маркеры инфицирования вирусом гепатита С и методы их выявления. - РЖГГК.-1995- т.5- № 2 -с.21-27.

16. Никитин И.Г., Кузнецов С Л., Сторожаков Г.И., Люляева О.Д.- Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение? Клиническая медицина. -1998 -№6,- с.41 43.

17. П.Семененко Т А Клеточный иммунный ответ при гепатите С - Вирусные гепатиты, достижения и перспективы - 2000 - №1- с.3-9.

18. Серов В В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольных гепатитов. - РЖГГК- 1998 - т.8 - № 5 - стр.26-29

19. Серов В В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С. - РЖГГК.- 1999 - т.9 - №1.- с.36-40.

20. Шахгильдян И.В.- Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С.в Российской федерации. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы - 1999 -№ 3 -с.9-15.

21. Шахгильдян И В. Эпидемиологические особенности вирусных гепатитов В и С. - Материалы 3-й Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням - С-Петербург. -1998.

22. Шахгильдян И В. Характеристика групп высокого риска инфицирования вирусом гепатита С. - Вирусные гепатиты - 2000 - № 2 - с.3-4.

23. Шерлок Ш. Антивирусная терапия хронического гепатита С (пер. с англ.).- Русский медицинский журнал. 1996 - т.З - № 12 - с.758-762.

24. Alberti A., Chemello L., Benvegnu L. Natural history of hepatitis C. -J. Hepatology- 1999,- v.31.- p. 17-24.

25. Alberti A., Morisca G., Chemello L., Cavaletto D., Noventa F., et al. Hepatitis С viremia and liver disease in symptom-free individuals with anti-HCV. - Lancet.-1992 - v.340- p.697-698.

26. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С in the West. - Semin. Liver Dis - 1995 -v.15 - № 1.- p.5-14.

27. Andriulli A., Festa V., Leanardo G., et al. Usefullnes of liver biopsy (LB) in patients with chronically elevated ALT and infection with hepatitis viruses, an AIGO study. - J. Hepatology - 1999,- v. 30,- № 1 - p. 137.

28. Areias J., Pedroto I., Freitas Т., Cerqueira R , Teixeira R., Pinho 1, et al. -Hepatitis С viius carriers with normal ALT activity: viremia, genotype and effect of interferon therapy. Gastroenterology - 1996 - v.l 10 - 1144A.

29. Beacherer P R. Viral Hepatitis: What we learned about risk factors transmissions? - Postgrad.Med - 1995 - v.98 - № 1.- p.65-74.

30. Bedossa P., Poynard T. for the METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology - 1996 -v.24.- p.289-293.

31. Di Bisceglie A.M. Chronic hepatitis С viral infection in patients with normal serum alanine aminotransferases. - Am.J.Med-1999 - v.107 - № 6B - p.53-55.

32. Boeker K.H.W., Michels D„ Haberkorn C., et al. Circulating levels of TIMP-1, MMP-2 and hyaluronic acid as markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C. - J.Hepatology - 2000,- v.32.- № 2 - p. 108.

33. Boyer N, Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. -J. Hepatology- 2000,- v.32.- № 1,- p.98-112.

34. Brunt Elizabeth M. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activity index and beyond - Hepatology - 2000 -v.31.- № 1.- p.241-246.

35. Buligescu L., Mihaila M., Cojocaru L., Constantinescu S., Micu L. Risk factors in the cirrogenic evolution of chronic viral hepatitis. - J.Hepatology - 1999 -v.30.-p.l33.

36. Camma C., Giunta M., Linea C., Pagilaro L. The effect of interferon on the liver in chronic hepatitis C. a quantitative evalution of histology by meta-analysis.

37. J. Hepatology.- 1997 v 26,- p i 187-1199

38. Capretti A., Taddei M.T., Spotti D., Belloni G., Ferrari L., Spalanzani С , Croce G. Are platelet count and ALT level, markers of liver fibrosis in chronic hepatitis С (HCV)? - J. Hepatology - 2000,- № 2 - v.32.- p.227.

39. Castera L., Bastie A., Roudot-Thoraval F., Zafrani E.S., Pawlovsky J.M., Dhumeaux D. -Should the patients with histologically mild chronic hepatitis С be treated9 J. Hepatology - 2000 - № 2 - v.32 - p.38.

