Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, наблюдение и экспертиза в военно-медицинских учреждениях

На правах рукописи

КОЗЛОВ Константин Вадимович

ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, НАБЛЮДЕНИЕ И ЭКСПЕРТИЗА В ВОЕННО-МЕДИЦИНСКИХ УЧРЕЖДЕНИЯХ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ 22етгге

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

005570890

Санкт-Петербург 2015

005570890

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Жданов Константин Валерьевич Официальные оппоненты:

Яковлев Алексей Авенирович, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» Правительства РФ, кафедра инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии, заведующий.

Эсауленко Елена Владимировна, доктор медицинских наук профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, кафедра инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, заведующая.

Ковеленов Алексей Юрьевич, доктор медицинских наук, ГКУЗ Ленинградской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», главный врач. Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Минздрава РФ.

Защита диссертации состоится «19» октября 2015 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.01 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ и на сайте http://vmeda.org/disser/~sovinfo/!

Автореферат диссертации разослан «уЗ»

2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских паук профессор Ноиомарен "" олаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ), занимающие лидирующие позиции в структуре всех заболеваний печени, являются одной из наиболее важных и сложных проблем мирового здравоохранения. Данная ситуация связана с их повсеместным распространением, высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы [Жданов К. В., 2000, Лобзин Ю. В., 2002, Онищенко Г. Г., 2003, Гриневич В. Б., 2005, Бацков С. С., 2014, Яковлев' А. А., 2015, Lok A .S. F., 2001, Pol S., 2013, Romeo R., 2014, Trepo C., 2014].

Важнейшей особенностью ХВГ является их преимущественно скрытое течение [Антонова Т. В., 2002, Рахманова А. Г., 2003, Сологуб Т. В., 2003, Эсауленко Е. В., 2014, Houghton M., 2009, Price J., 2014]. Согласно расчетным данным ВОЗ, сотни миллионов человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами [Доклад ВОЗ EB134.R18, 2014, Aman W., 2012, Makara M., 2013, Khabbaz R. F., 2014]. В Российской Федерации HBV-инфекция, несмотря на повсеместную вакцинацию, закрепленную в прививочном календаре, по-прежнему сохраняет устойчивые позиции и характеризуется небольшим числом случаев острого гепатита (10,4-1,33 на 100000 населения в 2004-2013 гг. соответственно), а также высоким уровнем заболеваемости в первую очередь за счет так называемых «носителей HBsAg», по сути, являющихся больными хроническим гепатитом В (ХГВ) в фазе иммунного контроля (61,9-18,1 на 100000 населения в 2004-2013 гг. соответственно) [«Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» за 1994-2013 гг. (отчеты по ф. 1 Роспотребнадзора), Ковеленов А. Ю„ 2004, Лиознов Д. А., 2012].

Хронический гепатит D (XTD), несмотря на то что в большинстве регионов России встречается редко (менее 10% от всех, больных ХГВ), является одним из самых тяжелых в связи с неблагоприятным течением и исходами инфекционного процесса и низкой эффективностью существующей противовирусной терапии (ПВТ) [Rizzeto M, 1990, Yurdaydin С, 2007, Hughes S A, 2011, Dastgerdi E. S., 2012, Abbaz Z.,2013, Noureddin M, 2014].

Оценочно, около 3% населения РФ инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). Подавляющее большинство зарегистрированных случаев - хроническая инфекция, в том числе так называемые «носители анти-HCV», по сути, являющиеся больными хроническим гепатитом С (ХГС), диагноз у которых на момент регистрации установлен не был (120,439,36 на 100000 населения в 2004—2013 гг. соответственно) [«Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» за 1994-2013 гг. (отчеты по ф. 1 Роспотребнадзора), Ковеленов А. Ю., 2004, Доклад ВОЗ EB134.R18,2014, Яковлев А. А., 2015].

Для Вооруженных Сил (ВС), составляющих неотъемлемую часть нашего общества, проблема ХВГ не менее актуальна. За период с 1997 по 2009 г. в ВС РФ заболеваемость ими выросла с 0,26 до 2,3 на 1000 военнослужащих. А по расчетным данным профессора П. И. Огаркова (2001), ежедневно до двух рот военнослужащих не участвовали в боевой подготовке по причине заболевания вирусными гепатитами с парентеральным механизмом передачи [Огарков П. И., 1996, 2001]. Дм сравнения, в вооруженных силах США в период с 2000 по 2010 г. было выявлено 1484 случая ХГВ и 2738 ХГС, что свидетельствовало, по мнению американских экспертов, о чрезвычайной актуальности данных заболеваний, как наносящих социально-экономический ущерб государству, так и снижающих в конечном итоге его обороноспособность [Medicai surveillance monthly report US Army, 2011, Blachier M., 2013, Karahasanoglu F. В., 2013, Sublette V. A., 2013, Thomas D. L., 2013, Kretzer I. F., 2014, Stahmeyer J. T., 2014].

Другой немаловажный фактор, подчеркивающий актуальность ХВГ для медицинской службы ВС РФ, — колоссальные затраты на медицинское обеспечение данной категории больных. Так, только на проведение ПВТ за первые полгода работы нештатного центра по лечению ХВГ МО РФ было потрачено 56079700 руб. [Жданов 1С В., 2013].

Кроме эпидемиологической и экономической значимости для военного здравоохранения актуальность ХВГ также определяется решением серьезных задач клинического и организационного характера. Так, проблема синтропии между поражением ЖКТ (в первую очередь тонкой кишки) и течением ХВГ по-прежнему остается недостаточно изученной. Установлено, что важной особенностью течения ХГС у лиц молодого возраста является часто встречающаяся (у 40-60% больных) патология органов пищеварения, обусловленная в первую очередь дисбиотическими изменениями в тонкой кишке, которые клинически проявляются синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) [Маев И. В., 2011, Сукачев В. С., 2012, Куртуков М. В., 2013, Е1-гауас11 А.-Я., 2009, ОиРоШ А. \У., 2011]. В этой связи, а также учитывая анатомо-физиологическое единство, обуславливающее целостность пищеварительной системы, можно предположить, что наличие патологического процесса в печени способствует развитию заболеваний тонкой кишки, как, впрочем, и наоборот [Уголев А. М., 1995, Саблин О. А., 2002, Гриневич В. Б., 2005, Окутал О. А., 1999].

В ВС РФ в рамках ежегодного углубленного медицинского осмотра обследуются практически 100% личного состава, что позволяет заподозрить и достаточно быстро диагностировать ХВГ на ранних стадиях. В то же время в силу эпидемиологических, клинических, фармакоэкономических особенностей для госпитального звена медицинской службы не сформирована понятная единая, стандартизированная система оказания медицинской помощи военнослужащим с вирусными заболеваниями печени. В этой связи чрезвычайную важность приобретает оптимизация старых и разработка новых принципов медицинского мониторинга конкретного больного, его индивидуальное сопровождение на всех этапах диагностики и лечения во всех военных лечебных учреждениях МО РФ. На сегодняшней день необходимо создание универсальной модели медицинского сопровождения военнослужащих, больных ХВГ, способной эффективно функционировать в современных быстро меняющихся условиях.

Степень разработанности темы исследования.

В 1995 г. на фоне снижения уровня жизни в РФ и, как следствие, санитарно-эпидемиологического благополучия населения, а также роста заболеваемости социально значимыми инфекциями, включая парентеральные вирусные гепатиты, на кафедре инфекционных болезней ВМедА начинает разрабатываться новое научное направление, связанное с изучением патогенеза и совершенствованием диагностики и лечения ХВГ. Первые полученные результаты были реализованы К. В. Ждановым в диссертационном исследовании на соискание ученой степени доктора медицинских наук «Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста» в 2000 г. Анализируя течение ХВГ В и С у лиц молодого возраста, являющихся основой призывного контингента и младшего офицерского состава, автор обосновал, что выявление скрининговых маркеров вирусных гепатитов (НВэАд, анти-НСУ и анти-Ш)У) должно быть показанием для углубленного обследования таких пациентов в специализированных отделениях военно-медицинских учреждений. Кроме того, были обозначены базовые подходы к ПВТ, диспансерному динамическому наблюдению и экспертной оценке военнослужащих, больных ХВГ. В последующем изучение вирусных гепатитов стало одним из ведущих научных направлений на кафедре инфекционных болезней ВМедА [Жданов К. В., 2000].

В рамках научных интересов школы кафедры инфекционных болезней ВМедА хорошо изучена фоновая патология верхних отделов ЖКТ. Результаты проведенных исследований легли в основу диссертационного исследования М. В. Яременко (2003). Полученные результаты свидетельствовали о частом сопутствующем поражении ЖКТ у больных ХГС не старше 30 лет (77%). При этом хронический гастродуоденит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в 85% случаев протекали бессимптомно и

ассоциировались с обнаружением Н. ру1огу (80%). Дисфункция жалчевыводящих путей и хронический некалькулезный холецистит встречались у 48,9% больных, носили преимущественно функциональный характер (69%) и сочетались с преобладанием в желчи калсульных бактероидов вида Рга^Нз (73,3%) [Яременко М.В., 2003]. Кроме того, в исследовании Д. А. Гусева (2006) показано увеличение частоты выявления органической патологии гепатобилиарной зоны (хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический холецистит) по мере прогрессировшшя ХГС (до 100% к стадии Р4) [Гусев Д. А., 2006].

Таким образом, в ходе разработки проблемы ХВГ у военнослужащих были установлены взаимосвязи между течением хронического инфекционного процесса в печени, поражением верхних отделов ЖКТ и некоторыми заболевашмми органов гепатобилиарной зоны у лиц молодого возраста. При этом взаимовлияние часто встречающейся патологии нижних отделов ЖКТ (в первую очередь сицдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке) и ХВГ (В, С, Э, микст) остается изученным недостаточно.

Итак, к настоящему времени накоплено достаточно много сведений об этиологии, патогенезе, естественном течении и терапии ХВГ. Имеется значительный опыт в организации оказания специализированной медицинской помощи данной категории больных. Вместе с тем остаются неуточненными сведения о комплексной оценке течения ХВГ у военнослужащих. На сегодняшней день показано, что патология гастродуоденальной зоны и желчевыводящих путей довольно часто встречается при ХВГ у лиц молодого возраста. В то же время литературные данные свидетельствуют о неполном изучении патогенетического влияния сопутствующих заболеваний тонкой кишки, клинически проявляющихся СИБР, на течение ХВГ. Не сформулированы четкие принципы оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ в военно-медицинских учреждениях. Нуждаются в коррекции подходы к диагностике, наблюдению, терапии и экспертной оценке военнослужащих с ХВГ. Вышеприведенные доводы диктуют необходимость дальнейшего совершенствования организации оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, прежде всего, в контексте их адекватного медицинского сопровождения (слаженного, своевременного, централизованного осуществления как организационных, так и клинических мероприятий под руководством ведущих профильных специалистов МО РФ).

Все вышеизложенное предопределило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования. На основании установленного клинического течения и прогноза заболеваний, изучения существующей системы оказания медицинской помощи военнослужащим с хроническими вирусными гепатитами научно обосновать систему диагностики, лечения, динамического наблюдения и экспертизы в военно-медицинских учреждениях.

Задачи исследования

1. Провести комплексный анализ клинико-лабораторных (клинико-эпидемиологических, биохимических, вирусологических, генетических) и инструментальных показателей у военнослужащих с хроническими вирусными гепатитами.

2. Изучить эффективность и безопасность современной этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов у военнослужащих.

3. Оценить частоту встречаемости синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и его влияние на течение хронических вирусных гепатитов В и С.

4. Оценить патогенетическую терапию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

5. Проанализировать заболеваемость и систему организации оказания медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами в

Вооруженных силах РФ 6 Научно аргументировать систему диагностики, рациональной терапевтической тактики, диспансерного наблюдения и экспертной оценки военнослужащих с хроническими вирусными гепатитами в военно-медицинских учреждениях.

Гипотеза исследования Хронические вирусные гепатиты у лиц молодого возраста, протекающие на фоне синдрома избыточного бактериального роста, характеризуются более выраженными сдвигами в клинико-лабораторных и морфологических показателях, отражающих функциональное состояние печени. Это необходимо учитывать при оказании медицинскои помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами, которая требует существенной оптимизации и совершенствования.

Научная новизна исследования

Показано, что в ВС РФ заболеваемость ХВГ ежегодно сохраняется на стабильно высоком уровне. В структуре всей инфекционной патологии доля ХВГ увеличивалась в период с 2007 по 2009 г (1 5-2,3%о), стабилизировалась и начала снижаться с 2010 по 2013 г. (1,2-1,03%о). Наиболее актуальными являются ХГС (71,5% в структуре заболеваемости хроническими вирусными гепатитами) и ХГВ (23,9%). Установлено, что крайне неблагоприятные в отношении прогнозирования исхода заболевания и эффективности ПВТ ХП), микст-гепатиты В + С, В + С + О в структуре хронических вирусных гепатитов в ВС РФ составляют 0,8%, 1/о, и 0,3/о соответственно, а ХГВ (НВеА^) в струюуре заболеваемости ХГВ не превышают 0,97%.

На основании комплексного клинико-лабораторнош и морфологического обследования дана характеристика течения ХВГ у военнослужащих МО РФ на различных стадиях заболевания. До стадии компенсированного цирроза печени данные гепатиты протекают латентно, а терминальная стадия хронической НВУ-инфекции по сравнению с хроническим гепатитом С характеризуется клинически более выраженным угнетением основных функций печени.

Установлено, что однонуклеотидные полиморфизмы гена, кодирующего 1Ь-28В, Ы2979860 СС и ге8099917 ТТ, предрасполагающие к высокой эффективности противовирусной терапии пегилированным интерфероном в сочетании рибавирином, у военнослужащих с ХГС регистрируются в 23,1% и 50,9% соответственно.

При оценке экспрессии шЗ-белка вируса гепатита С в слизистои оболочке двенадцатиперстной кишки впервые продемонстрирована достоверно более высокая частота обнаружения пациентов с циррозом печени (82,3%), у которых данный протеин множественно обнаруживается в гистобиоптате кишки. При этом выявление пяЗ в ткани печени у больных ХГС статистически значимо уменыпалается по мере прогрессирования инфекционного процесса. Данное наблюдение может свидетельствовать о снижении влияния внугрипеченочной репликации ВГС на поздних стадиях заболевания и возрастании значимости внепеченочных пулов НСУ, особенно на стадии цирроза печени. Это может быть одной из причин снижения эффективности ПВТ.

На основании первичного и повторного, включающего биопсию печени и ультразвуковую эластомстрию, обследования пациентов на различных сгадиях ХВГ доказано, что антифибротический эффект ПВТ наблюдается у большинства пациентов с ХГВ независимо от ВО (до 100% на фоне нуклеоз(т)идных аналогов (НА) и 81,2% при лечении пегилированным интерфероном-« (ПИФН)) и у всех пациентов с ХГС, достигших УВО, а также часта больных

без вирусологического ответа (не более 18,5%).

Были проанализированы эффективность и безопасность ПВТ у военнослужащих, больных ХВГ. Так, ПВТ больных ХГВ (НВеА8-) ПИФН характеризовалось умеренной эффективностью. Через полгода после завершения лечения ДНК НВУ в крови и обнаруживается у 4,9% пациентов, не превышает 2000 МЕ/мл у 14,7% больных, а у 2,4/

отмечаются исчезновение HBsAg и его сероконверсия. При этом последующее назначение НА больным, не ответившим на ПИФН, способствует более быстрому клиренсу ДНК НВУ по сравнению с монотерапией НА в качестве первого курса противовирусной терапии. В то же время лечение больных ХГВ (НВеА^) НА характеризуется высокой эффективностью и сопровождается быстрой элиминацией ДНК НВУ из крови (вирусологический ответ, начиная с 72 недели противовирусной терапии, отмечается у 88,3—100% больных).

