Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции

На правах рукописи

003054878

ШУРШАЛИНА АННА ВЛАДИМИРОВНА

ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ У ЖЕНЩИН С ПАТОЛОГИЕЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2007

003054878

Работа выполнена в Федеральном Государственном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научные консультанты:

Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

В.И. КУЛАКОВ

Г.Т. СУХИХ

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

В.М. СИДЕЛЬНИКОВА И.Б. МАНУХИН Л.В. КОВАЛЬЧУК

Ведущая организация:

Государственное учреждение Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится 24 апреля 2007 года в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д.001.053.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Автореферат разослан «_»_ 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Н.А. КАРЕТНИКОВА

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БГЛ - большие гранулярные лимфоциты ВПЧ - вирус папилломы человека

ВЗОМТ — воспалительные заболевания органов малого таза ГГ - генитальный герпес ГЭ — гематоксилин и эозин

ИППП - инфекции, передаваемые преимущественно половым путем

ИРЛ - интерфероновая реакция лимфоцитов

НБ - невынашивание беременности

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПР - прогестероновые рецепторы

ХЭ - хронический эндометрит

ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция

ЭР - эстрогеновые рецепторы

apo-protein - апо-белок IFN - интерферон

IL-1, IL-6, IL-8 — интерлейкины -I, -6, -8.

NK - натуральные киллеры

TNF-a - фактор некроза опухоли - а

TGF-ß - трансформирующий фактор роста - ß

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

EGF - эпидермальный фактор роста

CSF - колонии стимулирующий фактор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В структуре воспалительных заболеваний половых органов важное место занимает хронический эндометрит (ХЭ) (Логинова Н.Е., 1975; Сметник В.П., 2002; Bhagwandeen S.B., 1976; Eckert L.O., 2002). В 80-90% случаев ХЭ встречается у женщин репродуктивного возраста, характеризуется длительным и малосимптомным течением, вызывая нарушения менструального цикла и репродуктивной функции, являясь причиной бесплодия, неудачных попыток ЭКО и ПЭ, невынашивания беременности, осложнений течения беременности и родов (Сидельникова В.М., 2000; Кулаков В.И., 2005; Корсак B.C., 2005; Czernobilsky В., 1978; Check J., 1992; Drbohlav P., 1998; Sharkey A., 2003).

Трудности диагностики, клинической и морфологической верификации ХЭ влияют на оценку частоты заболевания. Частота ХЭ от общего числа биопсий эндометрия колеблется от 2,3% до 19,2% (Vasudeva К., 1972; Van Baitlon D., 1975; Bogaert L.J., 1978, 1979; Skensved H., 1991; Buckley C.H., 2002). Наиболее высокая частота заболевания отмечается у женщин с бесплодием и привычным невынашиванием беременности и составляет более 70% (Демидова Е.М., 1993; Корсак B.C., 1999, 2005; Сидельникова В.М., 2000; Hamou J., 1987,1989).

Тенденция к увеличению частоты ХЭ в последнее десятилетие связана с широким использованием ВМС, абортами, применением различных внутриматочных манипуляций, бессимптомным течением некоторых ИППП. Немаловажная роль принадлежит эволюции микробного фактора, вызывающего ХЭ. Микробиотопы эндометрия характеризуются преобладанием ассоциаций облигатно-анаэробных микроорганизмов, микроаэрофилов и вирусов, причем последние могут выявляться в качестве единственного инфекционного агента, что приводит к развитию стертых форм заболевания, значительно усложняет диагностику и снижает эффективность традиционных схем терапии (Марченко JI.A., 1997; Сидельникова В.М., 2004; Jossens М.О., 1994; Sando Z., 1996; Cravello L., 1997; Buckley C.H., 2002; Wiesenfeld H.C. 2002).

Причиной хронического воспаления в любой ткани является постоянная персистенция повреждающего агента (чаще всего микробного фактора), которая обусловлена, с одной стороны, особенностями патогенного микроорганизма, а с другой стороны разнообразными дефектами в системе самозащиты макроорганизма (Давыдовский И.В., 1990; Маянский, Д.Н., 1992; Пауков, B.C., 1996, 1998). Недостаточно изучена при данной патологии роль и функциональная активность иммунной системы, особенно факторов местного иммунитета: численность и характеристика иммунокомпетентных клеток, экспрессия провоспалительных и регуляторных цитокинов, факторов роста, матриксных металлопротеиназ, регуляторов пролиферации и апоптоза клеток. При этом иммунологические изменения в эндометрии (патологическая лимфоцитарная инфильтрация ткани, изменение фенотипического состава клеток и соотношения цитокинов) являются в ряде 4

случаев самостоятельным фактором нарушения процессов имплантации, плацентации, инвазии и формирования хориона с развитием бесплодия и невынашивания беременности (Сидельникова В.М., 2000; Krasnow J., 1996; Stewart-Akers А., 1998; Loke Y., 2000; Disep В., 2002; Salamonsen L., 2002; Sharkey A., 2003).

В настоящее время отсутствует единая концепция патогенеза ХЭ, раскрывающая механизмы формирования и взаимосвязи различных патологических процессов в эндометрии, а также объясняющая патологические основы нарушения рецептивности эндометрия при данном заболевании.

Остаются актуальными и требуют оптимизации и дальнейшего совершенствования с учётом современных знаний и технических возможностей проблемы диагностики и лечения заболевания.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: выявить патологические основы и совершенствовать методы диагностики и лечения хронического эндометрита у женщин с нарушением функции репродуктивной системы.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Оценить распространенность хронического эндометрита в общей когорте гинекологических больных и у больных с бесплодием. Изучить особенности клинической картины заболевания, определить структуру нарушений репродуктивной функции у женщин с хроническим эндометритом.

2. Провести комплексную морфологическую и иммуноморфологическую оценку состояния эндометрия при хроническом эндометрите. Выявить диагностически и прогностически значимые маркеры заболевания с точки зрения патологии репродуктивной функции.

3. Сформулировать современную концепцию патогенеза хронического эндометрита, раскрывающую механизмы формирования и взаимосвязи различных патологических процессов в эндометрии, а также патологическую основу нарушения рецептивности эндометрия при данном заболевании.

4. Оптимизировать алгоритм диагностики заболевания с учётом современных диагностических возможностей. Оценить диагностическую значимость биопсии эндометрия в амбулаторных условиях, определить место данного метода исследования в диагностическом алгоритме.

5. На основании полученных клинико-лабораторных данных обосновать патогенетические подходы к терапии хронического эндометрита у женщин с патологией репродуктивной функции.

6. Определить тактику ведения пациенток в зависимости от клинической симптоматики, верификации этиологического фактора и морфологических вариантов заболевания.

Научная новизна

Хронический эндометрит, несмотря на наличие сочетанной гинекологической патологии, играет существенную роль в развитии нарушений репродуктивной функции: бесплодия, неудач в программах вспомогательных репродуктивных технологий и невынашивания беременности. Это показано на основании ретроспективного и проспективного исследований, в которых проанализирована распространенность ХЭ в общей когорте гинекологических больных и у больных с бесплодием, определены факторы риска развития заболевания, представлена структура нарушений репродуктивной функции у женщин с ХЭ, а также спектр клинических проявлений заболевания.

Научную новизну представляют результаты морфологического, иммуноморфологического и иммуногистохимического исследования эндометрия при ХЭ, что позволило детально описать патологические процессы, происходящие на фоне воспалительного процесса в ткани: нарушение процессов пролиферации и апоптоза клеток, дисбаланс цитокинов и факторов роста, дисфункция стероидных рецепторов, резкое изменение ангиоархитектоники ткани, интенсивные процессы склерозирования. На основании полученных данных впервые сформулирована концепция патогенеза ХЭ, в основе которого лежит персистирующее повреждение ткани эндометрия, вызывающее формирование многоуровневого каскада патологических реакций, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани и созданию условий для развития бесплодия и невынашивания беременности. Анализ структурно-функциональных характеристик эндометрия при ХЭ позволил дать определение понятия рецептивности эндометрия.

В исследовании значительно повышена точность диагностики ХЭ в связи с тем, что применялась иммуногистохимическая оценка экспрессии маркёра клеток плазматического ряда - СБ 138 (синдекана-1). На основании оценки экспрессии данного маркёра подтверждено наличие классического ХЭ у всех пациенток с предварительным морфологическим диагнозом «неполная морфологическая картина ХЭ» (выявление только очаговой и/или рассеянной лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы эндометрия без плазматических клеток), что позволило определить для данной когорты пациенток терапевтическую тактику.

Оптимизация терапевтических подходов и необходимость проведения восстановительного этапа лечения обоснованы путем детальной оценки изменений эндометрия на фоне комплексной терапии и проведения контрольного морфологического, иммуноморфологического и иммуногистохимического исследования ткани.

Практическая значимость

Комплексное клинико-лабораторное исследование позволило обосновать клиническую значимость ХЭ как нозологической формы с позиций репродуктологии и доказать необходимость своевременной диагностики и лечения заболевания у больных с бесплодием, неудачами

программ вспомогательных репродуктивных технологий и невынашиванием беременности.

Разработан поэтапный алгоритм диагностики ХЭ с использованием современных диагностических методов исследования, позволяющий производить верификацию диагноза в амбулаторных условиях. Проведена оценка диагностической чувствительности и специфичности эхографии, гистероскопии и аспирационной биопсии эндометрия, определено место последнего метода в диагностическом алгоритме. Описаны основные диагностические признаки заболевания. Показано, что проведение иммуногистохимического исследования эндометрия с маркёром плазматических клеток СБ 13 8, позволяет увеличивать точность морфологической верификации ХЭ в среднем на 25-30%, что особенно важно при проведении фундаментальных научных исследований. Использование данного маркёра на практике необходимо в сложных клинических ситуациях, когда при наличии клинических симптомов заболевания по данным световой микроскопии срезов эндометрия определяется «неполная морфологическая картина ХЭ».

На основании изучения патогенетических механизмов развития заболевания и нарушения рецептивности эндометрия обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации ведения женщин с ХЭ и патологией репродуктивной функции. Разработана тактика ведения пациенток в зависимости от клинической симптоматики и морфологических вариантов заболевания. Доказано, что проведение патогенетически обоснованной комплексной терапии ХЭ у женщин с нарушениями репродуктивной функции позволяет восстановить структуру и функциональный потенциал эндометрия, а также нивелировать локальные факторы, препятствующие наступлению и прогрессированию беременности.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Хронический эндометрит является клинически значимой нозологической формой с позиций репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной функции, а также при использовании программ вспомогательных репродуктивных технологий.

2. Хронический эндометрит необходимо рассматривать как клинико-морфологический синдром, при котором обе составляющие части диагноза (клинические симптомы и морфологическая картина) являются одинаково важными и существенно дополняют друг друга Оценка только клинических симптомов и данных анамнеза позволяет идентифицировать диагноз у 52% пациенток, поэтому во всех случаях для точной верификации хронического эндометрита необходимо проведение морфологического исследования эндометрия.

3. В основе патогенеза хронического эндометрита лежит персистирующее повреждение ткани эндометрия, вызывающее формирование многоуровневого каскада патологических реакций, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности

ткани и созданию условий для развития бесплодия и невынашивания беременности.

4. Использование современных методов исследования при хроническом эндометрите позволяет значительно улучшить диагностику данной патологии, осуществлять прогностическое моделирование межклеточных взаимодействий и оценивать адекватность терапевтических воздействий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевой гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции и на заседании Апробационной комиссии ГУ НЦ АГ и П РАМН 31 мая 2006 года.

Материалы диссертации доложены на:

1. XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва,

2004.

2. Всероссийской научно-практической конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии», Волгоград, 2004.

3. 12th World Congress on Human Reproduction, Венеция, 2005.

4. XII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва,

2005.

5. Международном Конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», Москва, 2006.

6. 12th World Congress of Gynecological Endocrinology, Флоренция, 2006.

7. 22nd Annual Meeting of ESHRE, Прага, 2006.