40. Cavalletto L., Bernardinello S., Mezzocolli I., Colombari R. Estimate of fibrosis during chronic hepatitis С (CHC) in north-east Italy. - J.Hepatology - 2000. № 2 -v32.-p.110.

41. Chemello L., Cavaletto L., Bernardinello E., Colombari R., Cecchetto A., Mezzocolli I., et al. Biochemical and histological activity predict liver fibrosis progression in chronic hepatitis C. - J.Hepatology - 1999 - v.30 - № 1.- p.l 16.

42. Clemans I.M., Taskar S. Chan K. et al. IgM antibody response in acute hepatitis С viral infection. - Blood - 1992 - v.79- p.769-772.

43. Coll S., Santol J., Vila M.C., Hombrados M, Gimenez M.D., et al. Treatment of interferon in cnronic hepatitis С patients with normal ALT. results of a controlled study. - J.Hepatology - 2000 - v. 32,- № 2,- p. 184.

44. Colloredo G., Sonzogni A., Leandro G., Di Marco M., Inversi F. Impact of the size of liver biopsy on the assessment of necroinflammatory grading and fibrosis staging in chronic viral hepatitis. - J.Hepatology - 2001.- vol.34.- № 1.- p. 139.

45. McCormick S.E., Goodman Z D., Maydonovich C.L., Sjogren M.H. Evalution of liver histology, ALT elevation and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis С - Am. J. Gastroenterol - 1996,- v.91.-№ 8 -p. 1516-1522.

46. Cuthbert J A Hepatitis C: Progress and Problems. - Clin.Microbiol.Rev - 1994 -v.7 - № 4 - p. 505-532.

47. Davis G.L. Current therapy for chronic hepatitis C. - Gastroenterology - 2000 -v.118.- p.104-114.

48. Degos F. Hepatitis С and alcohol. - J.Hepatology - 1999 - v. 31- № I - p. 113118.

49. Dienes H P , Drebber U., Both I Liver biopsy in hepatitis С - J Hepatology1999 -v.31. № 1.- p.43-46.

50. Donada C., Crucitti A., Tommasi L., Zanette G., Piva S., Rischiotto F, Crovatto M., Santini G.F., Donada V. Liver damage and HCV genotypes in antiHCV seropositive asymptomatic subjects. - J.Hepatology.-1997 - v.26 - p.211

51. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical features and Prevention. - Progress in liver diseases - 1992-v.10-p.259-282.

52. Farci P., Purcell R.H. Models of the role of the humoral immune response in the persistence and pathogenesis of chronic hepatitis С virus infection. -J.Hepatology - 1999,- v.31- № 1- p.47-53.

53. Friedman Scott L., Maher Jacquelyn J., Bissell D. Montgomery. Mechanisms and therapy of hepatic fibrosis: Report of the AASLD single topic basic research conference. - Hepatology - 2000 - v.32.- № 6 - p 1403-1409.

54. Galeazzi В., Tufano A., Barbierato E., Bortolotti F. Hepatitis С virus infection in Italien intravenous drug users: epidemiological and clinical aspects. - Liver -1995 - v. 15. № 4 - p.209-213.

55. Gholson C.F., Morgan K., Catinis G., Favrot D., Taylor В., Gonzalez E., et al. -Chronic hepatitis С with normal aminotransferase levels. A clinical histologic study. Am. J. Gastroenterol - 1997,- v.92.- p.330-337.

56. Giannini E., Testa R. Chronic hepatitis С in different populations, similar patterns of alanine aminotransferase alteration characterize similar clinical subgroups. - Hepatology -2001.-v.33 -№ 1-p. 124-125.

57. Healey C.J., Chapmann R.W.G, Fleming K.A. Liver histology in hepatitis С infection: a comparison between patients with persistently normal or abnormal transaminases. - Gut - 1995 - v.37 - p.274-278.

58. Herve S., Savoye G., Riachi G., Hwellot M.F., Goria O., Lereboure E., Colin R. -Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase (ALT) levels, is it the same hepatitis? J.Hepatology- 1999 - v.30- p. 126.

59. Hezode C., Roudot-Thoraval F., Naveau S., Capron D., et al. Alpha interferon monoterapy in patients with chronic hepatitis С and repeatedly normal aminotransferase levels. - J.Hepatology - 2000 - v. 32 - № 2 - p. 109.