Высокой эффективностью у военнослужащих, больных ХГС (генотипы 2 и 3), при первичном назначении обладает комбинация стандартного интерферона (ИФН) и рибавирина (Р) (УВО -60,8%), у пациентов с 1-м генотипом НСУ, впервые получающих лечение, - комбинация ПИФН и Р (УВО — 58,9%). При необходимости повторного курса противовирусной терапии вследствие неэффективности предыдущего лечения удовлетворительные результаты показывает комбинация ПИФН и Р у больных со 2-м и 3-м генотипами НСУ (УВО - 70,0%), а при рецидиве ХГС (генотип 1) - комбинация ПИФН, Р, телапревир (Т) (90,0%) и ПИФН, Р, боцепревир (Б) (83,3%).

Эффективность противовирусной терапии больных ХГО не превышает 25% и сопровождается медленным клиренсом РНК НБУ. У больных ХГВ (HBeAg+) и хроническими микст-гепатитами 1! + С + Э полной эрадикации возбудителей в настоящем исследовании добиться не удалось. Выбор противовирусной терапии больных хроническим микст-гепатитом В + С зависит от того, какой вирус доминировал, соответственно и прогнозировалась эффективность ПВТ.

Проведено исследование взаимосвязи СИБР и течения ХГ В и С. Установлено, что у больных ХГС СИБР в тонкой кишке при использовании водородного дыхательного теста (ВДТ) с лактулозой выявляется статистически значимо чаще, чем у пациентов с хронической НВУ-инфекцией (49,2% и 28,3% соответственно, х2>3,5,р<0,05).

Выявлена взаимосвязь между СИБР в тонкой кишке и патогенезом ХВГ. При этом по мере прогрессирования как ХГС, так и ХГВ у больных с СИБР отмечаются достоверные изменения в обмене веществ, которые характеризуют постепенное угнетение основных клинически важных функций печени. У пациентов с ХГС изменения, связанные с увеличением количества углеводферментирующей микрофлоры тонкой кишки, статистически значимо коррелируют с увеличением концентрации водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования инфекционного процесса до стадии цирроза печени. В то же время на терминальных стадиях частота регистрации СИБР статистически значимо снижается независимо от этиологии хронического инфекционного процесса. Так, при хронической НВУ-инфекции отмечается статистически значимое снижение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе на цирротической стадии заболевания. Напротив, у больных ХГС было установлено статистически значимое увеличение водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования заболевания до стадии цирроза печени. Кроме того, на цирротической стадии наблюдается достоверное и существенное снижение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе, измеренной при помощи ВДТ.

Впервые научно обоснована централизованная система оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, координирующая взаимодействие с конкретным больным на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-медицинских учреждениях, внедрение которой в работу медицинской службы ВС РФ позволило снизить заболеваемость ХВГ (6% в структуре инфекционной заболеваемости в 2009 г. и 4—3,5% - в 2010-2013 г.).

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования обобщают и существенно дополняют представления о клинических проявлениях ХВГ, длительно протекающих латентно и манифестирующих на стадиях тяжелого фиброза или цирроза печени.

Выявлены закономерности течения ХГС, основанные на клинико-лабораторных, вирусологических и инструментальных результатах исследования, которые обосновывают необходимость дальнейшего изучения внепеченочной репликации НСУ, как фактора, существенно снижающего эффективность ПВТ ПИФН и Р.

На основании изучения СИБР в тонкой кишке у больных ХВГ значительно дополнены знания о патогенезе ХГВ и ХГС. Установленные особенности течения СИБР в тонкой кишке позволяют своевременно верифицировать стадию компенсированного цирроза печени без использования пункционной биопсии или ультразвуковой эластометрии.

Проведена оценка эффективности и безопасности современного этиотропного и патогенетического лечения у военнослужащих с ХВГ. Доказано, что антифибротический эффект терапии наблюдается у большинства пациентов с ХГВ независимо от вирусологического ответа и у всех пациентов с ХГС, достигших УВО.

Научно обоснована це1ггрализованная система оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, включающая в себя усовершенствованные алгоритмы диагностики, рациональной терапевтической тактики, наблюдения и экспертизы, а также координирующая взаимодействие с конкретным больным на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-медицинских учреждениях.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С. М. Кирова, инфекционных центров и отделений госпиталей МО РФ. Изданы и подготовлены к обновлению методические рекомендации по диагностике, лечению, диспансерному наблюдению и профилактике хронических вирусных гепатитов в Вооруженных Силах Российской Федерации.

Методология и методы исследования

В работе применена общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Исследование представляет собой когортный проспективный анализ течения ХВГ с применением методов эмпирического уровня с последующей математической обработкой данных.

Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с применением клинических, лабораторных, вирусологических, генетических, инструментальных, статистических методов. Использованы методы описательной, сравнительной непараметрической и миогофакторной статистики с определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В структуре заболеваемости хроническими вирусными гепатитами у военнослужащих ВС РФ преобладает хронический гепатит С. Хронические вирусные гепатиты характеризуются длительным латентным течением и манифестацией уже на поздних стадиях заболевания (РЗ—4). При этом прогрессировать хронических вирусных гепатитов В и С до стадии цирроза печени сопровождается снижением репликативной активности НВУ и НСУ в крови, а у пациентов с цирротической стадией НСУ-инфекции наблюдается усиление экспрессии мЗ-белка вируса гепатита С в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки на фоне ее уменьшения в биоптате печени. В свою очередь, цирротическая стадия хронических гепатитов В и Б ассоциируется с более выраженными клинико-лабораторными проявлениями.

2. Противовирусная терапия стандартным интерфероном и рибавирином эффективна у военнослужащих с хроническим гепатитом С (генотипы 2 и 3) и может назначаться, как и комбинация пегилированного интерферона-а с рибавирином. При этом

одновременное выявление однонуклеотидных полиморфизмов гена, кодирующего интерлейкин-28В, СС по ге12979860 и ТТ по ге8099917, у пациентов с хроническим гепатитом С (генотипы 2 и 3) достоверно ассоциируется с более высокой частотой формирования УВО при лечении пегилированным интерфероном-а и рибавирином. У военнослужащих с хроническим гепатитом С (генотип 1) эффективны как двойная, так и тройная интерферон-содержащая схема с использованием ингибиторов протеазы.

3. Стартовая противовирусная терапия у военнослужащих с хроническим гепатитом В с применением пегилированного интерферона-а эффективна и в ряде случаев при непродолжительной длительности лечения (1 год) позволяет добиваться элиминации возбудителя. При неэффективности стартовой терапии, а также наличии противопоказаний (цирроз печени классы В и С по Чайлду - Пью, непереносимость препаратов интерферона) следует назначать аналоги нуклеоз(т)идов.

4. Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке встречается у половины больных хроническими вирусными гепатитами. Их прогрессирование сопровождается достоверными изменениями в показателях водородного дыхательного теста. При этом у больных хроническим гепатитом С увеличение содержания водорода в выдыхаемом воздухе достоверно ассоциируется с прогрессированием стадий болезни, а формирование цирроза печени сопровождается снижением частоты регистрации СИБР независимо от этиологии гепатита.

5. Организация оказания медицинской помощи военнослужащим с хроническими вирусными гепатитами предусматривает персонализированный учет в регистре больных хроническими вирусными гепатитами, централизованно координирует взаимодействие с конкретным пациентом на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-медицинских учреждениях. При проведении противовирусной терапии военнослужащих следует переводить на условия службы, не связанные с тяжелой физической нагрузкой, повседневной операторской деятельностью и различного рода командировками на весь курс терапии, а при необходимости - на период наблюдения после него.

Достоверность н обоснованность результатов исследования

Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования, использованием адекватных стандартных методик, применением современных методов обработки информации и статистического анализа.

Апробация результатов исследования Основные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на Международном евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2010), ежегодных конгрессах по инфекционным болезням (Национальное научное общество инфекционистов РФ, Москва 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015), конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2011» (Санкт-Петербург, 2011), XI Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицинской практике критических состояний» (Санкт-Петербург, 2011), конференции «Охрана здоровья военнослужащих в региональных военных, климатических и эпидемиологических условиях» (Москва, 2012), конференции «Многопрофильная клиника XXI века. Современные технологии в эндовидеохирургии» (ФГБУ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова, терапевтическая секция, Санкт-Петербург, 2013), Международной научно-практической конференции по военной медицине (Санкт-Петербург, 2013; о. Бали, Индонезия, 2015), Третьем Всемирном конгрессе по военной

медицине «Пан-Европа» (Белград, 2014), Всероссийской конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2014).

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 1 монография, 1 методические рекомендации, 1 руководство и 17 статей в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук, 1 — рационализаторское предложение.

Личный вклад автора в проведенное исследование Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени, а также проводил мониторинг эффективности и безопасности противовирусной терапии. Автором лично формировалась база данных, проводились их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С. М. Кирова, инфекционных центров и отделений госпиталей МО РФ. Полученные результаты позволили оптимизировать единую централизованную систему оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ. Подготовлен проект обновленных методических рекомендаций по диагностике, лечению, диспансерному наблюдению и профилактике хронических вирусных гепатитов в Вооруженных Силах Российской Федерации. Поданы предложения для внесения изменений в законодательные акты РФ, регламентирующие диспансерное динамическое наблюдение и военно-врачебную экспертизу военнослужащих МО РФ.

Учитывая, что динамическое наблюдение за военнослужащими с ХВГ должно соответствовать условиям персонализированного учета и преемственности в масштабе всех Вооруженных Сил, разработан план интеграции данных регистра внештатного центра по лечению ХВГ МО РФ в создающийся Всеармейский регистр военнослужащих с хроническими инфекционными заболеваниями. Подготовлен проект учетной карты диспансерного динамического наблюдения за военнослужащими с ХВГ.

Структура и объем диссертации Материалы исследования изложены на 347 страницах машинописного текста, иллюстрированы 102 таблицами и 46 рисунками. Диссертация состоит из введения, шести глав (обзора литературы, описания материала и методов исследований, четырех глав собственных наблюдений с обсуждением результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 431 источник (85 русскоязычных и 346 зарубежных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В первой главе «Современные представления о хронических вирусных гепатитах как актуальной проблеме военного здравоохранения» (обзор литературы) представлен аналитический материал отечественных и зарубежных авторов, характеризующий эпидемиологию, клиническую картину, естесстесгвенное течение, патогенез и терапию ХВГ. Отражены современные взгляды на течение хронической НВУ- и НСУ-инфекций на фоне сопутствующей патологии органов пищеварения. Приведен обзор литературы по заболеваемости ХВГ в ВС различных государств. Вторая глава «Общая характеристика больных. Материалы и методы исследования». В соответствии с целью и задачами исследования были обследованы 867 военнослужащих, больных ХВГ. В структуре хронических вирусных гепатитов преобладали больные ХГС - 620 человек (71,5%), пациенты с ХГВ составили 23,9% (207 больных), из них у

2 пациентов (0,97%) выявлялся HBeAg, хронические микст-гепатиты В + С - 9 человек (1%), В + D - 7 (0,8%) hB + C + D- 3 (03%), у 21 (2,5%) военнослужащего с хроническими гепатитами вирусная причина поражения печени не установлена

Был проведен анализ учетно-отчетной медицинской документации (формы 3 и 4/мед, годовые отчеты главных инфекционистов округов и флотов МО РФ за 7 лет). Изучалась медицинская документация военнослужащих (медицинские карты, карты больных хроническим вирусным гепатитом), прибывших в период с 2010 по 2014 г. в нештатный центр по лечению вирусных гепатитов МО РФ, развернутый на базе клиники инфекционных болезней ВМедА с мая 2010 г.

Исследование естественного течения ХВГ проводилось на основе анализа динамики клинико-лабораторных и морфологических проявлений на всех стадиях заболевания. Распределение больных по стадии хронического гепатита проводилось на основании оценки выраженности фиброза в гепагобиоптате в соответствии со стандартизированной системой METAVIR (F0 - отсутствие фиброза, F1 - слабый (портальный) фиброз, F2 — умеренный (с порто-портальными сетами), F3 -тяжелый (с порто-центральными септами) и F4 - цирроз [Desmet V. J., 1994, Poynard Т., 1997]). Кроме того, с целью мониторинга эффективности и безопасности противовирусной терапии проводилась оценка основных клинических, лабораторных, вирусологических и морфологических показателей у больных ХВГ на различных этапах лечения.

Комплексное обследование включало в себя: клинический осмотр больного по органам и системам, общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, качественное и количественное (HBsAg) исследование крови на специфические маркеры вирусных гепатитов в ИФА, молекулярно-биологаческие исследования крови с использованием ПЦР для оценки качественного и количественного содержания генетического материала вирусов ГВ, ГС, ГО, генотипирование HCV, генетическое исследование больных ХГС по однонуклеотидным полиморфизмам гена, кодирующего IL-28B (rsl2979860 и rs8099917), УЗИ органов брюшной полости с допплерографией сосудов портальной системы, фиброэзофагогастродуоденоскопшо, пункционную биопсию печени с последующим морфологическим, морфометрическим и иммуногистохимическим исследованием гепатобиогггага, ультразвуковую эластометрию печени и морфологическое с иммуногистохимическим исследование гистобиоптата слизистой двенадцатиперстной кишки. Кроме того, выполнялся водородный дыхательный тест с исподьзовшшем аппаратаGastrof Gastrolyser® производства компании Bedfont (Великобритания).

Общий объем выполненных исследований представлен в таблице 1.

В соответствии с международными критериями эффективность ПВТ у больных ХГВ оценивалась в зависимости от схемы терапии [EASL clinical practice guidelines, 2012]. При лечении больных ХГВ ПИФН-а 2а (180 мкг подкожно 1 раз в неделю в течение 48 недель) вирусологическим ответом (ВО) считалось снижение репликативной активности HBV менее 2000 МЕ/мл на 24-й и 48-й неделе терапии. Под устойчивым вирусологическим ответом (УВО) подразумевалось сохранение репликации HBV не выше 2000 МЕ/мл к 24-й неделе наблюдения после окончания ПВТ.

Также для лечения больных ХГВ применялись аналоги нуклеозидов (энтекавир 0,5 мг в сутки внутрь) и нуклеотидные аналоги (тенофовир 300 мг в сутки внутрь). На фоне ПВТ нуклеоз(т)идными аналогами (НА) вирусологическим ответом считалась отрицательная ПЦР на ДНК HBV каждые 12 недель лечения. Под частичным вирусологическим ответом (ч ВО) понималось снижение репликации HBV более чем в 10 раз от исходного уровня к 24-й неделе терапии.

Кроме того, мониторировались различные варианты неэффективности ПВТ. При лечении ПИФН проводилась оценка частоты вирусологических рецидивов (BP), под которой понималось возрастание репликативной активности HBV более 2000 МЕ/мл в

течение 24-недельного периода наблюдения. На фоне ПВТ НА оценивались первичная резистентность (ПР), под которой понималось снижении репликативной активности ВГВ менее чем в 10 раз к 12-й неделе лечения, и вирусологический прорыв (ВП), который определялся как возрастание ДНК НВУ более чем в 10 раз от минимального уровня, достигнутого в процессе лечения.