8. XVI Международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Ростов-на-Дону, 2006.

Внедрение результатов работы в практику

По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ. Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в работе отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции, при обучении клинических ординаторов и повышения квалификации врачей в ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа содержит 74 таблицы, 15 рисунков, 60 фотографий. Библиографический указатель включает в себя 241 источник, из них 96 отечественных и 145 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами проведен анализ историй болезни женщин, поступивших во взрослые гинекологические отделения Центра за 10-летний период: с января 1994г. по декабрь 2003г. За указанный период было выявлено 842 случая морфологически верифицированного хронического эндометрита, которые были отобраны для ретроспективного анализа с использованием специально разработанных карт. С целью детального анализа клинической картины заболевания отдельно были выделены 209 пациенток с ХЭ, которые не имели сочетанной гинекологической патологии.

В проспективное исследование были включены 146 женщин, обратившихся в Центр с различными нарушениями репродуктивной функции: бесплодием и невынашиванием беременности, у которых при обследовании диагностирован ХЭ.

Для оценки эффективности комплексной терапии все пациентки случайным методом были разделены на 2 группы.

В I группе (п=100) проведено комплексное поэтапное лечение ХЭ. На первом этапе лечения с учетом результатов микробиологического исследования применялись этиотропные препараты: метрогил 100мл внутривенно капельно или орнидазол по 500мг 2 раза в сутки в сочетании с цефазолином по 1,0г в/м 2 раза или офлоксацином по 400мг 2 раза в сутки; амоксициллин/клавулановая кислота по 375/625мг 2 раза в сутки в сочетании с джозамицином по 500мг 2 раза в сутки, моксифлоксацин по 400мг в сутки 10-14 дней. Одновременно назначались противовоспалительные препараты: диклофенак натрия ректально по 50-100мг в течение 10-14 дней (или напроксен по 250-500мг, индометацин по 100мг). При нарушении микрофлоры влагалища назначали: нео-пенотран, бетадин или гексикон вагинально. При наличии вирусной инфекции применяли валацикловир по 500мг в сутки в течение 3-4 месяцев, эпиген-интим вагинально в виде аэрозоля 5-6 раз в сутки. На основании результатов иммунологического обследования назначали иммуномодуляторы: иммуномакс по 200ЕД внутримышечно через день курсом 15 инъекций, галавит по 100мг внутримышечно через день курсом 15 инъекций, полиоксидоний по 6мг внутримышечно курсом 10 инъекций, ликопид по 10мг внутрь 3 раза в сутки в течение 10 дней.

На втором (восстановительном) этапе лечения применяли метаболическую терапию: актовегин по 1 драже 2 раза в сутки 25 дней, вобензим по 3-5 драже 3 раза в сутки 14-21 день (флогензим по 2 таб 3 раза в сутки), токоферол ацетат по 100-200МЕ 2-3 раза в сутки, аскорбиновая кислота по 250мг 2-3 раза в сутки, метионин по 500мг 2-3 раза в сутки, глутаминовая кислота по 500мг 2-3 раза в сутки.

Физиотерапия назначалась дифференцированно в зависимости от наличия сочетанной гинекологической патологии, проводилась с 5-7-го дня очередного менструального цикла ежедневно. Электроимпульсная терапия проводилась с помощью комплекса КАП ЭЛМ-01 «Андро-Гин», курс

9

лечения составлял 10-15 процедур. Интерференцтерапия проводилась с помощью аппарата «АИТ-01», курс лечения до 30 процедур.

Во II группе (п=46) был проведен неполный курс лечения. Первый этап лечения состоял из этиотропных, противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов и полностью соответствовал первому этапу лечения в I группе. Второй (восстановительный) этап лечения отсутствовал.

В основных группах пациенткам через 2 месяца после окончания всего курса лечения (с учётом эффекта последействия физиотерапии) на 7-10 день менструального цикла производилось полное обследование и контрольная биопсия эндометрия с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier.

Контрольную группу для иммунологического, иммуногисто-химического и иммуноморфологического исследования эндометрия составили 10 здоровых фертильных женщин репродуктивного возраста, которые не имели гинекологических заболеваний, а также не использовали внутриматочные и гормональные методы контрацепции. Биопсию эндометрия у пациенток контрольной группы производили на 7-10 день менструального цикла с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornie, за цикл до планируемого введения ВМС.

Все женщины, вошедшие в проспективное исследование, прошли обследование по специально разработанной схеме:

I. Общеклинические методы исследования.

II. Специальные методы исследования:

1. Эхография органов малого таза.

2. Допплерометрия сосудов матки.

3. Лапароскопия и/или гистероскопия.

4. Раздельное диагностическое выскабливание или аспирационная биопсия с помощью кюретки Pipelle de Cornie.

5. Морфологическое исследование соскоба из шейки матки и эндометрия.

6. Иммунофенотипирование клеток эндометрия (CD3, CD4, CD8, CD14, CD 16, CD56, CD95) проводили методом проточной цитофлюориметрии на приборе «Bio Rad» (США) с использованием моноклональных антител.

7. Иммуногистохимическое исследование эндометрия проводилось методом двойных антител с иммунопероксидазной (стрептовидин-биотиновой) меткой, использовали серийные парафиновые срезы. В качестве первичных антител применялись следующие моноклональные антитела: CD138 («Novocastra Lab. Ltd»); CD68 («Dako Cytomation»); EGF («Sygma»); VEGF («Dako Cytomation»); TNF-a («R&D systems»); TGF-pi («R&D systems»); рецепторы к эстрогенам типа a («Novocastra Lab. Ltd»); рецепторы к прогестерону типа А и В («Novocastra Lab. Ltd»); Ki-67 («Dako Cytomation»); apo-protein («Novocastra Lab. Ltd»); коллагены III и IV типов («Dako Cytomation»).

8. Комплексное микробиологическое исследование включало оценку микробиоценоза влагалища по данным микроскопии мазка, окрашенного по Граму, и культурального исследования вагинального отделяемого;

изучение микрофлоры цервикального канала и биоптата эндометрия в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных условиях культивирования. Выявление ДНК ВПГ, ЦМВ, хламидий, генитальных уреаплазм и микоплазм в нативном биоптате эндометрия производили методом ПЦР с использованием наборов реагентов фирмы «ДНК-технология» (Москва).

9. Оценка гормонального статуса - определение в крови ЛГ, ФСГ, ПРЛ, Е2, Т, ДГА-С, кортизола, ТТГ, Т3, Т„.

10.Оценка интерферонового статуса и чувствительности клеток к различным интерфероногенам (в системе in vitro) проводилась в соответствии с методическими рекомендациями МЗ РФ "Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях" (Григорян С.С., Ершов Ф.И., 1989).

11. Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови (CD3, CD4, CD8, CD16, CD19) проводили методом проточной цитофлюориметрии на приборе «Bio Rad» (США), определение концентрации иммуноглобулинов классов М, G, А - методом радиальной иммунодиффузии по Манчини.

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc (США). Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при Р<0,01 (99%-й уровень значимости). Связь между изучаемыми показателями оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) или Спирмена (R) и последующим установлением его значимости по критерию t.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе работы была проанализирована частота распространения ХЭ у гинекологических больных. В разные годы за период наблюдения частота заболевания колебалась от 1,7% до 3,3% и составила в среднем 2,6±0,2% от общего числа гинекологических больных, госпитализированных во взрослые отделения Центра за 10-летний период.

По данным ретроспективного анализа средний возраст женщин с ХЭ составил 31,9±0,3 года, варьируя от 19 до 57 лет. Максимальная частота заболевания (58,8%) приходилась на возрастную группу 26-35 лет, т.е. на возрастной интервал наиболее важный в реализации репродуктивной функции. Важно отметить, что женщины репродуктивного возраста составили 97,6% от всех обследованных пациенток с ХЭ.

При анализе частоты распространения ХЭ у больных с бесплодием, проходивших лечение в гинекологических отделениях Центра в течение 10 лет, нами выявлено увеличение данного показателя в 3,7 раза по сравнению с частотой ХЭ в общей когорте гинекологических больных. Частота ХЭ у больных с бесплодием варьировала в разные годы от 7,8% до 15,4% и в

И

среднем составила 9,8±0,7%. Таким образом, ХЭ выявлен у каждой 10-ой женщины с бесплодием.

В ходе работы проанализирована структура нарушений репродуктивной функции у пациенток с ХЭ (таблица 1.). По данным ретроспективного исследования, в анализируемой структуре доля пациенток с бесплодием составила 60,4%. Первичное бесплодие выявлено у 24,8% женщин, длительность бесплодия в среднем составила 6,4±0,45 года (от 1 года до 20 лет). Вторичное бесплодие выявлено у 35,6% женщин, длительность в среднем составила 5,5±0,36 года (от 1 года до 24 лет). Неудачные попытки ЭКО и ПЭ в анамнезе отмечены у 21,3% женщин, в среднем 3±0,28 попытки на пациентку. Невынашивание беременности в анамнезе выявлено у 22,5% женщин: ранние выкидыши - у 16,7% (из них замершие беременности составили 31%); поздние выкидыши - у 2,6%, преждевременные роды -3,2%. В среднем число потерь беременности составило 1,8±0,19 на пациентку, варьируя от 1 до 10.

Таблица 1.

Структура нарушений репродуктивной функции при ХЭ

Патология Ретроспективное исследование (п=842),% Проспективное исследование (п=146),%

Бесплодие: 60,4 78,1

Первичное бесплодие 24,8 23,3

Вторичное бесплодие 35,6 54,8

Неудачные попытки ЭКО и ПЭ 21,3 36,9

Невынашивание беременности 22,5 21,9

По данным проспективного исследования, доля пациенток с бесплодием составила 78,1%. Первичное бесплодие выявлено у 23,3% женщин, длительность первичного бесплодия в среднем составила 5,3±0,6 года (от 2 до 13 лет). Вторичное бесплодие выявлено у 54,8% женщин, длительность вторичного бесплодия в среднем составила 5,7±0,44 года (от 1 до 16 лет). При анализе частоты различных форм бесплодия у женщин с ХЭ в 47,3% случаев верифицировано трубно-перитонеальное бесплодие, в 40,4% - маточное бесплодие (кроме ХЭ), в 27,2% - мужской фактор, в 10,5 % -эндокринное бесплодие, в 12,3% - другие формы. Важно отметить, что с учетом наличия ХЭ у всех обследованных женщин маточный фактор имел место во всех случаях бесплодия.

Неудачные попытки ЭКО и ПЭ в анамнезе были отмечены у 36,9% женщин, в среднем 3,1 ±0,4 попытки на пациентку, варьируя от 1 до 18 попыток, при этом почти в 80% случаев имели место многократные неудачи ЭКО. Невынашивание беременности выявлено у 32 (21,9%) обследованных женщин с ХЭ, из них привычное невынашивание беременности диагностировано у 10 (6,8%) женщин. Ранние выкидыши составили 87,5% случаев; поздние - 3,1%, преждевременные роды - 9,4%.

Важно отметить, что среди всех больных с бесплодием и хроническим эндометритом последний явился единственной верифицированной причиной бесплодия в 18,8% случаев (рис.1.). Также ХЭ был единственной верифицированной причиной невынашивания беременности у 52,1% больных с хроническим эндометритом и невынашиванием беременности.

А. Женщины с ХЭ и бесплодием (п=509).

ХЭ явился единственной 18 8% верифицированной ' причиной бесплодия

Б. Женщин с ХЭ и невынашиванием беременности (п=190).

52,1%

ХЭ явился единственной

верифицированной причиной невынашивания беременности

Рис. 1. Роль хронического эндометрита в развитии бесплодия (А) и невынашивания беременности (Б) по данным ретроспективного

исследования.

Полученные результаты убедительно доказывают важную роль хронического воспаления эндометрия в развитии патологии репродуктивной функции и формируют принципиально новое отношение к ХЭ как к клинически значимой нозологической форме с позиций репродуктологии.

При анализе данных анамнеза пациенток с ХЭ был выявлен ряд особенностей, которые можно расценивать как факторы риска развития ХЭ.

