Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Хронические микрососудистые осложнения у пациентов, заболевших сахарным диабетом в детстве: доклиническая диагностика, профилактика и лечение

На правах рукописи

Сивоус Галина Ивановна

ХРОНИЧЕСКИЕ МИКРОСОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ, ЗАБОЛЕВШИХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В ДЕТСТВЕ: ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ.

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва —

2005

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОУ ДПО «РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РОСЗДРАВА»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Касаткина Эльвира Петровна Официал ьпые оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Балаболкин Михаил Иванович доктор медицинских наук, профессор Петеркова Валентина Александровна доктор медицинских наук, профессор Тишенина Раиса Степановна

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится «_»_2005 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу:/23995 г. Москва, ул. Баррикадная д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке по адресу: 125445 г. Москва ул. Беломорская д.19, ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава»

Автореферат разослан «_» «_» 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных. С.М.

S5H&1

Общая характеристика работы

Актуальность темы:

Сахарный диабет (СД) в настоящее время считают «неинфекционной эпидемией», которая охватила более 150 миллионов человек в мире (к 2010 году прогнозируется 230 млн., а к 2025 году 300 млн. больных). Только в Российской Федерации СД страдают около 8 млн. человек. На долю СД 1 типа (СД-1) приходится приблизительно 5% от общего количества больных. Известно, что заболеваемость СД-1 наиболее высока в развитых странах и колеблется от 10:100 000 (в Австрии, Великобритании, Франции) до 30:100 000 человек в год (в Финляндии и на острове Сардиния в Италии) [М.И. Балаболкин 2003 г.].

Значительные успехи в диагностике и лечении СД-1 способствовали увеличению продолжительности жизни больных, но одновременно привели к росту частоты его хронических осложнений, наиболее опасными из которых являются диабетические микроангиопа-тии (ДМА). По данным анализа причин смертности у пациентов, заболевших СД-1 в детстве, 70% регистрируемых летальных исходов обусловлены прогрессирующей диабетической нефропатией (ДН) в сочетании с коронарной патологией сердца. Распространенность диабетической ретинопатии (ДР) у взрослых при длительности заболевания 15-20 лет составляет более 80%, причем в 25% случаев диагностируется пролиферативная стадия, являющаяся основной причиной слепоты среди трудоспособного населения США и стран Европы [И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Т.М. Миленькая 2002 г.]. Доказанным является факт, что у молодых больных с СД-1 диабетическая периферическая полиневропатия (ДПН) лежит в основе развития большинства случаев «синдрома диабетической стопы» — основной причины нетравматических ампутаций нижних конечностей [И.В. Гурьева 2001 г.]. Высокая распространенность и растущая заболеваемость СД-1 среди детей и подростков, обуславливают актуальность профилактики, ранней диагностики и ЖЧуДДО доклинических стадий ДМА у этой категории ека 1

В экспериментальных исследованиях показано, что на ранних этапах развития ДМА преобладают функциональные и начальные морфологические изменения, характеризующиеся как доклиническая стадия. По данным ряда авторов, адекватная патогенетическая терапия способна существенно замедлить или даже подвергнуть обратному развитию начавшийся патологический процесс. К сожалению, необходимо констатировать, что радикально помочь больному на стадии клинически явных форм ДМА уже не представляется возможным. Отсутствие единых рекомендаций в отношении доклинической диагностики ДМА у детей и подростков приводит к тому, что большинство из них не получают своевременной помощи, а среди клиницистов ещё преобладает мнение об отсутствии необходимости терапевтического вмешательства на ранних стадиях осложнений в этой возрастной группе. Таким образом, клиническая характеристика ДМА, особенности течения и факторы риска их развития у пациентов, страдающих СД-1 с детства, требуют всестороннего тщательного изучения.

В ходе эпидемиологических исследований установлено, что, несмотря на выраженные метаболические нарушения, ДМА развиваются только у части пациентов с СД-1. Следовательно, существуют определенные механизмы и условия, способствующие развитию и прогрессированию патологического процесса. В связи с этим особенно актуальным становится поиск факторов риска ДМА. Вопросы профилактики и лечения ДМА в данной возрастной группе остаются актуальной нерешённой проблемой, стоящей перед эндокринологами и педиатрами. В настоящей работе представлена клиническая характеристика ДПН, ДН и ДР, рассмотрены различные механизмы их развития и прогрессирования у детей и подростков, поскольку знание этих механизмов открывает пути профилактики и перспективы в плане воздействия на течение этих осложнений.

Цель исследования:

Разработать методы доклинической диагностики, пути профилактики и подходы к лечению хронических микрососудистых осложнений у детей, подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте.

Задачи исследования:

— Изучить распространенность, структуру, характер повреждения и клинические проявления хронических микрососудистых осложнений (диабетической периферической полиневропатии, нефропатии и ретинопатии) у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте.

— Определить факторы риска развития хронических микрососудистых осложнений у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте.

— Установить информативность ультразвуковой импульсной доп-плерометрии почечных артерий в диагностике доклинических стадий диабетического поражения почек у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1.

— Оценить эффективность самоконтроля заболевания в первичной профилактике хронических диабетических осложнений у детей и подростков, страдающих СД-1.

— Оценить эффективность патогенетической медикаментозной терапии на ранних стадиях диабетической нефропатии и периферической полиневропатии у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1.

— Разработать пакет нормативных документов, определяющих пути первичной профилактики ДМА, возможности доклинической диагностики и лечения детей, подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве.

Научная новизна полученных результатов:

Впервые на большом материале изучены распространенность, структура и клинические особенности диабетической периферической полиневропатии, нефропатии и ретинопатии у детей, подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте; дана комплексная оценка факторов риска развития ДМА в этих возрастных группах; сформированы группы повышенного риска развития данной патологии.

Впервые изучен характер повреждения периферических нервов у детей и подростков, страдающих СД-1, предложены новые критерии диагностики диабетической периферической сенсорно-моторной полиневропатии в данной возрастной группе.

Впервые установлена эффективность метода ультразвуковой импульсной допплерометрии почечных артерий в диагностике и прогнозировании доклинической стадии диабетической нефропатии у детей, подростков и молодых взрослых, страдающих СД-1.

Впервые предложен способ медикаментозной терапии доклинических и легких стадий диабетической периферической полиневропатии у детей и подростков препаратами альфа-липоевой кислоты и комплексным препаратом бенфотиамина с пиридокси-ном в таблетках в зависимости от бальной оценки по диагностической шкале Швц,.

Впервые предложена тактика лечения ранних стадий ДН у детей и подростков препаратами ингибиторов АПФ (эналаприлом малеатом) и блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1 (лозартаном калия) в суб-прессорных дозах в зависимости от Ю полиморфизма гена АСЕ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У детей до пубертата основными факторами риска развития ДМА являются неудовлетворительная компенсация СД и длительность заболевания более 5 лет. У подростков основными факторами риска развития ДМА являются неудовлетворительная компенсация СД и пубертатный период, а длительность заболевания приобретает второстепенное значение.

2. Структура ДМА у детей до пубертата представлена доклиническими и легкими стадиями у подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте, также преобладают доклинические и легкие стадии осложнений, однако, уже при длительности заболевания менее 10 лет встречаются выраженные и тяжелые стадии осложнений.

3. Ультразвуковое исследование почек с допплерометрией почечных артерий является эффективным методом функциональной оценки почечной гемодинамики у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1. Снижение показателей периферического сопротивления (Ш, Р1) на уровне междолевой и дуговой почечной артерии является характерным признаком длклинической и выраженной стадий ДН.

4. У детей, подростков и молодых взрослых с СД-1 медикаментозная патогенетическая терапия препаратами альфа-липоевой кислоты и комбинированным препаратом бенфотиамина с пиридокси-ном в таблетках вызывает существенный регресс неврологических проявлений на ранних стадиях ДПН.

5. У детей, подростков и молодых взрослых с СД-1 медикаментозная патогенетическая терапия субпрессорными дозами ингибитора АПФ (эналаприла малеата) высоко эффективна на стадии микроальбуминурии и протеинурии при благоприятных вариантах 1/0 полиморфизма гена АСЕ (II и ГО) и мало эффективна при неблагоприятном варианте (00). Терапия блокатором рецепторов ангиотензина II типа 1 (лозартаном калия) в субпрессорной дозе эффективна на ранних стадиях диабетической нефропатии у подростков и молодых взрослых с СД-1 вне зависимости от 1/0 полиморфизма гена АСЕ.

Практическая значимость полученных результатов:

На основании проведенных исследований определены группы повышенного риска развития ДПН, ДН и ДР у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте; изучены структура и клинические особенности ДМА, что явилось основанием для разработки системы скрининга доклинических стадий и их лечения.

Для скрининга ДПН рекомендовано обследование включающее: неврологическое тестирование по шкалам МБц. и Т88, стимуляци-оннуто электромиографию сенсорного и моторного нервов голени.

Для скрининга ДН доказана целесообразность 3-х кратного исследования микроальбуминурии в течение 1 месяца и ультразвукового дуплексного сканирования с импульсной допплерометрией почечных артерий. С целью выявления доклинических стадий ДН у детей и подростков оценку показателей почечной гемодинамики целесообразно проводить на всех уровнях почечной артерии (магистральной, сегментарной, междолевой и дуговой). Для определения тяжести и характера гемодинамических нарушений в почечной ткани доказана необходимость получения качественного изображения не менее, чем 9 фрагментов артериального дерева почки.

Определены показания к назначению медикаментозной терапии ингибитора АПФ (эналаприла малеата) и блокатора рецептора ан-гиотензина II типа 1 (лозартана калия) у пациентов, заболевших СД с детства в зависимости от I/D полиморфизма гена АСЕ.

Предложен способ лечения ранних форм ДПН препаратами аль-фа-липоевой кислоты и комбинированным препаратом бенфотиами-на с пиридоксином в таблетках, в зависимости от суммы баллов по диагностической шкале NISll.

На основании результатов исследований разработаны следующие документы Министерства Здравоохранения и Социального развития РФ:

Пособие для врачей «Диабетическая сенсорно-моторная полиневропатия у детей и подростков: нейрофизиология, патогенез, клиника, диагностика». Утверждено на заседании бюро секции по педиатрии Ученого Совета Минздрава РФ от 06 03 2003 г Протокол №1. — Москва. - 2003. 24 с. (Г.И. Сивоус, И.А. Строков, Э.П. Касаткина).

Пособие для врачей «Лечение диабетической сенсо-моторной полиневропатии у детей и подростков метаболическими препаратами. Утверждено на заседании бюро секции по педиатрии Ученого Совета Минздрава РФ от 06.06.2003 г. Протокол №3. — Москва. -2003. 16 с. (Г.И. Сивоус, И.А. Строков, Э П Касаткина).

Методические рекомендации «Ультразвуковая оценка почечного кровотока у детей, подростков и молодых взрослых с диабетической нефропатией». Утверждено на заседании бюро секции по педиатрии Ученого Совета Минздрава РФ от 01.11.2004 г. Протокол № 4. — Москва. - 2004. 17 с. (М.И. Пыков, Г.И. Сивоус, A.B. Труфанова).

Связь работы с научными программами, планами, темами:

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы РМАПО по отраслевой научно-исследовательской программе «Совершенствование технологии и организационно-методических основ последипломного и дополнительного профессионального образования в РФ» № Государственной регистрации 01990010398.

Личный вклад соискателя:

Диссертация является самостоятельным исследованием автора, который при научном консультировании доктора медицинских наук, профессора Э.П. Касаткиной принимал участие на всех этапах проведения работы. Автор лично проводил клинический осмотр пациентов, активно участвовал в их комплексном лабораторно-инструменталь-ном обследовании, создал компьютерную базу данных и производил статистическую обработку результатов. Научный анализ полученных данных, позволил определить лечебную тактику в отношении пациентов, заболевших СД-I в детстве, на различных стадиях ДМА

Внедрение результатов исследования:

Результаты исследований и основные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику отделений эндокринологии НУЗ ОАО РЖД ЦКБ №1, отделений эндокринологии и лучевой диагностики Детской Городской Тушинской Больницы, Городского Эндокринологического Диспансера. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедрах эндокринологии детского и подросткового возраста и лучевой диагностики детского возраста РМАПО.

Апробация работы:

Результаты диссертационных исследований представлены в виде докладов на 1-м Российском диабетологическом конгрессе (Москва, июнь 1998 г.); European Society for Pediatric Endocrinology «ESPF, Winter School» (Москва, март 1999 г.); Республиканском совещании-семинаре главных детских эндокринологов субъектов Российской Федерации «Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии» (Смоленск, октябрь 1999 г.); Втором Московском съезде эндокринологов (Москва, пансионат «Лесные Дали», март 2000 г.), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2000 г.); IV-м Всероссийском эндокринологическом конгрессе (Санкт-Петербург, июнь 2001г.); Заседании научного общества эндокринологов Москвы (Москва, май 2000), Научно-практической конференции «Тиоктацид как универсальный ан-тиоксидант. Зарубежный и Российский опыт» в рамках VIII Международной специализированной выставки «Аптека 2001» (Москва, октябрь 2001 г.); Третьем Московском съезде эндокринологов (Москва, пансионат «Лесные Дали», март 2002 г.), научно-практической конференции МЗ РФ «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии» (Москва, май 2002 г), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2002 г); 1 Ith Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the ÉASD (Hungary, Balaton Fured , September 2002); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2003 г.); 1-ой

Всероссийской школе-семинаре детского эндокринолога «Новые возможности диагностики и терапии болезней эндокринной системы у детей» (Томск, май 2003 г); 18a International Diabetes Federation Congress (Paris,. France September 2003); 13й1 Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EÁSD (Saint Molo, France, September 2003); 4-ом Съезде Российской ассоциации специалистов УЗИ диагностики в медицине (Москва, октябрь 2003); Всероссийской научно-практической конференции педиатров-эндокринологов «Эндокринологические аспекты здоровья детей» (Москва, ноябрь 2003 г.); Заседании научного общества московских эндокринологов (Москва, ноябрь 2003), Научно-практической конференции Московского объединения медицинских радиологов (Москва, январь 2004 г.); Ш Joint meting of the DFSG end NEURODIAB (Regensburg, Germany, September 2004), П1 Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки — в практику детского эндокринолога» (Москва, май 2005 г.).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, отдела детской хирургии НИЦ РМАПО и отделения эндокринологии Тушинской городской детской больницы от 04.04.2005 г.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 53 печатных работы в отечественных изданиях и 8 в зарубежных изданиях. Утверждено и издано 3 документа Министерства Здравоохранения и Социального Развития РФ, из них 1 методические рекомендации и 2 пособия для врачей.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы собственных наблюдений и обсуждения их результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 384 источника ссылок (в том числе на 110 отечественных и на 284 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 51 таблицей, 20 рисунками и 8 диаграммами.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Для изучения распространенности, структуры и факторов риска ДМА обследовано 538 больных СД-1 с манифестацией заболевания в возрасте моложе 15 лет (возраст пациентов от 5 до 22 лет, длительность заболевания от 1 года до 18 лет). В обследование включены па-

циенты, не имевшие тяжелых сопутствующих хронических заболеваний. Обследование проводилось на базе детского эндокринологического и эндокринологических отделений ЦКБ №1 МПС РФ, Городского эндокринологического диспансера в период с 1995 по 2003 гг. Все больные получали инсулинотерапию в интенсифицированном режиме. К моменту специального обследования пациенты находились в состоянии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена. Среднесуточная гликемия составила 8,3±0,3 ммоль/л, среднесуточная глюкозу-рия—9,8±0.7 г. в сутки; реакция мочи на ацетон отрицательная.

Для определения эффективности самоконтроля заболевания (СКЗ) в профилактике хронических диабетических осложнений у детей и подростков в Южном Административном Округе г. Москвы проведено проспективное исследование. (100 больных в 19% г. и 91 больной в 2001 г.).

За период с 1995 по 2003 гг. всем больным в условиях ЦКБ №1 МПС РФ проведено клиническое обследование, общепринятое для пациентов с СД-1 и специальное обследование.

Биохимические показатели крови определяли на полуавтоматическом анализаторе ФП-901 M "Лабсистемс" (Финляндия).

УЗИ органов брюшной полости и почек проводили на аппарате ESAOTE AU-4 (Италия).

Тест нахайропатию проводили в «позе молящегося».