60. Hiramatsu N., Hayashi N., Kasahara A. Improvement of liver fibroses in chronic viral hepatitis С patients with natural interferon alfa. - J.Hepatology.-1995 -v.22.-p 135-142.

61. Hooftiadle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease. - Hepatology.-1997 - v 126 - p.

62. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.-L. Molecular biology of hepatitis С viruses, implications for diagnosis, development and control of viral disease. - Hepatology - 1991v. 18 - p 381-388

63. Jamal M M., Soni A., Quinn P.G., Wheeler D.E., Arora S„ Johnston D E Clinical features of hepatitis C-infected patients with persistently normal alanin transaminase levels in the Southwestern United States. Hepatology.-2000.-v.31-№3.-p.813.

64. Jarmay К., Karacsony G., Nagy I., Schaff Z., Lonovics J. Histological evalution of the response to interferon-alpha Therapy in chronic hepatitis C. - Scand.J. Gastroenterol - 1998,- v.228- p.56-61.

65. Kage M., Shimamatu K., Nakashlma E. et al. Long-term Evolution of Fibrosis from Chronic Hepatitis to Cirrous in patients with hepatitis C. Morfometric analysis of repeated biopsies. - Hepatology- 1997 - v.25 - p.1028-1031.

66. Kodama Т., Tamaki Т., Katabami S., Katamuma A., Yamashita K., Azuma N., Kamijo K., Kinoshita H., Yachi A. Histological findings in asymptomatic hepatitis С virus carriers. - J.Gastroenterol. Hepatol. - 1993.-v.8.-№ 5.-p.403-405.

67. Lee S.S., Sherman M. Pilot study of interfero-alfa and ribavirin treatmet in patients with chronic hepatitis С and normal transaminase values. J Viral Hepatology.-2001v.8.- № 3,- p.202-205.

68. Liang T.J., Rehermann В., Seeff L.B., Hoofnagle J.H. Pathogenesis, natural history, treatment, and prevention of hepatitis C. - Ann Intern Med - 2000 -v.132 - № 4 - p.296-305.

69. Longo F., Tran A., Datin S., et al. Virological and histological effects of interferon treatment in HCV positive patients with persistently normal ALT levels. - Hepatology - 1998 - v.28.- 705A.

70. Magrini A., Stati Т., Montagnese F. et al. HCV genotipe distribution among patients with chronic liver disease and persistently normal or abnormal ALT levels. - J.Hepatology - 1997,- v.26- №1- p.217.

71. Marcellin P. Hepatitis C. the clinical spectrum of the disease. - J.Hepatology.-1999 -v.31.-№ 1.- p.9-16.

72. Marcellin P., Acremi R., Cazals D., Boyer N., Auperin A., Vilaud D., Degott С -Genotype 1 is assotiated with a slower progression of fibrosis in untreqted patients with mild chronic hepatitis C. J.Hepatology - 2001.- v.34 - № 1.- p. 159.

73. Marcellin P., Kilani A., Cymes K., Martinot M , Gournay J., Behamou J P. et al. -Virological and histological chracteristics in anti-HCV positive subjects with normal transminases levels. Hepatology - 1995 - v.22 - 273 A.

74. Marcellin P., Levy S., Erlinger S. Therapy of hepatitis C: patients with normal aminotransferase levels. - Hepatology - 1997 - v.26 - № 3 - p. 133-136.

75. Marcellin P., Martinot M., Boyer N , Levy S Treatment of hepatitis С patients with normal aminotransferases - Clin Liver Dis,- 1999,- 3(4),- p.843-53

76. Mathurin P., Moussali L, Cadranel J.F Slow progressio rate in hepatitis С virus patients with persistently normal alanine aminotransferase activity -J.Hepatology - 1998,- v.27.- № 3,- p.868-872.

77. Mechkov G., Balabanska R., Tzonev R., Minkova S., et al. No correlation between the alanine aminotransferase (ALT) levels and the histological activityindex (HAI) in patients with chronic hepatitis C. J.Hepatology - 2000 - v.32 -№2.-p.l92.

