Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-лабораторная характеристика хронических вирусных гепатитов у детей с гемобластозами и их эриотропное лечение

РГ6 од

2 О ПИП 1ЯГ7

На правах рукописи

СЫЦКЕВИЧ ОКСАНА НИКОЛАЕВНА

КЛИНИК0-ЛАБ0РА70РНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ И ИХ ЭТИОТРОПНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Белорусском государственном .институте; .усовер--шенетвования врачей '

( ректор института: член-корр. АН РБ, доктор медицинских наук, профессор А. В. Руцкой)

Научные руководители:

доктор медицинских наук Н. Д. Коломиец кандидат медицинских наук О. В. Алейникова

Официальные оппоненты:

зам. директора по научной работе НИИ Детской Гематологии Минздрав-медпрома РФ, доктор медицинских наук, профессор Е. В. Самочатова кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии Витебского Ордена Дружбы народов Медицинского государственного института В. А. Матвеев

Ведущая организация:

Научно-исследовательский Институт педиатрии РАМН

Защита состоится "23* /ен.бпр,? 1997 года

а _ час. на заседании Специализированного Ученого Совета Д

084.61. 01. в НИИ Детской Гематологии МЗ и МП РФ (117513, Москва, Ленинский проспект, 117)

С диссертацией можно ознаком-ггься в библиотеке НИИ ДГ

Автореферат разослан деис/}^,/ 1996 года

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор медицине»« наук, профессор, заслуженный врач России

А.Е. Бухны

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений в гематологии является изучение вирусных осложнений у больных на фоне глубокого иммуносупрессивного состояния. Острые лейкозы (ОЛ) - наиболее распространенная форма злокачественных заболеваний у детей. Заболеваемость детей ОЛ не имеет тенденции к снижению. Напротив, в настоящее время в связи с неблагоприятной радиационной и экологической ситуацией в Республике Беларусь, после аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС), можно ожидать увеличение заболеваемости лейкозами среди детского населения республики [Е.П.Иванов и соавт.,1993].

Последние два десятилетия ознаменовались значительным успехом в лечении ОЛ у детей. Были разработаны принципиально новые программы лечения лейкозов, направленные на полную зрадикацию бластного клона клеток, позволяющую улучшить прогноз заболевания, повысить выживаемость детей до 70-60% [Л.Н.Махонова, 1991, АГ.Румянцеа, 1991, Rishm Н., 1985,1990].

Неблагоприятный исход заболевания в настоящее время в основном связан не только с резистентностью опухоли, но и с высокой токсичностью и радикализмом полихимиотерапии (ПХТ), приводящими к разви-гию миелодепрессии, иммунодепрессии, токсическим осложнениям. Больные, имея цитопеническое состояние, нуждаются в массивной заместительной терапии компонентами крови. При этом увеличивается эиск присоединения вирусных осложнений, к которым относится зара-кение реципиентов вирусными гепатитами (ВГ) и другими инфекциями Л.М.Казакова,1990, В.П.Венцела,1990].

На фоне агрессивной ПХТ ВГ из острого процесса переходит з фонический [Hovi L. et al.,1991]. ВГ вызывает не только изменения в паренхиме печени, но и препятствует проведению ПХТ в полном объеме, т> увеличивает риск развития рецидивов основного заболевания, при-зодящих к летальному исходу.

К настоящему времени опубликовано большое количество работ по изучению гепатита у больных с гемобластозами, однако до сих пор недостаточно освещены вопросы тактики их этиотропного лечения [HaefligerJ.M.,1984 Entacher U. et al,1385].. Детальное изучение клиники, диагностики и разработки принципов этиотропного лечения хронических вирусных гепатитов (ХВГ) у детей с гемобластозами является своевременной и актуальной задачей.

Цель 'л задачи исследования: Целью настоящего исследования является изучение характера и особенностей течения хронических вирусных гепатитов (ХВГ) у детей, больных гемобластозами, разработать основные принципы диагностики, этиотролной терапии и профилактики рецидивов заболевания.

Поставленная цель определила необходимость решения следующих задач:

1. Изучить особенности клинического течения ХВГ у больных с гемобластозами на агрессивной и поддерживающей ПХТ.

2. Оценить значимость разных лабораторных методов диагностики ХВГ у больных с гемобластозами.

3. Разработать тактику и схему проведения этиотропного лечения ХВГ у больных с гемобластозами и сравнить эффективность лейкинфе-рона (ЛФ) и рекомбинантього альфа-интерферона "Интрома А* при лечении гепатита.

Научная новизна. Впервые а Республике Беларусь дана комплексная клинико-лабораторная характеристика ХВГ у детей с гемобластозами на интенсивной и поддерживающей ПХТ. Проведен анализ морфологических изменений печени у детей с гемобластозами, имеющих ХВГ, с использованием прижизненной пункционной биопсии печени и также анализом аутопсийного материала печени больных, умерших от осложнений в стадии ремиссии или рецидива гемобластоза. Впервые в Республике Беларусь проведена развернутая серологическая диагностика ХВГ и исследование маркеров в биоптатах печени. По результатам

исследований обоснованы схемы применения препаратов интерферо-нового ряда для этиотропного лечения ХВГ у детей с гемобластозами.