АД измеряли стандартным сфигномонометром по методу Н С. Короткова.

Стадию полового созревания оценивали по классификации Тан-нер 1969 года.

Для оценки компенсации углеводного обмена исследовали уровень гликированного гемоглобина крови HbAlc. на автоматическом анализаторе «ДиаСТАТ» DREW DSS, США. Уровень НбА1с ниже 7,6% считали хорошим, уровень НбА1с от 7,6 до 9,0% — удовлетворительным, уровень более 9,0% - неудовлетворительным. (Consensus Guidelines for the management of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents, ISPAD 2000).

Исследование альбумина в моче проводили 3 раза за период от 1 до 3-х месяцев; дважды в ночной порции мочи и один раз в суточной моче на автоматическом анализаторе "Spectrum Abbot" фирмы "Spectrum Laboratories" (США). В ночной порции мочи, собранной за 6-8 часов, альбумин определяли по тест-полоскам «Micral-Test И», Германия и абсорбционным таблеткам «Microbumin-Test», Bayer, Германия.

С целью определения функционального состояния почек больным с диабетической нефропатией проводилась динамическая радиоизотопная нефросцинтиграфия с определением скорости клубоч-ковой фильтрации. Исследование проводили на гамма камере МВ-9100 с ЭВМ "Сцинтипро". В качестве радиофармпрепарата (РФП) использовался Пентатех-99м Тс.

Исследование почечного кровотока проводилось методом цветового доплеровского картирования и импульсной догшерометрии на аппаратах «ACUSON 128 ХР/10» (США), VOLUSON-730 (KRETZ). Использовался датчик с частотой скашфования 3,5-5 МГц. Исследование проводилось на кафедре лучевой диагностики детского возраста РМАПО проф. М.И. Пыковым и аспирантом A.B. Труфановой.

С целью определения 1/D полиморфизма гена АСЕ у пациентов с диабетической нефропатией проведено генетическое исследование. Забор крови проводили из локтевой вены утром вне зависимости от приема пищи. Образцы крови хранили в замороженном состоянии при температуре -20°С. Геномную ДНК выделяли из цельной крови больных посредством экстракции фенолом-хлороформом после инкубации образцов крови с протеиназой К в присутствии 0,1% доде-цилсульфата натрия. Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили на термоииклсрс 'Терцик". Праймеры были синтезированы в ЗАО «Синтол». Исследование проводилось на базе Государственного Научного Центра РФ "ГосНИИгенетика" в лаборатории молекул-лярной диагностики и геномной дактилоскопии, зав. лабораторией проф. В.В. Носиков. _

Для диагностики ДПН всем больным проводили опрос жалоб; исследование функции краниальных нервов, мышц лица и шеи, дыхательной мускулатуры; исследование тактильной, болевой, температурной, вибрационной и проприоцеп-тивной чувствительности на уровне указательного пальца кисти и концевой фаланги большого пальца стопы, сухожильных рефлексов и мышечной силы на нижних и верхних конечностях;

Тактильную чувствительность исследовали с помощью 10 гр. монофиламента (Thio-Feel, ASTA MEDICA, Германия).

Болевую чувствительность исследовали при помощи иглы.

Температурную чувствительность (чувство холода и чувства тепла) исследовали при помощи специального устройства (Thio -Therm, ASTA MEDICA, Германия).

Вибрационную чувствительность исследовали при помощи неврологического градуированного камертона (128 Гц).

Суставно-м ышечное чувство, или чувство положения и движения, определяли распознаванием пассивных движений в суставах пальцев стоп и кистей. _

Субъективные проявления ДПН оценивали с помощью шкалы жалоб TSS (Total Symptoms Score — общий симптоматический счет). Объективные симптомы ДПН оценивали по шкале NISLl (Neuropathy Impairment Score of lower limbs) — для исследования функции нижних конечностей (P.Dyck и P.Thomas 1999 г.).

Стимуляционную электромиографию проводили на нейроэлек-тро-миографе фирмы МБН (Россия). Сенсорное проведение изучали

при антидромной стиму ляции икроножного нерва (n.suralis dextr ) на основании анализа параметров потенциала действия (ПД) и скорости распространения возбуждения (СРВ). Оценку функционального состояния двигательного нерва осуществляли при исследовании амплитуды М-ответа, СРВ и резидуальной латенции (РЛ) при стимуляции малоберцового нерва (n peroneus dextr). Исследования проведены на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО (зав кафедрой проф. A.C. Аметов).

Комплексное офтальмологическое обследование включало" визо-метрию, рефрактометрию, биомикроскопию оптических сред глаза на фоне медикаментозного мидриаза в белом и зеленом свете с фоторегистрацией глазного дна (выборочно) на немидриатической ретинальной камере Canon SR 4-45 NM (Япония), флюоресцентную ангиографию сетчатки (выборочно). Исследования проводили на кафедре глазных болезней РМАПО, зав. кафедрой академик Л.К Мошетова и на базе ЦКБ№ 1 МПС РФ

Статистическая обработка данных проведена на ПЭВМ с помощью пакета статистических программ для Windows 2000 (SPSS, Exel), точного критерия Фишера. Относительный риск (ОР) вычисляли с помощью программы Calculator for confidence intervals of odds ratio (David Hutchon). Взаимодействие различных факторов оценивали с помощью множественного регрессионного анализа (программа Statistica for Windows, версия 5.11).

Результаты исследований и их обсуждение

С целью изучения структуры, клинических особенностей и факторов риска развития ДМА у пациентов, заболевших СД-1 в детстве, обследовано 538 больных с манифестацией заболевания в возрасте моложе 15 лет. Основную группу обследованных составили дети до пубертата 144 больных (26,8%) и подростки 348 больных (64,7%). Группа молодых взрослых в возрасте от 18 до 22 лет была наиболее малочисленной и составила 46 больных (8,5%). Преобладали больные с длительностью СД от 1 года до 4-х лет — 248 пациентов (46,1%) и от 5 до 9 лет — 208 пациентов (38,7%). В силу возрастных особенностей пациенты с длительностью заболевания более 10 лет встречались реже — 82 (15,2%), р<0,001.

Большинство больных на момент обследования имели неудовлетворительный уровень гликированного гемоглобина НЬА1с (67,7% пациентов). Количество больных с удовлетворительным (21,5% пациентов) и хорошим (10,8% пациентов) уровнем HbAlc было достоверно меньше (р<0,001). Средний уровень HbAlc у детей до пубетртата и молодых взрослых существенно не различался (9,6±0,17% против 9,6±0,4°/л в группе подростков средний уро-

вень НЬА1с был наиболее высоким и составил 10,3±0,13%, однако различия оказались статистически не достоверными. Существенных отличий по компенсации углеводного обмена в зависимости от пола больных не выявлено.

Диабетическая периферическая полиневропатия

у детей, подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1в детстве и подростковом возрасте:

диагностика, распространенность, клиническая характеристика и структура

В результате проведенного неврологического обследования, согласно выбранным диагностическим критериям, ДПН была выявлена у 261 больного. Распространенность ДПН у детей до пубертата при длительности заболевания от 1 года до 4-х лет составила 15,3% больных, при длительности СД-1 от 5 до 9 лет — 44,0% больных. У подростков при длительности СД-1 от 1 до 4-х лет распространенность ДПН составила 37,8% больных (р<0,05), при длительности СД от 5 до 9 лет — 60,0% больных, при длительности СД-1 более 10 лет — 77,7% больных. У молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве, при длительности заболевания от 5 до 9 лет (75,8% больных) и более 10 лет (88,2% больных) рас-пространеяность Д11Н оказалась максимально высокой.

В структуре ДПН стадия 1А (9,6% больных) встречалась наиболее редко. Стадии 1Б (45,2% больных) и 2А (45,2% больных) регистрировались с одинаковой частотой. Тяжелые формы заболевания (2Б и 3 стадии) не выявлены.

По результатам исследования установлено, что только в группе детей до пубертата и у подростков с длительностью заболевания менее 5 лет отмечено явное преобладание субклинических стадий ДПН (р<0,01). В группе подростков при длительности заболевания от 5 до 9 лет, распространенность субклинических и легкой симптомной стадий существенно не различалась. При длительности заболевания более 10 лет преобладала ДПН на стадии 2А, что, возможно, связано с преобладанием в представленной выборке пациентов с неудовлетворительными показателями компенсации диабета (71,3% пациентов имели уровень НЬА1с более 9,0%).

Диагностика ДПН основана на анализе субъективных проявлений (жалобы больных), клинических нарушений двигательной и чувствительной сфер и данных электрофизиологического обследования. В данном исследовании нарушений функции черепно-мозговых нервов, мышц лица и шеи, дыхательной мускулатуры не отмечено. Су-

щественных нарушений мышечной силы в конечностях не отмечено. Выявлены нарушения различных видов чувствительности и снижение сухожильных рефлексов конечностей (таблица 1)

Характерными жалобами у детей, подростков и молодых взрослых были парестезии в стопах (36.0% больных) и боли в икроножных мышцах и стопах (30,7% больных). У большинства больных жалобы носили эпизодический характер и умеренную интенсивность. Не отмечено существенного нарастания болевого синдрома в ночное время. Жалобы на неприятные ощущения в руках встречались достоверно реже (р<0,001).

Таблица 1.

Частота проявлений ДПН на нижних конечностях _в зависимости от длительности СД-1_

Длительность СД 1-4 года [1] 5-9 лет [2] 10—18 лет [3]

Кол-во больных ДПН 73 121 67

Жалобы больных (п)

Парестезии 13(17,8%) 39(32,7%) 42(62,7%) [1**2*]

Боли 14(19,2%) 36 (30,2%) 30(44,8%) [1**]

Онемение 4(5,5%) 4(3,4%) 6(8,9%)

Жжение 0 2 (1,7%) 3(4,5%)

Чувствительность (п)

¿Болевая 20(27,4%) 53 (43,8%) 35 (52,2%) [1*J

¿Температурная 14(19,2%) 33 (27,3%) 18(26,9%)

¿Вибрационная 5(6,8%) 17(14,3%) 21(31,3%) [1**]

¿Тактильная 0 1(0,8%) 3(4,5%)

¿Проприоцептивная 0 0 3(4,5%)

¿Рефлексы коленные 33(45,2%) 76(62,8%) 50(74,6%) [1**]

¿Рефлексы ахилловы 45(61,6%) 91(75,2%) 57(85,1%) [1**]

Т88(балл) 0,47+0,09 0.7810,09 1,31+0,13 [1,2**]

МБц. (балл) 3,32+0,08 4,37Ю,20 [1**3*] 5,33±0,35 [1**2*1

Примечание 1: В квадратных скобках указаны номера групп. Примечание 2: *р<0,05, **р<0,001. Различия оценены по точному7 критерию Фишера и t критерию Стьюдснта (М±т).

Достоверно чаще отмечалось снижение болевой (41,4% больных) и температурной (24,9% больных) чувствительности на нижних конечностях по сравнению с верхними конечностями (р<0,001). Нару-

шения вибрационной (16,5% больных) и тактильной чувствительности (1,5% больных) встречались только на нижних конечностях. Нарушение глубокого мышечно-суставного чувства имело место у (1,2% больных) на уровне концевой фаланги большого пальца стопы. Снижение ахилловых (73,9% больных) рефлексов регистрировали чаще коленных (60,9% больных). На верхних конечностях снижение рефлексов отмечалось достоверно реже по сравнению с нижними конечностями (р<0,001).

Необходимо отметить, что не зарегистрировано ни одного случая ДГТН в рамках классификации P.Dyck и P.Tbomas 1999 г., когда диагноз мог базироваться только на основании нарушений в верхних конечностях. В связи с полученными результатами, наиболее удобной для скрининга ДПН у детей, подростков и молодых взрослых пациентов, на наш взгляд, представляется шкала для оценки функции только нижних конечностей NISll (Neuropathy Impairment Score of lower limbs). Учитывая значительную частоту нарушений температурной чувствительности у данной категории больных, мы сочли необходимым модифицировать шкалу NISll, дополнив ее на 1 пункт в разделе исследования чувствительности (Таблица 2).

Таким образом, исследуемые параметры модифицированной шкалы NISll представлены следующим образом: исследование мышечной силы нижних конечностей, ахилловых и коленных рефлексов, пяти видов чувствительности на уровне больших пальцев стоп (болевой, температурной, тактильной, вибрационной, глубокого мышечно-суставного чувства).

Таблица 2.

Модифицированная шкала NISll (пример)

Исследуемые параметры Сторона Сумма

левая правая (баллы)

Мышечная сила нижних конечностей 0 0 0

Рефлексы (ахилловы, коленные) 2 3 5

Чувствительность (болевая, тактильная, вибрационная, температурная, мышечно-суставное чувство на уровне большого пальца стопы) 2 2 4

Итого: 4 5 9

В рамках данного исследования также хорошо зарекомендовала себя шкала субъективных нарушений Т88, позволившая в полной мере отразить характер и интенсивность жалоб у пациентов с ДПН в данной возрастной группе. Простота и удобство двух шкал для

оценки степени тяжести неврологических расстройств может быть с успехом использована детскими эндокринологами и неврологами, как в диагностических целях, так и для мониторинга симптомов на фоне проводимого лечения.

Как показали результаты исследования, среди расстройств чувствительности в нашей выборке у больных с относительно небольшой длительностью СД достоверно чаще встречались нарушения болевой (гипестезия) и температурной чувствительности, что свидетельствует о преимущественном повреждении тонких проводящих волокон. Дефект толстых волокон, проявляющийся снижением вибрационной и тактильной чувствительности, а также нарушением глубокого мышечно-суставного чувства, у детей и подростков достоверно чаще имел место при длительности диабета более 10 лет. В связи с этим, у детей и подростков тестирование порога температурной и болевой чувствительности представляет особую ценность.

Как показали результаты исследования, 10-граммовый микрофи-ломент не представляет диагностической ценности для исследования тактильных нарушений у детей и подростков, что, вероятно, обусловлено высокой чувствительностью к устройству. В связи с этим, исследование тактильной чувствительности в этой возрастной группе целесообразно проводить при помощи более легких микро-филоментов, например 1 или 2-х граммовых, либо волокнами хлопковой ваты.

Для уточнения характера и степени тяжести повреждений периферических нервов у детей, подростков и молодых взрослых пациентов с СД-1, оценены электрофизиологические параметры двигательного (п. peroneus) и чувствительного (п. suralis) нервов голени, при стимуляционной ЭМГ.

Результаты проведенного ЭМГ исследования в нашей выборке, выявили небольшое количество пациентов с выраженным (1,3% больных) и умеренным снижением СРВ по малоберцовому (13,6% больных) и икроножному нерву (9,7% больных) голени, единичные случаи блока проведения ПД. Редко встречалось повышение PJ1 (9,7% больных) по двигательным аксонам, свидетельствующее о нарушении процессов проведения по концевым наиболее тонким участкам нерва. При этом среди патологических изменений ЭМГ параметров преобладали снижение амплитуды М-ответа (24,0% больных) при стимуляции двигательного нерва и ПД (22,4% больных) при стимуляции сенсорного нерва Тщательное изучение клинических симптомов, неврологических изменений и параметров стимуляционной ЭМГ у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1 показало, что в данной возрастной группе, несмотря на умеренные объективные и субъективные проявления ДПН, СРВ, как правило, существенно не cut. кается (таблица 3).

Полученные данные подтверждают результаты клинических исследований, проведенных на больных с аксональными невропатиями, при которых выраженность клинической симптоматики предшествовала нарушениям проводящей функции нерва, выявляемой по данным ЭМГ. Это можно объяснить тем, что при заболеваниях связанных с аксональной дегенерацией, происходит избирательное поражение тонких и толстых волокон и если толстые волокна сохранны, то о текущем процессе, можно судить лишь по снижению амплитуды М-отвста и увеличению его длительности. Только при значительных изменениях в аксонах нарушается структура миелина и существенно снижается функция проведения.

Таблица 3.