78. Mesquita P.E., Granato C.F.H., Castelo A. Risk factors associated with hepatitis Г vims (HCV) infectionn among prostitutes and their clients in the city Santos, San Paolo State Brasil. - J.Med Virol.- 1997 - v.51.- № 4,- p 338-343.

79. Mihm S., Fayyazi A., Hartmann H., Ramadori G. Analysis of histopathological manifestations of chronic hepatitis С virus infection with respeckt to virus genotype. - Hepatology - 1997 - v.25 - p. 735-739.

80. Minuk GY. The influence of host factors on the natural history of chronic hepatitis С viral infections. - J Viral Hepat - 1999 - v.6 - № 4 - p.271-276.

81. Mondelli M.U. Is there a role for immune response in the pathogenesis of hepatitis C? - J.Hepatology - 1996,- v.25.- p 232-281.

82. Montalto G., Zignego A.L., Ruggeri M.I., Giannini C., Soresi M., Monti M. et al Serum HCV RNA and liver histologic findings in patients with long-term normal transaminases - Dig Dis Sci -1997 - v.42 - p. 1703-1707.

83. Morisco F., Tucillo C., Del Vecchio Blanco G. et al. Different distribution of aminotransferase values among healthy HCV carriers in relation to presence/absence of viremia. - J.Hepatology - 1998 - v.26 - p. 195.

84. Moussali I., Mathurin P., Cadranel I F., Charolette F. et al. Slow liver fibrosis progression in HCV patients with persistently normal ALT activity -J.Hepatology - 1997,- v.26.- № \. p.77.

85. Mousalli J., Opolon P., Poynard T.J Management of hepatitis C. - Viral hepatitis - 1998,- v.5.- № 2 - p.73-82.

86. Muzafar M., Mushtaq S., Hashmi S.N., Mamoon N. Morfological study of liver in patients of chronic hepatitis С treated with interferon. - J. Рак. Med. Assoc.- 1998,- v.48 - №11,- p.325-328.

87. Naito M., Hayashi N., Hagiwara H., Hiramatsu N., Kasahara A., Fusamoto H. et al. Serum hepatitis С virus RNA quantity and histological features of hepatitis С carriers with persistently normal ALT levels. - Hepatology - 1994.-v. 19 -p.871-875.

88. Orito E., Mizokami M., Suzuki K., Ohba K.J. et al. Interferon-alfa therapy for individuals with normal serum alanine aminotrainsferase levels before treatment. - J.Gastroenterology and Hepatology - 1996 - v. 12 - p.58-61.

89. Ostapowicz G, Watson K. J R., Locarnini S. A., Desmond P V Role of Alcohol in the Progression of Liver Disease Caused By Hepatitis С Virus Infection (*Human Study*). - Hepatology - 1998,- v.27.- № 6,- p. 1730-1735.

90. Pilette C., Fort J., Riflet H., Cales P. Anti-fibrotic effects of interferons. Mechanisms and therapeutic prospects. - Gastroenterol. Clin. Biol - 1997 - v.21-p. 466-471.

91. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. - Lancet.-1997.-v.349 - p.825-832.

92. Poynard T, Leroy V., Cohard M. Meta-anaiisis of interferon randomised trials in the treatment of viral hepatitis С Effects of dose and duration. -Hepatology - 1996,- v.24.- p.778-789.

93. Poynard Т., Moussali J., Ratziu V., Regimbeau C., Opolon P. Effects of interferon therapy in «поп responder» patients with chronic hepatitis C. -J Hepatology - 1999 - v. 31 - p. 178-183

94. Poynard T, Opolon P. Hepatitis C: somber views on natural history and optimistic views of interferon treatment? - Hepatology - 1998 - v.5 - p.1443-1444.

95. Pradat P , Poinard T , Alberti A., Esteban J 1, Marcellin P , Weiland O , Badalamenti S , Trepo С Predictive value of levels on histological findings in chronic hepatitis C: a european collaborative study. J.Hepatology - 2001 - v.34 -№ l.-p.5

96. Prieto M., Olaso V., Verdi С , Cordoba J., et al Does the healthy hepatitis С virus carries state really exist? An analysis using polymerase chain reaction. Hepatology - 1995,- v.22,- p. 413-417.