Научно- практическая ценность. На основании проведенного комплексного исследования гепатобилиарной системы детей, больных гемобластозами, разработаны критерии диагностики ХВГ, включающие биохимическое ( определение гепатоцеллюлярных ферментов - АлАТ, АсАТ, ЩФ, ЛДГ, общего билирубина и его фракций, холестерина, белковых фракций) и серологическое ( определение поверхностного антигена вируса гепатита В (HBV) - HBsAg, антигена инфекциозности HBV -НВеАд, антител к ядерному антигену HBV класса Ig М - anti-HBcIgM, де-эоксирибонуклеиновой кислоты HBV - ДИК-HBV, рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (HCV) - PHK-HCV, антител к вирусу гепатита Д (HDV) класса IgM - anti-HDIgM и др.) исследование крови и морфологическое исследование ткани печени с выявлением маркеров ХВГ в био-птатах печени. Определены показания для назначения этиотропного лечения ХВГ, которыми являются: наличие HBeAg, anti-HBclgM, HBsAg, ДИК-HBV, PHK-HCV, anti-HDIgM, высокие уровни трансаминаз в крови, хронический активный гепатит (ХАГ) по данным гистологического исследования и выявление HBcAg, HBsAg и anti-HCV в мазках-отпечатках биоптатов печени. Установлено, что при раннем распознавании гепатита у детей с онкогемато логической патологией своевременное назначение этиотропного лечения позволяет продолжить ПХТ в полном объеме, что увеличивает шансы детей на выздоровление от основного заболевания. Доказана целесообразность включения препаратов интерферонового ряда при лечении ХВГ у больных с гемобластозами на интенсивной или поддерживающей ПХТ. В результате применения двух противовирусных препаратов при лечении гепатита у детей с гемобластозами была выявлена более высокая эффективность рекомбинантнопо альфа-интерферона "Икгрона А" по сравнению с лейкинфероном. Разработанные программы лечения широко используются в практической работе РДОГЦ г.Минска и гематологических отделений областных больниц РБ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ХВГ у детей, больных гемобластозами, имеют первично-хроническое течение. Применение комплекса биохимических, серологических, молекулярно-биологичесхих ( PCR ) и гистологических методов обследования позволяет установить этиологию заболевания и определить активность процесса у 80% больных. По данным клинико-биохимичесхих и гистологических исследований, у детей с гемобластозами превалирует хронический активный гепатит (ХАГ).

2. В прогностическом отношении наиболее неблагоприятным является гепатит D, при котором в 16,7% случаев развивается цирроз печени в течение 2,5 - 3 лет от начала клинических проявлений.

3. Применение интерферонотерапии у детей, получающих лечение гемобластоза, обеспечивает развитие стойкой ремиссии гепатита в течение 2-х лет в 46,15%, при использовании лейкинферона, и в 85,7% случаях- рекомбинантного альфа-интерферона "Нитрона А" и позволяет существенно улучшить результаты лечения основного заболевания.

Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены на 2-ом Международном Белорусско-Немецко-Швейцгрском симпозиуме детски онкогематологов (г.Минск, 1993 г.); на 1 и 2-ом съездах детских онкогематологов РБ (г.Минск,1993,1994 '.); на семинаре врачей-гематолегов по вопросам клиники, диагностики и лечения ХВГ (г.Минск, 1993 г.); на 1-ом Белорусском симпозиуме гепатологов с международным участием (г.Гродно,1994 г.); на Республиканских семинарах "Актуальные проблемы внутрибольничных инфекций" (г.Минск,1994 г.), "Современные методы диг-хостики и терапии парентеральных вирусных инфекций" (г.Минск,1995 г.); Международном симпозиуме "Идеи Пастера в борьба с инфекциями (г.Санкт-Петербург, 1995 г.); научно-практической конференции "Гепатит В,С и Д - проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики" (г.Москва,1995 г.); на международном семинаре по проблемам предупреждения переноса вирусных инфекций, ассоциированных с кровью и продуктами крови (г.Минск, 1995); на научно-практической конференции по интерферонотерапии (г.Гродно,

г.Могилев, г.Витебск, г.Гомель, г.Баранозичи,1996 г.); на IX международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (Италия, Рим, 1996 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ: в журналах "Здравоохранение Беяорусии", "Российская гастроэнтерология", в трудах съездов и конференций, научных сборниках.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, общей характеристики работы, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников. Текст диссертации изложен на Л-З^ страницах машинописи. Иллюстративный материал представлен 22 таблицами, 42 рисунками и 10 клиническими примерами. Библиография включает 201 источник ( 60 отечественных и 141 зарубежных источников).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Пациенты, методы исследования. Под наблюдением в период с декабря 1990 г. по 1994 г. находилось 90 детей (М.-55 (61,12%), Д.-35 (38,88%)), в возрасте от 3 лет до 7 лет - 32 (35,6%), от 7 до 11 лет - 35 (38,9%) и от 12 до 18 лет - 25 больных (25,6%), медиана - 8 лет 1 месяц.

Преобладающим диагнозом гемобластозов у 78 (86,66%) был острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), у 9 (10%) - острый мивпобластный лейкоз (ОМЛ), у 2 (2,22%) - Неходжкинская лимфома (НХЛ) и у 1 (1,11%) больного - лимфома Ходжкина (ЛХ).

Кпинико-лзборзторное обследование с целью диагностики основного заболевания включало: клинический осмотр, ультразвуковое исследование брюшной полости ( аппарат фу.рмы "РИИрг"); исследование периферической крови [Ф. Э. Файнштейн, 1937, М. П. Павлова, 1987, \Vyss М., 1991], костного мозга с оценкой морфологических и цитохимических результатов [Л.Г.Ковалева, 1990, УУум М., 1991); биохимические исследования крови с применением коммерческих тест-систем "ОйадпоЕ'пса Сгетег", Швеция; иммунофенсгшпиревание властных клеток .зыполняли с рабочей панелью 51Ми!_ТЕ5Т АТ фирмы Вес1оп 0)5к1пзэтг США ( СОЗ. С04, СРЮ, СШ9, С07, С02, С020, СР22, С034, НЬА-ОР!,

CD13, CD33) на аппарате FACScan; цитсгенетические исследования с использованием стандартной методики культивирования клеток костного мозга и периферической крови за 24-48 часов методом G-Banding [Harbott J. et al., 1990]. Оценка изменений в печени проводилась на основании морфологического исследования материгла, полученного в результате прижизненной пункционной биопсии печени слепым методом у 29 больных и исследования ее аутопсийного материала 14 случаев с летальным исходом в детской городской прозектуре г. Минска. Начиная с 1994 г., всем больным с первично выявленным ХВГ проводилась прижизненная пункционная биопсия печени до и после этиотропного лечения гепатита.