Показано, что 95,1% обследованных женщин перенесли инфекции, передаваемые преимущественно половым путем, и хронические воспалительные гинекологические заболевания. В половине случаев обострения воспалительных гинекологических заболеваний протекали клинически тяжело и потребовали госпитализации и лечения в условиях стационара. В ряде случаев частота перенесённых ИППП у исследуемого контингента пациенток превышала популяционные значения. ХЭ сочетался с хроническим сальпингоофоритом и спаечным процессом в малом тазу более чем в половине случаев (в 52%).

Почти половина женщин с ХЭ (47,4%) среди всех методов контрацепции отдавали предпочтение длительному применению ВМС, что достоверно превышало общепопуляционные данные по использованию данного метода контрацепции в РФ - 16,5% (данные Минздрава РФ за 2001г.). Длительность

13

использования ВМС у обследованных женщин колебалась от 2 до 15 лет и в среднем составила 5,7±0,5 года.

При анализе перенесённых гинекологических операций выявлено, что различные оперативные вмешательства были произведены в анамнезе у 46,5% пациенток. При этом каждая третья операция была внутриматочной манипуляцией, что могло послужить важным фактором развития и хронизации воспалительного процесса в эндометрии.

Анализируя исходы беременностей у женщин с ХЭ, важно отметить, что почти 30% беременностей имели осложнения воспалительного характера в виде острого эндометрита. Искусственные аборты в анамнезе были произведены у 44% обследованных женщин, после которых в 62,1% случаев были зарегистрированы воспалительные осложнения, что в большинстве случаев потребовало лечения в условиях стационара. Осложнения после искусственных абортов встречались в 7 раз чаще, чем после самопроизвольных выкидышей или преждевременных родов.

Отмечено, что у пациенток с ХЭ и патологией репродуктивной функции длительность заболевания была достоверно больше, чем у пациенток с ХЭ без патологии репродукции (4,7±0,4 и 2,1±0,5 года соответственно; р<0,001). Следовательно, степень повреждения ткани и выраженность функциональных нарушений напрямую зависят от длительности течения хронического воспаления в эндометрии, т.е. от длительности персистирования повреждающего агента в ткани.

Клиническая картина заболевания в значительной степени отражает глубину структурно-функциональных изменений в эндометрии, и в определенной степени зависит от наличия сопутствующей гинекологической патологии. Учитывая, что 75,2% обследованных нами женщин с ХЭ имели сочетанную гинекологическую патологию, которая в значительной степени могла определять наличие и степень выраженности клинических симптомов, мы проанализировали клиническую картину заболевания у больных с изолированным ХЭ, которые не имели сочетанной гинекологической патологии (п=209) (рис. 2. и 3.).

Специфических клинических симптомов заболевания выявлено не было. Среди клинических проявлений заболевания преобладали нарушения менструального цикла и болевой синдром. Важно отметить, что «ключевой» симптом ХЭ — перименструальные кровяные выделения, достоверно доминировал в группе изолированного ХЭ (р<0,001) и встречался почти у 90% пациенток этой группы. При этом наличие у больных ХЭ сочетанной гинекологической патологии почти в 3 раза снижало частоту встречаемости данного симптома, снижая тем самым его диагностическую ценность для ХЭ.

При анализе интенсивности кровяных выделений во время менструации обращало на себя внимание, что более чем у 60% пациенток с изолированным ХЭ этот показатель отличался от нормальных значений. Болевой синдром и дисменорея диагностированы у 57,4% и 72,2% пациенток соответственно. Таким образом, именно хронический воспалительный процесс в эндометрии вызывал нарушение нормальной циклической трансформации ткани с развитием кровотечений и болевого синдрома.

Рис. 2. Частота клинических симптомов при изолированном ХЭ (п=209)

Невынашивание беременности ШШШ 14'4%

Л§ Боли внизу живота шттш 15'6%

Н Обильные менструации ШШШШШШ127,50/0

_В Перименструальные выделения 28'3 /о I Дисменорея ЩМШжШЖЖШЖМ ' II Бесплодие 65,2%

ШШ

0 10 20 30 40 50 60 70

Рис. 3. Частота клинических симптомов у больных с ХЭ и сочетанной гинекологической патологией (п=633)

При детальном анализе полученных данных было показано, что, несмотря на наличие сочетанной гинекологической патологии, ХЭ является важным фактором в развитии невынашивания беременности, перименструальных кровяных выделений, меноррагии и болевого синдрома.

Все вышеуказанные симптомы достоверно чаще встречались в группе больных с изолированным ХЭ, чем у больных с сочетанной патологией.

По данным ретроспективного исследования предварительный диагноз «хронический эндометрит» на основании оценки клинических симптомов и данных анамнеза был поставлен в половине случаев (в 52%) до получения результатов морфологического исследования эндометрия.

В целом, клиническая картина ХЭ неспецифична и, как правило, состоит из совокупности нескольких клинических симптомов. В этих обстоятельствах представляется правильным рассматривать ХЭ как клинико-морфологический синдром, где клинические симптомы и морфологическая картина эндометрия являются одинаково важными составляющими частями диагноза и существенно дополняют друг друга.

Для понимания сути процессов, происходящих в эндометрии при хроническом воспалении, необходимо знание состава структурных элементов ткани, а также оценка закономерностей их взаимодействия, регуляции и функционирования. Анализ этого круга вопросов позволит подойти к пониманию феномена рецептивности эндометрия и его изменений при хроническом воспалении.

В рамках проспективного исследования нами проанализированы морфологические и иммуноморфологические особенности эндометрия при ХЭ по сравнению с неизмененным эндометрием в среднюю фазу пролиферации. Проведение иммуногистохимического исследования эндометрия с использованием современной панели из 12 маркёров, характеризующих воспаление, пролиферацию и апоптоз клеток, ангиогенез, элементы экстрацеллюлярного матрикса и стероидные рецепторы позволило составить комплексное представление о патологических процессах, происходящих в ткани на молекулярно-биологическом уровне.

При световой микроскопии гистологических срезов, окрашенных гематоксилином и эозином, во всех случаях в эндометрии отмечены очаговые лимфогистиоцитарные воспалительные инфильтраты различной степени выраженности. Инфильтраты располагались в виде очагов чаще перигландулярно и периваскулярно или диффузно в базальном и функциональном слоях эндометрия. Воспалительные инфильтраты были представлены мононуклеарными клетками и состояли из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов, окруженных фибробластами. При ХЭ отмечено увеличение в железах и строме эндометрия числа макрофагов и клеток моноцитарного ряда. Обращало на себя внимание повышение митотической активности клеток эпителия желез и клеток стромы эндометрия по сравнению с контролем, что в дальнейшем было доказано при оценке экспрессии маркера пролиферации клеток Кл-67 в этих структурах.

В то же время выявлено усиление апоптоза клеток покровного, железистого эпителии и клеток стромы в функциональном слое эндометрия, что определялось по изменениям структуры ядра клеток, появлению кариорексиса и кариопикноза и доказывалось повышенной экспрессией маркёра аро-рго1ет в этих элементах. В строме эндометрия было зарегистрировано появление сосудов капиллярного типа, плотность которых

коррелировала с выраженностью воспалительного процесса. Также в строме эндометрия отмечено развитие склероза с накоплением интерстициальных коллагенов, включая периваскулярную ткань вокруг спиральных артерий и в базальных отделах эндометрия.

С целью четкой верификации диагноза нами были проведены иммуногистохимические реакции с антителами к маркёру клеток плазматического ряда, поверхностному гликопротеину - СБ 138 (синдекан-1). Во всех наблюдаемых случаях реакция была положительной, что позволило подтвердить наличие классического хронического эндометрита у пациенток с предварительным диагнозом «неполная морфологическая картина ХЭ» (т.е. выявление только очаговой и/или рассеянной лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы эндометрия без плазматических клеток). Следует отметить, что в гистологических срезах эндометрия с «неполной морфологической картиной ХЭ» число плазматических клеток в инфильтрате составило не более 3%, что вероятно, привело к трудностям их идентификации при световой микроскопии. В целом, число плазматических клеток, выявленных при световой микроскопии гистологических срезов, было в 1,6 раза меньше, чем при иммуногистохимическом исследовании эндометрия с использованием СБ 138 (5,4±0,55% и 8,7±0,85% соответственно; р<0,05); при этом в контрольной группе плазматические клетки отсутствовали во всех образцах. Таким образом, проведение иммуногистохимического исследования эндометрия с маркёром плазматических клеток С0138, позволяет увеличивать точность морфологической верификации ХЭ на 30%.

В ходе исследования оценивалась интенсивность воспалительного процесса в эндометрии. Показано, что при ХЭ число макрофагов (СБ68) в эндометрии в 2 раза превышало аналогичные показатели в контроле (р<0,001). Уровни экспрессии в макрофагах важнейших регуляторов воспалительного процесса факторов роста ТОТ-а и ТвБ-р более чем в 4 раза превышали показатели в контроле (р<0,001). При иммунофенотипировании клеток эндометрия при ХЭ отмечено значительное изменение клеточного ансамбля: достоверное увеличение числа моноцитов/макрофагов (СБ14+) и больших гранулярных лимфоцитов (СБ56+) по сравнению с контрольной группой (р<0,05), повышение общего числа Т-лимфоцитов (СБЗ+).

Полученные данные свидетельствуют о выраженном клеточном и медиаторном дисбалансе в эндометрии на фоне хронического воспаления, что самостоятельно без учёта других патологических процессов может выступать причиной нарушения процессов имплантации и плацентации.

При оценке интенсивности пролиферации клеток эндометрия на фоне ХЭ было показано, что экспрессия маркёра Ю-67 в клетках железистого и покровного эпителия была в 4,4 раза выше контрольных значений (р<0,001), также имелась тенденция к увеличению экспрессии Кл-67 в клетках стромы эндометрия. Экспрессия эпидермального фактора роста ЕОБ, индуцирующего пролиферацию клеток эпителия, стромы и эндотелия сосудов, при ХЭ более чем в 2 раза превышала показатели в контрольной группе (р<0,001).

По уровню экспрессии стероидных рецепторов, исследуемый железистый эпителий эндометрия должен был соответствовать фазе секреции, но согласно результатам морфологического исследования и по уровню экспрессии маркера Кл-67, соответствовал фазе пролиферации. Следовательно, пролиферация железистого эпителия при ХЭ потенцировалась самим воспалением, что подтверждается результатами корреляционного анализа (таблица 2.).

Таблица 2.

Корреляционная связь между факторами_

Факторы R Значение р

Ki-67 и VEGF 0,47 <0,001

Ki-67 и TNF-a 0,56 <0,001

Ki-67 и EGF 0,41 <0,001

CD68 и VEGF 0,67 <0,001

CD138HVEGF 0,84 <0,001

TNF-a и коллаген III типа 0,58 <0,05

TNF-a и коллаген IV типа 0,74 <0,05

TGF-ß и коллаген III типа 0,69 <0,05

TGF-ß и коллаген IV типа 0,76 <0,05

EGF и коллаген III типа 0,59 <0,05

EGF и коллаген IV типа 0,63 <0,05

VEGF и коллаген III типа 0,58 <0,05

VEGF и коллаген IV типа 0,67 <0,05

Интенсивность апоптоза клеток при иммуногистохимической реакции оценивали по экспрессии аро-рпЛет. В фазу пролиферации в нормальном эндометрии апоптоз практически отсутствовал, а при ХЭ достигал в среднем 22% в паренхиме и 13% в строме. Следует отметить, что в исследованных образцах эндометрия апоптоз выявлялся и в эндотелии сосудов капиллярного типа, что вероятно, обуславливает наличие ациклических маточных кровотечений у пациенток с хроническим эндометритом.

При ХЭ была повышена не только пролиферация клеток эндометрия, но и апоптоз, при этом баланс между этими процессами поддерживает тканевой гомеостаз, не давая преобладать одному из них. Корреляционный анализ доказал наличие сильной связи между экспрессией К1-67 и аро-рго1ет при ХЭ (г=0,92; р<0,001). В механизмах апоптоза при ХЭ большую роль играют провоспалительные цитокины ЮТ-а и ТСР-р, продуцируемые макрофагами, что подтверждается данными корреляционного анализа: доказана связь между ЮТ-а и аро-рго1ет (г=0,46; р<0,001), а также связь между ТвР-Р и аро-рго1ет (г=0,53; р<0,001).