Показатели ЭМГ в зависимости от стадии ДПН (п=308)

Стадия ДПН дгтно ДПН (1АДБ) ДПН (24)

Ксш-во больных 146 [1] 105 [2] 57 [3]

п. peroneus

А. М-отв., (N>2,5 мв) 4,3±0,14 3,7*0,19 3,6+0,25 [1*]

СРВ (N>40 м/с) 48,0+0,3 43,2+0,57 [1**] 43,4±0,86 [1**]

РЛ (N<3,0 м/с) 2,0+0,04 2,3±0,06 [1**] 2,3+0,09 [1**]

п. suralis

ПД (N>6,0mkb) 12,0±0,40 8,7±0,49 [1**] 8,7+0,64 [1**]

СРВ {N>40 м/с) 53,3+0,60 46,7+0,77 fl**] 46,6+1,1 [1**]

Примечание 1: В квадратных скобках указаны номера групп. Примечание 2: * р<0,01; ** р<0,001. Различия оценены по t критерию Стьюдента. (М±ш).

Анализ параметров ЭМГ позволил уточнить степень тяжести и характер повреждений периферических нервов у детей, подростков и молодых взрослых пациентов с ДПН. Отсутствие значимого снижения СРВ в сочетании с умеренными клиническими симптомами позволяют исключить выраженный демиелинизирующий процесс в периферических нервах в данной возрастной группе, что, вероятно, связано с относительно небольшой длительностью СД, обусловленной возрастом пациентов.

Таким образом, по данным исследования можно заключить, что у детей, подростков и молодых постпубертатных пациентов на фоне неудовлетворительной компенсации СД-1 при относительно небольшой длительности заболевания частота встречаемости ДПН чрезвычайно высока. Особенностями ДПН в данной возрастной группе являются отсутствие тяжелых форм заболевания и преимуществен-

но сенсорный характер нарушений на фоне аксонально-дегенера-тивных изменений нервных волокон, что позволяет надеяться на возможную регрессию патологического процесса при грамотном терапевтическом вмешательстве. В связи с тем, что обследование чувствительной сферы основано на субъективной оценке пациента, необходимо учитывать возрастные особенности контингента больных. Исследование пациентов эмпирическим путем позволило установить возрастные границы для использования данной методики у детей в возрасте старше 5 лет

Результаты проведенного исследования позволяют определить необходимый объем неврологического обследования детей в возрасте старше 5 лет, подростков и молодых взрослых и предложить метод ранней диагностики ДПН в данной возрастной группе. Метод основан на анализе жалоб пациентов и результатов неврологического тестирования, включающего: определение пяти видов чувствительности (болевой, температурной, тактильной, вибрационной и проприоцептивной) на уровне больших пальцев стоп; мышечной силы нижних конечностей; ахилловых и коленных рефлексов; анализе электрофизиологических параметров двигательного и сенсорного нервов голени. Для количественной оценки результатов неврологического обследования рекомендуется использование модифицированной шкалы ШБц, и шкалы ТЭБ. Данный метод диагностики обладает высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет выявлять минимальные признаки повреждения периферических нервов на ранних стадиях ДПН, оценивать состояние больного в динамике и определять эффективность проводимого лечения. Учитывая неудовлетворительную компенсацию СД у большинства детей и подростков, обследование должно быть регулярным, не реже 1 раза в год.

Диабетическая нефрспатия у детей, подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте: диагностика, распространенность, структура и клиническая характеристика

По результатам нефрологического обследования, согласно использованной классификации выявлено 154 больных с ДН. У детей до пубертата ДН встречалась крайне редко и только на стадии МАУ В одном случае МАУ была зарегистрирована при длительности СД-1 менее 5 лет (1.1% больных), в остальных случаях длительность заболевания превысила 5 лет (5,8% больных)

В группе подростков при длительности заболевания 1-4 года МАУ была широко распространена (19,9% больных), а у 2 (1,2% больных) пациентов зарегистрирована протеинурии. При длительности заболевания от 5 до 9 лет протеинурия зарегистрирована у 6,4% больных и при длительности СД более 10 лет — у 17,7% больных, при этом тенденция к увеличению количества пациентов с МАУ сохранилась. (30,4% против 48,4% больных). В группе молодых взрослых с длительностью заболевания от 5 до 9 лет распространенность ДН на стадии МАУ составила 51,9% больных и на стадии протеинурии — 3,5% больных. У пациентов с длительностью СД боле 10 лет ДН на стадии МАУ встречалась у 64,7% больных и на стадии протеинурии — у 11,8% больных. ДН на стадии уремии не зарегистрировано.

Как показали результаты исследования, отличительной особенностью ДН у пациентов, заболевших СД-1 в детстве, является быстрое формирование МАУ и протеинурии на фоне периода пубертата. По данным представленной выборки, минимальная длительность СД у подростков с МАУ составила 1,5 года и с протеи-нурией—4 года. Столь ранние сроки развития МАУ могут свидетельствовать о значимом вкладе гормональных изменений в нарушения почечной гемодинамики на фоне неудовлетворительной компенсации метаболических процессов в период пубертата. Отмечены единичные случаи развития МАУ и в группе детей до пубертата при длительности СД-1 менее 5 лет. Полученные данные могут служить основанием для проведения скрининга МАУ у детей и подростков с длительностью заболевания один год, а у молодых взрослых пациентов, заболевших СД-1 в детстве вне зависимости от длительности заболевания.

Средний уровень МАУ составил 90,7±5,6 мг/сутки, а уровень протеинурии— 737,0± 115,4 мг/сут. (р<0,001). Средняя длительность СД у больных с протеинурией была достоверно выше по сравнению с больными с МАУ (9,5±0,77 года против 7,6±0,32 года, р<0,05). Учитывая полученные данные критическими сроками для развития МАУ у пациентов, заболевших СД в детстве, можно считать 7 лет, а для развития протеинурии — 9 лет.

У большинства детей, подростков и молодых взрослых с ДН уровень АД оставался в пределах нормальных значений. Однако, у 13,0% больных отмечено повышение систолического АД, у 6,4% больных — уровня диастолического АД. Достоверно чаще регистри-ровшш систолическую гипертонию у больных с протеинурией (37,5% пациентов) по сравнению с больными с МАУ (8,5% больных). Таким образом, абсолютное большинство детей, подростков и молодых взрослых пациентов с сохранной азотовыделительной

функцией почек без сопутствующих заболеваний мочевыводящей системы являются нормотензивными, что необходимо учитывать при выборе лечебной тактики в этой возрастной группе.

Учитывая сложности в диагностике доклинических стадий ДН и продолжительность скрининга МАУ во времени, представляет интерес разработка новых методов скрининга доклинических стадий диабетического поражения почек. С этих позиций у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1 значительный интерес представляет исследование почечного кровотока методом УЗИ. С помощью дуплексного сканирования появилась реальная возможность визуализировать почечные артерии, оценивать кровоток и наблюдать за изменениями в системе почечных артерий.

Для оценки влияния диабетической нефропатии на почечную гемодинамику обследованы пациенты, не имеющие диабетических микроангиопатий, и пациенты с ДН на стадиях микроальбуминурии и протеинурии с сохранной азотовыделительной функцией почек. Как показали результаты исследования, показатели периферического сопротивления почечных артерий с увеличением длительности СД имели тенденцию к снижению. Изменения рассчитываемых параметров более выражены в спектрах, зарегистрированных по артериям меньшего калибра, чем по основному стволу, что и следовало ожидать при поражении почек на уровне микроциркуляторного русла.

Корреляционный анализ выявил слабую связь между показателями гликемии и гликированного гемоглобина с параметрами ИДМ на всех уровнях почечной артерии. Таким образом, у пациентов с удовлетворительной компенсацией углеводного обмена на момент обследования, уровень гликемии и гликированного гемоглобина существенного влияния на показатели периферического сопротивления сосудов почек не оказывали.

Результаты исследования не показали значимых отклонений скорости кровотока в почечных артериях у молодых больных с ДН, в то время как, изменения уголнезависимых показателей регистрировались в различных группах пациентов.

Анализ доплеровского сдвига частот у больных без ДМА выявил неоднородность группы по характеристикам почечного кровотока. У большинства (66.6%) пациентов показатели соответствовали нормальным значениям (р <0,001), однако у части больных зарегистрировано повышение индексов на всех уровнях почечной артерии (15,8% пациентов) и снижение индексов на уровне междолевой или дуговой артерии (17,6% больных). Возможным объяснением неоднородности показателей индексов у пациентов с отсутствием ДМА являются существенные различия в длительности СД. Необходимо отметить, что у рг;.а пациентов без ДМА в ходе одного и того же

исследования по различным уровням почечной артерии выявлялись как абсолютно нормальные спектры, так и спектры со значительными патологическими изменениями. Выявленная «мозаичность» ультразвуковой картины обосновывает необходимость оценки показателей периферического сопротивления не менее чем в 9 участках паренхимы на 4-х уровнях почечной артерии.

У пациентов с ДН при ЦДК в 33,2% случаев отмечено обеднение кровотока в подкапсульной зоне. Снижение показателей периферического сопротивления отмечено у 52% больных на уровне сегментарной, междолевой и дуговой артерии и у 92% больных на уровне междолевой и дуговой артерии (р<0,001).

У больных с нормальной экскрецией альбумина с мочой средние значения показателей периферического сопротивления почечных сосудов находились в пределах нормальных значений. У пациентов с МАУ показатели периферического сопротивления статистически значимо снижались на уровне мелких сосудов почки (р<0,001). Наиболее выраженные изменения всех параметров кровотока отмечены у больных с протеинурией на уровне междолевой и дуговой артерий (р<0,001).

Выявлена сильная обратная корреляционная связь между сопротивлением на уровне ствола почечных артерий и показателями повышенного систолического давления (г = -0,7). На уровне сегментарной артерии выявлена средней силы обратная корреляционная связь (г = -0,6). Аналогичные данные получены при проведении корреляционного анализа между параметрами периферического сопротивления и повышенным уровнем диастолического давления. Результаты исследования указывают на тесную взаимосвязь между тяжестью артериальной гипертензии и уровнем протеинурии при ДН, что совпадает с мнением большинства исследователей и позволяет считать артериальную гипертензию фактором прогрессировать данною осложнения.

Таким образом, метод дуплексного сканирования почек с ИДМ позволяет диагностировать минимальные нарушения кровотока в микроциркуляторном русле у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1. Метод может быть использован для скрининга диабетической нефропатии наряду с исследованием микроальбуминурии

Характерным признаком начинающейся диабетической нефропатии является снижение индексов резистентности и пульсационности не менее, чем на 2-х уровнях (междолевой и дуговой) почечной артерии Прогностически неблагоприятным в плане развития ДН можно считать как снижение значений индексов резистентности и пульсационности на одном из уровней почечной артерии, так и повышение показателей на уровне магистральной и сегментарной артерии

Таблица 4.

Показатели периферического сопротивления на различных уровнях почечных артерий у детей и подростков с СД в зависимости от наличия ДН (М±т)

Без ДМА (п=101) [1] Диабетическая нефропатия

Сосуд Показатель Норма МАУ (п=62) [2А] Протеинурия (п=11) [2Б1

Ствол почечной артерии Р1 Ш ею 1,0-1,5 0,6-0,7 2,5-3,5 1,28±0,02 0,67±0,004 3,11±0,04 1Л9±0,02(1**) 0,64±0,006 (1***) 2,9±0,05 (1**,2Б*) 1.1±0.06(1*) 0,63±0.02 (1*) 2.6±0,14 (1**,2А*)

Сегментарная артерия Р1 ш Б/О 1,0-1.5 0,6-0,7 2,5-3,5 1,21±0,02 0,65±0,005 2,98±0,05 1,09±0,03 (1**) 0,63±0,008 2,7±0,06 (1***) 1,04±0,05 (1**) 0.61±0,01 (1**) 2,6±0,09 (1**)

Междолевая артерия Р1 М В/О 1.0-1,5 0,6-0,7 2.5-3,5 1,15±0,02 0,64±0,005 2,82±0,03 0,99±0,02 (1***) 0,59±0,007 (1***) 2,5±0,005 (1***) 0,95±0.06 (1**) 0.57±0,02 (1**) 2,32±0,07 (1***)

Дуговая артерия Р1 Ы Б/О 1,0-1,5 0,6-0,7 2,5-3,5 1,07±0,02 0,62±0,005 2,67±0,04 0,92±0,02 (1***) 0,56±0,006 (1***) 2,4±0,005 (1,2Б***) 0,87±0,03 (1***) 0,54±0,01 (1***) 2,21±0.05 (1.2А***)

Пол муж/жен. 54/47 30/32 4/7

Возраст, годы — 12,6±0,3 16,9±0,6 (1***) 16,8±0.9 (1**)

Длит. СД годы — 5,3±0,3 8,8±0,6 (1***) 10.6±1,1 (1***)

МАУ мг/сутки — 2.7±0,6 82.7±8,8 (1***) 1069,0±266,9 (1**)

Примечание 1: * р < 0,05, ** р < 0,01. *** р < 0,001. Различия оценены по 1 критерию Стьюдента Примечание 2: В квадратных скобках указаны номера групп; п — количество больных.

Диабетическая ретинопатия у детей, подростков

и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве

и подростковом возрасте: диагностика, распространенность, структура

и клиническая характеристика

По результатам офтальмологического обследования выявлено 107 больных с ДР. В структуре ДР преобладала непролиферативная стадия (90,7% пациентов). Препролиферативная (3,7% больных) и пролиферативная (5,6% больных) стадии ДР встречались достоверно реже, приблизительно с одинаковой частотой (р<0,001).

Одной из особенностей тяжелых форм ДР (2 и 3 стадии) в обследованной группе пациентов явилось преобладание геморрагического компонента и умеренное количество экссудатов, как правило, твердых. По-видимому, в данной возрастной группе, играет роль отсутствие возрастных (атеросклеротических) изменений сосудов и артериальной гипертензии. Другой особенностью было выявление новообразо-ванных сосудов на фоне относительно неизмененного глазного дна (отсутствие элементов ДР) у подростков. Подобные случаи встречались крайне редко, тем не менее, требуют обязательного исключения. Выявление таких нарушений возможно только при тщательном осмотре всех отделов сетчатки, в том числе и зоны периферии методом прямой офтальмоскопии или флюоресцентной ангиографии сетчатки.

ДР встречалась во всех возрастных группах пациентов, при этом ее распространенность увеличивалась по мере прогрессирования стадии пубертата и длительности заболевания Так у детей до пубертата при длительности СД от 1 до 4-х лет ДР отмечена у 4,3% больных, при длительности СД от 5 до 9 лет — у 5,8% больных. В группе подростков при длительности заболевания менее 10 лет отмечена только непролиферативная стадия ДР (1,9% больных и 11,2% больных соответственно). У подростков с длительностью СД более 10 лет 1 стадия ДР отмечена у 77,4% больных, а у 6,4% пациентов имели место тяжелые формы осложнения. Необходимо отметить, что у подростков начальные формы ДР могут присутствовать уже при длительности заболевания 1 год. У детей до пубертата начальная стадия ДР встречается при длительности СД около 4-х лет.

У молодых взрослых с длительностью СД от 1 года до 5 лет непролиферативная стадия ДР отмечена у 48,3% больных, пре и пролиферативная стадии — у 3,4% больных. У больных с длительностью СД более 10 лет непролиферативная стадия имела место у 64,7% пациентов. При длительности СД более 10 лет удельный вес препролиферативной и пролиферативной стадий в структуре ДР

значимо вырос (29,4% пациентов). Пре и пролиферативная стадии ДР у молодых взрослых были зарегистрированы уже после 7 лет заболевания (таблица 5).

Таблица 5.

Структура ДР в зависимости от стадии пубертата и длительности СД-1

Стадия пубертата Дети п=7 подросши п=69 Молодые взрослые п=31

Длительность СД п ДР-1 ДР-1 ДР-2 ДР- 3 ДР-1 ДР-2 ДР-з

1-4 года 7 4 3

5-9 лет 31 3 14 О*** 0*** 14 1***

10-18 лет 69 — 48 2*** 2*** 11 3* 2*

Всего: 107 7 65 2*** 2*** 25 з*** з***

Примечание: *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 Различия оценены по точному критерию Фишера

Анализ факторов риска диабетических

микроангиопатий у пациентов с манифестацией ОД 1 типа в детстве

С целью выявления факторов риска развития ДМА у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте, проведен расчет относительного риска (ОР) и доверительною интервала (С1) следующих показателей: возраста больных, пола, длительности СД стадии пубертата, уровня НЬА 1с, наследственности отягощенной по артериальной гипертонии, показателей липвдного спектра. ОР=1 рассматривали как отсутствие ассоциации с ДМА; ОР>1 — как положительную ассоциацию (фактор предрасположенности); ОР<1 — как отрицательную ассоциацию (фактор устойчивости).