Идеальным результатом ПВТ как ПИФН, так и НА считалась элиминация HBsAg и появление анти-НВз на любом сроке лечения и наблюдения.

Таблица 1 — Общее количество выполненных исследований

Название исследования Количество исследований

Первично (п = 867) Повторно или в динамике (п = 302)

Общекпиническое исследование крови 867 1698

Общий анализ мочи 867 1698

Биохимическое исследование крови (18 показателей) 15606 30564

Исследование крови на маркеры ВГ в ИФА 867 302

Количественное определение HBsAg (ИФА) 111 704

Выявление в крови генетического материала ГС, ГВ, ГТ) (ПЦР качественно) 867 302

Генотипирование вируса ГС 620 0

Количественная оценка РНК НСУ и ДНК НВУ (ПЦР) в крови 620 1698

Серологическое исследование крови на НЬеАй шгги-НЬе, анти-НОУ 217 0

Генетическое исследование по одпонуклеотвдным полиморфизмам гена, кодирующего 1Ь28В (п;12979860 и ге8099917) 104 0

Водородный дыхательный тест 190 190

УЗИ органов брюшной полости с допплерографией 867 302

Фиброэзофагогастродуоденоскопия 190 0

Иммуногистохимическое исследование биоптатов двенадцатиперстной кишки 190 0

Пункционная биопсия печени 260 43

Иммуногистохимическое исследование гепатобиоптатов 260 0

Ультразвуковая эластометрия 304 118

ВСЕГО 23007 37619

При ХГС также проводилась оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии и степени ее влияния на течение и прогноз HCV-инфекции у больных, получавших комбинированное лечение сгандаршым или пегилированным интерфероном-а и рибавирином (ИФН + Р или ПИФН + Р). ИФН вводился подкожно по 3 млн. ЕД 3 раза в неделю, а ПИФН — подкожно по 180 мкг (ПИФН-а 2а) или по 1,5 мкг/кг (ПИФН-а 2b) 1 раз в неделю, рибавирин дозировался в зависимости от генотипа ВГС: при генотипах 2 и За — 800 мг в сутки, при генотипе 1 и массе тела меньше 75 кг— 1000 мг в супси, если масса тела более 75 кг— 1200мгвсутки.

Общая продолжительность противовирусной терапии определялась в зависимости от генотипаВГС: при генотипе 1—48 недель и 24—недели при генотипах 2 и За

Эффективность ПВТ определялась в первую очередь на основании вирусологического ответа, который оценивался на следующих этапах лечения: 4-я неделя ПВТ — быстрый вирусологический ответ (БВО) - отсутствие РНК HCV в крови на указанном сроке мониторинга, 12-я неделя — ранний вирусологический ответ (РВО), который подразделялся на полный (п РВО — отсутствие РНК HCV в крови) и частичный (ч РВО - снижение репликативной активности ВГС в 100 раз и более от исходного, качествешю РНК HCV в крови определялась), 24/48-я неделя — первичный вирусологический ответ (ПВО), 24-я неделя после окончания терапии - устойчивый

вирусологический ответ (УВО). О достижении ПВО и УВО указывало отсутствие РНК ВГС в крови на данных сроках лечения и наблюдения. У части больных ХГС (генотип 1) наблюдался так называемый медленный вирусологический ответ (МВО) — наличие ч РВО при отсутствии РНК HCV в крови на 24-й неделе ПВТ.

Помимо эффективности ПВТ в соответствии с международными критериями были изучены варианты неэффективности лечения. По неэффективности ПВТ была разделена следующим образом: рецидив HCV-инфекции - появление РНК ВГС в период 24-недельного наблюдения после завершения курса ПВТ; полное отсутствие вирусологического ответа (ВО) — отсутствие ч РВО (ПВТ прекращалась на 12-й неделе); частичный ВО - наличие ч РВО и любой определяемый уровень РНК ВГС на 24-й неделе (ПВТ прекращалась на 24-й неделе); вирусологический прорыв — обнаружение репликации ВГС после отрицательного результата исследования крови в ПЦР на 24-й неделе лечения (у больных с 1-м генотипом HCV ПВТ прекращалась между 25-й и 48-й неделями) [EASL clinical practice guidelines, 2014].

Кроме того, в настоящем исследовании проведен анализ эффективности существенно новых схем ПВТ, включающих препараты прямого противовирусного действия (ППД) — ингибиторы гтротеазы ВГС 1 генотипа (первое поколение, первая генерация) — телапревир и боцепревир, обладающие высокой противовирусной активностью при комбинации с ПИФН + Р. В ходе исследования были проанализированы результаты ПВТ ПИФН + Р + телапревир (ПИФН + Р + Т) у наиболее сложной в отношении терапии группы пациентов — 10 больных с рецидивом ХГС и компенсированным циррозом печени. На доцирротических стадиях у 12 пациентов с рецидивом HCV-инфекции применялся боцепревир (ПИФН + Р + Б). Телапревир назначался по 2250 мг в сутки внутрь в комбинации с ПИФН + Р в течение 12 недель. Далее до 48 недель пациенты получали ПИФН + Р. Боцепревир назначался по 2400 мг в сутки после 4-недельного вводного курса ПИФН + Р. Общая длительность комбинированной ПВТ ПИФН+Р + Б, включая вводную фазу, составляла 28 недель.

Бальные ХГТ) в качестве ПВТ получали ПИФН-а2а(180 мкг подкожно 1 раз в неделю в течение 48 недель), а при наличии или появлении репликации HBV более 2000 МЕ/мл к лечению добовлялся энтекавир (0,5 мг в сутки внутрь).

ПВТ у пациентов с хроническими микст-гепатитами проводилась по схемамам лечения той инфекции, которая доминировала у больного.

Полученные данные статистически обработаны с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 для Windows. Диссертация оформлена в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11 -2011.

Результаты исследования

Третья глава «Комплексная кгшшко-лаборагорная и инструментальная харакгерестика хронических вирусных гепапггов у военнослужащих».

На ранних стадиях инфекционного процесса (F1-F3) ХГВ (как HBeAgi-, так и HBeAg-) протекал латентно, больные не предъявляли жалоб, при обьекпшном обследовании огсугствовати клинико-лаборагорные признаки нарушения функций печени.

ХГВ (HBeAg+) характеризовался выраженной биохимической и вирусологической активностью, соответствующей патогенетической фазе иммунного клиренса (АЛТ — 325-347 МЕ/мл, ДНК HBV-2,0 х 107-8,1 х 107 МЕ/мл).

У больных ХГВ (HBeAg-) обращало на себя внимание достоверное нарастание частоты как субъективных, так и объективных проявлений заболевания на стадии компенсированного цирроза печени. Так, при сравнительном анализе субъективных проявлений на различных стадиях заболевания установлено, что наибольшее количество жалоб предъявляли больные с компенсированным циррозом (F4), у них по сравнению с пациентами на стадиях F1-F3 достоверно чаще встречались жалобы на общую слабость, снижение аппетита, чувство тяжести в правом подреберье, тошноту, кровоточивость десен и носовые кровотечения > 3,0, р <

0,05). У этих же больных при объективном осмотре значимо превалировала болезненность края печени при пальпации (22,1%), желтуха (16,5%) и спленомегалия (39,3%), х2> 3,0, р < 0,05.

Показатели общеклинического исследования крови у пациентов с ХГВ (HBeAg-) находились в пределах физиологических колебаний на всех стадиях заболевания. Однако при сравнительном их исследовании выявлены достоверно более низкие цифры гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов у больных на стадии компенсированного цирроза печени (131,3 ± 3,2 г/л, 4,2 ± 0,22 х 1012/л, 181,1 ± 10,5 х 10%, соответственно).

При биохимическом исследовании крови у всех больных ХГВ (НВеА§-) наблюдались признаки цитолитического синдрома. При этом до развития цирроза печени активность АЛТ достоверно не изменялась (Р1, 2, 3 - 98,5 ± 9,51, 115,5 ± 10,87, 139,8 ±17,71 МЕ/мл, Р4 - 228,9 ± 25,97 МЕ/мл соответственно, р < 0,05), а степень активности АСТ статистически значимо увеличивалась уже со стадии тяжелого хронического гепатита (14, 2 - 72,1 ± 4,50, 73,4 ± 6,21 МЕ/мл, РЗ, 4 - 95,1 ± 5,11, 140,2 ± 13,69 МЕ/мл соответственно, р < 0,05). Также к цирротической стадии достоверно нарастали показатели, характеризующие холестаз (ЩФ: П, 2, 3 - 78,3 ± 4,23, 77,8 ±5,21, 87,9 ±6,15 МЕ/мл, Р4 -149,3 ± 13,13 МЕ/мл соответственно, р < 0,05; и ГГТП: Р1,2,3 - 45,56 ± 4,11, 44,1 ± 5,01, 44,1 ± 5,01 МЕ/мл, Р4 - 87,5 ± 15,01 МЕ/мл соответственно, р < 0,05), пигментный (общий билирубин: Р1,2,3 - 20,3 ± 2,23,19,9 ± 2,06,23,5 ± 3,27 мкмоль/л, Р4 - 87,5 ± 15,01 мкмоль/л соответственно, р < 0,05) и углеводный (глюкоза крови : Р1,2,3 -4,9 ± 0,07,5,0 ± 0,09, 5,1 ± 0,07 ммоль/л, Р4 — 87,5 ± 15,01 ммоль/л соответственно, р < 0,05) обмен, гомеостаз микроэлементов (сывороточное железо: Р1, 2, 3 - 10,4 ± 1,2, 13,1 ± 3,1, 14,4 ± 2,9 ммоль/л, Р4 -26,5 ± 7,1 ммоль/л соответственно, р < 0,05), и снижались параметры белкового (альбумин к стадии Р4 в среднем составлял 31,1 ± 1,21 г/л, аПТИ-71,2 ± 4,11%).

У всех больных с ХГВ (НВеА§-) в крови качественно определялся НВвА^ Активность репликации ВГВ на доцирротических стадиях достоверно не различалась, а на стадии компенсированного цирроза печени статистически значимо снижалась по сравнению с Р1-3 (Р1, 2, 3 - 49976,4 ± 9596,3, 28312,5 ± 5616,1, 20874,3 ± 7250,5 МЕ/мл, Р4 - 6696,7 ± 5653,6 МЕ/мл соответственно, р < 0,05). У большинства больных (до 84,4%) на всех стадиях фиброза отмечалась средняя (от 2000 до 20000 МЕ/мл) репликация НВУ. При этом на стадии слабого фиброза количество больных ХГВ с репликативной активностью вируса от 2000 до 20000 МЕ/мл было достоверно выше, чем на Р2-4 (Р1 - 84,4%, Р2, 3, 4 - 40, 30,7, 42,9% соответственно, ЗД р < 0,05).

В то же время обращало на себя внимание, что у 57,1% больных ХГВ на стадии цирроза печени наблюдалась низкая (менее 2000 МЕ/мл) репликация НВУ, а содержание HBsAg достоверно снижалось (Р1,2,3 - 91833,3 ± 44310,4, 36363,6 ± 21342,9,28516,1 ± 18583,9 МЕ/мл, Р4 - 1100,0 ± 563,4 МЕ/мл соответственно, р < 0,05).

При проведении корреляционного анализа были установлены прямые взаимосвязи между количественным содержанием HBsAg в крови и общим белком (Я = 0,5, р < 0,05), общим билирубином (Я = 0,46, р < 0,05), глюкозой (Я = 0,56, р < 0,05), глобулинами (Я = 0,76, р < 0,05) и активностью АСТ (Я = 0,47, р < 0,05); а также между активностью репликации НВУ и концентрацией в сыворотке крови глобулинов (И. = 0,19, р < 0,05) и активностью АЛТ (Я = 0,42, р < 0,05) и АСТ (Я = 0,3 7, р < 0,05).

Таким образом, изучение вирусологических показателей у больных ХГВ (HBeAg-) указывало на взаимосвязь синтеза HBsAg, репликации НВУ и, косвенно, некровоспалительного процесса в ткани печени на всех стадиях инфекционного процесса.

Сравнительный анализ ультразвуковых показателей также подтвердил представленные в настоящем исследовании клинико-лабораторные данные о нарастании проявлений ХГВ (HBeAg-) по мере прогрессирования хронического инфекционного процесса. Увеличение

печени на доцирротичееких стадиях регистрировалось в среднем у 42% пациентов, тогда как при циррозе частота гепатомегалии составляла 71,4% (х2 > 3,0, р < 0,05).

Спленомегалия регистрировалась у большинства больных ХГВ (HBeAg-) (51,1-87,5%). Повышение эхогенности паренхимы печени было более характерно для лиц с тяжелым фиброзом и циррозом печени и, вероятно, свидетельствовало о достоверно значимом усилении жировой дистрофии по мере прогрессирования ХГВ (HBeAg-).

При анализе размеров сосудов портальной венозной системы установлено отсутствие расширения диаметра портальной вены на-начальных стадиях ХГВ (HBeAg-) (F1 и 2), но она достоверно увеличивалась в диаметре к тяжелому фиброзу и цирротической стадии заболевания (F3 и 4).

По данным ФГДС, у больных ХГВ (HBeAg-) с высокой частотой наблюдался поверхностный атральный гастрит. Признаки поражения двенадцатиперстной кишки и катаральный рефлюкс-эзофагит нарастали по мере прогрессирования заболевания. Варикозное расширение вен пищевода 1-П степени встречалось только у больных с циррозом печени.

При морфологическом исследовании гепатобиоптагов у пациентов с ХГВ (HBeAg-) количество перипортальных некрозов и общее значение ИГА были достоверно выше со стадии F3 (перипортальные некрозы: F1,2-1,15 ±0,12,1 ДО ±0,09 баллов, F3,4- 1,81 ±0,21,2,44 ± 1,5 баллов соответственно, р < 0,05; ИГА: F1,2 - 5,1 ± 0,23,6,04 ± 0,16 баллов, F3,4 - 6,11 ± 0,23,6,5 ± 3,1 баллов соответственно, р < 0,05), что ассоциировалось с прогрессированием инфекционного процесса. В то же время внутридольковые некрозы достоверно чаще обнаруживались на ранних стадиях заболевания (F1 -1,87 ± 0,05 баллов, F2,3 -1,11 ± 0,04,1,30 ± 0,10 баллов соответственно; р < 0,05), а портальная инфильтрация статистически значимо не изменялась. ИГА прямо коррелировал с активностью репликации HBV в крови (R = 0,33; р < 0,05), активностью АЖ (R = ОД; р < 0,05) и АСТ (R = 0,26; р < 0,05). Также отмечалась обратная зависимость между ИГА и содержанием альбумина в крови (R=-0,40; р < 0,05).

Таким образом, нарастание воспалительных изменений в печени достоверно коррелировало с активной вирусной репликацией. В то же время по мере прогрессирования заболевания до стадии цирроза печени, отмечалось статистически значимое снижение HBsAg и ДНК HBV в крови, что, вероятно, обусловлено уменьшением количества гепатоцитов, а следовательно, и внутриядерной ковалентно-замкнутой кольцевидной ДНК, определяющей трансляцию всех антигенов ВГВ.