Таким образом, развитие при ХЭ патологической пролиферации или атрофии эндометрия возможно при нарушении баланса между разнонаправленными процессами пролиферации и апоптоза клеток и, в целом, ХЭ хранит в себе потенциал гиперпластического процесса. Многие исследователи также высказывают мнение о важной роли хронического воспаления в развитии полипов и гиперплазии эндометрия и считают обоснованным в комплексной терапии этих заболеваний использовать антимикробные и противовоспалительные препараты (Чернуха Г.Е., 1999; Фидарова Т.В., 2003).

Экспрессия проангиогенного фактора роста VEGF определялась в эндотелии сосудов каппилярного типа, эпителии желез, а также в отдельных макрофагах стромы эндометрия и в 9,5 раз превышала показатели в контроле (р<0,001). Выявлено, что при ХЭ с одной стороны усилен процесс неоангиогенеза, с другой стороны усилен апоптоз клеток эндотелия сосудов. При этом усиленный апоптоз клеток эндотелия не приводит к тромбозам, что вероятно связано с локальным действием гепарин-связывающих факторов и экспрессией CD138, являющимся рецептором для гепарин-связывающих факторов роста. Корреляционный анализ доказал наличие связи между экспрессией маркёров воспаления и ангиогенеза: найдена связь между CD68 и VEGF (г=0,67; р<0,001); между CD138 и VEGF (г=0,84; р<0,001).

Проведенные исследования выявили значительные нарушения ангиоархитектоники эндометрия при ХЭ, которые выражаются:

• в склерозировании стенок сосудов и образовании периваскулярного склероза вокруг спиральных артерий, что приводит к развитию ишемии эндометрия;

• в усилении неоангиогенеза с формированием сосудов капиллярного и синусоидного типа.

В патогенезе нарушения ангиоархитектоники эндометрия имеют значение хроническое воспаление с повреждающим действием воспалительного инфильтрата, патологическая регенерация и склероз. Механизм развития склероза связан с действием провоспалительных цитокинов, что подтверждается данными корреляционного анализа. Процессы неоангиогенеза при ХЭ в эндометрии, вероятно, имеют некоторые особенности, связанные с выявленной корреляционной связью между EGF и коллагеном IV типа (г=0,63; р<0,05), а также между VEGF и коллагеном IV типа (г=0,67; р<0,05). Таким образом, именно воспалительный процесс с выбросом цитокинов индуцирует изменение ангиоархитектоники ткани, что приводит к активации процессов склерозирования, что в свою очередь стимулирует пролиферацию клеток, ангиогенез и новый выброс цитокинов -патологический круг замыкается.

Для оценки функционального потенциала эндометрия проводили иммуногистохимические реакции с антителами к стероидным рецепторам: эстрогеновым рецепторам (тип а) и прогестероновым рецепторам (тип А и В). Несмотря на значительную индивидуальную вариабельность показателей, при ХЭ отмечено усиление более чем в 2 раза экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону в ядрах клеток железистого эпителия по

сравнению с контролем (р<0,05). В стромальных клетках также отмечена тенденция к увеличению экспрессии рецепторов, однако эти изменения не были статистически значимы.

В количественном выражении экспрессия рецепторов к прогестерону обнаруживалась в среднем в большем числе клеток, чем экспрессия рецепторов к эстрогенам. Соотношение стероидных рецепторов ЭР/ПР в эпителии при ХЭ составило 0,97 и значительно отличалось от значений в контроле - 1,42. Соотношение ЭР/ПР в клетках стромы при ХЭ составило 0,41, в контрольной группе - 0,58. Наличие изменений в соотношении рецепторов к половым стероидам свидетельствует, прежде всего, о дисфункциональных нарушениях тканевой рецепции на фоне ХЭ.

Экстрацеллюлярный матрикс изучался по составу интерстициального коллагена III типа и коллагена базальных мембран IV типа. Коллаген III типа при ХЭ выявлялся в эндометрии в виде фибрилл, концентрирующихся периваскулярно, перигландулярно, под базальной мембраной покровного эпителия, а также в виде сети вокруг стромальных элементов. Коллаген IV типа концентрировался в базальных мембранах железистых структур и сосудов, в том числе новообразованных сосудах капиллярного типа, что улучшало их визуализацию и позволило оценить их плотность, в расчете на 10 полей зрения. Плотность новообразованных сосудов при ХЭ была в 5,7 раза выше, чем в контроле (р<0,001).

Склеротические изменения в эндометрии подчиняются общим патологическим закономерностям: чем больше повреждение, тем сильнее процессы склерозирования. Следует отметить, что при склеротических процессах в эндометрии на фоне ХЭ преобладал коллаген III типа, легко деградируемый коллагеназами III типа, которые секретируются многими тканевыми элементами (макрофагами, плазматическими клетками, фибробластами), что делает процесс склерозирования при данном заболевании преимущественно обратимым.

Хронический эндометрит является удобной биологической моделью для рассмотрения нарушений рецептивности, так как эндометрий - это ключевая структура в реализации имплантации, которая, по сути, является процессом сложной интеграции и взаимообмена сигналами между плодным яйцом и клетками эндометрия. Потеря эндометрием способности к взаимодействию при значительном повреждении влечет за собой срыв процесса имплантации или развитие его патологических вариантов.

Рецептивность эндометрия мы можем определить как комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, определяющий способность эндометрия к имплантации.

Характерное для ХЭ резкое нарушение межклеточных взаимодействий, повреждение экстрацеллюлярного матрикса, преобладание незрелого коллагена (III типа), усиление апоптоза клеток особенно в поверхностных слоях эндометрия, склероз стромы вокруг сосудов, нарушение ангиоархитектоники ткани, дисфункция стероидных рецепторов, высокие уровни провоспалительных цитокинов, ишемия ткани — все это способствует

резкому снижению рецептивности эндометрия и приводит к созданию условий, невозможных для нормальной имплантации и плацентации.

Полученные в ходе исследования результаты позволили сформулировать современную концепцию патогенеза ХЭ (схема 1.).

В основе патогенеза заболевания лежит персистирующее повреждающее воздействие на ткань эндометрия, вызывающее формирование многоуровневого каскада патологических реакций, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептивности ткани с развитием маточных кровотечений, болевого синдрома, бесплодия и невынашивания беременности, а также таящих в себе потенциал патологической регенерации.

Ключевыми положениями данной концепции являются:

1. наличие персистирующего повреждения ткани;

2. многоуровневость патологических реакций;

3. взаимная индукция разных патологических процессов;

4. резкое снижение в результате воспаления рецептивности ткани;

5. потенциал к патологической регенерации.

На сегодняшний день проблемы диагностики хронического эндометрита остаются актуальными и требуют оптимизации с учётом современных знаний и диагностических возможностей.

Разработан алгоритм диагностики ХЭ (схема 2.). Первым этапом диагностики должен быть детальный анализ жалоб пациентки и анамнестических данных, ключевым является выявление групп риска. Важно отметить, что первый этап диагностики, несмотря на рутинность используемых методов, во многом определяет успех всего диагностического алгоритма и правильный выбор тактических шагов.

На втором этапе диагностики могут быть использованы минимальные критерии CDG (Center for Disease Control, США) для ВЗОМТ, проводится общеклиническое обследование, бимануальное исследование и исследование микроценоза влагалища. Использование минимальных критериев для воспалительных заболеваний органов малого таза, пересмотренных в 2002г CDC, согласно результатам нашего исследования информативно при хроническом эндометрите в 26,4% случаев.

Важным методом диагностики заболевания является эхография. По данным исследования чувствительность метода при диагностике ХЭ составляет 78,1%, специфичность - 82,2%. Учитывая неинвазивность, широкую доступность и высокую диагностическую ценность, эхография является значимым шагом в диагностике исследуемого заболевания.

Дополнительным методом исследования может быть допплерометрия сосудов матки, которая имеет особое значение при динамическом наблюдении с целью оценки эффективности терапевтических воздействий. При анализе допплерометрических показателей кровотока в сосудах матки у женщин с ХЭ оценивают значения уголнезависимых показателей кровотока: пульсационного индекса (PI), индекса резистентности (RI) и систоло-диастолического соотношения (S/D). Нарушение кровотока в сосудах матки с преобладанием повреждений преимущественно на уровне базальных и

спиральных артерий, а также сложности визуализации концевых артерий свидетельствуют о значительном нарушении перфузии ткани на фоне хронического воспалительного процесса.

Таким образом, первые два неинвазивных этапа диагностического алгоритма позволяют с большой точностью предположить наличие ХЭ и дают клиницисту важную информацию для выбора тактики терапии и прогноза восстановления репродуктивной функции.

Третий этап диагностики является инвазивным и окончательным для верификации диагноза. Данный этап состоит из визуализации полости матки при гистероскопии и биопсии эндометрия с последующим микробиологическим и морфологическим исследованием ткани.

При подозрении на ХЭ гистероскопия важна, прежде всего, для исключения всего спектра внутриматочной патологии. По данным проспективного исследования чувствительность гистероскопии при диагностике ХЭ составляет 61,3%, специфичность - 91%. Наиболее частыми признаками воспалительного процесса в эндометрии являются: неравномерная толщина эндометрия (32% случаев), неравномерная окраска слизистой оболочки (26,7%), гиперемия слизистой оболочки (25,3%), полиповидные нарастания (17,3%), очаговая гипертрофия слизистой оболочки (12%), точечные кровоизлияния (6,7%).

Необходимо отметить, что визуализация полости матки позволяет выявить большой спектр внутриматочной патологии, оценить распространённость патологического процесса, а также производить удаление измененной ткани под непосредственным оптическим контролем. Трудности гистероскопической интерпретации данных при ХЭ связаны с отсутствием типичных макроскопических признаков заболевания и зависимости выраженности изменений ткани от особенностей и фазы патологического процесса.

«Золотым стандартом» диагностики ХЭ является морфологическое исследование эндометрия. Для исключения ошибочных морфологических заключений биопсия эндометрия с целью верификации ХЭ должна производиться только на 7-10 день менструального цикла, т.е. в среднюю и позднюю фазу пролиферации по классификации Я.МШоуеБ (1950).

Для верификации диагноза использовались следующие морфологические признаки ХЭ:

• Наличие в эндометрии воспалительных инфильтратов, состоящих преимущественно из лимфоидных элементов с включением макрофагов и эозинофилов и расположенных чаще вокруг желез и кровеносных сосудов, реже диффузно.

• Наличие в инфильтратах плазматических клеток.

• Очаговое фиброзирование стромы эндометрия.

• Склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия.

С целью верификации диагноза 75 (51,4%) женщинам после проведения гистероскопии в условиях стационара выполнено раздельное диагностическое выскабливание полости матки, а 71 (48,6%) женщине биопсия эндометрия была произведена в амбулаторных условиях с помощью 22

аспирационной кюретки Pipelle de Cornier. Биопсию эндометрия производили в среднем на 8,7±0,4 день менструального цикла.

В случае выявления всех морфологических признаков заболевания из вышеуказанного перечня ставился диагноз «хронический эндометрит». При наличии у пациентки с клиническими проявлениями ХЭ только одного из вышеперечисленных морфологических признаков (чаще только 1-ого признака) использовали термин «неполная морфологическая картина хронического эндометрита».

Хронический эндометрит был верифицирован у 119 (81,5%) обследованных женщин, «неполная морфологическая картина хронического эндометрита» - у 21 (18,5%), что потребовало дополнительного проведения иммуногистохимических исследований. С целью уточнения диагноза были проведены иммуногистохимические реакции с антителами к маркёру клеток плазматического ряда, поверхностному гликопротеину - CD 138 (синдекан-1). Следует отметить, что для верификации ХЭ данный маркер был использован впервые в нашей стране.

В ходе исследования во всех случаях, расцененных при световой микроскопии гистологических срезов как «неполная морфологическая картина хронического эндометрита», по данным иммуногистохимического исследования в эндометрии присутствовали плазматические клетки (CD 13 8), а также другие ключевые маркеры воспалительного процесса (высокие уровни CD56, CD68, TGF-P, TNF-a, EGF, Ki-67, коллагена III и IV типов), следовательно, имел место классический хронический эндометрит.