97. Puoti C., Romagnoli G.C., Montagnese F., Stati Т., Iacoagneli A., Franchi F., Pricoli Ridolftni M. Long term outcome of patients with chronic С hepatitis and sustained response to alfa-IFN therapy. - J. Hepatology - 1999 - v.30- № 1-p. 125

98. Puoti C., Stati Т., Margini A. Do serum HCV RNA titers predict the severity of liver disease in HCV carriers with normal ALT levels. - J.Hepatology - 1998 -v28.-p.U5.

99. Ravaggy A., Rossini A., Fiordalisi G., Carini E. HCV-genotipe and sequense heferogeneity of the hipervariable region 1 (HVR-1) in HCV carriers with normal ALT. - J.Hepatology.- 1997 - v.26.- № 1

100. Reid A.E., Koziel M.J., Aiza I., Jeffers L„ Reddy R, Schiff E„ Lau J.Y., Dienstag J.L., Liang T.J. Hepatitis С virus genotypes and viremia and hepatocellular carcinoma in the United States. - Am. J. Gastroenterol - 1999 -v.94 - № 6 - p. 1619-1626.

101. Richardson P., Irving W., Underwood J , Ryder S. Progression of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C: prospective paired liver biopsy study. -J Hepatology.- 1999.- v.30.- № 1 - p 137

102. Rossini A., Ravaggi A., Agostinelli E., Barcich L., Gazzola G.B., Radaeli E., et al. Virological chracterization and liver histology in HCV positive subjects with normal and elevated ALT levels. - Liver - 1997 - v. 17 - p. 133-138.

103. Rousselet M.C., Saint-Andre J.P., Dupre F., Croue A., Cales P. -Interobserver agreement in histological score of chronic viral liver diseases. -J. Hepatology 1999. - v.30.- № 1- p.131.

104. Sanchez-Tapies J.M., Barrera J., Costa J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with nonalcogolic chronic liver disease. - Ann Intern. Med - 1990 -v.l 12 - p.921-924.

105. Sangiovanni A., Morales R., Spizi J.,Rimi M.J et al. Interferon-alfa treatment of HCVRNA carriers with persistently normal transaminase levels: a pilot randomised controlled study. - Hepatology - 1998 - v.27.- № 3 - p.853-856.

106. Sawabe M., Arai Т., Esaki Y., Fukazawa Т., Takubo K. Persistent infection of hepatitis С virus in the elderly: a clinical and quantitative pathological study of autopsy cases. - Liver - 1999 - v. 19 - № 4 - p. 335-342.

107. Seeff L B. Natural history of hepatitis C. - Am. J. Med.- 1999,- v. 107.-p. 10-15.

108. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S., Buskell-Bales Z, Straley-Eason K.D., Smoak В L , Johnson L.D., Lee S R., Kaplan E L. 45-year follow-up of hepatitis С virus infection in healthy young adults. - Ann Intern Med - 2000 - v. 132 - № 2 -p. 105-111.

109. Serejo F., Costa A., Ramalho F. et al. Interferon improves liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. - J.Hepatology - 2000 - v.32 - № 2.-p. 181

110. Serfaty L., Aumaire H., Chazouilleres O., et al. Determinants of outcome of compensated hepatitis С virus-related cirrosis. - Hepatology - 1998 - v.27-p. 1435-1440.

111. Serfaty L., Bonnard A.M., Chretien Y., Chazouilleres O., Poupon R.E., Poupon R. Predictive factors of fibrosis progression in patients with mild hepatitis C. - J.Hepatology - 2001 - v.34.- № 1- p. 158.

112. Serfaty L., Chazouilleres O., Pawlotsky J.M., Andreani Т., Pellet C., Poupon R. Interferon alfa therapy in patients with chronic hepatitis С and persistently normal aminotransferase activity. - Gastroenterology- 1996- v. 110 - № 1-p.291-295.

113. Serfaty L., Nousbaum J.B.,Elghouzzi M.H., Giral P., et al. Prevalence, severity, and risk factors of liver disease in blood donors positive in a second-generation anti-hepatitis С virus screening test. - Hepatology.-1995 -v.21- p.725-729.

114. Shakil A O., Conry-Cantilena С , Alter H.J. Hayashi P., Kleiner D.E., et al. -Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features Ann Intern Med - 1995 - v. 123 - p.330-337.