При изучении жалоб больных ХГС установлено, что наибольшая частота субъективных проявлений заболевания отмечалась у пациентов с компенсированным циррозом. Как и у больных на цирротической стадии ХГВ, достоверно чаще встречались жалобы на общую слабость (77,8%), снижение аппетита (45,1%), чувство тяжести в правом подреберье (69,2%) и тошноту (18,9%). При объективном обследовании на стадии F4 статистически значимо чаще наблюдались гепатомегалия (79,1%), желтуха (17,6%), спленомегалия (43,1%).

Клинико-эпидемиологический анализ хронической HCV-инфекции у военнослужащих продемонстрировал различия в возможных путях инфицирования по сравнению с гражданским населением РФ. Так, у 49,6% военнослужащих в анамнезе отмечено выполнение татуировок (у гражданских лиц в структуре возможных причин инфицирования татуаж составлял 6,9%) [Гусев Д. А., 2006].

При сравнительном изучении показателей общего анализа крови у больных ХГС к стадии F4 отмечалось достоверное снижение гемоглобина (130,7 ±3,8 г/л), эритроцитов (4,1 ± 0,67 х 1012/л) и тромбоцитов (201,4 ± 113 х Ю9/л). Кроме того, на стадии компенсированного цирроза печени наблюдалось статистически значимо меньшее количество лейкоцитов (4,2 ± 0,93 * 109/л). Как и у больных ХГВ, скорее всего, данная клинико-лабораторная картина была обусловлена развитием начальных проявлений синдрома птерспленизма. При этом на доцирротичееких стадиях

заболевания основные показатели общеклинического анализа крови достоверно не различались, за исключением СОЭ, статистически значимо нарастающей к стадиям тяжелого фиброза и компенсированного цирроза печени.

У всех больных хронической НСУ-инфекцией наблюдались признаки цитолитического синдрома. При этом до развития цирроза печени активность АЛТ достоверно не изменялась (Р1, 2, 3, 4 - 157,4 ± 11,60, 166,1 ± 15,61, 154,6 ± 19,38, 231,8 ± 27,17 ЕД/л соответственно), а степень активности АСТ статистически значимо увеличивалась уже со стадии тяжелого фиброза (Р1, 2 - 77,1± 3,90, 69,3 ± 7,41 ЕД/л, БЗ, 4 - 99,4 ± 4,91, 130,5 ± 14,74 ЕД/л соответственно, р < 0,05). Также к цирротической стадии достоверно нарастали показатели, характеризующие холесгаз (ЩФ - 152,1 ± 12,42 ЕД/л и ГГТП - 90,5 ± 20,09 ЕД/л), пигментный (общий билирубин - 27,1 ± 3,02 мкмоль/л) и углеводный (глюкоза крови - 5,6 ± 0,19 ммоль/л) обмен, гомеостаз микроэлементов (сывороточное железо - 40,9 ± 6,1 ммоль/л), и снижались параметры белкового обмена (альбумин - 36,8 ± 1,09 г/л, ПТИ - 79,1 ± 3,07 %). Кроме того, у больных ХГС отмечалось постепешюе достоверное нарастание глобулинов от ранних стадий (Р1 и Р2) к поздним (РЗ и Е4), что свццетельствовало о прогрессировании иммуноопосредованного патологического процесса (Р1, 2 - 28,9 ± 0,65, 29,19 ± 0,83 г/л, РЗ, 4 -36,7± 0,99,42,1 ± 3,01 г/л соответственно, р < 0,05).

Проводя параллели с клинико-лабораторной характеристикой хронической НВУ-инфекции, в целом следует отметить однотипность нарушений основных видов обмена веществ на стадии цирроза печени, что дополнительно характеризует терминальные стадии ХВГ как типовой патологический процесс. В этой связи особого внимания заслуживают результаты проведенного сравнительного исследования терминальных стадий ХГВ и ХГС. Так, компенсированный цирроз печени у пациентов с ХГВ по сравнению с больными ХГС характеризовался достоверно более выраженными изменениями в лабораторных показателях, отражающих угнетение печеночных функций. При этом у больных ХГВ по сравнению с ХГС статистически значимо снижались содержание тромбоцитов периферической крови (181,1 ± 10,5 и 201,4 ± 11,3 х 109/л, р < 0,05, соответственно), альбумина (31,1 ± 1,21 и 36,8 ± 1,29 г/л, р< 0,05, соответственно) и ПТИ (71,2 ± 4,11 и 79,1 ± 3,07 %, р < 0,05, соответственно), а также повышалась концентрация общего билирубина (35,6 ± 4,01 и 27,1 ± 3,02 мкмоль/л, р < 0,05, соответственно).

При сравнительном анализе репликации ВГС на различных стадиях заболевания установлено, что к стадии цирроза печени наблюдается снижение репликативной активности вируса. Так, вирусная нагрузка на стадиях слабого и умеренного фиброза была статистически значимо выше, чем репликация ВГС на Р4 (Р1.2- 1105632,1 ± 156598,4, 1110917,3 ± 138163,1 МЕ/мл, Р4 - 725713,8 ± 129425,3 МЕ/мл соответственно, р < 0,05), а относительное количество больных с высокой виремией постепенно уменьшалось по мере прогрессирования ХГС (40% больных к стадии Р4).

Среди изученных пациентов преимущественно встречался генотип 1Ь (70,6%), генотип 3 ВГС был выявлен у 21,9%. Генотипы 2 и 1а выявлялись значительно реже (7,3% и 0,2% соответственно).

Кроме того, в настоящем диссертационном исследовании был проведен анализ встречаемости полиморфизмов гена, кодирующего интерлейкин (1Ь) 28В (ге 12979860 и ге8099917 по классификации Национального центра биотехнологической информации США) у пациентов с ХГС. Так, было установлено, что у военнослужащих, больных ХГС, отмечалась достаточно высокая частота регистрации «благоприятных» в прогностическом плане ОНП Ы 2979860 СС (23,1%) и ге8099917 ТТ гена 1Ь - 28В (50,9%). При этом практически четверть пациентов с 1-м генотипом НСУ (24,3%) характеризовались ОНП по ге 12979860 - СС.

Сравнительный анализ ультразвуковых показателей также подтвердил представленные в настоящем исследовании клинико-лабораторные данные о нарастании проявлений ХГС по мере прогрессирования хронического инфекционного процесса. Увеличение печени на доцирротических стадиях регистрировалось в среднем у 46,1-58,8% пациентов, тогда как при циррозе частота гепатомегалии приближалась к 71%(х2>4,0,р<0,05).

Увеличение селезенки регистрировалось у большинства больных ХГС (33,3—82,4%). При этом спленомегалия статистически значимо чаще регистрировалась на поздних стадиях инфекционного процесса. Аналогично, повышение эхогенности паренхимы печени было более характерно для лиц с РЗ и Б4 и, вероятно, свидетельствовало о достоверном усилении жировой дистрофии по мере прогрессирования хронического инфекционного процесса

По данным эндоскопического исследования верхних отделов ЖКГГ, у пациентов с ХГС с высокой частотой отмечался поверхностный антральный гастрит (71,2%). Признаки воспаления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и катаральный рефлюкс-эзофагит достоверно нарастали по мере прогрессирования заболевания (73,5%, 55,9%, соответственно к стадии Р4, х~ > 3,5, р < 0,05). Варикозное расширение вен пищевода 1-П степени наблюдалось исключительно у больных с циррозом печени.

По данным морфологического исследования гепатобиоптата показано достоверное уменьшение числа пациентов с минимальной активностью по мере прогрессирования инфекционного процесса (Р1, 2 - 46,7%, 28,7%, Р4 — 8,8% соответственно, % > 4,0, р < 0,05), при этом количество больных со слабовыраженной активностью не менялось.

Таким образом, клинико-лабораторные данные свидетельствовали о достоверном снижении репликации вируса по мере прогрессирования ХГС. При этом биохимическая активность увеличивалась, а морфологическая не изменялась, что в очередной раз указывало на снижение степени влияния факторов возбудителя на прогрессирование поздних стадий ХГС. По результатам генетического обследования военнослужащих, больных ХГС, было обнаружено, что прогностически «благоприятные» ОНП гена, кодирующего 1Ь-28В, регистрировались довольно часто (гз 12979860 СС — 23,1%, ге8099917 ТТ — 50,9%) и достоверно не ассоциировались с клинико-лабораторными параметрами, характеризующими естественное течение инфекционного процесса.

Особый интерес представляло иммуногистохимическое изучение пзЗ-белка ВГС в ткани печени и двенадцатиперстной кишке. Экспрессия изучаемого протеина в воспалительном инфильтрате статистически значимо не изменялась по мере прогрессирования ХГС. В то же время обнаружение пэЗ в гепатоцитах и желчных протоках достоверно уменьшалось с увеличением стадии инфекционного процесса (гепатоциты: Р1, 2 - 2,5 ± 0,7,2,2 ± 0,5 балла, РЗ, 4 — 0,4 ± 0,3, 0,4 ± 0,04 балла соответственно, р < 0,05; желчные протоки: Р1, 2,3 — 0,5 ± 0,2, 0,5 ± 0,1,0,4 ± 0,23 балла, Б4 - 0,1 ± 0,01 балла соответственно, р < 0,05).

Следует также отметить наличие прямой корреляционной зависимости между полуколичественным выявлением пвЗ-белка ВГС в ткани печени и репликацией ВГС в крови (Я = 0,49; р < 0,05). Полученные данные в целом свидетельствовали о ведущем патогенетическом значении внутрипеченочной репликации ВГС в прогрессировании НСУ-инфекции, особенно на ранних стадиях инфекционного процесса.

При оценке экспрессии гвЗ ВГС в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки обращала на себя внимание достоверно более высокая частота пациентов с циррозом печени (823%), У которых данный протеин множественно обнаруживался в гистобиоптате. Учитывая, что этот белок косвенно отражает степень активности репликации НСУ, необходимо отметить выявленную достоверную умеренную обратную корреляционную взаимосвязь между репликацией НСУ в крови и полуколичественным содержанием гбЗ в энтероцитах (й.=-0,44, р<0,05).

Таким образом, полученные данные были сопоставимы с результатами исследования, проведенного на кафедре инфекционных болезней ВМедА, показавшего стабильно высокую внепеченочную репликацию ПСУ, в частности в моноцитах крови, на фоне снижения РНК НСУ в плазме и гепатоцитах на стадии цирроза печени при ХГС [Никитин В. Ю., 2002, Жданов К. В., 2007]. В этой связи обнаружение неструктурного белка ВГС (пбЗ) в слизистой двенадцатиперстной кишки еще раз свидетельствовало об активной внепеченочной репликации НСУ даже на поздних стадиях ХГС, когда в крови и ткани печени репликация вируса снижалась. Данное наблюдение в какой-то мере объясняет высокую частоту неэффективной противовирусной терапии у больных хронической НСУ-инфекцией на стадии цирроза печени, когда даже незначительные внепеченочные пулы вируса дают начало новой генерации ВГС после завершения или на фоне противовирусной терапии.

Течение хронической ШЭУ-инфекции характеризовалось умеренной биохимической активностью, низкой репликацией НВУ и терминальными стадиями фиброза. У одного пациента был выявлен HBeAg, ассоциирующийся с неблагоприятным течением инфекционного процесса

Описанные случаи хронического микст-гепатита В + С показывали доминирование одного из возбудителей. Клинико-лабораторная и вирусологическая картина заболевания в одном случае соответствовала ХГВ (HBeAg-), а в другом - ХГС (РНК НСУ «+», генотип 3).

У больных хроническим микст-гепатитом В + С + О отмечалась активная и изолированная репликация НБУ (РНК НСУ и ДНК НВУ в крови не выявлялись) на фоне умеренной биохимической активности и поздних стадий фиброза (РЗ-4).

Таким образом, несмотря на благополучную эпидемиологичеаую обстановку в ВС РФ, ХГТ) и хронические микст-гепатиты являются одними из наиболее неблагоприятных в отношении течения инфекционного процесса хронических гепатитоа В этой связи актуальность данной проблемы для медицинской службы ВС РФ не вызывает сомнений и требует дальнейшего углубленного изучения.

Четвертая глава. «Эффективность и безопасность противовирусной терапии, а также ее влияние на течение и прогноз хронических вирусных гепатитов у военнослужащих».

Лечение пациентов с ХГВ (НВеА£^) характеризовалось неэффективностью монотерапии ПИФН, медленным клиренсом ДНК НВУ и нормализацией активности АЛТ, соответствующими иммунному контролю при естественном течении НВУ-инфекции. У военнослужащих, больных ХГВ (НВеА§-) (за исключением цирротической стадии и непереносимости препаратов интерферона) назначение ПИФН приводило к подавлению репликации ДНК НВУ в крови через полгода после завершения лечения у 4,9% пациентов, уровню ДНК НВУ в крови менее 2000 МЕ/мл у 12,2% больных, а у 2,4% отмечалось исчезновение HBsAg с последующей сероконверсией (таблица 2).

Таблица 2 - Эффективность стартового курса протпвовируспой терапии ПИФН

Недели ПИФН (п = 41)

ДНК НВУ (МЕ/мл) 0 <2000 >2000

абс./%

0 0 0 41/100

12 5/12,2 17/41,5 19/46,3

24 10/24,4* 12/29,3 19/46,3*

48 6/14,6* 16/39,1 19/46,3*

72 2/4,9* 5/12,2 34/82,9*

ИВБАЙ- 1/2,4 0 0

'--> J--%----1Ш ¿ч-п иПИ

переключались на энтекавир.

На возможную элиминацию поверхностного антигена ВГВ или устойчивый иммунный контроль, определяемый по уровню ДНК НВУ ниже 2000 МЕ/мл в периоде

наблюдения (24 недели), указывала прямая умеренная корреляционная взаимосвязь между концентрацией HBsAg и репликативной активностью HBV в крови только у больных ХГВ (HBeAg-), у которых на 48-й неделе ПВТ отмечался ВО (ДНК HBV от 0 до 2000 ME/мл), R = 0,39, р < 0,05. Кроме того, при анализе активности АЛТ в зависимости от содержания ДНК HBV на 48-й неделе ПВТ обращало на себя внимание достоверное повышение активности данного фермента (в 1,1 раза от исходного уровня к 12-й неделе ПВТ и 1,7 - к 24-й) у больных ХГВ (HBeAg-), впервые получавших ПИФН и достигших ВО к окончанию лечения (р < 0,05). В этой связи как выздоровление от ХГВ (HBeAg-), так и устойчивый иммунный контроль на фоне ПВТ ПИФН помимо рутинно используемой оценки репликативной активности HBV могут быть спрогнозированы мониторингом количественного содержания в крови HBsAg и динамики активности АЛТ.

Более того, стартовый курс ПИФН оказывал пермиссивное воздействие на противовирусную мощность последующего применения НА в монорежиме. Так, при переключении пациента на энтекавир вследствие неэффективности предыдущего курса лечения ПИФН у 100% больных уже с 24-й недели ПВТ регистрировался ВО, в то же время при использовании НА в качестве стартового курса терапии ДНК HBV к 24-й неделе в крови не выявлялась только у 66,7% больных 4,0, р < 0,05), рисунок 1.

X =0,5; р = 0,5

Х2 = 8,5: р=0,004

Г

'X

л

100 % (19/19)

X-5,9; р = 0,02

(

100 % (19/19)

Л

Неделя 24

Неделя 48

н ПИФН—»Энтекавир

в Энтекавир

Рисунок 1 — Эффективность противовирусной терапии энтекавиром военнослужащих с ХГВ (HBeAg-).

