Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Хронические гепатиты и циррозы печени

к Г

1

■I * I

П'

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

ВТОРОЙ МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ имени Н. И. ПИРОГОВА

На правах рукописи УД К 616.36—002 + 616.36—004/:616—097

ЯКОВЕНКО Эмилия Прохоровна

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ И ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ (КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ И ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ)

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1989

Работа выполнена во Втором Московском ордена Ленина медицинском институте им. Н. И. Пирогова.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор В. В. Мурашко

Доктор медицинских наук, профессор С. Д. Подымова

Доктор медицинских наук В. А. Максимов

Ведущее учреждение — Центральный ордена Ленина Институт усовершенствования врачей

Защита диссертации состоится «_» _

19_ г. в _часов на заседании специализированного

Совета Д 081403 при 2-м Московском ордена Ленина Государственном медицинском институте им. Н. И. Пирогова (Москва, ул.Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке 2-го МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова.

Автореферат разослан «_»_19_ г.

Ученый секретарь специализированного совета

доктор медицинских наук, профессор Калинина Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронические заболевания печени (ХЗП) занимают важное место среди причин нетрудоспособности и смертности лвдей (Елюгер А.Ф., Новицкий И.Н., IS84, Подымова С.Д., 1984, Логинов A.C., Еяок Е.Ю., 1987, казанов А.И., 1938,Schiff Ь., Schiff е. , IS87). Ведущая роль в этиологии хронических гепатитов (ХГ) и циррозов печени (ЦП) принадлежит вирусу гепатита В -НВУ (Тараев Е.М., 1977 ; 2£цанов В.М., 1966;Hadchouei M. , 1968).

В настоящее время в мире насчитывается более 200 млн носителей поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAgJ, количество их постепенно увеличивается, что представляет собой колоссальный резурвуар НВУ-ияфвкщи и является источником для заражения, в том числе и внутриутробного (Жданов В.М., с соавт., 1986; Scherlock S., 1985).

Крупнейшим достижением современной медицины явилось открытие вначале НВ»А^, а затем и полная расшифровка строения ИВУ, а также выявление тесно связанного с ним вируса гепатита дельта-ндг (Rizzetto M. с соавт. 1985, 1987; Hegro с. с соавт., 1988).

Многочисленными исследованиями было показано, что НВУ не обладает цитопатогенным действием, а повреждение печени связано с иммунным ответом организма на антигены вируса (Логинов A.C., с соавт., 1986, 1988; Мансуров Х.Х. с соавт., 1987 ; Popper и. , Paronetto Р., 1984,Alexander G. С соавт., 1986). Спектр клинических вариантов хронической НВУ-инфекции необычайно широк и включает наряду с бессимптомными носитэльством с незначительными изменения в печени хронической персистирушцай:. гепатит (ХПГ), хронический активный гепатит (ХАГ), циррозы печени (ЦП), первичный рак печени (ПРП), которые в ряде случаев сочетаются с внепеченочными проявлениями (Логинов A.C., Елок ¡O.E., 1987; Brechet с. , 1987; Hoofnagle j. , 1987).

В настоящее время накоплен обширный фактический материал в изучении нарушений клеточного, иммунорегуляторного и гуморального звеньев иммунитета при ХЗП этиологически связанных с НВУ. Вместе с тем, эти исследования имеют одностороннюю направленность - изучают особенности иммунного ответа макроорганизма как первичного и основного фактора в механизме цитолиза гепатовдтов без учета биологического цикла развития НВУ. Вследствие этого остаются неясными причины гетерогенности иммунологических нарушений, возникающих при ХГ и Щ и не определена их роль в формировании клинических вариантов НВУ-инфеквди, а также в прогрес-сировании и становлении ремиссии заболеваний.