Отрицательную ассоциацию с ДМА показали возраст больных младше 15 лет, длительность заболевания от 1 года до 4-х лет, препубер-татный период, уровень НЬА 1с ниже 7,6 %, отсутствие наследственной предрасположенности к артериальной гипертекзж. Не выявлено ассоциации ДМА в зависимости от половых различий Наиболее значимые факторы риска для пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте, представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Значимые факторы риска развитая ДМА у пациентов

смани« «стацией СД-1 в детстве.

Факторы риска ДПН ДН ДР ДПН,ДН,ДР

1. Длительность СД 5-9 лет + + + -

2 Длительность СД>10 лет + + + +

3. Возраст старше 15 лет + + + +

4. Пубертатный период + + - -

5. Постпубертатный период + + + +

6. НЬА1с от 7,6%. до 9,0% + - - -

7. НЬА1с >9,0%. + + + +

8. Наследственность отягощена по артериальной гипертензии + + + +

9. Уровень ОХ >5,2 моль/л. + + + +

Отмечено практически полное совпадение факторов риска для ДПН, ДН, и ДР, при этом положительная ассоциация исследуемых осложнений возрастала прямо пропорционально усугублению тяжести факторов риска. Для ДПН наиболее высокие показатели ОР получены с длительностью СД более 10 лет (5,07), возрастом пациентов более 18 лет (4,92), постпубертатным периодом (4,92). Для ДН наиболее сильные ассоциации отмечены с длительностью СД более 10 лет (6,86), возрастом пациентов более 18 лет (5,0), постпубертатным периодом (5,0). Для ДР наиболее высокие показатели относительного риска отмечены с длительностью СД более 10 лет (8,27), возрастом пациентов более 18 лет (11,3), постпубертатным периодом (11,3).

Наиболее высокие показатели ОР для сочетания 3-х ДМА отмечены при длительности СД более 10 лет (12,04), возрасте пациентов более 18 лет (26,8), постпубертатном периоде (10,04), наследственности отягощенной по артериальной гипертонии (4,02), уровне общего холестерина крови более 6,0 ммоль/л (3,6).

На основании расчета относительного риска и доверительных интервалов различных показателей, в результате сравнивания групп произвольно выбранных факторов риска, получены наиболее значимые комбинации факторов высокого риска для прогнозирования различных вариантов ДМА и их сочетания с указанием чувствительности (ЧВ) и специфичности (СП) метода.

Наиболее значимой для развития ДПН можно считать комбинацию, представленную сочетанием следующих факторов риска: признаков пубертата, длительности СД более 5 лет, уровня НЬА1с более 7,6% (ЧВ метода 52,1% и СП 96,8%); для развития ДН — сочетание признаков пубертата, длительности СД более 5 лет, уровня НЬА1с более 9,0% (ЧВ метода 51,9% и СП 82,8%); для развития ДР — сочетание признаков пубертата, длительности СД более 5 лет, уровня НЬА1с более 9,0% (ЧВ метода 39,2% и СП 87,7%).

Наиболее значимыми для развития сочетания 3-х осложнений можно считать комбинацию признаков зрелого пубертата с длительностью СД более 10 лет, уровнем НЬА1с более 9,0% (ЧВ метода 39,2% и СП 87,7%).

Таким образом, наиболее значимыми факторами риска для развития всех микроангиопатий являются длительность СД-1 более 5 лет, неудовлетворительная компенсация заболевания, пубертатный период. Риск сочетания 3-х ДМА у пациентов, заболевших СД-1 в детстве, значимо возрастает при длительности заболевания более 10 лет. В связи с этим, необходимым условием первичной профилактики поздних диабетических осложнений, у этой категории больных, является достижение удовлетворительных показателей метаболического контроля диабета и, в первую очередь, нормогликемии.

Профилактика ДМА у пациентов с манифестацией СД 1 типа в детстве

Отсутствие в отечественной литературе публикаций посвященных изучению влияния роли самоконтроля заболевания (СКЗ) на развитие хронических диабетических осложнений у детей и подростков проведено проспективное исследование 1996-2001 г.г в ЮАО г. Москвы, в задачи которого входило изучение распространенности хронических осложнений СД-1 и компенсации углеводного обмена у детей и подростков в условиях отсутствия и внедрения СКЗ.

Результаты исследования 1996 года показали высокую распространенность диабетических осложнений и, в целом, неудовлетворительную компенсацию заболевания в условиях отсутствия СКЗ у детей и подростков. С целью внедрения СКЗ на территории ЮАО была организована школа самоконтроля диабета. Результаты работы школы доказали значимость повторного обучения СКЗ детей и подростков вместе с родителями в достижении нормализации уровня гликемии,

что послужило основой для рекомендаций детским эндокринологам ЮАО по оптимизации амбулаторной помощи пациентам, заболевшим сахарным диабетом в детстве (Сичинава И Г 1997). В 2001 году (через 5 лет) в ЮАО проведено повторное исследование.

Как показали результаты исследований 1996-2001 гт, средний уровень НбА1с у детей и подростков превысил 9,0%. что соответствовало неудовлетворительной компенсации углеводного обмена, однако, во всех группах больных отмечена положительная динамика показателя при повторном обследовании. Так у детей до пубертата средний уровень НбА1с снизился на 0,3% (с 9,3±0,46% до 9,0±0,32%), у подростков до 15 лет — на 1,0% (с 10,1±0,42% до 9,1±0,45%) и у подростков 15-17 лег — на 0,8% (с 10,9±0,58% до 10,1±0,57%). Количество детей до пубертата с уровнем НбА1с ниже 9,0% в динамике увеличилось Таким образом, в 2001 г. у детей и подростков ЮАО наметилась положительная динамика уровня НбА1с по сравнению с данными пятилетней давности, хотя в целом преобладали плохие и удовлетворительные показатели.

Средний показатель гликемии натощак у детей составил 8,1±0,37 ммоль/л., у подростков — 9,5±0,37 ммоль/л (р<0,01). Среднесуточная гликемия у детей составила 8,3±0,23 ммоль/л, у подростков — 9,2±0,32 ммоль/л (р<0,01). Все представленные показатели превышали допустимые значения, что объясняет преобладание пациентов с неудовлетворительным уровнем НбА1с.

Анализ режимов инсулинотерапии показал, что 94,5% пациентов (р<0,001) получали инсулинотерапию генноинженерными препаратами в наиболее благоприятном режиме (2 инъекции инсулина пролонгированного действия перед завтраком и перед сном и 3 инъекции инсулина короткого действия перед основными приемами пищи). Среднесуточная доза инсулина, как правило, соответствовала возрасту пациентов и длительности заболевания. Полученные данные еще раз подтверждают точку зрения о том, что назначение самой рациональной стратегии инсулинотерапии и генноинженерных препаратов инсулина не является основным и единственным фактором, определяющим улучшение компенсации углеводного обмена.

По данным индивидуального анкетирования больных и их родителей в 73 семьях (родитель, ребенок) основной причиной неудовлетворительной компенсации углеводного обмена у большинства пациентов, явилось отсутствие грамотного СКЗ. С этой целью изучены основные показатели СКЗ — частота исследований гликемии и гликированного гемоглобина, ведение дневника самоконтроля, частота гипоглике-мических состояний и госпитализаций по причине декомпенсации СД за 12 месяцев до момента исследования

Как показали результаты анкетирования, только 45,9% детей и 25,0% подростков проводили 4-х кратный контроль гликемии. Частота госпитализаций по причине декомпенсации СД в обеих возрас-

тных группах была низкой, однако необходимо отмстить высокую частоту гипогликемических состояний как среди детей до пубертата (5,9±0.7 раз в месяц), так и среди подростков (6,0±1,2 раз в месяц). Также имели место тяжелые гипогликемии с потерей сознания. Частота исследований пласированного гемоглобина была недостаточной как у детей до пубертата (2,6 раза в год), так и у подростков (2,2 раза в год). Таким образом, исследование показало, что неудовлетворительная компенсация заболевания у большинства пациентов может быть объяснена недостаточно частыми исследованиями гликемии, что не позволило ежедневно грамотно проводить коррекцию дозы инсулина.

Учитывая низкий удельный вес пациентов, проводивших регулярные исследования гликемии не реже 4-х раз в сутки, проведен анализ количества средств самоконтроля используемых у детей и подростков из расчета на один месяц. Как показало исследование, количество тест-полосок для глюкометров и визуальных тест-полосок для сахара крови (с учетом возможности разрезать визуальную полоску на 2 части) у детей в среднем позволяло проводить СКЗ на должном уровне (120 исследований в месяц). У подростков количество тест-полосок для исследования гликемии оказалось недостаточным. Количество тест-полосок для исследования глюкозурии и ацетонурии в обеих группах также было меньше необходимого.

Дневники СКЗ были представлены 100% больных. При этом регулярные записи гликемии, кетонурии, регистрация гипогликемических состояний, коррекция доз инсулина имели место только у 71.0% пациентов, что еще раз свидетельствует о недостатках СКЗ у детей и подростков ЮАО.

Анализ социально-экономического статуса семей свидетельствовал о серьезных материальных трудностях в 26% семей, что явилось основной причиной неудовлетворительного СКЗ из-за недостаточного количества тест-полосок. У части больных, несмотря, на достаточное количество средств самоконтроля исследования гликемии также были нерегулярными, при этом отмечен достаточно высокий общий уровень образования родителей. Полученные данные свидетельствуют о низкой мотивации большинства пациентов и их родителей на СКЗ и недостаточном уровне знаний для его грамотного проведения в домашних условиях.

Подтверждением вышеизложенному служат результаты исследования кратности обучения пациентов и их родителей в школе СКЗ. Анализ показал, что в группе детей до пубертата преобладали семьи (64,8%), где родители проходили обучение в школе самоконтроля диабета только 1 раз, а 10,8% семей не проходили обучение ни разу. У подростков в одном случае (2,7%) обучение не проводилось, однократно прошли обучение вместе с родителями 47,2% пациентов, остальные подростки прошли обучение 2 и более раз. Таким обра-

зом, выявлен чрезвычайно высокий процент семей не прошедших повторного обучения в школе самоконтроля диабета, что может объяснить отсутствие стойкой мотивации на СКЗ. Тем не менее, отмечена существенная разница в количестве обученных СКЗ больных в 2001 году по сравнению с 1996 годом, что, безусловно, способствовало снижению уровня г ли киро ванного гемоглобина при повторном обследовании.

В условиях отсутствия СКЗ, неудовлетворительной компенсации углеводного обмена и низкого уровня знаний о диабете у большинства детей и подростков в возрасте до 15 лет, в исследовании 1996 распространенность хронических диабетических осложнений, включая тяжелые формы, оказалась очень высокой. При динамическом обследовании 2001 года на фоне значимого улучшения среднего уровня гликированного гемоглобина (около 1,0%) в группе подростков отмечено достоверное снижение количества больных с нефропа-тией, ретинопатией, хайроартропатией, наметилась тенденция к снижению количества больных с ДПН. В группе детей до пубертата, у которых уровень гликированного гемоглобина в целом изменился не значительно (0,3%), тенденция к снижению распространенности хронических осложнений была не столь выраженной.

Таким образом, обоснована необходимость регулярного повторного обучения с целью поддержания высокой мотивации на СКЗ и хороший уровень знаний по диабету у детей, подростков и их родителей. Соблюдение этих условий может обеспечить постоянно функционирующая школа СКЗ, расположенная непосредст-венно в районе проживания больных Необходимо учитывать, что одна постоянно действующая школа способна обучить ежегодно не более 100 детей и подростков с их родителями. Постоянный контакт семьи диабетика со школой самоконтроля возможен только в случае закрепления по территориальному принципу, что придает ей статус организующего центра по обучению знаниям, навыкам по диабету, формированию стойкой мотивации на СКЗ и оказанию психологической помощи и моральной поддержки.

Помимо улучшения компенсации углеводного обмена основой профилактики тяжелых хронических осложнений СД является скрининг их доклинических форм. Регулярный хорошо организованный скрининг ДМА в современных условиях позволяет выявлять наиболее легкие нарушения, которые, как показывает опыт, еще возможно подвергнуть обратному развитию. Поэтому у детей и подростков принципиальное значение играет кратность и качество проводимых обследований. Как показали результаты анкетирования, 80% семей с детьми и 70% подростков, из числа опрошенных, предпочитали проводить обследование на выявление хронических осложнений в амбулаторных условиях, что диктует необходимость создания оптимальных условий для их скрининга непосредственно в районе проживания больных.

Лечение диабетической периферической полиневропатии

На основании проведенных исследований по изучению характера повреждений периферических нервов у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1, предложена патогенетическая терапия эффективными дозами альфа-липоевой кислоты и комбинированным препаратом бен-фотиамина с пиридоксином в таблетках. В исследование включено 105 пациентов с ДПН в возрасте от 8 лет до 21 года (55 больных мужского и 50 - женского пола). С целью определения оптимальных сроков продолжительности лечения пациенты были разделены на 3 группы. Больные первой группы получали препарат АЛК (Тиоктацид) в течение 8 недель (11 лиц мужского и 15 лиц женского пола, возраст больных 14,9±0,6 года, длительность СД 7,3+0,7 года). Больные второй группы получали препараты АЖ (Берлигион и Тиогамма) в течение 12 недель (26 лиц мужского и 19 — женского пола, возраст больных 14,2±0,45 года, длительность СД. 8,5±0,49 года). Препараты АЖ назначали из расчета 1015 мг/кг веса 1 раз в сутки утром за 30 минут до завтрака. Дети в возрасте младше 10 лет получали АЖ по 300 мг в сутки, дети и подростки старше 10 лет — по 600 мг в сутки. Больные 3-ей группы получали комбинированный препарат бенфотиамина и пиридоксина (Мильгамма драже 100) в течение 6 недель. В группу вошли 18 лиц мужского пола и 16 — женского пола (возраст больных 15,1±0,37 года, длительность СД 7,3±0,55 года). Дети в возрасте младше 10 лет получали по I драже 2 раза в сутки, пациенты старше 10 лет — по 1 драже 3 раза в сутки. Неврологическое тестирование проводили с использованием шкалы Т88 и модифицированной шкалы N18^ Клиническое и ЭМГ обследование проводили до начала лечения и по завершении приема препаратов. Аллергических реакций и побочных эффектов на фоне приема препаратов не зарегистрировано. Существенных изменений показателей углеводного обмена на фоне приема препаратов не отмечено

На фоне лечения отмечено достоверное уменьшение числа пациентов, предъявляющих жалобы на боли в ногах и парестезии, и практически полный регресс других субъективных проявлений ДПН во всех группах больных. У пациентов, получавших АЖ в течение 8-12 недель, по данным неврологического тестирования отмечена существенная положительная динамика болевой (р<0,001) и температурной (р<0,05, р<0,01) чувствительности. В группе пациентов, получавших лечение в течение 12 недель, улучшение состояния ахилловых рефлексов было более значимым (р<0,001). Суммарный балл по шкалам ТЯ8 (0,80±0.25.против 0,10±0,06, р<0,05 и 0,66±0,12 против 0,06±0,03 соответственно, р<0,05) и М8и (4,60±0,68 против 1,20±0,30, р<0.001 и 4,?0±0.40 против О;7(Ы),20 соответственно, р<0,001) на фоне терапии достоверно снизился в обеих группах. Отмечена существенная положительная динамика проявлений всех симптомов ДПН.

На фоне приема комбинированного препарата бенфотиамина с пиридоксином позитивные тенденции сохранились. Суммарный балл по шкалам ТБ8 (0,67±0,13 против 0,06±0,04, р<0.05) и ЛКц. (2,70±0,32 против 0,41±0,10, р<0,01) достоверно снизился.

Результаты ЭМГ исследования параметров 2-х нервов голени в сочетании с данными неврологического тестирования позволили в полной мере оценить состояние функции периферических нервов в динамике. Анализ результатов выявил наиболее значимые позитивные изменения СРВ при стимуляции двух нервов голени у больных, получавших препараты АЛК, при этом существенного увеличения амплитуды М-ответа и ПД в обеих группах не отмечено. У больных, получавших комбинированный препарат бенфотиамина с пиридоксином, зарегистрировано статистически значимое повышение амплитуды М-ответа при стимуляции моторного нерва (р<0,001) и тенденция к увеличению ГЩ при стимуляции сенсорного нерва. Во всех группах больных отмечена тенденция к снижению РЛ, что может свидетельствовать об улучшении процессов проведения в концевых, наиболее тонких, участках аксонов. Полученные результаты свидетельствует о благоприятном воздействии АЛК и комбинации бенфотиамина с пиридоксином в таблетках на функцию двигательных и чувствительных аксонов при доклинических и легких симптомных стадиях ДПН у детей и подростков, вероятно, обусловленной улучшением метаболических процессов в нервных волокнах.