Таким образом, выявление у пациенток с клиническими проявлениями ХЭ (особенно с нарушениями репродуктивной функции) при световой микроскопии «неполной морфологической картины хронического эндометрита» (т.е. только очаговой и/или рассеянной лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы эндометрия без плазматических клеток) тактически следует расценивать как хронический эндометрит. В этих случаях показано проведение полного комплекса терапии ХЭ с последующим гистологическим контролем.

В ходе работы мы поставили задачу провести сравнительную оценку диагностических возможностей биопсии эндометрия с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier и традиционного РДВ и, таким образом, определить место аспирационной биопсии в диагностическом алгоритме ХЭ. На основании полученных результатов исследования было показано, что:

• диагностическая чувствительность аспирационной биопсии эндометрия с помощью кюретки Pipelle de Cornier с последующим морфологическим исследованием ткани при верификации диагноза ХЭ составляет 93%, специфичность - 100%;

• биопсия эндометрия с помощью кюретки Pipelle de Cornier может широко применяться для верификации ХЭ в амбулаторных условиях;

• биопсии эндометрия во всех случаях должно предшествовать эхографическое исследование с целью детальной оценки состояния полости матки.

По результатам проведённого комплексного микробиологического исследования, в большинстве случаев (62,5%) инфицирование эндометрия отмечено на фоне вагинальных инфекций, что позволяет предполагать возможность восходящей инфекции, и подчеркивает значимость выявления патологии микроценоза влагалища как предиктора развития ХЭ.

Частота вьивления инфицирования эндометрия при комплексном исследовании у пациенток с ХЭ составила 33,3%. У женщин с колонизированным эндометрием выделена бактериальная микрофлора микроаэрофильного, облигатно-анаэробного и факультативно-анаэробного происхождения. Следует отметить, что Chlamydia trachomatis идентифицирована в биоптатах эндометрия в 5,1% случаев, вирус простого герпеса - в 3,8%, цитомегаловирус - в 2,6%.

Несмотря на значительное развитие фармакологической основы терапии, лечение ХЭ в настоящее время представляет значительные методические и практические трудности.

Нами предложена комплексная поэтапная патогенетическая терапия ХЭ (схема 3.). Алгоритм лечения ХЭ должен учитывать этиологический фактор и все звенья патогенеза заболевания.

На первом этапе лечения необходимо элиминировать повреждающий агент или в случае вирусной инвазии снизить его активность, с этой целью используются этиотропные препараты. Принимая во внимание, что почти в 70% случаев ВЗОМТ применение рутинных методов диагностики не позволяет выявить этиологический фактор, эмпирическая антимикробная терапия при ХЭ оправдана и приводит к уменьшению частоты клинических симптомов. При этом она должна обеспечивать элиминацию широкого спектра возможных патогенов, включая хламидии, гонококки, трихомонады, грамотрицательные и грамположительные факультативно- и облигатно-анаэробные бактерии, а также вирусы. Одновременно на основании данных иммунного и интерферонового статуса проводится коррекция иммунных нарушений.

Второй этап лечения ХЭ направлен на восстановление морфо-функционального потенциала ткани и устранение последствий вторичных повреждений: коррекция метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. Данный этап лечения крайне важен, должен быть продуманным и достаточно продолжительным.

Контроль за эффективностью терапевтических мероприятий должен проводиться не ранее, чем через 2 месяца после окончания лечения с учётом эффекта последействия физиотерапии. При этом оценивается динамика клинических симптомов, проводится УЗИ матки (допплерометрия сосудов матки) и аспирационная биопсия эндометрия (на 7-10 день менструального цикла) с последующим бактериологическим исследованием эндометрия.

Для оценки эффективности предложенной комплексной терапии ХЭ в рамках проспективного исследования все пациентки случайным методом были разделены на 2 группы: в I группе (п=100) проведен полный курс

лечения (I и II этапы), во II группе (п=46) проведен неполный курс лечения (только I этап).

Оценка эффективности проведенной терапии включала в себя анализ нескольких факторов: динамики клинических симптомов, изменений морфофункциональных характеристик эндометрия, а также частоты наступления и успешного прогрессирования беременности с учетом сочетанных форм бесплодия и невынашивания беременности.

При анализе динамики клинических проявлений заболевания было показано, что проведение полного курса терапии ХЭ (в I группе) привело к более выраженным клиническим изменениям: к достоверному снижению интенсивности кровяных выделений во время менструации, частоты перименструальных кровяных выделений, купированию болевого синдрома и симптомов интоксикации. Динамика клинических симптомов на фоне неполного курса лечения ХЭ (во II группе) была менее выраженной. Во II группе перименструальные кровяные выделения после лечения сохранились у 10,9% женщин (р<0,001 по сравнению с исходными данными и р<0,05 по сравнению с результатами в I группе), а обильные менструации - у 19,6% женщин (р<0,05 по сравнению с результатами в I группе).

По данным динамического УЗИ у пациенток I группы, получивших полный курс лечения, остаточные признаки воспалительного процесса в эндометрии сохранялись в 9% случаев (р<0,001 по сравнению с исходными данными); у пациенток II группы - в 34,8% случаев (р<0,001 по сравнению с исходными данными), что достоверно превышало аналогичный показатель в I группе (р<0,001).

Анализ динамики допплерометрических показателей кровотока в сосудах матки выявил достоверное улучшение кровоснабжения миометрия и эндометрия после проведения полного курса лечения ХЭ в I группе, которое характеризовалось нормализацией значений уголнезависимых показателей кровотока, а также улучшением визуализации «концевых» (базальных и спиральных) артерий. Во II группе динамика показателей кровотока практически отсутствовала, что характеризовалось сохранением высоких значений индексов Р1 и Ш во всех группах исследуемых артерий по сравнению с показателями в I группе (р<0,05).

При морфологическом исследовании эндометрия отмечено, что после лечения у 85,7% пациенток I группы и у 57,1% II группы выявлено полное восстановление нормальной структуры эндометрия: исчезли очаговые перигландулярные лимфогистиоцитарные воспалительные инфильтраты в функциональном слое эндометрия, в строме эндометрия сохранялась слабая рассеянная инфильтрация лимфоцитами, присутствовали единичные макрофаги. Плазматические клетки при световой микроскопии и с помощью иммуногистохимических реакций (маркёр СБ138) после лечения не были выявлены ни в одном случае в обеих группах.

При исследовании маркёров интенсивности воспалительного процесса в эндометрии с помощью иммуногистохимических реакций было показано, что число макрофагов (СЭ68) после лечения достоверно уменьшилось до контрольных значений в обеих группах, различий между группами выявлено не было (р>0,05) (рис. 4.). После проведения лечения в I группе экспрессия в

25

макрофагах цитокинов Т№-а и ТСБ-Р не определялась. Во II группе экспрессия ТОТ-а достоверно снизилась до следовых значений - 0,29±0,16 баллов; уровень просклеротического фактора ТОБ-Р достоверно снизился до 1,33±0,33 баллов, но оставался достоверно выше показателей в I группе (р<0,05).

40-1

30

20-

10-

%, баллы

Во всех случаях - р<0,05

Идо лечения ■ после лечения

-ттж

ъ

ъ.

и!

С068 С01Э8 КГ- УЕвР ТМР-аКа ТСР-Ьв(в к|-87 Аро-рго|в1п коллаген III юллагам IV

Рис. 4. Динамика иммуногистохимических показателей после проведения полного курса лечения хронического эндометрита (I группа).

После лечения в эндометрии отмечалась нормализация процессов пролиферации клеток, что подтверждено при иммуногистохимическом исследовании степени экспрессии маркёров Кл-67 и БОБ. В обеих группах экспрессия Кл-67 достоверно снизилась до контрольных значений (р<0,001) и определялась в единичных клетках эпителия и стромы. При оценке уровня экспрессии эпидермального фактора роста (ЕСР), индуцирующего пролиферацию эпителия, стромальных клеток и эндотелия сосудов, показано, что в I группе экспрессия в эпителии и строме достоверно снизилась до контрольных значений, во II группе экспрессия сохранялась на высоком уровне в строме эндометрия и была достоверно выше показателей в I группе и в контроле (р<0,05).

После проведения лечения ангиогенез в эндометрии был практически не выражен, выявлялись единичные сосуды капиллярного и синусоидного типа. Уровень экспрессии проангиогенного фактора роста УЕвР в обеих группах снизился почти в 6 раз и достиг контрольных значений (р<0,001).

Параллельно со снижением процессов пролиферации клеток на фоне лечения почти в 4 раза снизился уровень апоптоза клеток в эндометрии. Определялись единичные апоптозные тельца в железах и строме эндометрия. 26

Экспрессия маркёра apo-protein в эпителии и строме эндометрия в обеих группах достоверно снизилась и достигла контрольных значений.

После полного курса лечения в I группе экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов отмечалась только в отдельных клетках эпителия и стромы эндометрия. При этом во II группе после неполного курса лечения сохранялась достоверно более высокая экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону в ядрах клеток железистого эпителия по сравнению с аналогичными показателями в I группе (р<0,05). В стромальных клетках эндометрия у пациенток II группы также отмечена достоверно более высокая экспрессия прогестероновых рецепторов по сравнению с аналогичными показателями в I группе (р<0,05). В количественном выражении во II группе сохранилась тенденция к преобладанию экспрессии прогестероновых рецепторов над экспрессией эстрогеновых рецепторов. В I группе соотношение стероидных рецепторов ЭР/ПР в эпителии составило 1,17, соотношение ЭР/ПР в клетках стромы - 0,92, суммарное количество эстрогеновых и прогестероновых рецепторов было приблизительно равным. Во II группе соотношение стероидных рецепторов ЭР/ПР в эпителии составило 1,66, соотношение ЭР/ПР в клетках стромы — 0,32. Таким образом, после проведения неполного курса лечения во II группе сохранялся повышенный уровень экспрессии стероидных рецепторов и изменение их соотношения.

Склеротические изменения в эндометрии после лечения сохранились, однако, судя по количеству коллаген III и IV типов, их интенсивность значительно уменьшилась. Уменьшение количества коллагена III типа на фоне лечения могло быть следствием усиления его деградации и снижения синтеза. Уменьшение количества коллагена IV типа, относящегося к трудно деградируемым коллагенам, прежде всего, связано со снижением его синтеза. Обращало на себя внимание, что во II группе после неполного курса лечения количество перицеллюлярного коллагена III типа снизилось не достоверно и значительно превышало показатели в I группе (р<0,001 между группами). Экспрессия коллагена IV типа выявлялась в базальных мембранах сосудов капиллярного типа, при этом количество коллагена IV типа в эндометрии у пациентов II группы оставалось достоверно выше аналогичных показателей в I группе (р<0,05 между группами).

После окончания курса лечения ХЭ наряду с нормализацией морфологических характеристик эндометрия (отсутствие плазматических клеток, лимфоцитарной инфильтрации, фиброза стромы и др.) нами выявлено изменение и фенотипического состава клеток эндометрия.

В I группе после проведения полного комплекса терапии ХЭ в эндометрии в пролиферативную фазу отмечено достоверное снижение числа моноцитов/макрофагов (CD14+) до контрольных значений (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения) и больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) до контрольных значений (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения). Снизилось общее число клеток с Fas-антигеном (CD95+), что свидетельствует об уменьшении интенсивности апоптоза клеток.

Во II группе после проведения неполного курса лечения в эндометрии также отмечалось достоверное снижение числа моноцитов/макрофагов

(CD 14+) до контрольных значений (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения) и больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) до контрольных значений (р<0,05 по сравнению с показателями до лечения), незначительно снизилось общее число С095-позитивных клеток. Таким образом, проведение полного курса лечения ХЭ у пациенток I группы способствовало более выраженным изменениям показателей фенотипического состава клеток эндометрия.

В целом, частота наступления беременности у пациенток после окончания лечения ХЭ без учета наличия сочетанных факторов составила 41,4%: 47,8% без применения ВРТ и 35,8% в программах ЭКО и ПЭ. С учетом перинатальных потерь, частота наступления и донашивания беременности после окончания лечения у пациенток с ХЭ без учета наличия сочетанных факторов составила 37,4%.