Работами отечественных и зарубеленых ученых (Жданов В.М., 1974; 1986;неа1<11 а. с соавт,, 1987; мшег л. с соавт.,1989) были выявлены две качественно различные биологические фазы развития НВУ: раняя репликативная, при которой вирусная ДНК-поли-мераза реплицирует ДНК НВУ, а все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве с образованием полной частицы Дей-на и интегративная, при которой фрагмент ДНК НВУ, несущий гены НВбАв, интегрирует в ДШ гепатоцита с последующим образованием прешупрогвешо НВа-Ае. В связи с этим логично предположить, что именно уникальный биологический цикл развития НВУ определяет особенности иммунного ответа макроорганизма и является ответственным не только за формирование клинических вариантов хронической НВУ-инфекции, но и за выбор методов лечения больных ХЗП вирусной этиологии.

В немногочисленных зарубежных публикациях последних лет показано, что активность и прогрессгрукяцее течение ХЗП связаны с репликативной, а становление ремиссии и формирование бессимп-

томного носительства HBsAg - с интегративной фазой развития НВУ

«

(Hoofnagle J.,I983, Schalm S, , 1984, 1987; KommereU С. ,1986). Вместе с тем, наука стоит только в начале решения данной проблемы: остаются неизученными особенности клинических, биохимических и морфологических проявлений ХЗП, ассоциированных с различными фазами развития НВУ,не создано достаточно полных иммунологических характеристик фазы репликации и интеграции НВУ, не раскрыты патогенетические механизмы, определяющие характер течения ХЗП, не разработаны методы лечения, направленные на элиминацию или на прекращение репликации НВУ, а, следовательно, и купирование воспалительного процесса в печени.

Цель исследования - определить патогенетическое значение фаз развития НВУ в формировании клинико-морфологических вариантов ХЗП и их течения, а также разработать методы лечения, направленные на достижение ремиссии заболиваний и увеличение ее сроков.

В связи с поставленной целью были определены следующие основные задачи исследования:

- провести сравнительное изучение клинических, биохимических морфологических и иммунологических показателей у больных ХВП с наличием и отсутствием сывороточных маркеров НВУ для установления основных диагностических критериев хронических гепатитов и циррозов печени, этиологически связанных с НВУ;

- изучить клинические, лабораторные, морфологические и им-муннологические проявления ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы репликации НВУ;

- дать кяинико-иммунологическую и морфологическую характеристику ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы интеграции НВУ;

- изучить естественное течение ХЗП, этиологически связанных с НВУ;

- выявить основные факторы, определяющие тяжесть клинических проявлений и прогноз заболеваний в различные фазы развития НВУ-инфекщш;

- разработать методы иммунокоррегирующей терапии, направленной на прекращение в короткие сроки репликативной и становление интегративной фазы развития НВУ;

- щучить терапевтическую эффективность некоторых гепато-протекторов (эссенциале , катергена, легалона) при ХЗП вирусной этиологии.

Научная новизна работы. Обосновано новое научное направление в изучении хронических заболеваний печени, этиологически связанных с НВУ с позиций биологического развития вируса гепатита Б. Разработана концепция, раскрывающая механизмы формирования клинических вариантов НВУ-инфекции. Показано, что ведущая роль в этом принадлежит биологическому циклу развития НВУ, опосредующему тип иммунного ответа макроорганизма, а.следовательно, и характер повреждения печени.

Разработаны клинико-иммунологические и морфологические за-рактеристики ХЗП с наличием сывороточных маркеров репликативной и интегративной фаз развития НВУ. Показано,что течение и прогноз ХЗП определяется длительностью репликативной фазы НВУ, суперинфицированием ИДУ, наличием ишешческих повреждении печени вследствие декомпенсации внутрипеченочного кровотока, развитием гепатоцеллюляряой карциномы. Установлены прогностические критерии становления интегративной фазы НВУ, знаменующей ремиссию заболе-ват-ш и регресс воспалительного процесса в печени. Разработаны по

казания и методы проведения иммунокоррегирующей терапии и изучено ее влияние на биологический цикл развития НВУ. Разработан метод пульс-терапии глюкокортикоидами, определены показания к его назначению при хронических заболеваниях печени НВУ-этиоло-гии, изучена его эффективность.