Для этиологической диагностики ХВГ использовали твердофазный иммуноферментный метод определения специфических антител (AT) и антигенов (Аг) в сыворотке крови и иммуноблоттинг. В работе использовали коммерческие тест-системы фирм НПО "Диагностические системы", г.Нижний Новгород; "Вектор", г.Новосибирск; "Аквапаст", г. Санкт-Петербург; "Abbott", США; "Sanofi-Pasteur", Франция; "Beringer*, Герма-, ния; "Human", Германия; "Orto Diagnostic", США; "Organen", Нидерланды; "Labsystem", Финляндия. Определение ДНК-HBV в плазме и лимфоцитах периферической крови проводилось методом гибридизации нуклеиновых кислот коммерческим тестом ( НПО "Вектор", г. Новосибирск); PHK-HCV — методом полимеразной цепной реакции ( ПЦР) с использованием тест-системы фирмы "Roche", Швейцария. Определение маркеров вирусных гепатитов на парафиновых срезах и мазкг.х-отпечатках тканей выполняли непрямым иммунолероксидазным методом, описанным ранее [Н. Д. Коломиец и соавт., 1989].

Лечение. В качестве ПХТ для лечения гемобластозоа использовались следующие протоколы: адаптированный ALL-BFM-90 (1 г /м2 ме-тотрексата на протоколе М) для лечения ОПЛ; ALL-Rez-BFM-89 для лечения рецидивов ОЛЛ; NHL-BFM-90 для лечения неходжкинских лим-фом. Лечение ХВГ включало базисную терапию без применения противовирусных препаратов у 50 детей с гемобластозами.

26 больных с целью этиотропного лечения использовали лейкин-ферон (ЛФ), производства СП "Интелкор", г. Москва. ЛФ — лекарственная форма комплекса цитокинов первой неспецифичзской фазы иммунного ответа с содержанием не менее 10 ООО МЕ человеческого альфа-интерферона в 2 мл раствора. ЛФ вводили внутримышечно по 2 мл 1 раз в день первые 5 дней ежедневно, ззтем — 3 раза в неделю б теч-зние 36 месяцев. Курсовая доза альфа-кнгерферона сэсггвилэ от 380 ООО до 710 ООО МЕ.

3 14 случаях ХВГ мы использовали рекомбинантный альфа-интерферон "Интрон А", производство фирмы "Шеринг-Плау", США Препарат вводили внутримышечно первые 5 днэй по 3 млн. МЕ 1 раз в день, затем — 3 раза в наделю, курсовая доза — от 135 млн. до 438 млн. МЕ в зависимости от этиологии ХВГ, незавигимо от веса и возраста.

Критарми отбора больных включали:

1) появление изменений биохимических показателей крови ( повышение уроьня трансаминаз свыше 1, 5 — 2 раз, билирубина более 25,7 ммоль/л),

2) выявление маркеров активной репликации вирусов с помощью серологических исследований,

и / или 3) наличия клиники хронического вирусного гепатита. Наличие признакс-з ХВГ независимо от этапа ПХТ.

Показания для назначения прэпаратоз интерфероновэго ряда для лечения ХВГ у детей с гемобласгозами независимо от фазы болезни и характера лэчечяя включали: хрси^ческий активный гепатит (ХАГ) при морфологическом исследовании, характеризующийся проникновением лимфогистицитерных инфильтратов из портальньис полей в дольки с повреждением пограничной пластинки, ступеньчатыми и мостовидными некрозами, пролиферацией и повреждением желчных протоков, жировой и гидропической дистрофией, песочными ядрами и коллигаационным некрозом; выявление маркеров активной репликации вирусов в фови — НЗеАд, ДНК-MBV, anti-HBcSgM. PHK-HCV и anti-HDtgM; повышение активности трансаминаз свыше 200 Ед/л. (при норме АлАТ — 13-52 Ед'л и

АсАТ—13-41 Ед/л). Для хронического вирусного гепатита В (ХВГ В) срок лечения составил 4-6 месяцев, курсовая доза альфа-интерферона была от 135 млн. до 207 млн. МЕ. Критерии отмены препарата включали выявление сероконверсии НВеАд на аггё-НВеАд, исчезновение агШ-Н8с1дМ, нормализацию трансаминаз в крови и морфологические признаки хроничеасого лерсистирующего гепатита (ХПГ) при повторной пункционной биопсии печени: формирование лимфогистиоцитарных инфильтратов, располагающихся в портальных трактах, с четкой структурой долек и пограничной пластинки, нормальными желчными протоками.

Для хронического вирусного гепатита В+О (ХВГ В+О) срок лечения составил 12 месяцев, курсовая доза в среднем — 433 млн. МЕ. Критериями отмены препарата были выявление сероконверсии НВеАд на апй-НВеАд, исчезновение апИ-НОдМ и появление ал^-НБМ, нормализация показателей трансаминаз в повторных биохимических исследованиях и признаки ХПГ при контрольной пункционной биопсии печени.

Для хронического вирусного гепатита С (ХВГ С) срок лечения препаратами альфа-интерферона составил. 6-9 месяцев, курсовая доза препарата — от 207 до 315 млн. МЕ. Критериями отмены препарата были нормализация трансаминаз и исчезновение РНК-НС\/ в . рови, ХПГ при повторном гистологическом исследовании.

Срок лечения препаратами ингерферонового ряда определялся вышеизложенными требованиями. Если через 3 месяца не происходила нормализация трансаминаз, доза рекомбинантиого альфа-интерферона "Интрана А" повышалась до 5-6 млн. МЕ в режиме 3 рам в неделю до 6 месяцев от начала первичного введения препарата. При нормализации печеночных ферментов печение проводилось до появления сероконверсии, исчезновения РНК-НС\/ и ДНК-НБУ, апИ-НВс1дМ в крови и наличие картины ХПГ при повторной биопсии печени. При отсутствии нормализации трансаминаз после увеличения дозы "Интрона А" через 3 месяца лечение гепатита препаратами интерферона прекращали и расценивали как неэффективное лечение.