Таким образом, патогенетическая терапия альфа-липоевой кислотой и комбинированным препаратом бенфотиамина с пиридоксином в таблетках у детей, подростков и молодых взрослых на ранних стадиях ДПН способствует существенному улучшению функций переферических нервов. Полученные результаты позволяют рекомендовать данные средства в качестве способа лечения ранних стадий ДПН у детей в возрасте старше 7 лет, подростков и молодых взрослых. Выявленные различия при анализе ЭМГ-параметров в динамике на фоне приема препаратов разных фармакологических групп могут служить основанием для комбинированной терапии препаратом АЛК и бенфотиамином с пиридоксином в таблетках у детей и подростков с выраженными неврологическими нарушениями.

Пациентам с оценкой по шкале М8|х от 0 до 4 баллов рекомендовано лечение препаратами альфа-липоевой кислоты из расчета 10-15 мг/кг массы тела в сутки в течение 8 недель, либо курс комбинированного препарата бенфотиамина с пиридоксином «мильгамма драже 100» по 2-3 драже в сутки в течение 6 недель. Пациентам с оценкой по шкале Мвц, более 4-х баллов рекомендована терапия препаратами альфа-липоевой кислоты в течение 12 недель в сочетании с препаратом «мильгамма драже 100» по 1 драже 2-3 раза в сутки в течение 6 недель. С целью профилактики рецидивов ДПН необходимы повторные курсы терапии через 6-12 месяцев после первичного (в зависимости от степени тяжести осложнения) на фоне максимально возможной компенсации метаболических нарушений.

Лечение дйабетической нефропатии

Лечебные мероприятия, направленные на снижение прогрессирова-ния патологических изменений почечных клубочков у пациентов с развившейся микроальбуминурией на современном этапе являются приоритетными в лечение ДН. В связи с отсутствием четких представлений о характере поражения почек у детей и подростков до настоящего времени в этой возрастной группе не разработана лечебная тактика. Как отмечено выше, микроальбуминурия является последней обратимой стадией ДН. Поэтому крайне важно начинать лечение при минимальных значениях МАУ, когда уровень АД, как правило, еще не превышает нормы. Определенные трудности представляет выбор эффективных и безопасных средств для лечения детей и подростков, а также определение сроков терапии и динамического контроля.

По данным многочисленных исследований у больных с ДН наиболее эффективной признана терапия ингибиторами АПФ. Однако, имеются сообщения о связи антипротеинурической эффективности препаратов данной лекарственной группы с различными вариантами LT) полиморфизма гена АСЕ. В связи с чем, в последние годы активно обсуждается вопрос о целесообразности применения у пациентов с ДН блокаторов рецепторов ангиотензина П типа 1.

С целью подбора эффективной ренопротективной терапии у детей, подростков и молодых взрослых в исследование включено 112 больных с ДН (93 пациента на стадии МАУ и 19 пациентов на стадии протеинурии). До момента начала лечения все больные не менее 2-х месяцев не принимали антигипертензивных средств Препараты назначали один раз утром вне зависимости от приема пищи в течение 12-24 недель: В суточном рационе пациентов с ДН на стадии протеинурии ограничивалось потребление белка до 1 г/кг массы тела. На фоне проводимого лечения проводился контроль альбуминурии, АД и гликированного гемоглобина. Изучали антипротеину-рический и гипотензивный эффект препаратов, безопасность лечения. Эффективность терапии рассматривали в зависимости от I/D полиморфизма гена АСЕ.

81 больной в возрасте от 8 лет до 21 года получал ингибитор АПФ (эналаприл малеат «Ренитек», "Merck. Sharp & Dohme", Нидерланды) в дозе 5 мг в сутки (генотип II — 10 пациентов, генотип ID — 46 пациентов, генотип DD — 25 пациентов), средний возраст больных 15,5±0,26 года, длительность СД 7,4±0,45 года); 31 больной в возрасте от 16 до 24 лет получал блокатор ATi рецепторов (лозартан калия «Козаар», "Merck. Sharp & Dohme", Нидерланды) в дозе 25 мг в сутки (генотип II — 5 пациентов, генотип ID — 19 пациентов, генотип DD — 7 пациентов), средний возраст больных 19,0±0,6 лет, длительность СД 8,5±0,6 года). Ангипротеинурический эффект регистрировали при снижении альбуминурии более 15% от исходного уровня.

Индивидуальная переносимость препаратов была хорошей. Не отмечено каких- либо побочных эффектов на фоне лечения Наблюдалась тенденция к снижению показателей гликированного гемоглобина. при отсутствии существенного увеличения суточной дозы инсулина и частоты гипогликемических состояний.

У 56 больных (69,1%, р<0,001), получавших эналаприл малеат в течение 12 недель, отмечен антипротеинурический эффект, причем у 34 пациентов (41,9%) альбуминурия достигла нормальных значений. У 31 больного (77,5%, р<0,001) из продолживших лечение до 24 недель антипротеинурический эффект сохранялся. У больных, получавших лозартан калия в течение 12 недель, антипротеинурический эффект отмечен у 23 пациентов (74,2%, р<0,001), в 10 (32,3%) случаев зарегистрирована нормализация экскреции альбумина с мочой. После 24 недель терапии у 9 (60,0%, р<0,001) антипротеинурический эффект сохранялся. Как показали результаты исследования, нормоальбуминурии на фоне приема препаратов достигали пациенты только на стадии МАУ.

Существенного снижения уровня АД на фоне приема субпрес-сорных доз препаратов в течение 12-24 недель не отмечено, однако, у пациентов с исходно повышенными значениями показатели улучшились. Скорость клубочковой фильтрации, показатели креатинина, мочевины, липидов крови на фоне лечения достоверно не изменились в обеих группах больных.

Таким образом, антипротеинурическая эффективность ингибитора АПФ и блокатора АТ1 рецепторов у молодых нормотензивных больных с ДН с сохранной азотовыделительной функцией почек отмечена только у 60-70% пациентов при длительности лечения от 12 до 24 недель. Учитывая полученные результаты, с помощью регрессионного анализа изучена зависимость антипротеинурического эффекта препаратов от 1/Ь полиморфизма гена АСЕ.

Как показали результаты исследования, у пациентов, получавших ингибитор АПФ, с генотипами, содержащими протекторный аллель I (ГО и II), антипротеинурическая эффективность была высокой и практически не зависела от исходного уровня альбуминурии, гликированного гемоглобина, исходного уровня систолического и диастолического АД. У пациентов с неблагоприятным генотипом (БО) антипротеинурическая эффективность была низкой вне зависимости от исходных уровней альбуминурии, показателей гликированного гемоглобина и уровня АД

У пациентов, получавших блокатор рецепторов АТ^ с благоприятными вариантами генотипов, антипротеинурический эффект был высоким вне зависимости от исходного уровня альбуминурии, АД и длительности СД, практически не зависел от исходного уровня гликированного гемоглобина Антипротеинурический эффект нарастал по мере увеличения исходного уровня систолического АД и практи-

чески не зависел от исходного уровня диасголического АД. У пациентов с генотипом БО также отмечена достаточно высокая эффективность лечения.

Таким образом, результаты нашего исследования показали высокую ангипротеинурическую эффективность ингибитора АПФ и блокатора рецепторов АТ] у молодых пациентов с ДН с генотипами, содержащими протекторный аллель I (II и ГО) и различную чувствительность у больных с неблагоприятным вариантом генотипа (ТЮ). Так у пациентов с генотипом ПО, получавших ингибитор АПФ, антипротеинурическая эффективность была низкой и не зависела от уровня МАУ, степени компенсации углеводного обмена и уровня АД, тогда как у больных, получавших блокатор рецепторов АТ] антипротеинурическая эффективность оставалась довольно высокой. Полученные данные свидетельствуют в пользу наличия взаимосвязи между 1/0 полиморфизмом гена АСЕ и клинической эффективностью ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТ] у молодых пациентов с ДН, что позволит индивидуализировать подходы к терапии ДН и более обоснованно назначать препараты выбора для пациентов с неблагоприятными вариантами генотипов.

Обоснована курсовая терапия в течение 12-24 недель субпрессорны-ми дозами ингибиторов АПФ (ренитек 5 мг в сутки) у нормотензивных пациентов с ДН на стадии МАУ. Проводимая терапия должна продолжаться до нормализации уровня альбуминурии с последующим постоянным контролем этого показателя не реже 1 раза в 3 месяца.

У пациентов с ДН на стадии протеинурии или при наличии артериальной гипертензии вне зависимости от уровня экскреции белка с мочой целесообразна стартовая монотерапия ингибитором АПФ в более высокой суточной дозе (эналаприл малеат 10 мг в сутки) в течение 24 недель. При отсутствии антипротеинурического эффекта целесообразно исследование 1/Т) полиморфизма гена АСЕ и назначение блокатора рецепторов АТ1 (лозартан калия в дозе 25-50 мг в сутки) под контролем уровня экскреции белка с мочой и АД. На стадии протеинурии терапия должна проводиться постоянно, длительно. При стабилизации уровня протеинурии и нормализации АД суточная доза препарата может быть снижена на 25 процентов.

Результаты проведенных исследований показали, что ДМА у детей, подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте, на фоне неу довлетворительной компенсации заболевания, широко распространены и представлены в основном доклиническими и легкими стадиями. Однако, у части подростков и молодых взрослых при относительно небольшой длительности заболевания встречаются тяжелые и инвалидизирующие формы осложнений. Полученные данные диктуют необходимость оптимизации диспансерной помощи пациентам, заболевшим СД-1 в детстве, включающей мероприятия направленные на улучшение метаболического контроля диабета, организацию скрмгошга и лечения доклинических стадий ДМА

Выводы

1. У пациентов, заболевших сахарным диабетом 1 типа в детстве, структура и распространенность диабетических микроангиопатий существенно различаются в зависимости от стадии пубертата, У детей до пубертата при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний встречаются только доклинические и начальные стадии осложнений. У подростков и молодых взрослых при длительности заболевания менее 20 лет, помимо доклинических и начальных стадий диабетических микроангиопатий, имеют место тяжелые и инвалидизирующие «формы Распространенность диабетических микроангио-патий у подростков и молодых взрослых в 1,5-2 раза выше, чем у детей до пубертата при аналогичной длительности и одинаковом уровне компенсации заболевания.

2 Основными факторами риска развития диабетических микроангиопатий у пациентов, заболевших сахарным диабетом 1 типа в детстве и подростковом возрасте, являются плохая компенсация заболевания, пубертатный период и длительность сахарного диабета более 5 лет. Наследственность, отягощенная по артериальной гипертензии, и ги-перхолестеринемия относятся к второстепенным факторам риска.

3 У детей, подростков и молодых взрослых При длительности заболевания менее 20 лет в клинике диабетической периферической полиневропатии значимо преобладают нарушения чувствительной сферы преимущественно в нижних конечностях, что позволяет три скрининге ранних стадий осложнения ограничить неврологическое обследование рамками модифицированной шкалы Neuropathy Impairment Score of lower limbs (NISU).

4. Анализ клинических симптомов, данных неврологического тестирования и параметров стимуляционной электромиографии сенсорного и моторного нервов голени свидетельствует о наличии умеренных аксонально-дегенеративных изменений и отсутствии признаков выраженного демиелинизирующего процесса у детей и подростков с диабетической периферической полиневропатией. Полученные данные в этой возрастной группе позволяют использовать более щадящие методы лечения.

5. Ультразвуковое исследование почек с импульсной допплерометрией и энергетическим допплером сосудов высоко эффективно в оценке почечной гемодинамики у детей, подростков и молодых взрослых с сахарным диабетом 1 типа, позволяет повысить качество обследования больных и прогнозировать развитие диабетической нефропатии. Характерным признаком начинающейся диабетической нефропатии в данной возрастной группе является снижение индексов резистентности (RI) и пульсационности (PI) на уровне междолевой и дуговой почечной артерии, в то время как абсолюгтагтпж^щщр^вотока существенного значения не имеют. 1

БИБЛИОТЕКА I С.Пет*рвург | 09 Ш мт g

6. У пациентов, заболевших СД 1 типа в детстве, ежегодный скрининг диабетической периферической полиневропатии, нефропатии и ретинопатии необходимо начинать с возраста 5-ти лет при длительности заболевания 1 год. В группах повышенного риска и при длительности заболевания более 11) лет скрининг диабетических микроангиопатий должен проводиться £ раза в год.

7. Назначение патогенетической терапии препаратами альфа-липосвой кислота и бенфотиамина с пиридоксином в таблетках на ранних стадиях диабетической периферической полиневропатии у детей, подростков и молодых взрослых значимо снижает клинические симптомы заболевания и улучшает некоторые параметры проведения по нервным волокнам при стимуляционной электромиографии. Выбор препаратов и продолжительность курса терапии определяется характером и степенью выраженности неврологических нарушений.

8. У молодых нормотензивных пациентов с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии и протеинурии установлена высокая антипротеинурическая эффективность патогенетической терапии суб-прессорными дозами ингибитора АПФ (эналаприла малеага) при благоприятных вариантах 1Д) полиморфизма гена АСЕ (П и ГО) и низкая эффективность у пациентов с неблагоприятным вариантом (ОБ). Терапия блокатором рецепторов ангиотензина П типа 1 (лозартаном калия) в субпрессорной дозе эффективна на ранних стадиях диабетической нефропатии вне зависимости от 1/0 полиморфизма гена АСЕ.

Практические рекомендации

На основании проведенных исследований разработаны документы Министерства Здравоохранения и Социального Развития РФ, отражающие основные мероприятия по оптимизации скрининга и лечению начальных стадий диабетических микроангиопатий у пациентов, заболевшим сахарным диабетом 1 типа в детстве и подростковом возрасте.

Для профилактики диабетических микроангиопатий у пациентов, заболевших сахарным диабетом в детстве и подростковом возрасте, необходимо проводить следующие мероприятия:

1. Систематическое проблемно-целевое обучение с акцентом на самоконтроль заболевания не позднее 3-х месяцев после манифестации СД-1. Обучение должно включать первичный и повторный курсы, каждые 6-12 месяцев после первого цикла обучения. При хорошей компенсации заболевания, регулярном самоконтроле диабета и достаточном уровне знаний повторное обучение может проводиться по желанию пациента. В других случаях рекомендуется обязательное ежегодное повторное обучение детей и подростков вместе с родителями.

2. Создание сети школ по обучению самоконтролю заболевания детей и подростков вместе с родителями по территориальному принцип^' из расчета 1 школа на 100 больных. С целью улучшения адаптивных возможностей, формирования правильных ценностно-мотивационных установок и защитных механизмов у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте, необходимо обязательное введение в штат школы детского психолога.

3. Дифференцированный подход к снабжению средствами самоконтроля заболевания. Детей, подростков и пациентов, заболевших сахарным диабетом в детстве, необходимо обеспечивать визуальными тест-полосками для исследования сахара крови на бесплатной основе из расчета 800 штук в год. Детей в возрасте до 6 лет, подростков и слабовидящих пациентов необходимо обеспечивать индивидуальными глюкометрами и тест-полосками к ним в 100% объеме.

4. Систематическое исследование уровня гликированного гемоглобина 1 раз в 3 месяца.

5 Детям с 5-ти летнего возраста и подросткам скрининг диабетических микроангиопатий включающий, неврологическое тестирование, офтальмологическое обследование, исследование микроальбуминурии и липидограммы необходимо начинать при длительности заболевания 1 год и проводить ежегодно. Взрослым пациентам, заболевшим сахарным диабетом 1 типа в детстве, скрининг диабетических микроангиопатий проводится вне зависимости от длительности СД. В группах повышенного риска и при длительности заболевания более 10 лет скрининг необходимо проводить 2 раза в год.

6. Группу повышенного риска по развитию диабетических микроангиопатий составляют пациенты пубертатного возраста с длительностью заболевания более 5 лет и уровнем гликированного гемоглобина НЬА1с более 7,6%.