115. Shev S„ Dhillon A.P., Lindh M„ Sereus Z, Wejstal R, Widell A. et al. The importance of cofactors in the histological progression of minimal and mind chronic hepatitis C. - Liver.- 1997,- v. 17 - p.215-223.

116. Shindo M., Arai K., Sokawa Y., Okuno T. The virological and histological states of anti-hepatitis С virus positive subjects with normal liver biochemical values. - Hepatology - 1995 - v.22 - p 418-425.

117. Shindo M., Hamada K., Oda Y., Okuno T. Long-term follow-up study of susttained biochemical responde thrapy. - Hepatology - 2001- v33 - № 5 -p. 1299-1302.

118. Silini E., Bono F., Cividini A., Cerino A., Bruno S., Rossi S., et al. -Differencial distribution of hepatitis С virus genotypes in patients with and without liver function abnormalities. Hepatology - 1995 - v.21- p.285-290.

119. Simmonds P. Variability of Hepatitis С Virus. - Hepatology.-1995.-v.21-№ 2 - p.570-582.

120. Stati Т., Magrini A., Montagnese F., Resta S„ Rossi P., Puoti C. Liver histology in HCV-RNA carriers with persistently normal or abnormal serum ALT levels. - J.Hepatology - 1997 - v.- p.222.

121. Tassopulos N.C . Treatment of patients with chronic hepatitis С and normal ALT levels. - J. Hepatology - 1999 -v.31.-№ 1-p. 193-196.

122. Van Thiel D., Caraseni P., Molloy P.J., Hassanein T , Kania R.J., et al. -Chronic hepatitis С in patients with normal or near normal ALT levels. -J. Hepatology 1995,- v.23 - p.503-508.

123. Vandelli C., Renzo F., Florindia A., Barelle F et al Do alanine aminotransferase refcect histological status in chronic HCV infection. -J.Hepatology - 1997,- v.26 - № 1.- p.209.

124. Wali M., Lewis S., Hubscher S., Harrison R., Ahmed M., Elias E., Mutimer D. Histological progression during short-term follow-up of patients with chronic hepatitis С virus infection. - J Viral Hepat - 1999 - v.6. № 6 - p.445-452.

125. Westin J, Lagging LM, Wejstal R, Norkrans G, Dhillon AP. Interobserver study of liver histopathology using the Ishak score in patients with chronic hepatitis С virus infection. - Liver - 1999,- v. 19,- № 3,- p. 183-187.

126. Wiese M., Berr F., Porst H., Lefrenz M. Low frequency of large gepatitis С outbreak after 20 years. - J.Hepatology - 2000 - v.32.- № 2 - p. 101.

127. Wiese M„ Luda S., Porst H., Kullig U., Lafrenz M„ Stengel B. Slow fibrotic process in HCV(lb)-infection - a histological study over a 20-years-period. -J. Hepatology - 1999,- v.30.-№ 1- p. 124.

128. Wong J.В., Koff R.S. Watchful waiting with Periodic liver biopsy versus immediate empirical therapy for histologically mild chronic hepatitis C. Cost-effectiveness analysis. - Ann Intern Med - 2000 - v. 133. p.665-675.

129. Yano M., Kumada H., Kage M., Ikeda K., Shimamatsu K., Inoue O., Hashimoto E., Lefkowitch J. H., Ludwig J., Okuda K. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. - Hepatology - 1996 - v.23 -p. 1334-1340

130. Yagura M., Murai S., Kojima H., Tokita H., Kamitsukasa H., Harada H. -Interferon treatment in patients with chronic hepatitis С with normal alanine-aminotransferase activity. Hepatogastroenterology - 1999 - v.46 - p. 1094-1099.

131. Zein N.N., Persirg D.H. Hepatitis С genotypes: Current trends and future implication. - Mayo Clin Proc - 1996,- v.71- № 5,- p.458-463.

132. Zilberberg H., Nalpas В., Brechot C., Berchelot P. Significance of repeatedly normal aminotransferase activites in hepatitis С virus infected patients. -Hepatology - 1998 - v.27.- № 4,- p i 169.153

133. Zilbert A., Roggendorf M., Jing G. et al. Early antibody response against hyperactive region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus. - Hepatology - 1997,- v.25.- № 5,- p.1245-1249.