Помимо этиотропного лечения больным проводила«» базисная терапия, которая включала в себя отмену интенсивной или поддержи-

вагащей ПХТ, инфузионную терапию ( раствором 5% глюкозы, 0,9% физиологическим раствором, 2:1) из расчета 1,8-3 л/м2 под контролем почасового диуреза; гепзтопрогекгоры; желчегонные препараты; спазмолитики; витаминотерапию. Перднизолон (3-5-10 мг/кг /сутки, в/в, струйно) ■или дексаметазон ( 0,5-1 мг/кг/сутки, в/в, капельно) назначались при тяжелом течении гепатита, осложненном энцефалопатией, прекомой; при выраженных симптомах интоксикации и их прегрессировании.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным эпидемиологического анализа основной путь заражения ВГ у детей с гемобластозами связан с регулярной гемотрансфузион-ной терапией и использованием многоразовых игл и других инструментов. ВГ был диагностирован в фазе ремиссии основного заболевания у 77 (85,6%) больных, что подтверждалось морфологическим исследованием костного мозга, и у 13 ( 14,4%) — на фонз рецидива основного заболевания.

Этиологическая структура вирусных поражений печени у больных с гемобластозами определялась по наличию маркеров активной репликации и была расшифрована нами в исследуемых группах больных следующим образом: НВУ — у 52 ( 57,8%), НО/—у 26 ( 28,9%) и НВУ+НОУ — у 12 (13,3%) детей. При этом одновременно маркеры НВУ+НСУ имели 11 (12,2%) и НЗУ+НОУ+НСУ —2(2,2%).

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что острый период вирусного гепатита как правило протекал латентно, был клинически нераспознан и выявлялся только по клинико-лабераторным данным и наличию в крови маркеров ВГ спустя длительный промежуток времени. Такой "первичный" ¡фонический гепатит соответствует субклиническому возникновению и развитию инфекционного процесса. У 87 (96,7%) больных с гемобластозами ХВГ по клинико-лабораторным данным диагностирован ХАГ, а у 3 (3,3%) — ХПГ. Высокая степень хрониза-ции процесса у больных с окхогемзтологической патологией связана с иммуносупразсизным состоянием вследствие ПХТ, которое удлиняет

период репликации вирусов В, С и D. Аналогичные данные получены рядом отечественных и зарубежных исследователей [В. Ф. Учайкин и соавт., 1994; Л. Йегер,' 1920; Entacher U. et al., 1985].

Клинически ХПГ характеризовался гепатомегапией и слабо выраженными явлениями диспепсического синдрома у всех детей, незначительным повышением транссминаз в крови у 2 больных.

ХАГ у 53 (60,9%) больных был диагностирован в период проведения интенсивной ПХТ, у 26 (29,9%) — на поддерживающей ПХТ и у 8 (9,1%) больных — после отмены ПХТ. При этом из 53 детей на интенсивной ПХТ лечение по противорецидивному протоколу получали 23 (42,5%) больных, из которых у 14 (60,9%) не было клиника-лабораторной ремиссии ОЛ.

Симптоматика ХАГ у 56 (64,4%) больных проявлялась желтухой, у 86 (98,6%) — гепатомегалией, у 67 (77%) — диспепсически.^ синдромом, у 45 (51,3%) — спленомегалией и у 38 (43,7%) — геморрагическим синдромом. У 24 (63,15%) из 33 больных геморрагический синдром был связан с тромбоцитопенией, обусловленной ХАГ, что было подтверждено наличием клинико-лабораторной ремихии при исследовании костного мозга. Тромбоцитоггения при исследовании периферической крови отмечалась у 48 (55,2%) бальных с ХАГ из них 14 — без ремиссии ОЛ. Изменения в системе гемостаза при ХАГ у больных с гемсбластг-зами не анализировали.

Период обострения ХАГ характеризовался глубокими цитолитиче-схими сдвигами у 82 (94,3%) больных (отмечалось повышение активности АлАТ и АсАТ в 2 — 10 раз выше нормы); снижением белково-синтетической функции печени, что проявлялось гипоальбуминемией (менее 40 г/л) — у 41 (46,7%) и гшзхолесгеринемией (менее 3,7 ммоль/л) — у 66 (75,6%) больных. Диспротеинемия выражалась гиперг-лобулинэмией (более 30 г/л) у 58 (66,7%) и повышением тимоловой пробы (более 4 Ед/л) — у 63 (72,5%) детей. Синдром холастаза был выявлен у 56 (64,6%) больных с ХАГ (ЩФ более 150 Ед/л).

Серологические исследования позволили установить, что 49 из 72 (т. е. 68,05%) больных с HBsAg имели активную HBV-инфекцию, что

подтверждалось наличием у них маркеров репликации вируса — НВеАд и алй-НВс1дМ. Смешанная НВ\/+ЬЮУ инфекция у всех детей протекала в условиях продолжающейся репликации вируссз, что подтверждалось циркуляцией НВеАд у 11 из 12 больных и репликатиеной активностью НОУ, маркируемой агй+ОдМ. Алй-НС\/!д были выявлены у 31 больного; у 26 (83,8%) из них по данным пояимеразной цепной реакции присутствовала РНК-НСУ (табл. 1).

Таблица 1.

Наличие маркеров НВ\/, НО\/, НСУ в сыворотке крови больных с гемо-бпасгозами, имеющих ХВГ.