Намечены пути дальнейшего изучения ХЗП, этиологически связанных с НВУ: во-первых, показана настоятельная необходимость в разработке методов определения ДЙК НВУ в сыворотке крови,ткани печени и других органах, позволяющих с большой достоверностью определять фазу биологического цикла развития НВУ и уточнять патогенетические механизмы системных проявлений ХЗП; во-вторых -в усовершанствовании методов лечения ХЗП вирусной этиологии, в том числе во шедрении в практику достаточно широко использующихся за рубежом и в разработке новых менее токсических противовирусных препаратов.

Практическая значимость. Результаты проведенных исследований имеют непосредственное отношение к практической медицине, а именно, к диагностике и лечению хронических диффузных заболеваний печени. На основании полученных клинических, биохимических, иммунологических и морфологических данных разработаны комплекс наиболее информативных признаков дифференциальной диагностики реп-ликативной и интегративной фазы развития НВУ-инфекции. Предложена новая трактовка профилей сывороточных маркеров фазы репликации НВУ. Уточнены фактора, определяющие тяжесть ж прогноз ЯЗИ, что может быть использовано при выборе лечения и в оценке трудоспособности больных.

Разработаны показания и схемы иммуномодулируюпр й терапии при хронических вирусных заболеваниях печени. Предложен метод

пульстерапии глюкокортикоидами и определены показания к его проведению, Изучена терапевтическая эффективность гепатопротекторов (эссенциале, легалона, катергена), показана нецелесообразность их использования в лечении больных ХЗП вирусной этиологии.

Внедрение результатов -работы в практику. Анализ профилей сывороточных маркеров в оценке решшкативной и интегративной фаз развития НВУ, дифференцированный подход к назначению лечения больных, этиологически связанных с НВУ", внедрены в практику лечебных учреждений Четвертого Главного управления при МЗ РСФСР, Центральной республиканской клинической больницу и поликлиники МЗ РСФСР, в клиниках Симферопольского и Винницкого мединститутов. Результаты исследования используются в преподавании данной теш на факультете усовершенствования врачей П МОЛГМИ им. Н.И.Иирого-ва, на кафедрах гастроэнтерологии и терапии Симферопольского, Тернопольского и Винницкого мединститутов.

Методы, диагностики ХЗП и дифференцированный подход к назна- . чению медикаментозного лечения при ХЗП вирусной этиологии опубликованы в трех методических рекомендациях, утвержденных МЗ РСФСР.

Основные положения работы, выносимые на защиту.

1. В течении ХЗП выделены две фазы, опосредованные биологическим циклом развития НВУ: ранняя репликативная и следующая за ней интегративная, которые медзт отличительные клинические, иммунологические и морфологические характеристики.

2. В формировании оценки клинико-морфологических вариантов . ХЗП (ХПГ, ХЛГ, ХАТ, ЦП) и бессимптомного носительства HBsAg ведущая роль принадлежит фазам развития НВУ, при этом с фазой репликации связаны активность и прогрессирование болезни, а с фазой интеграции - становление ремиссии.

3. Прогноз ХЗП определяется длительностью репликативной фазы НВУ, реактивацией вирусного процесса, суперинфицированием ИДУ, ишемическими изменениями паренхимы, печени, развитием ПРИ.