У пациенток с изолированным ХЭ частота наступления беременности после окончания лечения составила 79,2%, частота наступления и донашивания беременности 75%.

Полученные результаты убедительно доказывают, что проведение комплексной патогенетической терапии ХЭ приводит к достоверно более выраженным изменениям в структуре и функции эндометрия, чем неполный курс лечения, где отсутствовал восстановительный этап.

Анализируя механизмы действия комплексной терапии на эндометрий, следует отметить, что противовоспалительный эффект включал в себя блокирование образования воспалительного инфильтрата, снижение в ткани уровней провоспалительных цитокинов, нормализацию экспрессии факторов роста, что привело к восстановлению ангиоархитектоники эндометрия и исчезновению ишемии ткани. Отмечена нормализация процессов регенерации ткани и снижение интенсивности апоптоза клеток. Усиление деградации коллагена III типа, снижение синтеза коллагенов III и IV типов на фоне терапии позволяет сделать вывод о частичной обратимости склеротических изменений при ХЭ. На фоне комплексной терапии отмечено восстановление многочисленных показателей рецептивности эндометрия, что привело в последующем к успешной реализации репродуктивной функции у большинства пациенток.

Таким образом, проведенное комплексное обследование женщин с ХЭ и анализ основных звеньев патогенеза заболевания позволили оценить роль ХЭ в развитии нарушений функции репродуктивной системы и выработать современные подходы к диагностике и лечению заболевания.

Схема 1. Патогенез хронического эндометрита

OJ

о

I этап

Анализ клинических симптомов и анамнестических данных Выявление факторов риска

I

II этап

Минимальные критерии CDC для ВЗОМТ

Общеклиническое обследование Бимануальное исследование Бактериологическое исследование (бактериоскопия, ПЦР) Иммунологическое обследование Эхографическое исследование матки (допплерометрия)

\

i

Верификация диагноза

Схема 2. Алгоритм диагностики хронического эндометрита.

Результаты микробиологического исследования

Результаты морфологического исследования

Длительность заболевания

Наличие сочетаииой гинекологической патологии

бактериальный ХЭ

вирусно-бактериальный ХЭ

вирусный ХЭ

патоген в эндометрии не обнаружен

выраженность склеротических процессов, атрофические формы ХЭ и др

< 2-х лет

более 2-х лет

патология эндометрия, миома матки, эндометриоз

эндокринные нарушения (ановуляция, НЛФ)

Хронический эндометрит

Этиотропная антимикробная терапия

Эмпирическая антимикробная терапия

Метаболическая терапия

I этап лечения

Иммуиомодулирующая терапия

Дифференцированная физиотерапия

Дифференцированная гормональная терапия

динамическая оценка микроценоза влагалища

II этап лечения (восстановительный)

клинический и УЗИ-мониторинг (допил еромерия)

Контрольное УЗИ Аспирационная биопсия эндометрия на 7-10 д.ц.

Схема 3. Основные подходы к терапии хронического эндометрита

выводы

1. Частота распространения хронического эндометрита у гинекологических больных составляет 2,6%; среди больных хроническим эндометритом доля женщин репродуктивного возраста составляет 97,6%.

2. Распространенность хронического эндометрита у больных с бесплодием в 3,7 раза выше, чем в общей когорте гинекологических больных, и составляет 9,8%. Хронический эндометрит явился единственной верифицированной причиной бесплодия у 18,8% обследованных женщин и единственной верифицированной причиной невынашивания беременности - у 52,1%.

3. Хронический эндометрит у женщин репродуктивного возраста проявляется следующими клиническими симптомами: перименструальными кровяными выделениями из половых путей (89,9%), дисменореей (72,7%), маточными кровотечениями (61,2%), болевым синдромом (57,4%); почти у половины больных диагностировано невынашивание беременности, бесплодие, неудачные попытки ЭКО и ПЭ.

4. Эхография является важным методом диагностики хронического эндометрита, учитывая неинвазивность, широкую доступность и высокую диагностическую ценность исследования: чувствительность метода составляет 78,1%, специфичность — 82,2%.

5. Наиболее частыми гистероскопическими признаками воспалительного процесса в эндометрии являются: неравномерная толщина (32% случаев) и неравномерная окраска слизистой оболочки (26,7%), гиперемия слизистой оболочки (25,3%), полиповидные нарастания (17,3%), очаговая гипертрофия слизистой оболочки (12%), точечные кровоизлияния (6,7%). Чувствительность гистероскопии при диагностике хронического эндометрита составляет 61,3%, специфичность - 91%.

6. Аспирационная биопсия эндометрия с последующим морфологическим исследованием может широко применяться с целью верификации хронического эндометрита в амбулаторных условиях: диагностическая чувствительность составляет 93%, специфичность - 100%.

7. Специфическим морфологическим признаком хронического эндометрита является наличие во множественных перигландулярных и периваскулярных лимфогистиоцитарных воспалительных инфильтратах плазматических клеток. Иммуногистохимическая детекция плазматических клеток с помощью маркёра СЭ138 позволяет выявить их в 100% случаев, световая микроскопия - в 68% случаев. Выявление у пациенток с клиническими проявлениями хронического эндометрита (особенно с нарушениями репродуктивной функции) при световой микроскопии срезов эндометрия только очаговой и/или рассеянной лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы без плазматических клеток следует расценивать как хронический эндометрит.

8. У 62,5% пациенток с подтвержденной колонизацией эндометрия отмечены нарушения микроэкологии влагалища. В случаях колонизации эндометрия выделена бактериальная микрофлора микроаэрофильного, облигатно-анаэробного и факультативно-анаэробного происхождения.

9. У пациенток с хроническим эндометритом выявлен значительный клеточный и медиаторный дисбаланс. При иммуноморфологическом исследовании эндометрия отмечено достоверное увеличение числа макрофагов (CD68); повышение более чем в 4 раза уровня экспрессии факторов роста TNF-a и TGF-ß; достоверное увеличение числа моноцитов/макрофагов (CD 14+), больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) и общего числа Т-лимфоцитов (CD3+).

10. При хроническом эндометрите отмечено усиление процессов пролиферации клеток эндометрия (повышение в 4,4 раза экспрессии маркёра пролиферации клеток Ki-67, в 2 раза экспрессии эпидермального фактора роста EGF) и усиление апоптоза клеток, особенно в поверхностных слоях эндометрия (повышение экспрессии apo-protein). Выявлено достоверное повышение в ядрах клеток железистого эпителия экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также нарушение соотношения стероидных рецепторов, что свидетельствует о дисфункциональных нарушениях тканевой рецепции.

11. При хроническом эндометрите выявлены значительные изменения ангиоархитектоники и интенсивные процессы склерозирования эндометрия: в 9,5 раз повышена экспрессия проангиогенного фактора роста VEGF; в 2,7 раза повышено содержание интерстициального коллагена III типа; в 5,7 раза увеличена плотность новообразованных сосудов и содержание коллагена базальных мембран IV типа.

12. Комплексная терапия хронического эндометрита должна проводиться по этапам: на первом этапе назначаются антимикробные, иммуномодулирующие, противовоспалительные препараты, на втором восстановительном этапе дифференцированно применяется метаболическая терапия и физиотерапия.

13. В результате комплексной патогенетически обоснованной терапии хронического эндометрита происходит структурное и функциональное восстановление ткани эндометрия: полное восстановление морфологической структуры эндометрия отмечено в 85,7% случаев; частота наступления беременности составляет 79,2%, частота донашивания беременности - 75%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Хронический эндометрит является важным фактором развития патологии репродуктивной функции и требует обязательной верификации и лечения у женщин с бесплодием, перед программами ВРТ, с неудачными попытками ЭКО и ПЭ, невынашиванием беременности.

2. Факторами риска развития хронического эндометрита являются:

• инфекции, передаваемые преимущественно половым путем

• хронические воспалительные гинекологические заболевания

• длительное применение ВМС

• оперативные вмешательства на органах малого таза

• внутриматочные манипуляции

• воспалительные осложнения беременности и родов.

3. Диагностический алгоритм хронического эндометрита должен включать в себя наряду с общеклиническими методами обследования, эхографию органов малого таза, гистероскопию и биопсию эндометрия. Окончательная верификация диагноза проводится только после получения результатов морфологического исследования эндометрия.

4. С целью верификации диагноза выскабливание слизистой оболочки матки производят в среднюю фазу пролиферации (на 7-10 день менструального цикла). Биопсия эндометрия с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier может широко применяться для диагностики хронического эндометрита в амбулаторных условиях.

5. Морфологическими признаками хронического эндометрита являются: наличие в эндометрии воспалительных инфильтратов, состоящих преимущественно из лимфоидных элементов с включением макрофагов и эозинофилов и расположенных чаще вокруг желез и кровеносных сосудов, реже диффузно; наличие в инфильтратах плазматических клеток; очаговое фиброзирование стромы эндометрия; склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия.

6. Проведение иммуногистохимического исследования эндометрия с маркером плазматических клеток CD138, позволяет увеличивать точность морфологической верификации хронического эндометрита на 25-30%, что на практике оправдано в сложных клинических ситуациях, когда при наличии клинических симптомов заболевания морфологическое заключение остается сомнительным.

7. Выявление у пациенток с клиническими проявлениями хронического эндометрита (особенно с нарушениями репродуктивной функции) при световой микроскопии неполной морфологической картины хронического эндометрита (т.е. только очаговой и/или рассеянной лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы эндометрия без плазматических клеток) тактически следует расценивать как хронический эндометрит. В этих случаях показано проведение полного комплекса терапии с последующим гистологическим контролем состояния эндометрия.

8. Комплексная терапия хронического эндометрита должна быть патогенетически обоснованной, поэтапной и основываться на результатах микробиологического, иммунологического и морфологического исследования эндометрия. При стерильных посевах эндометрия у пациенток с клиническими проявлениями хронического эндометрита и типичной морфологической картиной заболевания оправдано проведение эмпирической терапии препаратами широкого антибактериального и противовирусного спектра действия.

9. Основу базовой антибактериальной терапии должны составлять комбинации фторхинолонов и нитроимидазолов; цефалоспоринов III поколения, макролидов и нитроимидазолов, а также сочетание защищённых пенициллинов (амоксициллин/клавулановая кислота) с макролидами. При наличии вирусной инфекции (ВПГ) в зависимости от клинической картины применяют современные аналоги нуклеозидов ацикловир и валацикловир в длительном режиме (в течение не менее 3-4 месяцев).

10. Критериями эффективности проведенной терапии являются:

• купирование клинических симптомов заболевания;

• восстановление эхографической картины эндометрия;

• восстановление морфологической структуры эндометрия;

• элиминация патогенной микрофлоры из полости матки;

• восстановление репродуктивной функции.

Проведение контрольной биопсии эндометрия с целью оценки адекватности терапевтических мероприятий (аспирационная биопсия в амбулаторных условиях) предпочтительно у всех пациенток с патологией репродуктивной функции, особенно при подготовке к программам ВРТ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шуршалина A.B. Вирусные поражения эндометрия // Гинекология. -2003. - Том 5, № 6. - С.253-255.

2. Шуршалина A.B., Марченко JI.A., Сухих Г.Т. Маркеры воспаления при хронических вирусных инфекциях половых органов // Материалы V Российского Форума «Мать и дитя». - Москва, 2003. - С. 503-504.

3. Шуршалина A.B. Хронический эндометрит: взгляд на проблему с позиций репродуктолога // Сборник тезисов докладов Всероссийской научно-практической конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии и перинатологии». - Волгоград, 2004. - С. 193.

4. Шуршалина A.B., Ежова JI.C., Силантьева Е.С. Патогенетические подходы к терапии хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. - 2004. - №6. - С. 54-56.

5. Шуршалина A.B., Марченко JI.A., Сухих Г.Т. Особенности состояния иммунной системы при хронических вирусных инфекциях половых

35

органов // Сборник тезисов III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - Москва, 2004. - С.23.