Группа больных Число больных Маркёры

НЕэ -Ад НВе -Ад аНВ с!д М аНВ с-М аНВ еАд аНВв Ад аН 01дМ аНО-ИЙ аНС V А- НС V

Контрольная группа 50 48 39 31 37 4 0 8 1 7 7

ЛЧ> 26 17 14 10 16 3 0 2 0 14 12

Инт-рон А 14 7 7 5 7 1 0 2 1 10 7

Всего 90 72 60 46 60 8 0 12 2 31 26

Морфологическое исследование печени у 16 из 29 ( т. е. 55,2%) обследованных больных обнаружило изменения по типу ХАГ, при этом у 14 (48,28%) из них отмечалась умеренная активность ХАГ с более благоприятным прогнозом. ХАГ высокой степени активности и ХАГ с трансформацией в цирроз были установлены в 2 (13,70%) случаях соответственно. ХАГ во всех случаях характеризовался проникновением лимфо-гистиоцигарных инфильтратов из портальных полей в дольки с повреждением пограничной пластинки и ступеньчатимы некрозами гепатоцитоэ, портальным фиброссм — в 13 (72,2%), перипортальным фиброгом — в

5 ( 27,8%), внутридольковым — в 10 ( 55,5%) случаях.. Нормальное количество желчных протоков наблюдалось в 8 (44,4%), уменьшенное — в 7 (38,9%). пролиферация и повреждение желчных протоков — в 2 (11,1 %) биогттатах. Внутриклеточный холе стаз был выявлен в 5 ( 27,8%), жировая крупнокалельная дистрофия в перипортальных отделах дольки — в 3 {16,7%), мелкокапельная — в 1 ( 5,6%), песочные ядра — в 5 (27,8%), гцдропическая дистрофия — в 16 (83.9%), колликвационный некроз — в 13 ( 72,2%), коллапс паренхимы — в 11 { 61,1%) случаях ХАГ. Помимо указанных морфологических изменений при ХАГ высокой степени активности имели место мостовидные некрозы гепатоцитов во всех случаях. ХАГ с трансформацией в цирроз характеризовался перестройкой структуры долек, что подтверждалось отсутствием центральных вен, пролиферацией желчных протоков, формированием псевдодолек. Этиологическим агентом ХАГ и ХАГ с трансформацией в цирроз у 12 больных был НСУ, у 6 — НВУ и НВУ+НОУ.

Кпинико-лабораторные изменения при ХАГ у больных с гамобла-стозами в зависимости от этиологии возбудителя.

В работе были проаначизированы кпиничэрсие особенности ХАГ у всех больных в зависимости от этиологии возбудителя. Вирус гепатита В явился причиной ХАГ у 50 больных, из которых 34 (65%) в момент диагностики получали интенсивную ПХТ, 13 ( 23%) — поддерживающую ПХТ и у 3 (6%) - ПХТ была отменена. Из 34 больных на интенсивной ПХТ 15 {44,1%) Сольных получали противоречиливное лечение ОЛ, из которых 10 не имели ремиссии основного заболевания. Хронический активный гепатит В ( ХАГ В) характеризовался "внепеченочными" знаками в виде пальмарнэк'. зритемы в 17 ( 34%) случаях, расширением венозной сети на передней брюшной стенке — в 20 ( 40%), вртралгней — в 6 (12%), гепзтомегалией — в 47 ( 94%), сппэномегглиэй — в 27 ( 54%) случаях. Признаки портальной гипертензии в виде проходящего асцита были выявлены у 4 ( в%), расширение вен пищевода — у 3 ( 6%) и явления ги-перспленизма — у 4 (8%) больных.

Биохимические исследования при ХАГ В у детей с гемобластоза-ми выявили гипербилирубинемию ( 132,27+ 22,42 ммоль/л) у 35 ( 70%) больных ( р<0,0003). Повышение билирубина за счет прямой фракции было выявлено у 26 ( 74,3%) детей и непрямой — у 9 (27,5). Повышение гепагоцеллюлярных ферментов ( АлАТ) обнаружено у 45 ( 90%). Превышение уровня трансаминаз в 2 раза выше нормы наблюдалось у 4 ( 8,9%), от 2 до 5 раз — в 28 ( 62,2%) и свыше 5 раз — в 13 ( 28,9%) случаях Повышение ЛДГ отмечалось у 32 ( 64%), ЩФ — у 2S ( 52%), тимоловой пробы — у 50 ( 100%), гипохолестеринемия — у 44 ( 86%), гипо-протеинемия — у 21 ( 42%0, гиперглобулинемия — у 43 ( 86%) и гипо-альбуминемия — у 27 ' 54%) больных. За норму биохимических показателей принимали стандартные параметры тест-систем "Diagnostica Greiner". Синдром цитолиза, свидетельствующий о длительно протекающем воспалительно-некротическом процессе в печени, был диагностирован у 45 ( 90%) детей, синдром холестаза — у 26 ( 52%), поликло-напьной гаммапатии — у всех 50 ( 100%) и снижение белково-сингетической функции печени — у 27 (54%) больных.

Анемия ( НЬ < 110 — 120 г/л) при исследовании периферической крови была обнаружена у 18 ( 34,6%0 и тромбоцитопения (tr < 150 х 10 9Ул) — у 31 ( 59,6%) детей. Тромбоцитопения по нашему мнению у 10 из 31 больного была связана с рецидивом основного заболевания, у 21 — с ХАТЕ.

В отличие от ХАГ В, 11 больных с хроническим активным гепатитом B+D (ХАГ В+0) имели более выраженные клинические проявления. Признаки первого обострения ХАГ B+D у 7 ( 63,6%) больных были диагностированы на интенсивной ПХТ, у 3 ( 27,3%) — на поддерживающей ПХТиу1 (9,1%) — после окончания ПХТ. Из 7 больных на интенсивной ПХТ 2 пациента получали лечение по противорецидивному протоколу и были в состоянии клинико-лабораторной ремиссии ОЛ, подтвержденную исследованием костного мозга. Явления асцита наблюдались у 3 ( 27,2%) ( р < 0,0004), плеврита — у 3 ( 27,2%) { р < 0,0004) и спленомега-лии — у 9 ( 81,8%) больных ( р < 0,05) чаще при ХАГ B+D, чем при ХАГ В. Другие клинические проявления наблюдались с одинаковой частотой

при ХАГ B+D и при ХАГ В. Из биохимических синдромов для ХАГ B+D были характерны в большей мере синдромы цитолиза (11 (100%)) (р < 0,007) и холеетаза ( 9 ( 81,8% )) ( р < 0,03) ( табл.2). Наслоение дельта-инфекции существенно утяжеляло течение заболевания и развитие цирроза печени наблюдалось в 2 (16,7%) случаях через 2,5 — 3 года от начала клинических проявлений гепатита.