Немаловажным является то, что в условиях бюджетного здравоохранении относительно короткий (48 недель) курс ПИФН с потенциальной возможностью сероконверсии по HBsAg (или последующим повышением эффективности НА) представляется экономически более целесообразным по сравнению с длительной (более 3 лет) ПВТ НА.

В качестве повторного курса ПВТ у военнослужащих, больных ХГВ (HBeAg-) (доцирротическая стадия), и первого курса у больных с исходом в цирроз печени целесообразно использовать НА, которые продемонстрировали высокую эффективность и характеризовались быстрым снижением ДНК НВУ в крови (ВО, начиная с 72-й недели

ПВТ, отмечался у 88,3-100% больных). В то же время несвоевременное прерывание лечения может привести к вирусологическому рецидиву с формированием устойчивых к используемому НА форм ВГВ. Данный факт диктует необходимость длительного (3 года, а возможно, и более) непрерывного применения НА. В этой связи, учитывая потенциальное развитие устойчивости вируса на фоне длительной ПВТ, в качестве препаратов первой линии целесообразно использовать нукпеозидные аналоги, а аналоги нуклеотидов (тенофовир) рассматривать как резервные [Жданов К. В., 2009].

Нежелательные явления "на фоне ПВТ больных ХГВ достоверно чаще регистрировались у пациентов, получавших ПИФН и в целом переносились удовлетворительно. В то же время развитие побочных эффектов ухудшает не только качество жизни больных ХГВ, но и может приводить к снижению дозы ПИФН, что является дополнительным отрицательным фактором и без того невысокого прогноза эффективности ПВТ. В той связи крайне важен строгий клинико-лабораторный мониторинг не только эффективности, но и безопасности противовирусной терапии для раннего выявления побочных эффектов и своевременной их коррекции. Напротив, ПВТ НА пациентами переносилась хорошо и субъективно практически никак не ощущалась. Однако необходимо помнить, что длительный прием НА ассоциируется с нарушением обмена азота, мониторинг которого необходимо проводить, особенно на поздних этапах ПВТ [EASL clinical practice guidelines, 2012].

При анализе эффективности и безопасности ПВТ у военнослужащих, болышх ХГС с генотипами 2 и 3, следует отметить выоокую эффективность при первичном назначении комбинации ИФН + Р (УВО - 60,8%), а у пациентов с 1-м генотипом ХГС, впервые получавших лечение, -комбинацию ПИФН+Р (УВО - 58,9%), таблица 3. При этом у 83,3% больных, получавших ПИФН+ Р (генотип 1), у 71,4% пациентов на фоне ИФН + Р (генотип 1) и 81,6% при лечении ИФН + Р (генотипы 2 и 3) с БВО был зарегистрирован УВО. Кроме того, обращала на себя внимание достоверно более частая регистрация п РВО (78,4%) и ПВО (96,1%) у больных ХГС генотипами 2 и 3 на фоне терапии ИФН + Р по сравнению с другими анализируемыми группами (х> 4,0, р < 0,05).

Таблица 3 - Эффективность противовирусной терапии военнослужащих с ХГС, впервые получавших лечение (критерий у2)_

Варианты ответа на ПВТ Больные ХГС

ПИФН+Р генотип 1 п = 117 ИФН + Р генотип 1 п = 23 ИФН + Р генотипы 2 и 3 п = 51 х2 P

абс. % абс. % абс. %

УВО 69 58,9 5 21,7 31 60,8 10,7* 0,01

Нет УВО 48 41,1 18 78,3 20 39,2 0,05* 0,83

9,67* 0,001

Т-Для групп ПИФН + Р (генотип 1) и ИФН + Р (генотип 1); "-для групп ПИФН + Р (генотип 1) и ИФН + Р (генотипы 2,3); '-для групп ИФН + Р (генотип 1) и ИФН + Р (генотипы 2,3).

При анализе эффективности ПВТ в зависимости от ОНИ гена, кодирующего IL-28B (isl2979860 и rs8099917), частота формирования УВО (84,2%) у больных с 1-м генотипом HCV, равно как и других промежуточных видов ВО (БВО - 70,6% и п РВО - 76,4%), была статистически значимо выше у пациентов с ОНП СС по rsl2979860 (х= 6,27, р = 0,012). Достоверных различий по эффективности ПВТ в зависимости от полиморфизма гена IL-28B rs8099917, а также в структуре различных вариантов отсутствия ответа на лечение получено не было.

В то же время у больных военнослужащих с генотипами 2 и 3 ВГС и ОНП СС по rs12979860 и ТТ по rs8099917 отмечались достоверные различия в частоте формирования УВО (88,8%) по

сравнению с больными, имеющими генетический профиль не СС и не ТТ по соответствующим полиморфизмам гена IL-28B (45,5%), 4,10, р=0,04.

Такое сочетание генетических факторов, вероятнее всего, может рассматриваться в качестве положительного предиктора эффективности ПВТ именно у бальных с генотипами 2 и 3 HCV. Однако для окончательных выводов необходимо дальнейшее детальное исследование в этом направлении.

При изучении эффективности ПВТ в зависимости от стадии ХГС было установлено, что частота формирования всех видов ВО была статистически значимо ниже у пациентов с компенсированным циррозом печени. При этом УВО на фоне ПВТ ПИФН+Р у таких больных наблюдался лишь в 25% случаев против 62,9% у воегаюслужащих с ХГС без ЦП ф= 4,2, р= 0,04).

Анализ исходной репликативной активности HCV продемонстрировал, что на фоне ПВТ ПИФН + Р (генотип ВГС 1, первый курс ПВТ) у пациентов с исходно низкой репликацией HCV (менее 1 млн МЕ/мл) достоверно чаще наблюдались БВО (83%), п РВО (86,7%) и ПВО (90,5%), х2 > 4,0, р < 0,05. При этом достоверных различий по частоте формирования УВО в зависимости от активности репликации ВГС обнаружено не было (58,4% и 59,3%, соответственно менее и более 1 млн МЕ/мл). В то же время у больных с низкой репликацией возбудителя достоверно чаще наблюдались рецидивы HCV-инфекции (77,3% в структуре отсутствия ответа), а у пациентов с высокой вирусной нагрузкой — рецидив и частичный ВО (42,3% и 30,8% соответственно в структуре отсутствия ВО), %2> 4,0, р < 0,05. Более того, при суммировании частоты встречаемости полного отсутствия ВО и частичного ВО также были получены статистически значимые различия у пациентов с низкой и высокой репликативной активностью ВГС. Так, при репликации HCV более 1 млн МЕ/мл полное отсутствие ВО и частичный ВО наблюдались в 53,8% (в структуре отсутствия ВО), а у пациентов с невысокой вирусной нагрузкой в 23% (в структуре отсутствия ВО), х2=4,45, р = 0,03.

Напротив, у больных с ХГС (генотипы 2 и 3), получавших как первый курс ПВТ ИФН + Р, так и повторный курс ПИФН + Р, была выявлена статистически значимая взаимосвязь между частотой формирования УВО и исходной интенсивностью репликации ВГС (83,3% и 48,5%, 88,9% и 54,5%, соответственно репликация HCV менее и более 1 млн МЕ/мл для групп ИФН + Р и ПИФН + Р, %2 > 4,45, р < 0,05). Статистически значимых различий в структуре отсутствия ВО у данных пациентов установить не удалось, вероятнее всего, ввиду ограниченности числа наблюдений. В то же время необходимо отметить, что рецидивы хронической HCV-инфекции были отмечены у 1 пациента с низкой репликацией вируса (100% в структуре отсутствия ВО на фоне ПВТ ПИФН + Р) и у 5 с высокой «вирусной нагрузкой» (100% в структуре отсутствия ВО получавших повторную ПВТ ПИФН + Р). Похожая тенденция отмечалась и в группе пациентов, лечившихся первично ИФН + Р.

Если резюмировать полученные результаты, основными предикторами формирования УВО на фоне ПВТ ИФН + Р и ПИФН + Р у военнослужащих, больных ХГС, явились 2-й и 3-й генотипы ВГС, быстрый клиренс РНК HCV (наличие БВО и п РВО), исходная репликация ВГС менее 1 млн МЕ/мл, доцирротические стадии ХГС (Fl-3 по METAVIR), полиморфизмы гена, кодирующего IL-28B, - СС по rsl2979860 и ТТ по rs8099917.

Необходимо отметить, что у военнослужащих наиболее частой причиной неэффективности используемых схем ПВТ были рецидивы хронической HCV-инфекции (63,9% в структуре отсутствия ВО). При этом значительную часть пациентов составили больные с 1-м генотипом ВГС (32,6% в структуре отсутствия ВО).

При необходимости повторного курса ПВТ вследствие неэффективности предыдущего противовирусного лечения хорошие результаты показала комбинация ПИФН + Р у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV (УВО - 70,0%), а при рецидиве ХГС (генотип 1) - комбинация ПИФН + Р + Т (90,0%) и ПИФН + Р + Б (83,3%).

Основные побочные эффекты противовирусной терапии больных ХГС в первую очередь были обусловлены действием стандартного и пегилированного интерферонов (клинически значимые гриппоподобный синдром — 88,2-100%, нейтропения — 16,9-100%, тромбоцитопения — 7,8-16,7%, интерферон-индуцированная тиреопатия — 3,9-7,7%), рибавирина (клинически значимая анемия — 3,8-16,7%), телапревира (клинически значимые кожный зуд — 40%, экзантема — 60%, анемия - 70%, нарушение вкуса — 2%), боцепревира (клинически значимая анемия - 58,3%). Отмеченные нежелательные явления в целом удовлетворительно переносились пациентами. Однако у ряда военнослужащих в связи с плохой переносимостью побочные эффекты ПВТ требовали предоставления освобождения от исполнения служебных обязанностей сроком до 5-10 суток (49,7%) или отпуска на период лечения, который оформлялся решением ВВК (11,5%).

В связи с этим крайне важен строгий клинико-лабораторный мониторинг не только эффективности, но и безопасности противовирусной терапии для раннего выявления побочных эффектов и своевременной их коррекции.

Эффективность противовирусной терапии больных ХГТ) не превышала 25%, сопровождаясь медленным клиренсом РНК НОУ. У больных ХГВ + С + О полной эрадикации возбудителей добиться не удалось. Выбор противовирусной терапии больных ХГВ + С зависел от того, какой вирус доминировал, соответственно и прогнозировалась эффективность ПВТ. Клинически значимых нежелательных явлений у данных пациентов зарегистрировано не было.

Положительная морфологическая динамика на фоне ПВТ наблюдалась у большинства пациентов с ХГВ независимо от ВО (до 100% на фоне НА. и 81,2% при лечении ПИФН). У больных, получавших энтекавир, МО достоверно ассоциировался со снижением СРФ. Кроме того, формирование МО указывало на улучшение прогноза течения хронической НВУ-инфекции, особенно у больных с отсутствием вирусологического ответа на монотерапию ПИФН.

У всех пациентов с ХГС, достигших УВО, и части больных без вирусологического ответа (не более 18,5%) также регистрировался МО на ПВТ.

Петая глава «Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и его влияние на течение хронических вирусных гепатитов В и С у военнослужащих».

Одной из важных и не до конца решенных проблем остается сопутствующая патология нижних отделов желудочно-кишечного тракта, часто регистрируемая у лиц молодого возраста, составляющих основу ВС РФ и связанная с изменением в качественном и количественном составе микрофлоры кишечника. Основные клинические проявления у данных больных неспецифичны и включают боли в животе, вздутие, дискомфорт, слабость, иногда диарею. Частота и тяжесть симптомов отражают не только степень избыточного бактериального роста в кишечнике (СИБР), но и в какой-то мере степень воспалительных изменений слизистой оболочки тонкой кишки [Маев И. В., 2007, Сукачев В. С., 2012, Куртуков М. В., 2013].

В этой связи необходимо признать, что симптомокомплекс, описывающий СИБР прежде всего в тонкой кишке, требует пристального и всестороннего анализа, особенно с целью оценки взаимосвязей с течением ХГВ и ХГС.

В ходе проведенной работы была установлена взаимосвязь между количественными изменениями со стороны микрофлоры тонкой кишки (СИБР) и прогрессированием ХВГ. Полученные результаты свидетельствовали, что частота регистрации СИБР при использовании ВДТ с лакгулозой у больных ХВГ составила 42,6% При этом у пациентов с ХГС СИБР выявлялся статисшчески значимо чаще, чем у больных с хронической НВУ-инфекцией (49,2% и 28,3% соответственно, ^>3,0, р < 0,05).

У пациентов с ХГВ и наличием СИБР статистически значимое повышение уровня водорода в выдыхаемом воздухе, по данным ВДТ, наблюдалось уже с 15-й по 45-ю минуту (8,5 ± 2,9 ррш на 15-й минуте ВДТ и 26,6 ± 3,1 ррт к 45-й минуте, р < 0,05) и отражало значительную

контаминацию нижних отделов тонкой кишки амилолитичеекой микрофлорой. Высокие показатели водорода в выдыхаемом воздухе сохранялись до окончания ВДТ.

При анализе показателей ВДТ на различных стадиях хронической НВУ-инфекции было установлено статистически значимое снижение водорода в выдыхаемом воздухе на цирротической стадии заболевания начиная с 45-й минуты исследования (10,6 ррт (6,4-13,3)) по сравнению с больными на стадиях ХГВ Р1-РЗ (14,8 ррт (11,3-25,6)- 16,9 ррт (11,8-24,9)).

При анализе показателей ВДТ в зависимости от репликации ВГВ также не было получено достоверных различий, но у пациентов с активностью репликации НВУ менее 2000 МЕ/мл показатели водорода в выдыхаемом воздухе с 60-й по 90-ю минуту ВДТ регистрировались несколько выше, чем у больных с репликацией НВУ более 2000 и 20000 МЕ/мл (р < 0,08).

При изучении показателей ВДТ в зависимости от активности сывороточных аминотрансфераз было установлено, что повышение активности АСТ статистически значимо чаще отмечалось у пациентов без СИБР (28,3%, и 20,0% соответственно, = 4,70, р = 0,03), а активность АЛТ статистически значимо не изменялась.

При анализе значений общего билирубина, показателей протеинового обмена (общий белок, ПТИ) в зависимое™ от количественных изменений кишечной микрофлоры у больных ХГВ было установлено, что частота регистрации СИБР при помощи ВДТ статистически значимо умеггьшалась по мере угнетения белковосшггешческой и гатгментосвязывающей функций печени (х2 > 3,5, р < 0,05). Данное наблюдение характеризовало взаимосвязь количественного состава микрофлоры тонкой кишки и изменений, характерных для терминальной стадии хронической НВУ-инфекции.

При анализе СИБР у больных ХГВ и углеводного обмена выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между концентрацией глюкозы крови и увеличением содержания водорода в выдыхаемом воздухе по данным ВДТ (Я = 0,31-0,41, р = 0,030,05). Кроме того, наблюдаемые количественные сдвиги кишечной микрофлоры были достоверно взаимосвязаны с лабораторными признаками, характеризующими нарушение экзокринной функции поджелудочной железы (прямая корреляционная взаимосвязь между показателями ВДТ и активностью амилазы крови Я = 0,3-0,41, р = 0,03-0,05).

Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе достоверно коррелировала с повышением содержания в периферической крови креагинина и мочевины (Я = 0,31-0,41, р < 0,05). В то же время следует огмеппъ, что минимальные клинические проявления энцефалопатии наблюдались только у больных ХГВ и исходом в цирроз. В этой связи рассматривать СИБР в качестве фактора, усиливающего течение печеночной энцефалопатии, целесообразно только у больных на терминальных стадиях хронической НВУ-инфекции.