4. Основной задачей лечения ХЗП вирусной этиологии является прекращение в короткие сроки репликативной и переход в ин-тегративную фазу развития ИВУ, что возможно при использовании как иммуностимулирующей, так и иммуносупрессивной терапии.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Четвертом Всесоюзном съезде геронтологов и гериатров (Кишинев, 1982), на пяти международных симпозиумах (Москва, 1983, 1984, 1985, 1986, 1987), на научно-практических конференциях врачей (Петропавловск-Камчатский, 1984; Москва, 1985, 1987), на совместном заседании кафедры терапии и профзаболеваний и академической группы, руководимой В.В.Серовым, I ММИ (1986г.), на совместной конференции кафедры общей терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и инфекционных болезней 2 МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова (1987-1888 гг.), на проблемной комиссии по иммунологии 2 ШИШИ им. Н.И.Пирогова (1987 г.), на заседании Московского научного общества инфекционистов (Москва, 1989 г.).и терапевтов (1989 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 22 се-чатных работы, в том числе 4 методических рекомендации, утвержденных МЗ РСФСР, и 2 лекции в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 354 стр. машинописи и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, 5 глав результатов собственных исследований и их обсуждение, общее заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 56 таблицами, 5 рисунками. Библиографический указатель содержит 172 отечественных и 415 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

материал и методы исследования.Для решения поставленных задач было обследовано 315 больных хроническим заболеваниями печени, из шщ 258, не получивших на момент первичного исследования нммунокоррегирующую терапию, составили основную группу. В контрольную группу вошли 57 больных, получавших на различных этапах наблюдения данное лечение. Из 258 больных основной группы у 227 были выявлены сывороточные маркеры НВУ, а у 32 - последние отсутствовали. У 82 больных диагностирован ХПГ, у 10 -хронический лобулярный гепатит (ХЛГ), у 75 - ХАГ и у 91 - ЦП. Мужчин было 140, женщин - 118. Средний возраст составил 44 года.

Все больные наблюдались в динамике сроком от 3 до 12 лег. Из разработки исключены больные, длительно принимающие алкоголь, гепатотоксические медикаменты,а также с генетическими нарушениями обмена. Наблюдения проводились в лечебных учреждениях 4 ГУ при МЗ РСФСР, в гастроэнтерологических отделениях Центральной Республиканской больницы МЗ РСФСР и в клинике терапии и профессиональных болезней I МШ им. И.М.Сеченова.

Больным проведены комплексные клинико-биохимические, морфологические, иммунологические и инструментальные исследования. Ведущая роль при установлении диагноза отводилась гистологическому исследованию, которое было проведено всем больным основной группы. При установлении диагноза использовали международную классификацию болезней печени, принятую в 1978 г. в Ееневе.

Вирусную этиологию ХЗЕ подтверждали выявлением сывороточных маркеров НВУ (антигенов - HBsAg и HBeAg и антител к антигенам

НВУ - НВаАв, НВсАв общие, НВсАв класса ИВ/1; НВеАв), а также ИДУ (антител к НДУ - НДУАв), определяемых радаоиммунными и им-муноэнзимными методам с использованием коммерческих наборов фирмы ABBOTT (США, ФРГ). При этом о репликации НВУ судили по наличию в сыворотки крови HBeAg и/или НВсАв ИШ, а об интеграции генома НВУ в геном гепатоцита свидетельствовали серокон-версия HBeAg в соответствующие антитела, клиренс НВсАв ИГМ при наличии HBsAg в различных сочетаниях с НВсАв и НВеАв.

Иммунологический ,ст_атус характеризовался на основании исследования следующих показателей клеточного и гуморального иммунитета: общее количество лимфоцитов, общее количество Т-и В-лимфоцитов периферической крови, определяемых методом розетко-образования, функциональная активность Т-лифроцитов в реакциях индуцированной ФГА бла трансформации; содержание субпопуляций Т-литфоцитов (Ту -клето^, обладающих супрессорной и цитотокси-ческой активностью и Tjv-i -клеток, обладающих хелперной активностью; индекс иммунной регуляции (Tjvi/Ty), сывороточные иммуноглобулины класса А, М, 6, определяемые методом радиальной им-мунодиффузии в геле; органонеспецифические антитела (антииукле-арные и антигладкомышечные), выявляемые методом непрямой иммуно-флюоресценции, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), определяемые методом прещфитации с лолиэтиленгликолем. Оценка иммунного статуса проводилась в соответствии с методическими рекомендациями, составленными кафедрой иммунологии и отделом иммунологии 2-го МОЛШИ им.Н.И.Пирогова, институтом иммунологии МЗ РСФСР.