При сравнении клинической симптоматики ХАГ В и хронического активного гепатита С ( ХАГ С) ( п = 26) установлено, что кпинико-лабораторные проявл эния ХАГ С были мзнез выражены. Симптомы ХАГ С у 12 из 26 больных ( т. е. 46,2%) были диагностированы на интенсивной ПХТ, у 10 ( о8,5%0 — на поддерживающей ПХТ и у 4 (15,4%) детей — после отмены ПХТ. 4 из 12 больных с ХАГ С на интенсивной терапии получали противорецидизное лечение ОЛ, из которых 3 имели рецидив основного заболевания. При ХАГ С достоверно раже наблюдалась желтуха — у 11 (42,3%) (р < 0,007), спленомегалия — у 8 (30,8%) ( р , 0,03), геморрагический синдром — у 5 ( 42,3%) больных ( р < 0,007). Однако ХАГ С в большей мере характеризовался явлэния;ли диспепсического у 24 ( 92,3%) ( р < 0,007)-и интоксикационного — у 20 ( 76,9%) ( р < 0,007) синдромов, чем ХАГ В. Биохимически при ХАГ С чаще выявлялись синдромы цитолиза у 25 (100%) { р < 0,0075) и хэлесгаза — у 21 ( 80,8%) ( р < 0,01), в то время как при ХАГ В было характерно развитие синдромов поликлэнапьной гаммапатии у 50 {100%) ( р < 0,007) и снижение белко-во-сикте: ичэсксй функции печени — у 27 ( 52%) больных ( р < 0,03) ( табл.2).

Морфологически ХАГ С чаще расценивался как ХАГ умеренной степени активности. Трансформация в цирроз наблюдалась у 1 ( 3.8%) больного через 14 месяцев от первых клиническая проявлений.

3. Лечение ХВГ у больных с гвнобластсзсми.

С целью выяснения эффективности лечения ХВГ у детей с ге^/о-бдастозами было проведено изучение примзнения базисной тэрапии и препаратов интерферонового ряда.

Таблица 2.

Характеристика клинико-лабораторных показателей ХАГ а зависимости от этиологии возбудителя.

Клинико-лабораторные признаки ХАГ В п=50 (%) ХАГ в+д п=11 (%) ХАГ С п=26 {%) Р 2-1 РЗ-1

синдром интоксикации( повышенная утомляемость, слабость, вялость и повышенная потливость) 50 90,9 76,9 0,007

диспепсический синдром (тошнота, отрыжка и тяжесть в правом подреберье) 82 90,9 92,3 0,007

желтуха ( билирубин > 25 ммоль/л) 70 90,9 42,3 0.007

гепатомегалия (увеличение печени более 1,5 см ниже края реберной дуги) 94 100 96,2

спленомегалия 54 81,8 30,8 0,05 0,03

| геморрагический синдром (уровень тромбоцитов < 150 х 109/л и повышенная кровоточивость) 52 45,5 19,2 0,007

асцит 8 27,2 11,5 0,0004

плеврит 27,2 0,0009

синдром цитолиза (уровень АлАТ > 52 Ед1л 86,5 100 100 0,007 0,0075

синдром холестаза ( ЩФ > 150 Ед/л 52 81,8 80,8 0,03 0,01

Продолжение таблицы 2.

синдром поликпональной гаммапагии (глобулины > 30 г/л) 100 81,8 15,4 0,007

синдром снижения белково-синтетической функции печени ( альбумины < 40 г/л) 54 63,6 26,9 0.03

В контрольной группе ( п = 50) лечение гепатита проводилось по общепринятой базисной терапии. В исследуемой группе ( п = 40) — зтиотропной терапией препаратами иктерферонового рада ( ЛФ — у 26, Интрон А — у 14 ). Б контрольной группе из 50 больных ХАГ бып диагностирован у 48, при этом первые клинические признаки у 37 ( 77,1%) наблюдались на интенсивной ПХТ, у 9 (18,8%) — на поддерживающее ПХТ и у 2 ( 4,1%) — после отмены ПХТ. Из 37 больных на интенсивно} ПХТ 18 (48,6%) получали лечение ОЛ по противорецидивному протоко лу, из которых у 6 детей был рецидив основного заболевания. В иссле дуемой группе ХАГ. был диагностирован у 39 больных, из которых у 1" (43,6%) — на интенсивной ПХТ, у 16 (41%) — на под держивающей ПХ1 и у 6 (15,4%) — после отмены ПХТ. Из 17 детей, которые получали ин тенсивную ПХТ, 5 ( 29,4%) получали противорецедивное лечение ОЛ.

Результаты проведенных исследований и клинических наблюде ний показали, что применение зтиотропной терапии эффективнее. чв( применение базисной терапии при лечении ХВГ у детей с гемобластоза ми. Так, жалобы на чувство тяжести в правом подреберье и эпигасл ральной области, повышенная утомляемость и головная боль исчезал! в среднем через 2 недели с момента начала лечения у всех детей, в т время как в контрольной группе — через 3,5 недели ( р < 0,003). Гепатс мегапия к концу лечения препаратами интерферонового ряда сохраю лась у 19 { 47,5%) больных, спленомегалия — у 10 ( 25%), в то врем как. применяя базисную терапию, гепатомегалия сохранялась к кони лечения у АЪ (90%), спленомегалия — у 25 (50%) больных Анализиру

зультаты нормализации размеров печени { р < 0,0001), слленомегалии > < 0,0009) в исследуемой группе с контрольной группы, наблюдались етоверно значимые различия.