При изучении показателей электролитного обменау бальных ХГВ и наличием СИБР наблюдалось увеличение концентрации сывороточного натрия (139,3 ммель/л (138,1-143,5) и 137,1 ммалпЛг (133,6— 138,9) соответственно, р < 0,05). Данный элемент играет важную роль в водно-оолевом обмене, и поддержание его обмена особо важно на терминальных стадиях инфекционного процесса. Сывороточное железо статистически значимо не изменялось в зависимости от наличия либо отсутствия СИБР.

У пациентов с ХГС и СИБР обращало на себя внимание раннее повышение активности амилолитичеекой микрофлоры (8,3 ± 3,1 ррт на 15-й минуте ВДТ и 29,1 ± 2,8 ррт к 45 минуте, р < 0,05), отражающее избыточную контаминацию дистальных отделов тонкой кишки. При этом высокие значения водорода в вьщыхаемом воздухе сохранялись до окончания ВДТ.

При анализе показателей ВДТ на различных стадиях НСУ-инфекции было установлено статистически значимое увеличение водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования заболевания до цирротической стадии. Так, к 60-й минуте исследования концентрация водорода составляла 12,4 (8,6-10,4) ррт у больных ХГС со слабым фиброзом, 13,2 (7,1-16,1) ррт у пациентов с умеренным фиброзом и 34,3 (17,3-41,1) ррт на стадии тяжелого фиброза (р < 0,05, П, 2 и РЗ). К 120-й минуте ВДТ у больных на стадии Р1 содержание водорода в вьщыхаемом

воздухе составляло 23,6 (19,1-27,3) ppm, на F2 - 22,1 (12,2-27,9) ррш, на F3 - 36,4 (16,2-40,8) ррш (р < 0,05, F1,2 и F3). Кроме того, на стадии цирроза печени наблюдалось достоверное снижение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе, измеренной при помощи ВДТ.

При анализе показателей ВДТ в зависимости от репликативной активности ВГС была установлена умеренная обратная корреляционная взаимосвязь между концентрацией водорода в выдыхаемом воздухе, соответствующей высокой активности амилолитической микрофлоры в тонкой кишке (с 45-й по 60-ю минуту ВДТ), и репликацией HCV (R = -0,480,46, р < 0,05). Таким образом, происходило нарастание симптомов СИБР по мере прогрессировали) хронической HCV-инфекции до стадии цирроза печени на фоне снижения активности репликации ВГС. При этом достоверное снижение показателей ВДТ на цирротической стации, вероятно, обусловлено изменением качественного состава микрофлоры кишечника (с амилолитической на протеолитическую), связанным с патогенезом терминальных стадий ХВГ и не зависящим от этиологии заболевания [Сукачев В. С., 2012, КуртуковМ. В., 2013].

При анализе показателей ВДТ в зависимости от активности сывороточных аминотрансфераз, было установлено, что повышение активности AJIT статистически значимо чаще отмечалось у пациентов с СИБР (44,6% и 39,2% соответственно, ^=4,30, р = 0,04). Данное наблюдение косвенно указывало на усиление биохимической активности ХГС на фоне избыточного роста амилолитической микрофлоры в тонкой кишке. В то же время активность ACT нарастала по мере прогрессирования заболевания к стадии цирроза печени и достоверно ассоциировалась со снижением частоты регистрации СИБР (9,2% и 2,4% соответственно, %2= 3,30, р=0,05).

По мере развития нарушения пигментного и белкового обмена частота регистрации СИБР при помощи ВДТ статистически значимо уменьшалась, что косвенно характеризовало взаимосвязь изменений количественного состава микрофлоры тонкой кишки и прогрессирования заболевания. Так, только у 4% больных с гипербилирубинемией регистрировался СИБР, а общий белок и ГГГИ составили, соответственно, 73,4 г/л (68,1-78,6) и 68 гУл (63,2-72,8) и 94,6% (75,2-101,3) и 94,6% (75,21013) у больных с СИБР и без него, р < 0,05.

Также была проанализирована взаимосвязь СИБР и углеводного обмена Выявлена умеренная прямая корреляция между содержанием глюкозы крови и увеличением концентрации водорода в выдыхаемом воздухе (R = 031-0,4, р < 0,05), которая характеризовала участие СИБР в нарушении углеводного обмена у больных ХГС. Кроме того, наблюдаемые функциональные изменения со стороны кишечной микрофлоры были достоверно взаимосвязаны с лабораторными признаками дисфункции поджелудочной железы (прямая корреляционная взаимосвязь между показателями СИБР и активностью амилазы крови: R=031-0,4, р < 0,05).

Конце1прация водорода в выдыхаемом воздухе достоверно ассоциировалась с повышением содержания в периферической крови молекул, лабораторно характеризующих печеночную энцефалопатию (креатинин и мочевина), R=0,48-0,41, р < 0,05.

Также выявлена статистически значимая взаимосвязь между нарушением электролитного обмена и количественным содержанием микрофлоры в тонком кишечнике. В частности, у больных ХГС и наличием СИБР наблюдалось увеличение концентрации сывороточных натрия (139 ммоль/л (138-143,8) и 137 ммоль/л (134,2-139,5) соответственно, р < 0,05) и железа (23,6 мкмоль/л (18,5-28,2) и 15,4 мкмоль/л (11,9-21,9) соответственно, р < 0,05).

В ходе проделанной работы было установлено, что по мере прогрессирования как ХГС, так и ХГВ у больных с СИБР отмечались достоверные изменения в обмене веществ, которые характеризовали постепенное угнетение основных важных функций печени (пигментообразующая, белковосинтетическая, углеводсинтетческая, дегоксикационная). При этом у больных ХГС изменения, характеризующие увеличение количества углеводферментирующей мшфофлоры тонкой кишки, статистически значимо ассоциировались с повышением концентрации водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования инфекционного процесса до стадии

цирроза печени В то же время на терминальных стадиях частота регистрации СИБР статистически значимо снижалась независимо от этиологии хронического инфекционного процесса, что, вероятнее всего, обусловлено патогенетическими особенностями терминальных стадий ХВГ и связано с уменьшением амилолшической микрофлоры кишечника на фоне компенсаторного увеличения содержания протеолитических микроорганизмов, колонизирующих желудочно-кишечный тракт при снижении дегоксикационной функции печени и участвующих в патогенезе печеночной энцефалопатии, существенно определяющей качество жизни таких больных.

С учетом особенностей течения СИБР у больных ХВГ на основании многофакторного дискриминантного анализа получены статистически значимые модели (ЛКФ), позволяющие с учетом рутинных клинико-лабораторных показателей и ВДТ с лактулозой (содержание в крови тромбоцитов, альбумина, наличие или отсутствие СИБР, а также значения водорода в выдыхаемом воздухе на 180-й минуте ВДТ) провести дифференциальную диагностику между доцирротическими стадиями ХВГ и компенсированным циррозом печени без выполнения пункционной биопсии печени или ультразвуковой эластометрии.

Для группы больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в компенсированный цирроз:

ЛКФ1 =-44,1 + 0,05X1 + 0,4X2 + 32,6X3 + 0,34X4 Для группы больных на доцирротических стадиях хронических вирусных гепатитов: ЛКФ2 --48,9 + 0,06Х 1 + 0,5X2 + 31,2X3 + 0,31Х4

где: XI - значение тромбоцитов крови (* 10%), Х2 - содержание в крови альбумина (г/л), ХЗ - СИБР в тонкой кишке (I - есть, 2 - негХ Х4 - показатели ВОТ на 180-й минуте (ррт). Больной относится к той группе, для которой ЛКФ принимал максимальное значение

Точность диагностики по решающим правилам в среднем характеризовалась высокой чувствительностью. Для первой группы (ХВГ с исходом в цирроз) она составила 88,9%, а для второй группы (доцирротические стадии ХВГ) — 95,2%.

Анализ результатов патогенетической терапии, направленной на купирование СИБР, в целом показал высокую эффективность применения пробиотических средств («Линекс») и их комбинации с рифакеимином. Так, изолированное применение пробиотиков купировало проявления СИБР по данным ВДТ у 50,0% больных ХГВ 6,7, р = 0,009), комбинация Пр + Ри у - 85,7% (¿= 10,5, р = 0,001). При этом наблюдалась тенденция к более высокой эффективности комбинированной патогенетической терапии (х2 = 2,39, р = 0,09). У пациетов с ХГС при монотерапии пробиотиком исчезновение СИБР, по данным ВДТ, было отмечено у 51,9% (¿= 18,9, р = 0,001), а при комбинации Пр + Ри - у 74,1% ("/ = 31,7, р = 0,0001). Кроме того, была отмечена тенденция к статистической значимости по эффективности комбинации Пр + Ри (¿=2,8, р = 0,08). Каких-либо ассоциированных с данными лекарственными средствами побочных эффектов отмечено не было. Патогенетическая терапия ПЭП продемонстрировала достоверно более высокую эффективность использования комбинировашюго применения эубиотических препаратов (рифаксимин) с компонентами циклов Кребса и мочевины (Ь-орнитин, Ь-аспартат, цитруллинамалат) по сравнению с лечением пробиотическими средствами («Линекс») в сочетании с рифакеимином, 86,7% и 57,1% соответственно {¿= 3,16, р< 0,05). Клинически значимых и ассоциированных с данными лекарственными средствами побочных эффектов отмечено не было.

Шестая глава «Совершенствование диагностики, рационального лечения, диспансерного наблюдения и экспертной оценки военнослужащих, больных хроническими вирусными гепатитами в ВС РФ».

Совершенствование и оптимизация подходов, направленных на улучшение качества медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, невозможны без анализа существующей на сегодняшней день структуры заболеваемости и сложившейся в историческом аспекте системы оказания медицинской помощи для данной категории больных.

Одной из основных проблем инфекционной службы МО РФ является стабильно высокий уровень заболеваемости военнослужащих ХВГ. Так, в 2013 г. всего было зарегистрировано 1360 чел., из них 1169 чел. по контракту и 191 чел. по призыву (2012 г. — воего 1439 чея., из них 1247 чел. по контракту и 192 чел. по призыву, 2011 г. - 1165 чел., из них 898 чел. по контракту и 267 чел. по призыву, 2010 г. -1735 чел., 2009 г. - 3318 чел., 2008 г. -2294 чел., 2007 г. -2236 чел.).

С 2007 по 2009 г. доля ХВГ в структуре всей инфекционной патологии в ВС РФ увеличивалась. Так, в 2007 г. ХВГ составляли 2,1%, в 2008 г. - 23% и в 2009 г. - 2,5%. Особенно значимо повышалась заболеваемость ХВГ среди военнослужащих контрактной службы. В 2007 г. ХВГ среди всей инфекционной заболеваемости, диагностированной у офицеров, прапорщиков, мичманов, рядового и сержантского состава контрактной службы, составили 5,2%, в 2008 г. - 5,8%, в 2009 г. - 6%

После 2010 г. наметилась тенденция к стабилизации и снижению доли ХВГ в структуре инфекционных болезней в целом: 1,2% - в 2010 г., 0,8% - в 2011 г, 0,9% - в 2012 г., 0,79% - в 2013 г. и у военнослужащих контрактной службы в частности: 4% - в 2010 г., 2,8% — в 2011 г, 4,5% — в 2012 г., 3,5% - в 2013 г., притом что общая инфекционная заболеваемость данного контингента военнослужащих, несмотря на проводимые в ВС РФ реформы, связанные с сокращением численности личного состава, снижалась незначительно и сохранялась приблизительно на одном уровне: в 2007 г. - 32642 человека, в 2008 г. - 30309, в 2009 г. - 42488, в 2010 - 33240, в 2011 г. -31531, в 2012 г. -27211, в 2013 г. -32259 (данные медицинских отчетов 3 и 4/мед).

В связи с неблагоприятным развитием ситуации по заболеваемости ХВГ в ВС РФ и недостаточной раэоге медицинской службы по ранению данной проблемы возникла необходимость упорвдочить организацию оказания специализированной медицинской помощи военнослужащим с ХВГ.

Как показал анализ системы организации медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, до 2010 г. не представлялось возможным детально оценить качество и объем оказания медицинской помощи данной категории больных. Не был сформирован регистр военнослужащих, больных ХВГ, соответственно, отсутствовали точные данные о потребности в назначении противовирусной терапии. В этой связи существовали проблемы с финансированием и медицинским обеспечением данного направления деятельности медицинской службы ВС РФ. Более того, нередко специализироватшая медицинская помощь военнослужащим, больным ХВГ, оказывалась в гастроэнтерологических отделения окружных, и центральных госпиталей, что противоречило санитарным нормам и правилам [Указания начальника ГВМУ МО РФ №161/2/2/8897,2007, Михайлов М. И., 2013, СП 3.1.3112-13,2014].

Также была несовершенна методическая база по вопросам диагностики, лечения и динамического наблюдения за военнослужащими, больными ХВГ, в медицинских подразделениях МО РФ. Накопленные к 2010 г. недостатки в организации данного направления медицинского обеспечения военнослужащих МО РФ приводили к несвоевременному выявлению больных ХВГ, нуждающихся в высокотехнологичных и дорогостоящих методах лечения.

С учетом анализа эпидемической ситуации по ХВГ в ВС РФ в мирное время и освещенных выше недостатков в оказании медицинской помощи военнослужащим с ХВГ, для решения задачи по снижению заболеваемости ХВГ в ВС РФ на базе клиники инфекционных болезней ВМедА в 2010 г. был развернут нештатный центр по лечению хронических вирусных гепатитов МО РФ [Указания начальника ГВМУ МО РФ № 161/2/2/2731, 2010]. Таким образом, организация обследования, лечения и динамического наблюдения за больными ХВГ в медицинских подразделениях МО РФ была полностью возложена на инфекционную службу.

После первичного обследования военнослужащих, больных ХВГ, проводимого в специализированных инфекционных отделениях военных (военно-морских) клинических госпиталях (или в их филиалах и структурных подразделениях), заполненная карта больного вирусным гепатитом направлялась в адрес главного инфекциониста МО РФ. В нештатном центре по лечению хронических вирусных гепатитов (клиника инфекционных болезней

ВМедА) данная карта изучалась, пациент вносился в единый регистр, планировалась дальнейшая тактика ведения больного (госпитализация в клинику инфекционных болезней ВМедА, либо динамическое наблюдение за пациентом с последующим извещением главного инфекциониста МО РФ по результатам контрольного обследования).

В соответствии с планом госпитализации военнослужащие, больные ХВГ, прибывали в клинику инфекционных болезней ВМедА. Всем пациентам выполнялось дообследование, при необходимости консультации врачей-специалистов ВМедА с целью определения показаний и выявлению возможных противопоказаний к противовирусной терапии. Начальный этап противовирусной терапии всем больным проводился только в нештатном центре по лечению ХВГ. Далее через отдел медицинского снабжения ВМедА для продолжения лечения в амбулаторном порядке под наблюдением инфекциониста по месту прохождения службы по рецептам, выданным врачами клиники инфекционных болезней ВМедА, пациенты обеспечивались противовирусными препаратами, но не более чем на 12 недель лечения. По истечению указанного периода военнослужащие, больные ХГВ, вновь прибывали в клинику инфекционных болезней ВМедА. Такой подход позволил централизовать и усилить контроль над медицинским обеспечением дорогостоящими препаратами, используемыми для лечения больных ХВГ, и проводить ежеквартальный мониторинг эффективности и безопасности противовирусной терапии непосредственно в клинике инфекционных болезней ВМедА.