7. Скрининг диабетической периферической полиневропатии должен включать исследование болевой, температурной, тактильной, вибрационной и проприо-цептавной чувствительности на уровне больших пальцев стоп, исследование мышечной силы нижних конечностей, ахилловых и коленных рефлексов с бальной оценкой по диагностическим шкалам ТББ и модифицированной Мвц,.

С целью профилактики синдрома диабетической стопы с момента манифестации заболевания необходимо регулярно проводить ортопедический осмотр стоп В случае выявления патологии проведение ортопедической коррекции

8 Скрининг диабетической ретинопатии должен включать: визо-метрию. исследование оптических сред глаза, осмотр глазного дна в бескрасном свете с помощью щелевой лампы, при необходимости

линзы Гольдмана. В случае выявления патологии глазного дна необходимо его фотографирование при помощи фундус-камсры, при необходимости проведение флюоресцентной ангиографии сетчатки.

9. Скрининг диабетической нефропатии должен включать трехкратное исследование альбумина мочи (дважды в ночной порции и один раз в суточной моче) в течение 1 месяца; мониторинг артериального давления. При выявлении персистирующей микроальбуминурии либо артериальной гипертензии необходимо проводить тщательное нефрологическое обследование, включающее исследование мочевого осадка и бактериурии; азотовыделительной функции почек; скорости клубочковой фильтрации; УЗИ с импульсной доппле-рометрией почечных артерий; при необходимости биохимическое исследование мочи и рентгенурологическое обследование.

10. Всем пациентам из групп повышенного риска в скрининг диабетических микроангиопатий, необходимо включать следующие дополнительные обследования:

— стимуляционную электромиографию 2-х нервов голени (икроножного и малоберцового);

— импульсную допплерометрию сосудов почек с исследованием индексов резистентности и пульсационности на уровне стволовой, сегментарной, междолевой и дуговой почечной артерии;

— фотографирование глазного дна с помощью фундус-камеры.

11. Детям, подросткам и молодым взрослым с диабетической периферической полиневропатией с оценкой по шкале N15^ от 0 до 4-х баллов, рекомендуется патогенетическая терапия препаратами альфа-липоевой кислоты в таблетках из расчета 10-15 мг/кг массы тела в сутки в течение 8 недель либо курс комбинированного препарата бенфотиамина с пиридоксином «мильгамма драже 100» по 2-3 драже в сутки в течение 6 недель. Пациентам с оценкой по шкале более 4-х баллов рекомендуется терапия альфа-липоевой кислотой в таблетках из расчета 10-15 мг/кг массы тела в сутки в течение 12 недель и курс препарата «мильгамма драже 100» по 1 драже 2-3 раза в сутки в течение 6 недель. Для поддержания стабильного состояния функции периферических нервов у пациентов с выявленной диабетической периферической полиневропатией патогенетическую терапию необходимо проводить 1-2 раза в год.

12 Детям, подросткам и молодым взрослым с диабетической нефропатией на стадии микроальбумипурии с нормальным уровнем артериального давления рекомендуется назначение ингибитора ан-гиотензин-преврашающего фермента (эналаприл малеат) в дозе 5 мг в сутки курсом от 3-х до 12 месяцев в год под контролем уровня

альбумина мочи 1 раз в 3 месяца. В случае достижения уровня альбуминурии менее 30 мг в сутки лечение отменяется с последующим исследованием альбумина в моче не реже 1 раза в 3 месяца.

13. Пациентам с микроальбуминурией и уровнем артериального давления более 130/80 мм.рт.ст., протеинурией с сохранной азото-выделительной функцией почек рекомендуется стартовая терапия эналаприлом малеатом в дозе 10 мг в сутки в течение 6 месяцев. При нормализации уровня артериального давления и тенденции к снижению экскреции белка с мочой суточная доза препарата может быть уменьшена на 25-50 %; при отсутствии антипротеинурическо-го эффекта рекомендуется замена эналаприла малеата на блокатор рецепторов ангиотензина II типа 1 (лозартан калия) в дозе 25-50 мг в сутки. В последнем случае рекомендуется исследование I/D полиморфизма гена АСЕ.

У пациентов с диабетической нефропатией на стадии протеину-рии или с артериальной гипертензией медикаментозная патогенетическая терапия должна проводиться постоянно, длительно. У больных со стойкой артериальной гипертензией может быть использовано назначение комбинации эналаприла малеата и лозартана калия в течение 6 месяцев для двойной блокады ренин-ангиотензиновой системы с последующим решением вопроса о дальнейшей тактике ведения пациента.

Перечень принятых сокращений

АЖ — АЛЬФА-ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА

АД — АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ

АПФ — АНГИОТЕНЗИН — ПРЕВРАЩАЮЩИЙ ФЕРМЕНТ

АПЭ — АНТИПГОТЕИНУРИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

ДН — ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ

ДМА — ДИАБЕТИЧЕСКИЕ МИКРОАНГИОПАТИИ

ДК — ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КАТАРАКТА

ДОПЗ — ДИАБЕТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНА ЗРЕНИЯ

ДПН — ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ

ДР — ДИАБЕТИЧЕСКАЯ РЕТИНОПАТИЯ

ИДМ — ИМПУЛЬСНАЯ ДОППЛЕГОМЕТРИЯ

МАУ — МИКРОАЛЬБУМИНУРИЯ

ОР — ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК

ОПС — ОГРАНИЧЕНИЕ ПОДВИЖНОСТИ СУСТАВОВ

ОХ — ОБЩИЙ ХОЛЕСТЕРИН

ПД — ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ

PJI — РЕЗИДУАЛЬНАЯ ЛАТЕНЦИЯ

СД — САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

СДС — СИНДРОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

СКЗ — САМОКОНТРОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ

СКФ — СКОРОСТЬ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИИ

СРВ — СКОРОСТЬ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ

УЗИ — УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ХПН — ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ЭД — ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ДОППЛЕР

ЭМГ — ЭЛЕКТРОМИОГРАФИЯ

АСЕ — ANGIOTENSIN I-CONVERTING ENZYME

PI — ИНДЕКС ПУЛЬСАЦИОННОСТИ

RI — ИНДЕКС РЕЗИСТЕНТНОСТИ

S/D — СИСТОЛОДИАСТОЛИЧЕСКОЕ СООТНОШЕНИЕ

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Сивоус гл., Касаткина Э П., Войчик Э. А., Алексеева Т.М. // ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АПФ) В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ (ДН) У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТ-КОБУ/ 1й Российский диабетологаческий конгресс. Тезисы докладов. Москва -1998. - С. 276.

2. Сивоус Г К, Касаткина ЭЛ., Демуров Д.М., Войчик Э А., Кондратьев Я.Ю.. Строков И.А, Носиков ВВ. // ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНГИОТЕНЗИН L ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АПФ) НА АНТИПРО-ТЕИНУРИЧЕСКИЙ ЭФФКТ ИНГИБИТОРОВ АПФ У МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. //1й Российский диабегологаческии конгресс. Тезисы докладов Москва. -1998. - С. 277.

3. Сивоус Г.И., Дгмуров ДМ, Кондратьев Я.Ю., Строков RA, Войчик Э.А, Носиков ВВ., Касаткина ЭЛ. //ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНГИОТЕНЗИН L ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АПФ) НА АНТИ-ПРОТЕИНУРИЧЕСКИЙ ЭФФКТ ИНГИБИТОРОВ АПФ У МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.// Ca-харный диабет. №1 - 1998г. - С. 26-30.

4. Сивоус Г.И. // ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДИАБЕТОМ// Д иабет образ жизни. №3. - 1998. - С. 16-17.

5. Сивоус Г.И., Касаткина Э.П., Соколовская В.Н., Самсонова Л.Н., Герасимова Н.П., Войчик Э.А., Алексеева Т.М., Гвинджилия Т.В.// КПИ-НИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ МОСКВЫ С ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ.// Проблемы эндокринологии. №2.-1998.-С. 3-6.

6. Sivous G.I, Kasatkina Е.Р., Demurov L.M., Voichic E.A., Kondratiev Y.Y, Chistyakov D.A, Strokov I.A., Nosikov V.V // ANTIPROTEINURIC EFFECT OF ANGIOTENSIN L-CONVERTING ENSIME INHIBITORS (ACE) IN THE YOUTH WITH DIABETIC NEPHROPATHY AND ACE GENE POLY-MORHYISM. // DIABETOLOGIA. - Vol. 4L - Supl. 1 August 1998 - P A 294.

7 Sivous GI, Kasatkina E P, Demurov L M., Voichic E.A., Kondratiev Y Y., Samsonova L.N., Chistyakov D.A., Strokov I.A, Nosikov V.V. // DIABETIC NEPHROHATHY IN THE YOUTH" ANGIOTENSIN L-CONVERTING ENSIME GENE AND RESPONSE TO ENSIME IHIBI-TION. // IV European Congress of Endocrinology (9-13 May 1998, Sevilla, Spain). Bioscientifka. -Abstract. - 1998. - P39.

8 Касаткина Э П., Шилин Д.Е, Одуд Е.А, Волкова Т Н.. Лозовая Ю.В.. Рюмин Г.А., Сивоус Г.И.// УНИФИЦИРОВАННАЯ ПРОГРАММА ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБУЧЕНИЯ ВРАЧЕЙ ПО ЭНДОКРИНОЛОГИИ ДЕТСКОГО И ПОД РОСТКОВОГО ВОЗРАСТА. // Утверждено зам. рук департамента научно-исследовательских и образовательных медицинских учреждений МЗ РФ 10 ноября 1998. М. - 1998. - 119 с.

9. Сивоус ГЛ., Касаткина ЭЛ., Артемьева И.Д, Скоробогатова В.Ф // КЛИ-НИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ С ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. // Сборник трудов ЦКБ МПС. Аюуальные вопросы клинической железнодорожной медицины. -1998. - Т.2. - С.365-377.

10. Касаткина ЭЛ.. Одуд Е.А, Сивоус Г.И., Сичинава ИГ. // ПРОФИЛАКТИКА СКРИНИНГ И ЛЕЧЕНИЕ ПОЗДНИХ СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ И ПОД РОСТКОВ.// Аюуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии. Материалы республиканского совещания - семинара главных детских эндокринологов субъектов Российской Федерации. - Смоленск-1999. - С. 9-19.

11. Касаткина Э.П, Одуд ЕА, Сивоус ГЛ., Сичинава ИГ. // СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОда К РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.// Сахарный диабет.№2- 1999.-С.12-16.

12 Касаткина ЭЛ., Одуд Е.А., Сичинава ИГ, Сивоус ГЛ, Долль С.Э. // ГОЛЬ ДИСПАНСЕРНОЙ СЛУЖБЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. //Современные концепции клинической эндокринологии. Москва. -1999.-С. 61-69.

13. Сивоус Г.И // ДИАБЕТИЧЕСКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНА ЗРЕНИЯ У ДЕТЕЙ. // Д иабет образ жизни. №1. -1999 г. - С. 24-25.

14. Сивоус Г.И // ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ У Д ЕТЕЙ. // Д иабет образ жизни. №3. -1999 г. - С.7-9.

15. Сивоус Г.И, Касаткина Э.П., Кондратьев Я.Ю, Демуров Л.М, Носиков В.В. // ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНГИОТЕНЗИН ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АПФ) НА АНТИПРОТЕИНУРИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ИНГИБИТОРОВ АПФ у МОЛОДЫХ НОРМОТЕНЗИВНЫХ БОЛЬНЫХ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ // 6-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Москва Тезисы докладов - 19-23 апреля 1999 -С.230.

16. Сивоус Г.И, Касаткина Э.П, Кондратьев Я.Ю, Демуров JIM., Носиков В.В.У/ АНТИПРОТЕИНУРИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ИНГИБИТОРОВ АПФ У МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ С Д ИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ И РАЗЛИЧНЫМ ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНА АПФ. // Сборник тезисов конференции «Международные дни диабета». Днепропетровск. -1999 г. - С. 163.

17 GISivous1, EP Kasatkira1, LMDemurov2, V.V.Nosikov2 ANGIOTENSIN I-CONVERTING ENZYME (ACE) GENE POLYMORPHISM AND RESPONSE TO ENZYME INHIBITION. // The European Associate for the study of diabetes. Vohime of the 35 th Annual Meeting. 28.09. - 02.10.1999. - Abstract A 269.

18 Одуд E.A. Сичинава ИГ., Лозовая ЮВ, Лобанова AM, Сивоус Г.И // GLU-COSOMINGLYCANS REDUCES ALBUMIN EXCRETION IN IDDM ADOLESCENT WITH DIABETIC NEPHROPATHY.//Black See Diabetes Meeting. Abstract-1999.-P.86.

19. Касаткина Э.П. Одуд E. А., Сивоус Г.И. Сичинава ИГ // ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПОЗДНИХ ОСЛОЖНЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. // Проблемы эндокринологии. №1. - 2000. - С.3-7.

20 Сивоус Г.И., Гиляревский С.Р., Касаткина ЭЛ. // ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ЛОЗАРТАНА КАЛИЯ В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ПОДРОСТКШ И МОЛОДЫХ ЛЮД ЕЙ, ЗАБОЛЕВШИХ СД 1 ТИПА В Д ЕТСТВЕ. // Аюуальные проблемы современной эцдофинологик Материалы 4-го Всероссийского конгресса эндокринологов. Санкт-Петербург, июнь 2001.-С. 631.

21. Сивоус Г.И, Долль С.Э., Мясоедов СП, Касаткина ЭЛ. // АЛЬФА-ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. // Аюуальные проблемы современной эндокринологии. Материалы 4-го Всероссийского конгресса эндокринологов Санкт-Петербург, июнь 2001. - С. 632.

22. Пыков МИ., Труфанова А В.. Сивоус Г.И. // УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЧЕЧНОГО КРОВОТОКА В ДИАГНОСТИКЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА Н Ультразвуковая и функциональная диагностика. №2. 2002.-С.257.

23. Труфанова АВ, Сивоус Г.И., Пыков МИ. // ИМПУЛЬСНАЯ ДОПЛЕРО-МЕТРИЯ ПОЧЕК У Д ЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФ-РОПАТИЕИ. И Сборник материалов Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. Тула-2002.-С.201.

24. М.И. Пыков, А.В. Труфанова, ПИ Сивоус, Э.П Касаткина. //УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ МЕТОДЫ В ИЗУЧЕНИИ РЕНАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ // Второй Российский диабете логический конгресс. Тезисы докладов. - Москва 35 июня 2002. - С.277.

25. Сивоус ГЛ., Э.П Касаткина, ЛП Пашинцева. ТМ. Алексеева, Л.В. Клеше-ва // ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ЭНАЛАПРИЛА МАЛЕАТА И ЛОЗАРТАНА КАЛИЯ В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ С НОРМАЛЬНЫМ УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ. // Второй Российский диабете логический конгресс Москва Тезисы докладов. - 3-5 июня 2002. - С.278.

26 Сивоус Г И. // ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У Д ЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ //. Лечащий врач. №5.-2002. - С.2-16.

27. G.I Sivous, I.A Strokov, Е.Р. Kasaîkina. // NEW THERAPEUTIC ALTERNATIVE IN THE TREATMENT OF DIABETIC NEUROPATHY IN CHILDREN AND ADOLESCENT. // 11 JOINT MEETING OF THE NEURODIAB Abstract. 29 August - 01 September. - 2002. - P. 102.

28. Сивоус Г.И., Касаткина Э.П. // ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕЙРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ТАБЛЕТИРОВАННОЙ ФОРМОЙ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ.// 9й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва. Тезисы докладов. - 8-12 апреля 2002. - С.408.

29. Сивоус Г.И., Строков И. А., Мясоедов С.П., Макарова Н.М., Касаткина Э.П. // ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИ-

НЕЙРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ТАБЛЕТИРОВАННЫ-МИ ФОРМАМИ АЛЪФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И ВИТАМИНАМИ ГРУППЫ В.// Сахарный диабет. №3. - 2002. - С.42-46.

30. Сивоус Гй, Строков И.А., Касаткина Э.П. // ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ СЕНСОРНО-МОТОРНАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА. // Пособие для врачей. Утверждено на заседании Бюро Секции по педиатрии Ученого Совета Минздрава РФ от 06.03 2003 г. Протокол №1. - Москва. - 2003. - 24 с.