После применения зтиотропного лечения субфебрильная темпе-пгура, асцит и плеврит исчезли у всех детей. Применяя базисную тера-1Ю, субфебрильная температуре сохранялась у 10 ( 20%) и асцит — у 2 1%) больных. Из биохимических показателей в процессе лечения ин-рферснами гипербилирубинемия сохранялась у 2 (5%) больных ( р < 04), повышение активности АлАТ — у 11 ( 27,5%( ( р < 0.0001), АсАТ — 7 { 17,5%) ( р < 0,0001), в то время как в контрольной группе гиперби-|рубинемия сохранялась у 9 (18%), АлАТ — у 38 ( 76%) и АсАТ — у 18 ¡6%) больных. Стойкая клиническая ремиссия гепатита в исследуемой уппе была достигнута у 29 из 40 ( т. е. 72,5%) больных { р < 0,0004). знако у 5 из них, получавших ЛФ, ремиссия гепатита оказалась непро-¡лжительной ( 2-4-6 месяцев), что послужило основанием для назначе-!я им курса Иктрона А. Стойкая клинико-лабораторкая ремиссия гепа-та в течение 2-х лет в исследуемой -руппе сохранялась у 24 из 40 (т. е. )%) детей ( р < 0,0004 ), в то время как в контрольной группа — у 11 из ) (т.е. 22% ) больных.

При сравнении результатов лечения ХВГ ЛФ ( п = 25) и Нитроном ( п = 14) больных не было выявлено статистически значимых различий сроках исчезновения желтухи, слленомегалии, снижения активности ерментов ( АлАТ, АсАТ). Однако наблюдались статистически значимые иличия при сравнении обеих групп исчезновения гепатомегалии ( р < 0004) и синдрома холестаза ( по уровню ЩФ)( р < 0,005) у больных, ¡еле терапии Интроном А. В группе детей, получавших терапию Интро-)м А, сохранялась гепатомегапия у 2 (14,3%), синдром холестаза — у 3 21,4%) больных, в то время как у детей, получавших лечение ХВГ ЛФ, патомегалкя наблюдалась у 17 ( 65,4%), а синдром холестаза — у 18 9,2%) лациентоз. Стойкая клинико-лабораторная ремиссия гепатита шее 2-х лет у детей, получавших лечекче Интроном А, была досгигну-i у 12 из 14 { т. е. 85,7%) и у 12 из 26 ( т. о. 46,15%) больных, получаз-лх ЛФ ( р < 0,007). При анализе полученных результатов, выявлена

высокая эффективность Интрона А для лечения ХБГ у детей с гемобла-стазами на интенсивной и поддерживающей ПХТ по сравнению с ЛФ.

Выводы.

1. У больных с гемобластозами вирусный гепатит протекает как первичный хронический, характеризуется субклиническим возникновением и диагностируется через длительный промежуток времени.

2. По данным клинико-лабораторных и морфологических исследований у детей с гемобластозами установлено преобладание хронического активного гепатита умеренной степени активности.

3. Хронический вирусный гепатит В+Д у больных с гемобластозами протекает тяжело и наиболее неблагоприятен в прогностическом отношении. В 16,7% случаев хронический вирусный гепатит В+О трансформируется в цирроз печени через 2,5 - 3 года от начала первых клинических проявлений.

А. Хронический вирусный гепатит С у детей с гемобластозами в отличие от хронического вирусного гепатита В характеризуется как хронический активный гепатит умеренной степени активности со слабо выраженными клинико-лабораторными проявлениями. Трансформация его в цирроз была выявлена в 3,8% случаях через 14 месяцев от первых клинических проявлений.

5. Применение зтиотропного лечения хронического вирусного гепатита препаратами ингерферонового ряда у больных с гемобластозами позволяет добиться ремиссии гепатита в 72,5% случаях, тогда как при базисной терапии ремиссия гепатита достигается у 22% больных.

6. У детей с гемобластозами при лечении Интроном А (в 85,7% случаев) ремиссия хронического вирусного гепатита наблюдается достоверно чаще по сравнению с группой дегтей, получавших лечение лей-кинфероном (46,15%) ( р < 0,007).

Практические рекомендации.

1. у больных с гемобластозами на разных этапах ПХТ или после отмены ПХТ при повышении трансаминаз в крови свыше 1,5-2 раза нормальных величин или/и при наличии клинической симгтгоматики пораже-

ния печени рекомендуется своевременно проводить серологическую диагностику с исследованием маркеров активной репликации вирусов HBV, HCV и HDV для своевременного назначения этиотропной терапии.

2. При серологическом выявлении маркеров активной репликации вирусов ВГ и клинических признаков ХГ показана пункционная биопсия печени для уточнения степени активности процесса и определения длительности курса интерферонотерапии.

3. При выявлении ХАГ вирусной этиологии у детей с гемобласто-ззми рекомендуется назначение Интрона А в курсовой дозе не менее 207 млн. ME.

4. Дети с гемобластозами на интенсивной и поддерживающей полихимиотерапии с ХВГ нуждаются в регулярном контроле функциональных возможностей печени перед каждым курсом полихимиотерапии. Полихимиотерапию им необходимо назначать с учетом данных биохимического и вирусологического исследований. При повышении транспминаз свыше 200 Ед/л и при наличии маркеров активной репликации вирусов ПХТ отменяется или редуцируется.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Применение рекомбинантного интерферона у детей, больных лимфо-пролиферативными заболеваниями, осложненными гепатитами. Тезисы 6 съезда педиатров "Здоровье детей Беларуси в современных экономических условиях ( к последствиям Чернобыльской катастрофы ): Сб. материалов VI съезда педиатров Республики Беларусь, Минск 1993, 165. (соавторы М. А. Черновецкий, Н. Д. Коломиец).