6. Шуршалина А.В., Силантьева Е.С., Смольникова В.Ю., Корнеева И.Е., Мартынов С.А., Шишканова O.JI. Электротерапия хронического эндометрита у пациенток с сопутствующей миомой матки и аденомиозом // Тезисы Российского Конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки». - Москва, 2004. - С. 97.

7. Кулаков В.И., Шуршалина А.В. Современные подходы к терапии хронического эндометрита // Материалы VI Российского научного Форума «Мать и дитя». - Москва, 2004. - С. 395.

8. Шуршалина А.В., Дубницкая Л.В., Назаренко Т.А. Опыт применения препарата галавит у пациенток с бесплодием // Материалы VI Российского научного Форума «Мать и дитя». - Москва, 2004. - С. 342.

9. Силантьева Е.С., Шуршалина А.В., Шишканова О.Л., Феоктистов А.А. Электротерапия при хроническом эндометрите // Материалы VI Российского научного Форума «Мать и дитя». - Москва, 2004. - С. 483484.

10. Силантьева Е.С., Шишканова О.Л., Шуршалина А.В., Корнеева И.Е. Электротерапия и новейшие технологий восстановления репродуктивной функции женщин // Материалы V Научно-практической конференции «Проблемы и перспективы санаторно-курортного лечения и реабилитации в здравницах России». - Сочи, 2004. - С.55-56.

11. Шуршалина А.В., Корнеева И.Е., Силантьева Е.С. Эффективность патогенетически обоснованной терапии хронического эндометрита у женщин с нарушениями репродуктивной функции // Материалы XII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2005.-С. 604.

12. Шуршалина А.В. Результаты ретроспективного анализа случаев хронического эндометрита за период с 1994 по 2003 гг. // Материалы XII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2005.-С. 603.

13. Шуршалина А.В. Роль восстановительного этапа лечения при хроническом эндометрите у женщин с нарушениями репродуктивной функции // Сборник тезисов III Всемирного Конгресса по клинической патологии и реабилитации в медицине. - Таиланд, 2005. - С. 128.

14. Shurshalina A.V. The prevalence of chronic endometritis: retrospective analysis of gynecological histories during 10 years period // Book of Abstraéis of the 12й1 World Congress on Human Reproduction in multimedia versión (CD). - Venice, 2005.

15. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит // В книге «Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению» / Под ред. акад. РАМН В.И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 404-410.

16. Кулаков В.И., Шуршалина А.В. Современные возможности диагностики хронического эндометрита // В сборнике «Современные технологии в

диагностике и лечении гинекологических заболеваний» / Под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян - М.: Пантори, 2005 - С. 81-82.

17. Шуршалина A.B., Дубницкая Л.В. Возможности применения иммуномодулирующей терапии у пациенток с хроническим эндометритом // В сборнике «Галавит: от теории к практике». - М.: Медикор, 2005. - С. 49-53.

18. Кулаков В.И., Шуршалина A.B. Хронический эндометрит как причина нарушений репродуктивной функции // Материалы VII Российского научного Форума «Мать и дитя». - Москва, 2005. - С. 425.

19. Кулаков В.И., Шуршалина A.B. Гистероскопия в диагностике хронического эндометрита // Материалы VII Российского научного Форума «Мать и дитя». - Москва, 2005. - С. 424-425.

20. Шишканова О.Л., Силантьева Е.С., Белоусов Д.М., Шуршалина A.B. Электроимпульсная терапия с помощью КАП ЭЛМ-01 «Андро-гин»: гемодинамические аспекты // Материалы VII Российского научного Форума «Мать и дитя». - Москва, 2005. - С. 547-548.

21. Шуршалина A.B. Нарушение репродуктивной функции у женщин с хроническим эндометритом // Тезисы XV Международной Конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Чебоксары, 2005. - С. 88.

22. Серов В.Н., Силантьева Е.С., Шишканова О.Л., Корнеева И.Е., Шуршалина A.B. Персонализованная физиотерапия пациенток с нарушением репродуктивной функции // В Сборнике «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин». - Ростов-на-Дону, 2005. - С. 150-153.

23. Шуршалина A.B., Корнеева И.Е., Феоктистов A.A. Диагностические возможности гистероскопии при хроническом эндометрите // Материалы Международного научного конгресса «Оперативная гинекология -новые технологии» / Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. -том LIV. - С. 95.

24. Шуршалина A.B. Сложности диагностики хронического эндометрита и пути их решения //Здравоохранение и медицинская техника. - 2005. -Том 23, №9.-С. 18-19.

25. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. //Под ред. В.И.Кулакова. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005. - 512 с.

26. Кулаков В.И., Шуршалина A.B. Хронический эндометрит. // Гинекология. - 2005. - Том 7, № 5-6. - С. 302-304.

27. Шуршалина A.B., Дубницкая Л.В. Иммуномодулирующая терапия в программе реабилитации пациенток с хроническим эндометритом //Российский Вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 1. - С. 36-38.

28. Сухих Г.Т., Шуршалина A.B., Верясов В.Н. Иммуно-морфологические особенности эндометрия у женщин с хроническим эндометритом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Xsl. - С. 113-115.

29. Шуршалина A.B., Коган Е.А., Ежова Л.С., Сухих Г.Т. Показатели рецептивности эндометрия у женщин с хроническим эндометритом //

Материалы Международного Конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - Москва, 2006. - С.221-222.

30. Соболева Г.М., Шуршалина A.B., Сухих Г.Т. Активность матриксных металлопротеиназ -2 и -9 в сыворотке крови // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006. - Том 141, №2. -С. 210-213.

31. Кулаков В.И., Шуршалина A.B. Хронический эндометрит // В книге «Практическая гинекология (Клинические лекции)» / Под ред. акад. РАМН Кулакова В.И. и проф. Прилепской В.Н.. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - С. 246-252.

32. Shurshalina A.V. Reviewing the problem of chronic endometritis among infertile women //Gynecologycal Endocrinology, 2006. - Vol 22, Suppl №1. -p. 296.

33. Шуршалина A.B., Верясов B.H., Сухих Г.Т. Изучение иммуноморфологических особенностей эндометрия при хроническом эндометрите // Материалы XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2006. - С.480.

34. Шуршалина A.B., Коган Е.А., Ежова JI.C., Сухих Г.Т. Диагностическая ценность маркера CD 138 при хроническом эндометрите // Материалы XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2006. - С. 480.

35. Коган Б.А., Силантьева Е.С., Шуршалина A.B., Ежова JI.C. Физиореабилитация при хроническом эндометрите: влияние на клеточную пролиферацию //Аллергология и иммунология, 2006. -Том 7, №1. - С. 72.

36. Серов В.Н., Коган Е.А., Силантьева Е.С., Шуршалина A.B., Ежова JI.C., Дебольская А.И. Комплексное лечение хронического эндометрита: клинико-морфологическое обоснование использования физиотерапии //Акушерство и гинекология. - 2006. - № 3. - С. 46-50.

37. Silantieva E.S., Shurshalina A.V. Preparing for women with chronic endometritis to I VF // Abstracts Book of 22пГ Annual Meeting of ESHRE, Human reproduction. - 2006. - Vol 21, Supp 1. - p. 193.

Актуальность проблемы.

В структуре воспалительных заболеваний половых органон важное место занимает хронический зидомегрнт (ХЭ) (26,52,53,70,81,102,107,129,131, 140,211,2341. В 80-90% случаев ХЭ встрсшстея у женщин репродуктивного возраста, характеризуется длительным и малоснмгттомным течением, вызывая нарушения менструального цикла и репродуктивной функции, маляясь причиной бесплодия, неудачных попыток ЭКО н ПЭ, невынашивания беременности, осложнений течения беременности и родов [22,41,42,43,50,51,79, J 06, И 9,127,2 J 9].

Трудности диагностики, клинической и морфологической верификации ХЭ влияют на оценку частоты заболевания, Частота ХЭ от общего числа биопсий эндометрия колеблется от 23% до 19,2% 18,! 05,131,221,232,233,234]. Наиболее высокая частота заболевания отмечается у жен шин с бесплодием и привычным невынашиванием беременности н составляет более 70% [17,22,41,42,43,50,75,79,145].

Тенденция к увеличению частоты ХЭ в последнее десятилетие связана с широким использованием ВМС, абортами, применением различных внутримагочных манипуляций, бессимптомным течением некоторых ИППП. Немаловажная роль принадлежит эволюции микробного факторе, вызывающего ХЭ: микробиотопы эндометрия характеризуются преобладанием ассоциаций облнгатно-анаэробных микроорганизмов, микроаэрофилов и вирусов, причем последние могут выявляться в качестве единственного инфекционного агента, что приводит к развитию стертых форм ХЭ, значительно усложняет диагностику и снижает эффективность традиционных схем терапии 155,79,97,105,113,141,165,171,199,225].

Причиной хронического воспаления в любой ткани является постоянная псрснстенцня повреждающего агента (чаше всего микробного фактора}, которая обусловлена, с одной стороны, особенностями патогенного микроорганизма, а с другой стороны разнообразными дефектами в системе саМОЗДЦНТы шкрооргантма f] 9,30.44,56,57,58,65,66,96], Недостаточно изучена при дайной патологии роль и функциональная активность иммунной системы, особенно факторов местного иммунитета; численность н характеристика иммунокомпетентных клеток, экспрессия провоспалителъных и регуляторных цнтокниоа, факторов роста» матриксных ыеталлопротеннао, регуляторов пролиферации и апоптоза клеток. При этом иммунологические изменения в эндометрии (патологическая лкмфоцнтаршщ инфильтрация ткани, изменение фенотипкчсского состава клеток, соотношения интокинов н др.) являются ь ряде случаев самостоятельным фактором нарушения процессов имплантации, нлацентацни, инвазии и формирования хориона с развитием бесплодия и невынашивания беремснностн [12,17,44,79.125,172,177*214].

Отсутствует единая концепция патогенеза ХЭ, раскрывающая механизмы формирования и взаимосвязи различных патологических процессов в эндометрии, а также объясняющая патологические основы каруилення рсиептивностн эндометрия при данном заболевании.

Остаются актуальными и требуют оптимизации и дальнейшего совершенствования с учйтом современных знаний и технических возможностей проблемы диагностики и лечения хронического эндометрита.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: выявить патологические основы и совершенствовать методы диагностики и лечения хронического эндометрита у женщин с нарушением функции репродуктивной системы.

Для достижения поставленной пели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Оценить распространенность хронического эндометрита в обшей когорте гинекологических больных и у больных с бесплодием. Изучить особенности клинической картины заболевания* определить структуру нарушений репродуктивной функции у женщин с хроническим эндометритом.

2. Провести комплексную морфологическую н иммуноморфологнчсскую оценку состояния эндометрия при хроническом эндометрите. Выявить диагностически н прогностически значимые маркеры заболевания с точки зрения патологии репродуктивной функции.

3. Сформулировать современную концепцию патогенеза хронического ■эндометрита, раскрывающую механизмы формирования и взаимосвязи различных патологических процессов в эндометрии, а также патологическую основу нарушения рецеггтивностн эндометрия при данном заболеванкн.

4. Оптимизировать алгоритм диагностики заболевания с учётом современных диагностических возможностей. Оценить диагностическую значимость биопсии эндометрия в амбулаторных условиях, определить место данного метода исследования в диагностическом алгорнтмс

5. На основании полученных клнннко-лабораторных данных обосновать патогенетические подходы к терапии хронического эндометрита у женщин с патологией репродуктивной функции.

6. Определить тактику ведения пациенток в зависимости от клинической симптоматики, верификации этиологического фактора и морфологических вариантов заболевания.

Научная uoBHiHi.

Хронический эндометрит, несмотря на наличие сочетал ной гинекологической патологии, играет существенную роль в развитии нарушений репродуктивной функции: бесплодия, неудач в программах вспомогательных репродуктивных технологий и невынашивания берсмснности. Это показано на основании ретроспективного и проспективного исследований, в которых проанализирована распространенность ХЭ в общей когорте гинекологических больных н у больных с бесплодием, определены факторы риска развития заболевания, представлена структура нарушений репродуктивной функции у женщин с ХЭТ а также спектр клинических проявлений заболевания.