Таким образом, в ВС РФ заболеваемость ХВГ ежегодно сохранялась на стабильно высоком уровне. В структуре всей инфекционной патологии доля ХВГ увеличивалась в период с 2007 по 2009 г., стабилизировалась и начала снижаться с 2010 г., что совпало с развертыванием на базе клиники инфекционных болезней ВМедА нештатного центра по леченшо ХВГ. Подавляющее большинство зарегистрированных случаев ХВГ - НСУ-инфекция - 71,5%. В этой связи с целью снижения заболеваемости вирусными гепатитами в ВС РФ на базе клиники инфекционных болезней ВМедА была создана централизованная система оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ. Модель организации оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ схематично представлена на рисунке 2.

Рисунок 2 - Организационная структура оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ.

Медслужбы частей и подразделений МО РФ

(направление больных вируснымигепатитами в ОВКГ, ВМКГ)

Подводя итог проделанной работе, следует особо отметить, что выполненный объем и проведенный анализ результатов клинико-лабораторных, вирусологических, генетических, инструментальных и морфологических исследований, а также изучение существующей системы оказания медицинской помощи военнослужащим с ХВГ позволили усовершенствовать схемы диагностики (рисунок 35, стр. 236 диссертационного исследования), патогенетической терапии больных ХВГ (рисунок 36, стр. 242 Диссертационного исследования) и разработать алгоритмы мониторинга пациентов с ХГВ (рисунки 37, 38 на страницах 247, 249 диссертационного исследования), ХГС (рисунки 39, 40, 41, 42, 43 , 44 и 45 на страницах 252, 253, 254, 255, 256 и 257 диссертационного исследования) и ХГЕ> (рисунок 46, страница 261 диссертационного исследования).

Кроме того, была усовершенствована система диспансерного динамического наблюдения за военнослужащими по контракту с ХВГ, позволяющая сохранить преемственность и персонализированный учет данных пациентов на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-медицинских учреждениях (раздел 6.6 диссертационного исследования, приложение 1, станица 267).

Также с учетом особенностей военного труда, нежелательных явлений ПВТ были усовершенствованы положения ВВЭ, касающиеся экспертизы военнослужащих с ХВГ, которые направлены на максимальное сохранение военных специалистов в рядах ВС РФ (раздел 6.6 диссертационного исследования, таблица 102, страница 266).

ВЫВОДЫ

1. В Вооруженных Силах РФ заболеваемость хроническими вирусными гепатитами ежегодно сохранялась на стабильно высоком уровне. В структуре хронических вирусных гепатитов преобладал хронический гепатит С (71,5%), хронический гепатит В составлял 23,9%. До стадии компенсированного цирроза печени данные гепатиты протекали латентно, а терминальная стадия хронической НВУ-инфекции по сравнению с хроническим гепатитом С характеризовалась клинически достоверно более выраженным угнетением функций печени.

2. По мере прогрессировал™ хронического гепатита В отмечалось статистически значимое снижение концентрации НВзА§ и репликативной активности НВУ в крови, при этом репликация вируса прямо коррелировала со степенью некровоспалительного процесса в ткани печени на всех стадиях инфекционного процесса (Я = 0,33; р < 0,05). Течение хронической НСУ-инфекции по мере увеличения стадии фиброза также характеризовалось достоверным снижением репликации вируса в крови. При этом только на стадии умеренного фиброза (Б2) наблюдалась корреляционная взаимосвязь индекса гистологической активности и репликации НСУ (К = 0,48; р < 0,05).

3. Множественная экспрессия тЗ-протеина вируса гепатита С в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки достоверно чаще отмечалась у пациентов с циррозом печени (82,3%). При этом обнаружение п.чЗ в гепатобиоптате у больных ХГС статистически значимо уменьшалось по мере прогрессирования инфекционного процесса, что свидетельствовало о снижении патогенетического влияния внутрипеченочной репликации ВГС на поздних стадиях заболевания, и возрастании значимости внепеченочных пулов НСУ, особенно, на стадии цирроза печени.

4. Назначение комбинации стандартного интерферона-а и рибавирина в качестве первого курса противовирусной терапии при хроническом гепатите С (генотипы 2 и 3) приводило к формированию устойчивого вирусологического ответа у 60,8% военнослужащих. У пациентов с 1-м генотипом НСУ, впервые получающих лечение, комбинация пегилированного интерферона-а и рибавирина приводила к развитию устойчивого вирусологического ответа в 58,9% случаев. При назначении повторного курс

противовирусной терапии (комбинация пегилированного интерферона-а и рибавирина) у больных со 2-м и 3-м генотипами ПСУ устойчивый вирусологический ответ формировался у 70,0% пациентов. При рецидиве хронического гепатита С (генотип 1) комбинация пегилированного интерферона-а, рибавирина, телапревира приводила к устойчивому вирусологическому ответу у 90% пациентов, а при назначении пегилированного интерферона-а, рибавирина и боцепревира - у 83,3%.

5. Однонуклеотидные полиморфизмы гена, кодирующего 1Ь-28В гэ 12979860 СС и гэ8099917 ТТ, предрасполагающие к высокой эффективности противовирусной терапии пегилированным интерфероном в сочетании рибавирином, у военнослужащих с хроническим гепатитом С регистрировались в 23,1% и 50,9% случаев, соответственно. Формирование устойчивого вирусологического ответа у пациентов с 1-м генотипом НСУ статистически значимо чаще наблюдалось при однонуклеотидном полиморфизме гена П.-28В СС по п> 12979860 (%2 = 6,27, р = 0,012). В тоже время, у больных с генотипами 2 и 3 вируса гепатита С и одновременным выявлением однонуклеотидных полиморфизмов СС по гя 12979860 и ТТ по ге8099917 отмечалось достоверное различие в частоте формирования устойчивого вирусологического ответа (88,8%) по сравнению с лицами, имеющими генетический профиль не СС и не ТТ по соответствующим полиморфизмам гена 1Ь-28 В (45,5%), %2= 4,10, р = 0,04.

6. Стартовая противовирусная терапия у военнослужащих с хроническим гепатитом В (НВеА6 -) пегилированным интерфероном альфа-2а в течение одного года характеризовалась умеренной эффективностью. Через полгода после завершения лечения ДНК НВУ в крови не обнаруживалась у 4,9% пациентов, не превышала 2000 МЕ/мл у 14,7% больных, а у 2,4% - отмечалось исчезновение HBsAg с появлением НВбАЬ. При этом последующее назначение аналогов нуклеозидов пациентам с отсутствием вирусологического ответа на пегалировапный интерферон способствовало более быстрому клиренсу ДНК НВУ по сравнению с монотерапией нуклеозидными аналогами в качестве первичного курса противовирусной терапии. Лечение хронического гепатита В (HBeAg -) энтекавиром и тенофовиром сопровождалось элиминацией ДНК НВУ из крови к 72-й неделе противовирусной терапии у 88,3% и 100% пациентов, соответственно. Эффективность противовирусной терапии больных ХГТ) не превышала 25%.

7. У больных хроническим гепатитом С синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке при использовании водородного дыхательного теста с лактулозой выявлялся статистически значимо чаще, чем у пациентов с хронической НВУ-инфекцией (49,2% и 28,3%, соответственно, у? > 3,0, р < 0,05). По мере прогрессирования как хронического гепатита С, так и хронического гепатита В у больных с синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке отмечалось достоверное снижение основных функций печени. Более того, у пациентов с хроническим гепатитом С функциональные изменения, связанные с увеличением количества амилолитической микрофлоры тонкой кишки, статистически значимо ассоциировались с повышением водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования инфекционного процесса до стадии цирроза печени. В тоже время, на терминальных стадиях частота регистрации синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке достоверно снижалась не зависимо от этиологии хронического гепатита.

8. Патогенетическая терапия, направленная на купирование синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, показала высокую эффективность применения пробиотических средств («Линекс») и их комбинации с рифаксимином у больных хроническими вирусными гепатитами на доцирротических стадиях. Так,

изолированное применение пробиотиков купировало проявления синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, по данным водородного дыхательного теста, у 50,0% больных хроническим гепатитом В (х2 = 6,7, р = 0,009), комбинация «Линекса» и рифаксимина - у 85,7% (х2= 10,5, р = 0,001). У пациентов с хронической НСУ-инфекцией при монотерапии пробиотиком исчезновение синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке отмечалось у 51,9% (х = 18,9, р = 0,001), а при комбинации «Линекса» и рифаксимина-у 74,1% (х2= 31,7, р = 0,0001).

9. Совершенствование организации оказания медицинской помощи военнослужащим с хроническими вирусными гепатитами привело к созданию регистра и персонализированному учету данной категории больных, централизованному координированию взаимодействия с конкретным пациентом на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-медицинских учреждениях, что позволило снизить и стабилизировать заболеваемость хроническими вирусными гепатитами в ВС РФ (6% в структуре инфекционной заболеваемости в 2009 г. и 4-3,5% - в 2010-2013 г.).

Учитывая особенности военной службы по контракту, а также частое развитие побочных эффектов интерферон-содержащей противовирусной терапии (до 100% пациентов), 49,7% военнослужащих временно (сроком на 5-10 суток на различных этапах лечения и наблюдения) освобождались от исполнения служебных обязанностей и переводились на условия службы, не связанные с тяжелой физической нагрузкой, повседневной операторской деятельностью и различного рода командировками, а 11,5% пациентов решением военно-врачебной комиссии предоставлялся отпуск на весь курс лечения до 1 года и при необходимости на период наблюдения до 6 месяцев после него.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При медицинском освидетельствовании всех категорий военнослужащих следует выполнять исследования крови на маркеры вирусных гепатитов В и С (HBsAg и анти-НСУ)

2. Военнослужащих по контракту при первом выявлении у них НВбА& анти-НСУ, анти-¡[ЦУ целесообразно обследовать в инфекционных отделениях военных госпиталей. При наличии показаний к противовирусной терапии пациентов следует централизованно направлять в специализированные центры по лечению хронических вирусных гепатитов МО РФ.

3. Для разграничения доцирротических стадий от цирроза печени при хронических вирусных гепатитах без пункционной биопсии печени и ультразвуковой эластометрии

возможно использование следующих формул:

Для группы больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в компенсированный цирроз:

ЛКФ1 = -44,1 + 0,05X1 + 0,4X2 + 32,6X3 + 0,34X4 Для группы больных на доцирротических стадиях хронических вирусных гепатитов: ЛКФ2 = -48,9 + 0,06X1 + 0,5X2 + 31,2X3 + 0,31X4

где- XI - значение тромбоцитов крови (* 109/л). х2 ~ содержание в крови альбумина (г/л), ХЗ - СИБР в тонкой кишке (1 - есть, 2 - нет), Х4 - показатели ВДГ на 180-й минуте (ррт). Больной относится к той группе, для которой ЛКФ принимает максимальное значение.

4. Военнослужащие по контракту с хроническим гепатитом В при наличии вирусной репликации более 2000 МЕ/мл, повышенной активности АлАТ, независимо от НВеА£ статуса и на доцирротических стадиях при отсутствии противопоказаний к интерферону должны в качестве стартового курса получать лечение пегилированным интерфероном-а2, а при его неэффективности - переводиться на аналоги нуклез(т)идов (энтекавир и тенофовир). Терапия больных на стадии цирроза печени начинается исключительно с аналогов нуклеоз(т)идов.

5. С учетом динамики изменения основных клинико-лабораторных показателей

(активность АЛТ, уровень ДНК HBV, концентрация HBsAg, наличие HBeAg) рекомендовано использовать алгоритмы мониторинга противовирусной терапии у пациентов с ХГВ (страницы 247, 249 диссертационного исследования).

6. С учетом динамики изменения основных клинико-лабораторных показателей (активность АЛТ, уровень РНК IICV, генотип вируса ГС, активность репликации вируса, генетический профиль пациента по гену, кодирующему IL28B) целесообразно применять алгоритмы мониторинга противовирусной терапии у пациентов с ХГС (страницы 252, 253, 256 и 257 диссертационного исследования).

7. С учетом динамики изменения основных клинико-лабораторных показателей (активность АЛТ, уровень РНК HDV, ДНК HBV) следует использовать алгоритм мониторинга противовирусной терапии у пациентов с XTD (страница 261 диссертационного исследования).

8. Учитывая высокую частоту развития гематологических побочных эффектов на фоне интерферон-содержащей противовирусной терапии, рекомендовано применять алгоритмы коррекции анемии, нейтропении и тромбоцитопении (страницы 254, 255 диссертационного исследования).

9. Основными прогностическими факторами, определяющими благоприятный результат лечения больных хроническим гепатитом В пегилированным интерфероном а2 являются: повышение активности АЛТ (2—2,5 нормы) на 12-24-й неделях мониторинга и снижение концентрации HBsAg более чем в 10 раз от исходного к концу лечения (48-я неделя).

10. У пациентов с хронической HCV-инфекцией положительными предикторами ответа на первый курс комбинированной противовирусной терапии являются: генотипы вируса гепатита С 2 и 3, быстрый клиренс РНК HCV (наличие быстрого и полного раннего вирусологического ответа), исходная репликация HCV менее 1 млн. МЕ/мл, доцирротические стадии хронического гепатита С (F 1-3 по METAVIR), полиморфизмы гена, кодирующего IL-28B rsl2979860 СС для больных с генотипом 1 HCV, а также сочетание ОНП СС по rsl2979860 и ТТ по rs8099917 для пациентов с генотипами 2 и 3 ВГС.

11. При выявлении СИБР у военнослужащих с ХВГ до начала ПВТ целесообразно назначать комплексный пробиотический препарат, содержащий культуры Lactobacillus acidophilus - 300 мг, Bifidobacterium infantis - 300 мг, Enterococcus faecium - 300 мг («Линекс») по 2 капсулы 4 раза в сутки в течение 14 дней и рифаксимин по 800 мг в сутки внутрь — 7 дней.

12. По результатам проводимого ежегодного диспансерного динамического наблюдения за военнослужащими, больными хроническими вирусными гепатитами (в том числе анализа эффективности и безопасности противовирусной терапии) необходимо оформлять на них в медицинском пункте (роте) части или ином военно-медицинском учреждении карту диспансерного динамического наблюдения (не реже 1 раза в год), в которой отражать изменения в состоянии здоровья наблюдаемого военнослужащего (приложение 1, станица 267 диссертационного исследования).

13. Военнослужащим контрактной службы с ХГВ, у которых после завершения или на фоне ПВТ наблюдается элиминация HBsAg и появление анти-HBs, а также больным ХГС, вирусологический ответ у которых сохраняется в течение 2 лет (при наличии анти-HCV и отсутствии РНК ВГС) решением уполномоченной экспертной комиссии диагноз ХВГ снимается.

14. На основании особенностей военной службы по контракту, а также степени тяжести нежелательных явлений ПВТ, целесообразно использовать положения ВВЭ, которые направлены на максимальное сохранение военных специалистов в рядах ВС РФ (страница 266 диссертационного исследования).

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

1. Внепеченочная репликация HBV и HCV, ее клинические проявления могут рассматриваться как фактор неблагоприятного результата противовирусной терапии, а таже как дополнительный критерий оценки ее эффективности, что требует более углубленного изучения.