31. Сивоус ГИ, Труфанова А.В., Пыков MR // УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЧЕЧНОГО КРОВОТОКА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ. // Сахарный диабет.№4. -2003.- С. 14-16.

32. Шапошникова Т.Д., Войчик Э.А., Гнедова С.Б., Одуд Е.А., Сивоус Г.И. // ДИАБЕТ: ВЫ И ВАШ РЕБЕНОК.// Ново Нордиск А/С, Дания. Арт-Бизнес-Центр. - 2002.120 с.

33. Сивоус Г.И, Строков И.А., Галеев И.В., Касаткина Э.П. // ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ СЕНСОРНО-МОТОРНАЯ ПОЛИ-НЕЙРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА.// Проблемы эндокринологии. №6. - 2003. - С. 3-8.

34. Сивоус Г.И // НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ШЛИНЕЙРШАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.// Проблемы эндокринологии. №5. - 2003. - С.4-9.

35. Пыков М.И., Труфанова А.В., Сивоус Г.И. // УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЧЕЧНОГО КРОВОТОКА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ МИКРОСОСУДИСТЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТОМ 1-ГО ТИПА.// Ультразвуковая и функциональная диагностика. №4. - 2003. - С.60-66.

36. Сивоус Г.И., Строков И.А., Макарова Н.М., Дрепа О.И., Касаткина Э.П // ХАРАКТЕРИСТИКА ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИЕИ.// Медицинская техника. № 6 ноябрь-декабрь. - 2003. - С. 15-19.

37. Касаткина Э.П., Сивоус Г.И., Очирова Э.А., Сичинава И.Г. // МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ ХРОНИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.// Сахарный диабет. №4. -2003. - С. 9-12.

38 G. I. Sivous, I.A Strokov, Е.Р. Kasatkina. // DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHY IN CHILDREN AND ADOLESCENTS.// Diabetes Metabolism. 18ht international Diabetes federation Congress. Paris. -August 2003. - P. 4S272.

39. G. I. Sivous. I.A Strokov and E.P. Kasatkina // THIOCTACTO AND MEL-GAMMA IN THE TREATMENT OF DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHY IN CHILDREN AND ADOLESCENTS. // Journal of the Peripheral Nervous System. —Voi.8. - Number 3. - September 2003 - P. 200.

40. Сивоус Г.И. // АЛЬФА-ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ // Фарматека. 08 [71]. - 2003 - С. 22-27.

41. G.I.Sivous, I.AStrokov, N.M.Makarova, O.I.Drepa and E.P.Kasatkina // CHARACTERIZATION OF ELECTROPHYSIOLOGICAL PARAMETERS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH DIABETIC PERIPHERAL POLYNEUROPATHY. // Biomedical engineering. Vol 37. -№ 6. - November-December. - 2003. - P.315-319.

42. Сивоус Г.И. // ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У МОЛОДЫХ ПАЦИЕНТОВ, ЗАБОЛЕВШИХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА В ДЕТСТВЕ. // Фарматека. - 08 171].-2003.-С. 42-45.

43. Сивоус ГИ. // ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 1: МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕС-СИРОВАНИЯ, СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ. // Лечащий врач. №10. - 2003. - С.29-31

44. Сивоус Г.И. Строков И. А. Касаткина Э.П. // ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕ-СКОИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ СЕНСО-МОТОРНОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ. П Утверждено Ученым Советом МЗ РФ, протокол № 3 заседания секции по педиатрии от 6 июня 2003. Москва. - Медпрактика. М,- 16 с.

45. Сивоус Г.И. // КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАБЕТИЧЕ-СКОИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ.// Врач. - №2. - 2004. - С. 43-45.

46. Сивоус Г.И, Горашко Н.М., Носиков В.В., Касаткина Э.П. // НОВЫЕ АЛЬТЕРНАТИВЫ В ЛЕЧЕНИЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У МОЛОДЫХ НОРМО-ТЕНЗИВНЫХ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 1. // Молекулярная медицина. №1.-2004,- С. 42-47.

47.Пыков М.И., Труфанова А.В., Сивоус Г.И. // ОЦЕНКА ПОЧЕЧНОГО КРОВОТОКА МЕТОДОМ ДОППЛЕРОМЕТРИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА.// Вестник рентгенологии и радиологии. №1. - 2004. - С.35-41.

48. Сивоус Г.И. // АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ДИАБЕТИ-ЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ. //Фарматека. №9-10. - [87]. -2004. -С.55-58.

49. G.I.Sivous, E.P.Kasatkina // DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHY AT CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH DIABETIC NEPHROPATHY AND RETINOPATHY.// Ill Joint meting of the DFSG and Neu-rodiab. University Clinic, Regensburg, Germany. Abstract. - 2-5 September.- 2004.-P.180.

50. Сивоус Г.И, Сичинава И.Г. // РОЛЬ КОМПЕНСАЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В ПРОФИЛАКТИКЕ ХРОНИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 1 У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. // Диабет. Образ жизни. №6. - 2004. - С. 16-18

51. Сивоус ГЛ. //ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ У ПАЦИЕНТОВ, ЗАБОЛЕВШИХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В ДЕТСТВЕ.// Диабет. Образ жизни. №1. - 2005. - С 27-29.

52. Сивоус Г.И. // ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ: ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ПОРАЖЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ. // Диабет. Образ жизни. №2. - 2005. - С.9-11.

53. МИ Пыков, Г.И. Сивоус, АВ. Труфанова // МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. «УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ОЦЕНКА ПОЧЕЧНОГО КРОВОТОКА У ДЕТЕЙ, ПОДРОСГКШ И МОЛОДЫХ ВЗРОСЛЫХ С ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФГОПАТИЕИ».// Утверждено на заседании бюро секции по педиатрии Ученого Совета Минздрава РФ от 01.11.2004 г. Протокол № 4. -Москва.-2004.16 с.

54. Сивоус ПИ. // ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА МИЛЬГАММА ДРАЖЕ 100 У ДЕТЕЙ, ПОД РОСТКОВ И МОЛОДЫХ ВЗРОСЛЫХ С ДИАБЕ-ТИЧЕСКОИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИЕЙУ/ Фарматска. №9. - [104]. - 2005. - С.74-78.

55. Сивоус Г.И. // СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ДОКЛИНИЧЕСКИХ СТАДИЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕВРОПАТИИ. // Материалы 3 Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки в практику детского эндокринолога». Москва. - 2005. - С 59.

Сивоус Галина Ивановна

ХРОНИЧЕСКИЕ МИКРОСОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ, ЗАБОЛЕВШИХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В ДЕТСТВЕ: ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 11.10.2005 г. Формат 90*60 '/)6. Гарнитура «Тайме». Объем 2 усл. печ. лист. Тираж 100 экз. Бумага офсетная №1. Печать трафаретная Отпечатано в МГМСУ, Москва, Делегатская ул, 20/1.

I» 19082

РНБ Русский фонд

2006-4 15101

Сахарный диабет (СД) в настоящее время считают «неинфекционной эпидемией», которая охватила более 150 миллионов, человек в мире (к 2010 году прогнозируется 230 млн., а к 2025 году 300 млн. больных). Только в Российской Федерации СД страдают около 8 млн. человек. На долю СД 1 типа (СД-1) приходится приблизительно 5% от общего количества^ больных. Известно, что заболеваемость СД-1 наиболее высока bs развитых странах и колеблется от 10:100000 (в Австрии, Великобритании, Франции) до 30:100000 человек в год (в Финляндии и на острове Сардиния в Италии) [7,9,60].

Значительные успехи в диагностике и лечении СД-1 способствовали увеличению продолжительности жизни больных, но одновременно привели к росту частоты его хронических осложнений. Около 1/3 больных, страдающих СД-1* с детства, погибают от терминальной почечной недостаточности уже через 15-20 лет от начала заболевания. Распространенность диабетической ретинопатии у взрослых при длительности заболевания 15-20 лет составляет более 80%, причем в 25% случаев диагностируется- пролиферативная стадия,1 являющаяся основной причиной слепоты среди трудоспособного населения США и стран Европы [28,92]. Доказанным является факт, что у молодых больных с СД-1 периферическая' полиневропатия лежит в основе развития большинства * случаев «синдрома диабетической стопы» - основной причины нетравматических ампутаций нижних конечностей [22]. Высокая распространенность и растущая заболеваемость СД-1 среди детей и подростков [100,133], инвалидизация и высокая смертность молодых пациентов, обуславливают актуальность профилактики, ранней диагностики и лечения диабетических микроангиопатий (ДМА) в этой возрастной группе [73].

Опасность ДМА состоит в том, что, развиваясь достаточно медленно и постепенно, клинические проявления! данных заболеваний долгое время отсутствуют. Только на стадиях, сопровождающихся выраженными структурными и функциональными нарушениями, у больного появляются характерные жалобы и клинические симптомы, позволяющие судить о наличии данной патологии [43]. К сожалению, необходимо констатировать, что 5 радикально помочь больному на стадии клинически явных форм ДМА уже не представляется возможным.

В экспериментальных исследованиях показано, что на ранних этапах с' развития ДМА преобладают функциональные и начальные морфологические изменения, характеризующиеся как доклиническая стадия. По данным ряда авторов, адекватная патогенетическая терапия способна существенно замедлить или даже подвергнуть обратному развитию начавшийся патологический процесс. Отсутствие единых рекомендаций в отношении доклинической диагностики ДМА у детей и подростков приводит к тому, что большинство из них не получают своевременной помощи, а среди клиницистов ещё существует мнение об отсутствии необходимости терапевтического вмешательства на ранних стадиях осложненй в этой возрастной группе.

В ходе эпидемиологических исследований установлено, что, несмотря, на выраженные метаболические нарушения, ДМА развиваются только у части пациентов с СД-1. Следовательно, существуют механизмы и условия, способствующие развитию и прогрессированию патологического процесса. В связи с этим наиболее актуальным становится поиск факторов риска ДМА, в том числе и генетических.

В последние годы появилось немало работ, посвященных развитию ДМА у подростков. По мнению многих авторов, этот возрастной период расценивается как серьезный фактор риска хронических микрососудистых осложнений у пациентов, заболевших СД-1 в детстве [241]. В ряде исследований продемонстрировано, что на развитие ДМА у подростков большее влияние оказывает длительность СД на фоне пубертата, чем общая продолжительность заболевания, однако эти факты нуждаются в подтверждении на большой выборке пациентов.

Таким образом, клиническая характеристика ДМА, особенности течения и факторы риска их развития у пациентов, страдающих СД-1 с детства, требуют всестороннего тщательного изучения. Вопросы профилактики и лечения ДМА в данной возрастной группе остаются актуальной нерешённой проблемой, стоящей перед детскими эндокринологами и педиатрами. В настоящей работе 6 представлена клиническая; характеристика, диабетической» периферической: полиневропатии- нефропатии и ретинопатии, рассмотрены различные механизмы, их развития и прогрессирования у детей- и- подростков,-, поскольку знание этих.механизмов открывает пути профилактики и перспективы в плане воздействия на течение этих осложнений.

Цель исследования: Разработать, методы доклинической диагностики; пути профилактики и подходы; к. лечению хронических микрососудистых осложнений? у детей;, подростков! и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детствеиподростковомвозрасте.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность, структуру, характер повреждения и клинические проявления, хронических микрососудистых осложнений; (диабетической периферической; поли невропатии, нефропатии и ретинопатии) у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте.

2. Определить факторы г риска; развития хронических микрососудистых осложнений у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте.

3: Установить, информативность ультразвуковой», импульсной; допплерометрии почечных артерий в диагностике доклинических стадий диабетического поражения почек у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1. 4. Оценить эффективность, самоконтроля; заболевания; в первичной профилактике хронических диабетических осложнений у детей и подростков, страдающих СД-1. 5: Оценить эффективность патогенетической' медикаментозной; терапии на ранних стадиях диабетической- нефропатии и периферической полиневропатаи у детей, подростков и молодых взрослых с СД-1. 6. Разработать пакет нормативных документов, определяющих пути первичной профилактики ДМА, возможности доклинической* диагностики и лечения; детей; подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве.

Научная новизна полученных результатов: 7

Впервые на большом материале изучены распространенность, структура и клинические особенности диабетической- периферической полиневропатии, нефропатии и ретинопатии у детей; подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте; дана комплексная;оценка факторов риска развития ДМА в этих возрастных группах; сформированы группы повышенного риска развития данной патологии.

Впервые изучен характер повреждения периферических нервов у детей и подростков, страдающих СД-1, предложены новые критерии? диагностики диабетической' периферической сенсорно-моторной полиневропатии в данной возрастной группе;

Впервые установлена эффективность метода ультразвуковой ¡импульсной допплерометрии почечных артерий? в диагностике и прогнозировании: доклинической стадии диабетической? нефропатии у детей; подростков и молодых взрослых, страдающих СД-1'.

Впервые предложен; способ медикаментозной» терапии доклинических и? легких стадий диабетической периферической- полиневропатии; у детей и подростков, препаратами1, альфа-липоевой кислоты, и комплексным препаратом; бенфотиамина с пиридоксином в таблетках в зависимости от суммы баллов по диагностической шкале N18

Впервые: предложена; тактика, лечения ранних стадий ДН у детей и подростков препаратами ингибиторов АИФ (эналаприлом малеатом) и; блокаторов рецепторов ангиотензина П типа 1 (лозартаном; калия) в субпрессорных дозах в зависимости от 1УЕ) полиморфизма гена АСЕ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У детей до пубертата основными факторами риска развития; ДМА являются; неудовлетворительная компенсация?; СД и длительность заболевания, более 5 лет. У подростков основными факторами риска развития ДМА являются неудовлетворительная; компенсация СД и пубертатный период,, а длительность заболевания приобретает второстепенное значение.

2. Структура ДМА у детей до пубертата представлена доклиническими и легкими стадиями у подростков и молодых взрослых, заболевших СД-1 в 8 детстве и подростковом возрасте, также преобладают доклинические и легкие стадии осложнений, однако, уже при длительности заболевания менее 10 лет встречаются выраженные и тяжелые стадии осложнений.

3. Ультразвуковое исследование почек с допплерометрией почечных артерий является эффективным методом функциональной оценки почечной гемодинамики у детей, подростков и молодых: взрослых с СД-1. Снижение показателей периферического сопротивления (КГ, Р1) на уровне междолевой и дуговой почечной артерии является характерным признаком длклинической и выраженной стадий ДН.

4. У детей, подростков и молодых взрослых с СД-1 медикаментозная патогенетическая терапия препаратами альфа-липоевой кислоты и комбинированным препаратом бенфотиамина с пиридоксином в таблетках вызывает существенный регресс неврологических проявлений на ранних стадиях периферической сенсорно-моторной полиневропатии.

5. У детей, подростков и молодых взрослых с СД-1 медикаментозная патогенетическая терапия субпрессорными дозами ингибитора АПФ (эналаприла малеата) высоко эффективна на стадии микроальбуминурии и протеинурии при благоприятных вариантах 1/Е) полиморфизма гена АСЕ (П и ГО) и мало эффективна при неблагоприятном варианте (1Ю). Терапия блокатором рецепторов ангиотензина II типа 1 (лозартаном калия) в субпрессорной дозе эффективна на ражих стадиях диабетической нефропатии у подростков и молодых взрослых с СД-1 вне зависимости от 1/Е) полиморфизма гена АСЕ.

Практическая значимость полученных результатов:

На основании проведенных исследований определены группы повышенного риска развития ДПН, ДН и ДР у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте; изучены структура и клинические особенности ДМА, что явилось основанием для разработки системы скрининга доклинических стадий и их лечения.

- Для скрининга ДПН рекомендовано обследование включающее: неврологическое тестирование по шкалам МБц, и ТББ, стимуляционную электромиографию сенсорного и моторного нервов голени.

- Для скрининга ДН доказана целесообразность 3-х кратного исследования микроальбуминурии в течение 1 месяца и ультразвукового дуплексного сканирования с импульсной допплерометрией почечных артерий. С целью выявления доклинических стадий ДН у детей и подростков оценку показателей почечной гемодинамики целесообразно проводить на всех уровнях почечной артерии (магистральной, сегментарной, междолевой и дуговой). Для определения тяжести и характера гемодинамических нарушений в почечной ткани доказана необходимость получения качественного изображения не менее, чем 9 фрагментов артериального дерева почки.