Научную новизну представляют результаты морфологического, и ммуноморфол огн ческою и иммуногнетохимнческого исследования эндометрия при ХЭ, что позволило детально описать патологические процессы, происходящие на фоне воспалительного процесса в ткани: нарушение процессов пролиферации и апоптоза клеток, дисбаланс цитокинов и факторов роста, дисфункция стероидных рецепторов, резкое изменение ангноархнтсктоникн ткани, интенсивные процессы склерозирования. На основании полученных данных впервые сформулирована концепция патогенеза ХЭ, в основе которого лежит персистнруюшее повреждение тканн эндометрия, вызывающее формирование многоуровневого каскада патологических реакций, приводящих к нарушению нормальной циклической трансформации и рецептнвностн ткани н созданию условий для развития бесплодия и невынашивания беременности. Анализ сгруктурио-функциональных характеристик эндометрия при ХЭ позволил дать определение понятия рецептивности эндометрия.

В исследовании значительно повышена точность диагностики ХЭ в связи с тем, что применялась инмуногистохимичсская оценка экспрессии маркёра клеток плазматического ряда - CD 138 (синдекана-1). Ни основании оценки экспрессии данного маркера подтверждено наличие классического ХЭ у всех пациенток с предварительным морфологическим днапклом «неполная морфологическая картина ХЭ» (выявление только очаговой н/кли рассеянной лнмфогистиошггарной инфильтрации страны эндометрия без плазматических клеток), что позволило определить для данной когорты пациенток терапевтическую тактику.

Оптимизация терапевтических подходов и необходимость проведения вое стан он ктельн ОГО этапа лечения обоснованы путем летальной оценки изменений эндометрия на фоне комплексной терапии н проведения контрольного морфологического, нммуномарфалогнческого к иммутюгистохимического исследования ткани

Практическая значимость.

Комплексное кл инико-лабораториос исследование позволило обосновать клиническую значимость ХЭ как нозологической формы с позиций репродуктологни и доказать необходимость своевременной диагностики и лечения заболевания у больных с бесплодием, неудачами программ вспомогательных репродуктивных технологий и невынашиванием беременности.

Разработан поэтапный алгоритм диагностики ХЭ с использованием современных диагностических методов исследования, позволяющий производить верификацию диагноза в амбулаторных условиях, Проведена опенка диагностической чувствительности и специфичности эхографии, гистероскопии и аспирацнонной биопсии эндометрия, определено место последнего метода а диагностическом алгоритме. Описаны основные дна! ностнческне признаки заболевания. Показано, что проведение иммуногистохнмичсского исследования эндометрия с маркером плазматических клеток CD 138, позволяет увеличивать точность морфологической верификации ХЭ в среднем на 25-30%, что особенно важно при проведении фундаментальных научных исследований. Использование данного маркёра на практике необходимо в сложных клинических ситуациях, когда при наличии клинических симптомов заболевания по данным световой микроскопии срезов эндометрия определяется «неполная морфологическая картина ХЭ».

На основании изучения патогенети'гсекнх механизмов развития заболевания и нарушения рецептнвностн эндометрия обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации ведения женщин с ХЭ и патологией репродуктивной функции Разработана тактика ведения пациенток в зависимости от клинической симптоматики и морфологических вариантов заболевания. Доказано, что проведение патогенетически обоснованной комплексной терапии ХЭ у женщин с нарушениями репродуктивной функции позволяет восстановить структуру и функциональный потенциал эндометрия, а также нивелировать локальные факторы, препятствующие наступлению и прогрессировалию беременности.

Внедрение.

Журнальные статьи, главы в руководствах, клинические рекомендации, тезисы, докторская диссертация.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 37 печатных работ. Структур* и объем диссертации. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций н указателя литературы.

выводы

1. Частота распространения хронического эндометрита у гинекологических больных составляет 2,6%; среди больных хроническим эндометрит ом доля женщин репродуктивного возраста составляет 97,6%.

2. Распространенность хронического эндометрита у больных с бесплодием в 3,7 раза выше, чем в обшей когорте гинекологических больных, и составляет 9,8%. Хронический эндометрит явился единственной верифицированной причиной бесплодия у 18,8% обследованных женщин и единственной верифицированной причиной невынашивания беременности - у 52,1%.

3. Хронический эндометрит у женщин репродуктивного возраста проявляется следующими клиническими симптомами: пери менструальными кровяными выделениями из половых путей (89,9%), днсмснореей (72,7%), маточными кровотечениями (61,2%), болевым синдромом (57,4%); почти у половины больных диагностировано невынашивание беременности, бесплодие, неудачные попытки ЭКО и ПЭ.

4. Эхография является важным методом диагностики хронического эндометрита, учитывая нейнвазивность, широкую доступность и высокую диагностическую ценность исследования: чувствительность метода составляет 78,1%, спсиифи'тость - 82,2%.

5. Наиболее частыми гистероскопическими признаками воспалительного процесса а эндометрии являются: неравномерная толщина (32% случаев) и неравномерная окраска слизистой оболочки (26,7%), гиперемия слизистой оболочки (25,3%), полнповидные нарастания (17,3%), очаговая 1Ипертрофня слизистой оболочки (12%), точечные кровоизлияния (6,7%). Чувствительность гистероскопии при диагностике хронического эндометрита составляет 61,3%, специфичность -91%.

6. Аспирацнонная биопеня эндометрия с последующим морфологическим исследованием может широко применяться с целью верификации хронического эндометрите в амбулаторных условиях: диагностическая чувствительность составляет 93%. специфичность - 100%.

7. Специфическим морфологическим признаком хронического эндометрита является наличие во множественных перигландулярных и периваскулярных лнмф01истн0цитарных воспалительных инфильтратах плазматических клеток. Иымуногнстохнмнческая детекция плазматических клеток с помощью маркёра CD138 позволяет выявить их в 100% случаев, световая микроскопия - в 68% случаев. Выявление у пациенток с клиническими проявлениями хронического эндометрита (особенно с нарушениями репродуктивной функции) при световой микроскопии срезов эндометрия только очаговой н/нлн рассеянной лимфогистиоиитарной инфильтрации стромы без плазматических клеток следует расценивать как хронический эндометрит.

8. У 62,5% пациенток с подтвержденной колонизацией эндометрия отмечены нарушения мнкроэкологни влагалища, В случаях колонизации эндометрия выделена бактериальная микрофлора мнкроаэрофнльного, обянгатно-ан аэробного и факультативно-анаэробного происхождения.

9. У пациенток с хроническим эндометритом выявлен значительный клеточный и ыеднаторный дисбаланс. Прн нммуноморфалогнчсском исследовании эндометрия отмечено достоверное увеличение числа макрофагов (CD68); повышение более чем в 4 раза уровня экспрессии факторов роста TNF-a и TGF-0; достоверное увеличение числа моноцитов/макрофагов (CD 14+), больших гранулярных лимфоцитов (CD56+) и общего числа Т-лнмфопитов (CD3+).

10. При хронической эндометрите отмечено усиление процессов пролиферации клеток эндометрия (повышение в 4,4 раза экспрессии маркёра пролиферации клеток Ki-67, в 2 раза экспрессии эпндсрмалыюго фактора роста EGF) и усиление апоптоза клеток, особенно в поверхностных слоях эндометрия (повышение экспрессии apo-protcin). Выявлено достоверное повышение в ядрах клеток железистого эпителия экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, а также нарушение соотношения стероидных рецепторов, что свидетельствует о дисфункциональных нарушениях тканевой рецепции.

11. При хроническом эндометрите выявлены значительные изменения ангноархитектоннкн и интенсивные процессы склерозирования эндометрия; в 9,5 раз повышена экспрессия проангногенного фактора роста VEGF; в 2,7 раза повышено содержание интерстнциального коллагена 111 типа; в 5,7 раза увеличена плотность новообразованных сосудов и содержание коляшена базальных мембран IV типа.

12. Комплексная терапия хронического эндометрита должна проводиться по этапам: на первом этапе назначаются антимикробные, нммуномодулнрующне, противовоспалительные препараты, на втором восстановительном этапе дифференцированно применяется метаболическая терапия и физиотерапия.

13. В результате комплексной патогенетически обоснованной терапии хронического эндометрита происходит структурное и функциональное восстановление ткани эндометрия: полное восстановлен не морфологической структуры эндометрия отмечено в 85,7% случаев; частота наступления беременности составляет 79,2%, частота донашивания беременности - 75%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Хронический эндометрит является важным фактором развития патологии репродуктивной функции и требует обязательной верификации и лечения у женщин с бесплодием, перед программами ВРТт с неудачными попытками ЭКО и ПЭ. невынашиванием беременности.

2. Факторами риска развития хронического эндометрита являются:

• инфекции, передаваемые преимущественно половым путем хронические воспалительные гинекологические заболевания

• длительное применение ВМС оперативные вмешательства на органах малого таза

• внутрнматочные манипуляции воспалительные осложнения беременности и родов.

3. Днапюстнческнй алгоритм хронического эндометрита должен включать в себя наряду с обше клинически ми методами обследования, эхографию органов малого таза, гистероскопию и биопсию эндометрия. Окончательная верификация диагноза проводится только после получения результатов морфологического исследования эндометрия.

4. С целью верификации диагноза выскабливание слизистой оболочки матки производят в среднюю фазу пролиферации (на 7-10 день менструального цикла). Биопсия энлометрня с помощью аспнрацнонной кюретки Pipelle de Cornier может широко применяться для диагностики хронического эндометрита в амбулаторных условиях.

5. Морфологическими признаками хронического эндометрита являются: наличие в эндометрии воспалительных инфильтратов, состоящих преимущественно из лимфоидкых элементов с включением макрофагов и эозннофнлов н расположенных чаше вокруг желез и кровеносных сосудов, реже диффузно; наличие в инфильтратах плазматических клеток; очаговое фнброзированис стромы эндометрия; склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия,

6. Проведение иммуно гн стох ими ч ее кого исследования эндометрия с маркером плазматических клеток CD 138, позволяет увеличивать точность морфологической верификации хроническою эндометрита на 25-30%, что на практике оправдано в сложных клинических ситуациях, когда при наличии клинических симптомов заболевания морфологическое заключение остается сомнительным

7. Выявление у пациенток с клиническими проявлениями хронического эндометрита (особенно с нарушениями репродуктивной функции) при световой микроскопии неполной морфологической картины хронического эндометрита (т.е. только очаговой и/или рассеянной лнмфогнетноцигарной инфильтрации стромы эндометрия без плазматических клеток) тактически следует расценивать как хронический эндометрит- В этих случаях показано проведение полного комплекса терапии с последующим гистологическим контролем состояния эндометрия.

8. Комплексная терапия хронического эндометрита должна быть патогенетически обоснованной, поэтапной и основываться на результатах микробиологического, иммунологического и морфологического исследования эндометрия. При стерильных посевах эндометрия у пациенток с клиническими проявлениями хронического эндометрита и типичной морфологической картиной заболевания оправдано проведение эмпирической терапии препаратами широкого антибактериального м противовирусного спектра действия.

9. Основу базовой антибактериальной терапии должны составлять комбинации фторхинолонов и нитроимндоэолов; цефалоспоринов Ш поколения, макролидов и шггронмндазолоа, а также сочетание защищенных пенициллннов (амоксн циллн н/кдавулановая кислота) с макролидами. При наличии вирусной инфекции (ВПГ) в зависимости от клинической картины применяют современные аналоги нуклеотидов аннкловир и валаникловнр в длительном режиме (в течение не менее 3-4 месяцев).

10. Критериями эффективности проведенной терапии являются;

• купирование клинических симптомов заболевания;

• восстановление эхографической картины эндометрия;

• восстановление морфологической структуры эндометрия;

• элиминация патогенной микрофлоры из полости матки;

• восстановление репродуктивной функции.

Проведение контрольной биопсии эндометрия с целью оценки адекватности терапевтических мероприятий (аспи рационная биопсия в амбулаторных условиях) предпочтительно у всех пациенток с патологией репродуктивной функции, особенно прн подготовке к программам ВРТ.