2. Дальнейшего . исследования требуют механизмы патогенеза ХВГ с учетом конкурирующей патологии со стороны органов пищеварения. На сегодняшний день малоизученным остается взаимовлияние хронического инфекционного процесса и качественного состояния микробиоты тонкой кишки. Кроме того, недостаточно изучены сочетания метаболического и вирусного поражения печени.

3. Использование в клинической практике генетических и эпигенетических предикторов, определяющих характер течения ХВГ и коррелирующих с эффективностью противовирусной терапии, открывает перспективы доя индивидуальной оценки течения заболевашй и персонализировашюго выбора схем лечения.

4. В настоящее время с целью улучшения качества медицинской помощи необходимо проведение всех этапов фармакоэкономического анализа в системе медицинского обеспечения военнослужащих, больных ХВГ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жданов К. В. Состояние микрофлоры кишечника у больных вирусными заболеваниями печени / К. В. Жданов, Д.

A. Гусев, К. В. Козлов, М. В. Куртухов, В. С. Сукачев // Медлайн-экспресс. - 2009. - Т. 204, № 6. - С. 43-45.

2. Жданов К. В. Эволюция противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов В, С, D / К. В. Жданов, К.В. Козлов, В. С. Сукачев // Журнал няфектолопш. - 2009. - Т. 1, № 4. - С. 23-35.

3. Жданов К В. Частота выявления эндоскопических изменений в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и их взаимосвязь с синдромом избыточного бактериального роста у больных хроническим гепатитом С / К. В. Жданов, Д. А Гусев, К. В. Козлов, С. М Захаренко, И. И. Фадеева, М. В. Кургуков, В. С. Сукачев // Материалы IX Республиканского съеэдаэпцдемиологов, гигиенистов, санитарных врачей и инфекционистов Узбекистана. - 2010, Ташкент. - С. 60.

4. Козлов К. В. Водородный дыхательный тест в диагностике дисбиотических нарушений кишечника у больных циррозом печени / К. В. Козлов, М. В. Кургуков, В. С. Сукачев, С. М. Захаренко, Д. А. Гусев, К. В. Жданов // Рос. жури, гастроэнтерологии, гепагологии, колопроктологии. - 2010. -Т. 20, № 5. Прилож. 36. - С. 79.

5. Жданов К. В. Оценка степени дисбиотических изменений в кишечнике у больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной и невирусной этиологии с применением водородного дыхательного теста / КВ. Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов, С. М. Захаренко, М. В. Кургуков, В. С. Сукачев // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционных заболеваний». -2010, Ташкент. - С. 61.

6. Жданов К. В. Оценка степени изменений микробиоценоза кишечника у больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной и иевирусной этиологии / К. В. Жданов, Д. А. Гусен, К. В. Козлов, Д. М. Шахманов, А. С. Сигидаев, М. В. Куртуков, В. С. Сукачев, С. М. Захаренко // Журнал инфектологни. - 2010. - Т 2, № 4. - С. 65-66.

7. Методические рекомендации по диагностике, лечению, диспансерному наблюдению и профилактике хронических вирусных гепатитов в Вооруженных Силах Российской Федерации / К. В. Жданов, П. И. Огарков, Ю. ILL Халимов, В. С. Чирский, Д. А. Гусев, А. В. Смирнов, К В. Козлов // Методические рекомендации утверждены начальником ГВМУ 07.10.2010 г. - СПб.: ВМедА, 2010.-55 с.

8. Жданов К. В. Лейкопения и нейтропения у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов, А. В. Шекуров//Журнал иифектологин. -2011. -Т. 3, Л» 2. - С. 74-80.

9. Жданов К. В. Клиническое значение анемии при хроническом гепатите С на фоне комбинированной противовирусной терапии пегилированным ннтерфероном-а u рнбавирином / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К.

B.Козлов, А. В. Шекуров//Журнал инфектологни. -2011.-Т. 3,№3.-С. 100-107.

10. Жданов К. В. Клиническое значение уровня тромбоцитов крови у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К В. Козлов, А. В. Шекуров // Журнал инфектологни. - 2011. — Т. 3, № 4. - С. 116-122.

11. Вирусные гепатиты / К. В. Жданов, Ю. В. Лобзин, Д. А. Гусев, К В. Козлов. - СПб.: Фолиант, 2011.-304 с.

12. Жданов К. В. Лабораторная характеристика бластоцнстной инвазии у больных с хроническими вирусными гепатитами / А. С. Сигидаев, В. С. Сукачев, М. В. Куртуков, К. В. Жданов, С С. Козлов, К. В. Козлов, А. В. Ласкин, Е. А. Тарасова, М. А. Суворова//Журнал инфеюгологип. - 2011. - Т. 3, JV» 4. - С. 62-66.

13. Жданов К. В. Спил ром избыточного батериального роста у больных хроническим гепатитом С / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, С. М. Захаренко, К. В. Козлов, А. С. Сигадаев, М. В. Куртуков, а С. Сукачев // Журнал инфекгологип. - 2011. - Т. 3, № 4. - С. 98-101.

14. Руководство по инфекционным болезням в 2-х томах / под общ. редакцией Ю. В. Лобзина. - СПб.: Фолиант

2011. —Т. 1 -664 е.,Т. 2—744 с. (в соавторстве).

15. Жданов К. В. Эффективное лечение хронических вирусных гепатитов как одно из основных мероприятий их профилактики в воинских коллективах / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов // Международная конференция «Охрана здоровья военнослужащих в региональных, климатических и эпидемиологических условиях». Сборник научных трудов (научное издание). - СПб.: «Человек и его здоровье», 2012. - С. 214-216.

16. Жданов К. В. Дисбиотические нарушения кишечника у больных хроническим вирусным гепатитом С / 1С В Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов // Инфекционные болезни. - 2012. -Т. 10, прил. 1,г.-С. 140.

17. Таланцева М. С. Особенности суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензиен в сочетании с хроническим вирусным гепатитом С / М. С Талаицева, К В. Жданов, С В. Шустов, А. В. Барсуков, К. В. Козлов, Т. С Свеклина // Артериальная гипертетия. - 2012. - Т. 18, № I. - С. 61-65.

18. Жданов К. В. Рациональный подход к комплексной терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов, С. М. Захаренко, М. В. Куртуков, В. С. Сукачев, А. С. Сигидаев, М. С. Талаицева // Журнал ннфектологии. - 2012. - Т. 4, № 4. - С. 32—41.

19. Жданов К. В. Организация медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами, в Вооруженных Силах РФ / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов П Журнал ннфектологии. -

2012. - Т. 4, № 4.-С 90-97.

20. Жданов К. В. Эффективность коррекции печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени в исходе хронических вирусных гепатитов / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, Козлов К. В., М. В. Куртуков, Т. М. Зубик, М. К. Шишкин, М. С. Таланцева//Медицинский алфавит. Эпидемиология и гигиена. -2013. -№2. - С. 10-17.

21. Зубик Т. М. Пути оптимизации интенсивной терапнп инфекционных больных / Т. М. Зубик, К. В. Козлов // Журнал ннфектологии. - 2013. - Т. 5, № 3. - С. 61-66.

22. Таланцева М. С. Особенности провоспалительного статуса у больных артериальной гипертензией в сочетании с хроническим вирусным гепатитом и неалкогольным стеатогепатнтом / М. С. Таланцева, А. В. Барсуков, С. Б. Шустов, К. В. Жданов, К. В. Козлов, Т. С. Свеклина // Тез. докл. Международной научно-практической конференции по военной медицине. - 2013, СПб. - С. 196-197.

23. Гусев Д. А. Оценка безопасности противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С в ВС РФ / Д. А. Гусев, К. В. Жданов, К. В. Козлов, В. С. Сукачев, А. В. Шекуров // Тез. докл. Международной научно-практической конференции по военной медицине. -2013, СПб. -С. 234-235.

24. Козлов К. В. Оценка эффективности противовирусной терапии больных хроническими вирусными гепатитами в ВС РФ / Д. А. Гусев, К. В. Жданов, К. В. Козлов, В. С. Сукачев, А. В. Шекуров // Тез. докл. Международной научно-практической конференции по военной медицине. - 2013, СПб. - С. 236^-237.

25. Жданов К. В. Особенности микробиоценоза кишечника у больных вирусными циррозами печени по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой /КВ. Жданов, К. В. Кгалов, В. С. Сукачев, М. В. Куртуков, С. М. Захаренко // Тез. докл. Международной научно-практической конференции по военной медицине. -2013, СПб. - С.237-238.

26. Сукачев В. С. Эндоскопические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных хроническим гепатитом С / К. В. Жданов, К. В. Козлов, М. В. Куртуков, Д. А. Гусев, И. И. Фадеева // Тез. докл. Международной научно-практической конференции по военной медицине. - 2013, СПб. - С. 242.

27. Жданов К. В. Гистологические изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных хроническим гепатитом С/К. В. Жданов, В. С. Сукачев, К. В. Козлов, М В. Куртуков, Д. А. Гусев,В. С. Чирский //Тез. докл. Международной научно-практической конференции по военной медицине. -2013, СПб. - С. 254.

28. Жданов К. В. Организация специализированной медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепаптга.ми, в клинике инфекционных болезней / КВ. Жданов, Д. А Гусев, К В. Козлов, Д М Шахматов, С. С. Жабров // Тез. докл. Международной научно-пракгической конференции по военной медицине. -2013, СПб. -С. 258.

29. Гусев Д А. Анализ клинико-лаборагорных показателей у больных, не достигших устойчивого вирусологического ответа на фоне лечения пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином / Д. А. Гусев, К В. Жданов, К. В. Козлов, А. В. Шекуров //Тез. докл. Международной научно-практической конференции по воешюй медицине. -2013, СПб. - С. 259.

30. К. Zhdanov Organization of specialized care Russian military personnel patients with chronic viral hepatitis / K. Zhdanov, D. Gusev, K. Kozlov, D. Shakhmanov, S. Zhabrov, V. Sukachev, I. Gabdrakhmanov // Book of Abstracts from the 3rd Pan European Congress of Militaiy Medicine. - Belgrade, 2014. - P. 150.

31. Жданов К. В. Случай сероконверспи по IIBsAg у пациента с IIBeAg-негатнвным хроническим гепатитом В на фоне противовирусной терапии пегилированным интерфероном-а-2а / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, К. В. Козлов, С. С. Жабров, А. В. Шекуров, А. В. Наговицнн, А. В. Мишин, Е. В. Яковлева // Журнал ннфектологии. - 2014. - Т. 6, № 2. - С. 83-86.

32. Жданов К. В. Организация диспансерного динамического наблюдения за военнослужащими с хроническими вирусными инфекционными заболеваниями / К. В. Жданов, К. В. Козлов, Г. Г. Загородников, В. А. Горичный, Ю. IL Буланьков, И. М. Улюкин, Е. С. Орлова // Вестник Академии военных наук. - 2014. - № 3. - С. 121-126.

33. Жданов К. В. Взаимосвязь полиморфизмов гена 11Л-28В, клинико-лабораторных и вирусологических показателей при хронической HCV-ннфекцин / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, 1С. В. Козлов и др. // Журнал инфектологпи. - 2014. - Т. б, №4. - С. 19-26.

34. Жданов К. В. Водородный дыхательный тест в комплексной диагностике хронических вирусных гепатитов В и С / К. В. Жданов, С. М. Захаренко, К. В. Козлов, Д. А. Гусев, В. С. Сукачев, М. В. Кургуков // Лечение и профилактика. — 2014. - Т. 4, № 12. - С 18-26.

35. Козлов К. В. К вопросу о стартовой терапии хронического гепатита В / К. В. Козлов, К В. Жданов, И. А. Габдрахманов, Д. А. Гусев // Материалы VII Ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням с международным участием. - 2013, Москва. - С. 159-160.

36. Удостоверение № 13861/5 на рац. предложение (14.10.2014 г.). Способ диагностики компенсированного цирроза печени у больных хроническими вирусными гепатитами / КВ. Козлов (с соавт.); Военно-медицинская академия МО РФ.

37. Арсентьева Н. А. Содержание цитокннов и хемокинов в плазме крови больных хроническим вирусным гепатитом С / II. А. Арсентьева, А. В. Семенов, Н. Е. Любимова, В. В. Басина, Е. В. Эсауленко, К. В. Козлов, К. В. Жданов, А. А. Тотоляи // Российский иммунологический журнал. - 2015. - Т. 9(18), J6I.-C 83-92.

3& Жданов К R Эффективность и безопасность противовирусной терапии военнослужащих, бальных хроническим гепатитом C/K.R Жданов, Д. А Гусев, К R Козлов н др. // Военнониедицинский журнал. -2015. - Т. 336, № 4 - С 44-49.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

1. AJTT — аланинаминотрансфераза

2. ACT - аспартатаминотрансфераза

3. Б-боцепревир

4. БВО - быстрый вирусологический ответ

5. ВВК - военно-врачебная комиссия

6. ВВЭ - военно-врачебная экспертиза

7. ВГВ - вирус гепатита В

8. ВГС - вирус гепатита С

9. ВДТ—водородный дыхательный тест

10. ВО - вирусологический ответ

11. ГТ)-гепатит D

12.11 ш - гаммаглутамилтракспстидаза

13. ДНК - дезоксирибонукпеиновая кислота

14. ЖКТ - желудочно-кишечный трахт

15. ИГА - индекс гистологической активности

16. ИФА—иммуноферментный анализ

17. ИФН- стандартный интерферон

18. ЛКФ - линейная классификационная функция

19. МВО—медленный вирусологический ответ

20. МО-морфологический ответ

21. НА - аналоги нуклеоз(т)идов

22. ОНП - однонуклеотидныи полиморфизм

23. ПВО - первичный вирусологический ответ

24. ПВТ — противовирусная терапия

25. ПИФН- пегилированный интерферон

26. ППД-прямое противовирусное действие

27. ПЦР - полимеразная цепная реакция

28. ПЭП - печеночная энцефалопатия

29. Р - рибавирин

30. РНК - рибонуклеиновая кислота

31. РВО-ранний вирусологический ответ

32. СИБР - синдром избыточного бактериального роста

33. СОЭ ~ скорость оседания эритроцитов

34. СРФ - скорость развития фиброза

35. Т-телапревир

36. УВО - устойчивый вирусологический ответ

37. ФГДС-фиброгастродуоденосколия

3 8. ХВГ - хронические вирусные гепатиты 3 9. ХГТ> - хронический гепатит О

40. ХГВ - хронический гепатит В

41. ХГС - хронический вирусный гепатит С 4Z ЦП - цирроз печени

43. ЩФ - щелочная фосфатаза

44.1Ь -28В - интерлейкин -28В (интерферон X)

45. ЕА^-ЕфогеГхзояасоощиииягю изутанобсдазнейпгчзм

46. р0-спсу1с1шеф11б(хсагос1зда^

47. Р1 -слабый ф ^шго ста|дарпсироЕасюй шкаге МЕГАУГО.

48. Р2 -умерен! ый фиброз по сташ?р1из1роганюй икаге МЕТАУШ.

49. КЗ -тая-аыи ф|5рсо по станщтняфсеэсюй плате МЕТА\ТК.

50. Р4- циррш гкчзм по стицд^шнржанлзй шка^е МЕГАУТЯ

51. НВ V - вирус гепатита В

52. НСУ - вирус гепатита С

53. НЕ)У - вирус гепатита О

Подписано в печать '03.07.Д5 Формат 60x84/!6

Обьем 2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 548

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.