2. Применение лейкинферона при лечении парентеральных гепатитов у цетей, больных злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями. Актуальные проблемы детской онкогематологии. Сборник материалов 1 съезда детских онкогематологов РБ 1993, 71 ( соавторы Н. Д. <оломиец, И. Л. Подсксмк, Г. П. Шагун, Т. Ф. Млявая).

В. Improveman cf treatmen results in children ALL of a monocenter study in 183 patients. Medical and Pediatric Oncology, 1994, Vol 23, 3, 8. ( соавторы

O. Aleiniková, V. Gerein, L Podoksik, A Dokuchaev, G. Kachan, E. Smirnova, E. Lapotentova, E. Stezko, N. Minakovskaya, A. Aleksejchik).

4. Диагностика и лечение парентеральных вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими Заболеваниями. Журнал "Здравоохранение Беларуси", 1995,11,15 — 17 ( соавторы Н. Д. Коломиец, О. В. Алейникова, М. А. Черновецкий, М. И. Римжа, А В. Алексейчик, А. А. Кпючарева).

5. Оценка диагностической значимости иммунохимических методов для расшифровки этиологии хронических вирусных гепатитов. Актуальные проблемы профилактики вирусных инфекций с парентеральным механизмом передачи, Минск, 1995, 73 — 84 ( соавторы А. Г. Коломиец, Н. Д. Коломиец, Т. В. Савицкая, А А Кпючарева, Н. М. Шавлов, С. К. Кпецкий, В. Г. Жуковский, Г. П. Дубойская, М. А. Гриц, M. А Черновецкий, А Б. Терешко).

6. Влияние лейкинферона на состояние системы гемостаза у детей с хроническими гепатитами Актуальные проблемы профилактики вирусных инфекций с парентеральным механизмом передачи, Минск, 1995, 100 — 107 ( соавторы О. В. Алейникова, В. В. Дмитриев, Н. В. Минакоэ-ская, М. Б. Борисенок, M. А Черновецкий, Н. Д. Коломиец).

7. Диагностика и лечение парентеральных вирусных гепатитов у детей с гемобластозами. Актуальные проблемы профилактики вирусных инфекций с парентеральным механизмом передачи, Минск, 1995, 85 — 89 (соавторы Н. Д. Коломиец, О. В. Алейникова, M. А Черновецкий, А. В. Алексейчик, А. А. Ключарева).

8. Диагностика и лечение вирусных гепатитов у онкогематологических больных. "Гепатит В, С и Д — проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики". Тезисы докладов научно-практической конференции, Москва, 1995, 69 ( Н. Д. Коломиец, М. А. Черновецкий, А А Ключарева, В. Г. Жуковский, С. К Кпецкий ).

9. Leukinferon and interferon-alpha of chronic viral hepatitis in patients with malignant limphoproliferative diseases. IX Triennial International Symposium. On vira! hepatitis and liver disease, abstract, 1996, 21 — 25 april, Hal., 142 (соавторы N. Kolomiets, M. Tchernovetskij, A Klutchareva, T. Savitskaja, E. Fedorento).

10. Значение гтуикционной биопсии печени в диагностике хронических заболеваний печени . Российская гастроэнтерология, 1995, 4, 41 — 43 (А. А. Кяючарева, Н. Д. Коломиец, С. К. Клэцкий, Ю. Н. Хведченко, Л. Г. Ларионова, Н. М. Шавлов, Т. В. Савицкая, В. В. Дмитриев, М. А. Черио-вецкий, В. А Павленко).

11. Лечение хронических парентеральных гепатитов у детей, больных лейкозом. "Гематологические болезни у детей", под редакцией №. П. Павлова, Минск. "Вышейшая школа", 1996, 311 — 316.

12. Диагностические возможности пункционной биопсии печени. Материалы I конгресса морфопогов Белоруссии, тезисы докладов, г. Минск, 1996, Том 2, "Патологическая анатомия, 47 — 43 ( соавторы С. К. Клец-<ий, А. А. Кпючарева, Ю. Н. Хведченко, Л. Г. Ларионова).

Списох сокращений, используемых в автореферате.

\г - антиген.

\пАТ - аланинаминотрансфераза

^сАТ - аслартатгминотрасфераза.

°Л" - антитела.

ЗГ - вирусный гепатит.

ЗГД - вирусный гепатит Д.

"КС - гпюкокортикостероиды.

ДНК - НВ\Л- дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В.

4ФА - иммуноферментный анализ.

"1ДГ - лактатдегидрогеназа.

IX - лимфома Ходжкина.

НХЛ - Неходжкинская лимфома.

ЭВГВ - острый гепатит В.

ЗВГС - острый гепатит С.

ШЛ - острый лимфобластный лейкоз.

)МЛ - острый миелобластный лейкоз.

ТГГ - посггрансфузионный гепатит.

ПХТ - полихимиотерапия..

PHK-HCV - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С.

ХАГ - хронический активный гепатит.

ХВГ- хронический вирусный гепатит.

ХВГВ - хронический вирусный гепатит В.

ХВГВ+Д - хронический вирусный гепатит В и Д.

ХВГС - хронический вирусный гепатит С.

ХГ - хронический гепатит.

ХПГ-хронический персистирующий гепатит.

ЩФ - щелочная фосфотаза.

Anti-HBeAg - антитела к антигену инфекциозности.

Anti- HBcAg - антитела к ядерному антигену гепатита В.

Anti - HBsAg - антитела к поверхностному антигену гепатита В.

HBcAg - ядерный антиген вируса гепатита В.

НВеАд - антиген инфекциозности вируса гепатита В.

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В.

HBV - вирус гепатита В.

HDV - вирус гепатита Д.

HCV-вирус гапатита С.

IFN-a - 2b- аль^-интерферон-гь.

1FN- интерферон.

PCR - полимеразная цепная реакция.

Подписано к печати 29.11.95 Формат 60X04/16 Объём I печ.л. Тираж 50 Заказ 31 Бесплатно

Отпечатано кг ротпрянтэ ЕГИУВ Минск ул. П.Бровки д.З