- Определены показания к назначению медикаментозной терапии ингибитора АПФ (эналаприла малеата) и блокатора рецептора ангиотензина II типа 1 (лозартана калия) у пациентов, заболевших СД с детства в зависимости от 1/Е) полиморфизма гена АСЕ.

- Предложен способ лечения ранних форм ДПН препаратами альфа-липоевой кислоты и комбинированным препаратом бенфотиамина с пиридоксином в таблетках, в зависимости от суммы баллов по диагностической шкале МБьь.

На основании результатов исследований разработаны следующие документы Министерства Здравоохранения и Социального развития РФ:

Пособие для врачей «Диабетическая сенсорно-моторная полиневропатия у детей и подростков: нейрофизиология, патогенез, клиника, диагностика». Утверждено на заседании бюро секции по педиатрии Ученого Совета Минздрава РФ от 06.03.2003 г. Протокол №1. - Москва. - 2003. 24 с. (Г.И. Сивоус, И.А. Строков, Э.П. Касаткина).

Пособие для врачей «Лечение диабетической сенсо-моторной полиневропатии у детей и подростков метаболическими препаратами. Утверждено на заседании бюро секции по педиатрии Ученого Совета

Минздрава РФ от 06.06.2003 г. Протокол №3. - Москва. - 2003. 16 с. (Г.И. Сивоус, И.А. Строков, Э.П. Касаткина).

Методические рекомендации «Ультразвуковая- оценка почечного кровотока у детей, подростков и молодых взрослых с диабетической нефропатией». Утверждено на заседании бюро секции по педиатрии Ученого Совета Минздрава РФ от 01.11.2004 г. Протокол № 4. - Москва. - 2004. 17 с. (М.И. Пыков, Г.И. Сивоус, А.В. Труфанова).

Связь работы с научными программами, планами, темами:

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы РМАПО по отраслевой научно-исследовательской программе "Совершенствование технологии и организационно-методических основ последипломного и дополнительного профессионального образования в РФ" № Гос. регистрации 01990010398.

Личный вклад соискателя:

Диссертация является самостоятельным исследованием автора, который при научном консультировании доктора медицинских наук, профессора Э.П. Касаткиной принимал участие на всех этапах проведения работы. Автор лично проводил клинический осмотр пациентов, активно участвовал в их комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, создал компьютерную базу данных, производил статистическую обработку результатов. Научный анализ полученных данных позволил определить лечебную тактику в отношении пациентов, заболевших СД-1 в детстве, на различных стадиях ДМА.

Внедрение результатов исследования:

Результаты исследований и основные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику отделений эндокринологии НУЗ ОАО РЖД ЦКБ№1, отделений эндокринологии и лучевой диагностики Детской Городской Тушинской Больницы, Городского Эндокринологического' Диспансера. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедрах эндокринологии детского и подросткового возраста и лучевой диагностики детского возраста РМАПО.

Апробация работы:

Результаты диссертационных исследований представлены в виде докладов на 1-м Российском диабетологическом конгрессе (Москва, июнь 1998 г.); European Society for Pediatric Endocrinology «ESPE Winter School» (Москва, март 1999 г.); Республиканском совещании-семинаре главных детских эндокринологов субъектов Российской Федерации «Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии» (Смоленск, октябрь 1999 г.); Втором

Московском съезде эндокринологов (Москва, пансионат «Лесные Дали», март

2000' г.), VE Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

Москва, апрель 2000 г.); IV-м Всероссийском эндокринологическом конгрессе

Санкт-Петербург, июнь 2001г.); Заседании научного общества эндокриннологов Москвы (Москва, май 2000), Научно-практической конференции5

Тиоктацид как универсальный антиоксидант. Зарубежный и Российский опыт» в рамках УШ Международной специализированной выставки «Аптека

2001» (Москва, октябрь 2001 г.); Третьем Московском съезде эндокринологов

Москва, пансионат «Лесные Дали», март 2002 г.), научно-практической конференции МЗ РФ «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии» (Москва, май 2002 г.); IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2002 г.); 11th Annual Meeting of the Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (Hungary, Balaton Fured.,

September 2002); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

Москва, апрель 2003 г.); 1-ой Всероссийской школе-семинаре детского эндокринолога «Новые возможности диагностики и терапии болезней tíi эндокринной системы у детей» (Томск, май 2003 г.); 18 International Diabetes

Federation Congress (Paris,. France September 2003); 13th Annual Meeting of the

Diabetic Neuropathy Study Group of the EASD (Samt Molo, France, September

2003); 4-ом Съезде Российской ассоциации специалистов УЗИ диагностики в медицине (Москва, октябрь 2003); Всероссийской научно-практической конференции педиатров-эндокринологов «Эндокринологические аспекты здоровья детей» (Москва, ноябрь 2003 г.); Заседании научного общества московских эндокринологов (Москва, ноябрь 2003), Научно-практической

12 г* конференции Московского объединения медицинских радиологов (Москва, январь 2004 г.); Ш Joint meting of the DFSG end NEURODIAB (Regensburg, Germany, September 2004), Ш Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога» (Москва, май 2005 г.).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, отдела детской хирургии НИЦ РМАПО и отделения эндокринологии Тушинской городской детской больницы от 04.04.2005 г.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 53 печатных работы в отечественных изданиях и 8 в зарубежных изданиях. Утверждено и издано 3 документа Министерства Здравоохранения и Социального Развития РФ, из них 1 методические рекомендации и 2 пособия для врачей.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 259 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, главы собственных наблюдений и обсуждения их результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 384 источника ссылок (в том числе на 110 отечественных и на 284 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 51 таблицей, 20 рисунками и 8 диаграммами.

выводы.

1. У пациентов, заболевших сахарным диабетом 1 типа- в детстве, структура и распространенность диабетических микроангиопатий существенно различаются в зависимости от стадии пубертата. У детей до пубертата ^ при- отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний^ встречаются только доклинические и начальные стадии, осложнений. У подростков и молодых взрослых при длительности заболевания менее 20 лет, помимо» доклинических и начальных стадий диабетических микроангиопатий, имеют место тяжелые и инвалидизирующие формы. Распространенность диабетических микроангио-патий, у подростков и молодых взрослых в 1,5-2 раза выше, чем у детей до пубертата при. аналогичной длительности' и одинаковом уровне1 компенсации заболевания.

2.' Основными факторами риска развития диабетических микроангиопатий у пациентов, заболевших сахарным диабетом- 1 типа в детстве иг подростковом возрасте; являются, плохая компенсация заболевания; пубертатный период и длительность сахарного диабета более 5 лет. Наследственность, отягощенная по ■ артериальной гипертензии; и гиперхолестеринемия относятся к второстепенным факторам риска.

3. У детей, подростков и,молодых взрослых при длительности заболевания-менее 20 лет в клинике диабетической периферической полиневропатшг значимо преобладают нарушения чувствительной сферы-преимущественно в нижних конечностях, что позволяет при скрининге ранних стадий осложнения ограничить неврологическое обследование рамками модифицированной шкалы Neuropathy Impairment Score of lower limbs (NISll).

4. Анализ клинических симптомов, данных неврологического тестирования и параметров стимуляционной электромиографии сенсорного и моторного нервов голени свидетельствует о наличии умеренных аксонально — дегенеративных изменений и отсутствии признаковвыраженного демиелинизирующего процесса у детей и подростков с

218 диабетической периферической полиневропатией. Полученные данные в этой возрастной группе позволяют использовать более щадящие методы лечения.

5: Ультразвуковое исследование почек с импульсной допплерометрией и энергетическим допплером сосудов высоко эффективно в оценке почечной гемодинамики у детей, подростков и молодых взрослых с сахарным диабетом 1 типа, позволяет повысить качество, обследования, больных и прогнозировать развитие диабетической нефропатии: Характерным признаком начинающейся! диабетической нефропатии в данной возрастной группе является снижение индексов резистентности (И) и пульсационности (Р1) на-уровне междолевой и дуговой почечной артерии, в то время как абсолютные показатели кровотока существенного значения не имеют.

6. У пациентов, заболевших СД 1 типа в детстве, ежегодный скрининг диабетической периферической полиневропатии, нефропатии и ретинопатии необходимо начинать с возраста 5-ти лет при длительности заболевания 1 год. В группах повышенного риска и при длительности заболевания более 10 лет скрининг диабетических микроангиопатий должен проводиться 2 раза в год.

7. Назначение патогенетической* терапии, препаратами альфа-липоевой кислоты и бенфотиамина с пиридоксином в таблетках на ранних стадиях диабетической периферической полиневропатии у детей, подростков и молодых взрослых значимо снижает клинические симптомы заболевания и улучшает некоторые параметры-проведения по нервным волокнам при стимуляционной электромиографии. Выбор препаратов и продолжительность курса терапии определяется характером и степенью выраженности неврологических нарушений.

8: У молодых нормотензивных пациентов с диабетической нефропатией на стадии микроальбуминурии и протеинурии установлена высокая антипротеинурическая эффективность патогенетической терапии субпрессорными дозами ингибитора АПФ (эналаприла малеата) при

219 благоприятных вариантах М) полиморфизма гена АСЕ (II и Ш) и низкая эффективность у пациентов с неблагоприятным вариантом (БО). Терапия блокатором рецепторов ангиотензина П типа 1 (лозартаном калия) в субпрессорной дозе эффективна на ранних стадиях диабетической нефропатии вне зависимости от 1Л) полиморфизма гена АСЕ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании проведенных исследований разработаны документы Министерства Здравоохранения, и Социального Развития РФ, отражающие основные мероприятия» по оптимизации скрининга и лечению начальных стадий диабетических микроангиопатий у пациентов, заболевшим сахарным диабетом 1 типа в детстве и подростковом возрасте.

Для профилактики- диабетических микроангиопатий у пациентов,-заболевших сахарным диабетом I1 типа в детстве и подростковом возрасте, необходимо проводить следующие мероприятия:

1. Систематическое проблемно-целевое обучение с акцентом на самоконтроль заболевания не позднее 3-х месяцев после манифестации СД-1. Обучение должно включать первичный и повторный курсы, каждые 6-12* месяцев! после первого цикла обучения. При хорошей компенсации заболевания, регулярном самоконтроле диабета и достаточном уровне знаний повторное обучение может проводиться*, по желанию пациента. В других случаях рекомендуется обязательное ежегодное повторное обучение детей и подростков вместе с родителями.

2. Создание сети школ по обучению самоконтролю заболевания^ детей и подростков вместе с родителями по территориальному принципу из расчета 1 школа на 100 больных. С целью улучшения адаптивных возможностей, формирования правильных ценностно-мотивационных установок и защитных механизмов у пациентов, заболевших СД-1 в детстве и подростковом возрасте, необходимо обязательное введение в штат школы детского психолога.

3. Дифференцированный подход к снабжению средствами самоконтроля заболевания. Детей, подростков и пациентов, заболевших сахарным диабетом в детстве, необходимо обеспечивать визуальными тест-полосками для* исследования сахара крови на бесплатной основе из расчета 800 штук в год. Детей в возрасте до 6 лет, подростков и слабовидящих пациентов необходимо обеспечивать индивидуальными глюкометрами и тест-полосками к ним в 100% объеме.

4. Систематическое исследование уровня1 пласированного гемоглобина 1 раз в 3 месяца.

5. Детям- с 5-ти летнего возраста и подросткам скрининг диабетических микроангиопатий включающий, неврологическое тестирование, офтальмологическое обследование, исследование микроальбуминурии и липидограммы необходимо начинать при длительности заболевания 1 год и проводить, ежегодно. Взрослым пациентам, заболевшим сахарным диабетом 1 типа в> детстве, скрининг диабетических микроангиопатий проводится вне1 зависимости от длительности СД.' В группах повышенного риска и при длительности заболевания более 10 лет скрининг необходимо проводить 2 раза в год.

6. Группу повышенного риска по развитию, диабетических микроангиопатий составляют пациенты пубертатного возраста с длительностью* заболевания более 5 лет и уровнем гликированного гемоглобина НЬА1с более 7,6%.

7. Скрининг диабетической периферическойt полиневропатии должен' включать, исследование болевой, температурной; тактильной, вибрационной и проприо-цептавной чувствительности на уровне больших пальцев стоп, исследование мышечной силы нижних конечностей, ахилловых и коленных рефлексов' с бальной оценкой по диагностическим шкалам TSS и модифицированной NISLL.

С целью профилактики синдрома диабетической стопы, с момента манифестации заболевания необходимо регулярно проводить ортопедический* осмотр стоп. В случае выявления патологии проведение ортопедической коррекции.

8. Скрининг диабетической ретинопатии должен включать: визометрию, исследование оптических сред глаза, осмотр глазного дна в бескрасном свете с помощью щелевой лампы, при необходимости линзы Гольдмана. В случае выявления патологии глазного дна необходимо его фотографирование при помощи1 фундус - камеры, при необходимости проведение флюоресцентной ангиографии сетчатки.

9. Скрининг диабетической нефропатии должен включать трехкратное исследование альбумина мочи (дважды в ночной порции и один раз в суточной моче) в течение 1 месяца; мониторинг артериального давления. При выявлении у персистирующей микроальбуминурии либо артериальной гипертензии необходимо проводить тщательное нефрологическое обследование, включающее исследование мочевого осадка и бактериурии; азотовыделитель-ной функции1 почек; скорости клубочковой фильтрации; УЗИ: с импульсной допплерометрией почечных артерий; при* необходимости биохимическое исследование мочи и рентгенурологическое обследование.

10. Всем пациентам из групп повышенного риска в скрининг диабетических микроангиопатий, необходимо включать следующие дополнительные обследования:

- стимуляционную электромиографию 2-х нервов голени (икроножного и малоберцового);

- импульсную допплерометрию сосудов почек с исследованием индексов резистентности и пульсационности на уровне стволовой, сегментарной; междолевой и дуговой почечной артерии;

- фотографирование глазного дна с помощью фундус - камеры.

И. Детям, подросткам и молодым взрослым с диабетической периферической полиневропатией с оценкой по шкале МБ^ от 0 до 4-х баллов; рекомендуется патогенетическая терапия препаратами альфа-липоевой кислоты в таблетках из расчета 10-15 мг/кг массы тела в сутки в течение 8 недель либо курс комбинированного препарата бенфотиамина с пиридоксином «мильгамма драже 100» по 2-3 драже в сутки в течение 6 недель. Пациентам с оценкой по шкале МБц, более 4-х баллов рекомендуется терапия альфа-липоевой кислотой в таблетках из расчета 10-15 мг/кг массы тела в сутки в течение 12 недель и курс препарата-«мильгамма драже 100» по 1 драже 2-3 раза в сутки в течение 6 недель. Для поддержания стабильного состояния функции периферических нервов у пациентов с выявленной диабетической периферической полиневропатией патогенетическую терапию необходимо проводить 1-2 раза в год.

12. Детям, подросткам и молодым взрослым с диабетической иефропатией на стадии микроальбуминурии с нормальным уровнем артериального давления рекомендуется назначение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл малеат) в дозе 5 мг в сутки курсом от 3-х до 12 месяцев в год под контролем уровня альбумина мочи 1 раз в 3 месяца. В случае достижения уровня альбуминурии менее 30 мг в сутки лечение отменяется с последующим исследованием альбумина в моче не реже 1 раза в 3 месяца.

13. Пациентам с микроальбуминурией и уровнем артериального давления более 130/80' мм.рт.ст., протеинурией с сохранной азотовыделительной функцией^ почек рекомендуется стартовая терапия эналаприлом малеатом в дозе 10' мг в сутки в течение 6 месяцев. При нормализации уровня артериального давления и тенденции к снижению экскреции белка с мочой суточная доза препарата может быть уменьшена на 25 - 50 %; при отсутствии* антипротеинурического эффекта рекомендуется замена эналаприла малеата на блокатор рецепторов ангиотензина П типа 1 (лозартан калия) в дозе 25-50 мг в сутки. В последнем случае рекомендуется исследование 1/Е) полиморфизма гена АСЕ.

У пациентов с диабетической нефропатией на стадии протеинурии или с артериальной гипертензией медикаментозная патогенетическая терапия должна проводиться постоянно, длительно. У больных со стойкой артериальной гипертензией может быть использовано назначение комбинации эналаприла малеата и лозартана калия в течение 6 месяцев для двойной блокады ренин -ангиотензиновой системы с последующим решением вопроса о дальнейшей тактике ведения пациента.