Для выявления системных проявлений, осложнений и сопутствующих заболеваний использовались ультразвуковые, эндоскопические, радионуклидные и рентгенологические методы исследования.

2 —244.

- 10 -

Все цифровые данные обработаны на ЭВМ СМ-2 пакетом программ " sis ta" для статистической обработки. Результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента.

Результаты собственных исследований и обсуждение. Результаты изучения этиологической роли НВУ при ХЗП свидетельствуют ■ о высокой частоте выявления сывороточных маркеров НВУ. Последние были обнаружены у 87% больных основной группы. При этом у 13,7$ были выявлены антитела к НДУ. С наибольшей частотой (93,4%) у наблюдаемых больных выявлялись НВсАв, HBsAg был обнаружен у 48,2$, НВзАв - у 45,5$, HBeAg - у 9,7$, НВеАв - у 45,6$ больных.

С целью изучения клинлко-лабораторных, морфологических и иммунологических аспектов ХЗП с наличием сывороточных маркеров НВУ, а также для уточнения правомерности сушрствующего в современно? гепатологии деления ХГ и ЦП на HB3Ag -положительные, этиологически связанные с НВУ, и HBgAg -отрицательные, незивест-ной этиологии нами проведено сопоставление результатов исследования у 109 HBsAg -положительных, у 117 HBsAg -отрицательных больных, но с наличием других сывороточных маркеров НВУ и у 32 больных ХЗП с отсутствием сывороточных маркеров НБУ.

ч

Сопоставление больных по полу, возрасту, по частоте выявления в анамнезе ОВГ и факторов риска заражения НВУ, по наличию сопутствующих заболеваний не выявило существенных различий между указанными группами. Проведенные морфологические исследования показали, что тяжелые прогрессирующие поражения печени встречались с одинаковой частотой в группах HBsAg -положив льных больных и с отсутствием сывороточных маркеров НВУ. В то же время в группе

HBsAg -отрицательных, но с наличием антител к антигенам НВУ больных, преобладали неактивные и низкой степени активности ХЗП. Подученные нами данные противоречат известным литературным сообщениям о более тяжелом поражении печени у HBsAg -отрицательных больных (Блюгер А.Ф., I960, 1984; Логинов A.C., Блок Ю.Е., 1987; Wright е., 1980; Giusti G.', 1983, 1984) и свидетельствуют о худшем прогнозе ХЗП у HBsAg -положительных больных.

При сравнении клинических проявлений ХЗП HBsAg-положительных и HBsAg -отрицательных больных, но с наличием других маркеров НВУ, существенных различий не выявлено. Исключение составили геморрагический и астенический синдромы, которые значительно чаще встречались у первых из них. У 74,8$ больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров НВУ наблюдался умерено выраженный (мало-симптомный) вариант заболевания. В то же время у 75$ больных ХЗП с отсутствием сывороточных маркеров НВУ, несмотря на идентичность морфологических изменений с грурпой HBsAg -положительных больных, отмечался выраженный клинический вариант ХЗП. Таким образом, у HBsAg -положительных больных отмечено несоответствие тяжести морфологических изменений с клинической картиной заболевания. В то же время, несмотря на малосимптомность печеночных проявлений, у 17,7$ больных с наличием сывороточных маркеров НВУ были выявлены внепечоночные системные проявления ХЗП.

Функциональные пробы печени бйли изменены у всех больных с наличием морфологических признаков активности ХЗП, однако степень их выраженности была различной в зависимости от наличия и отсутствия сывороточных маркеров НВУ. Так, нередко умеренная гипераминотрансфераземия в сочетании с гепатомегалией были един-

- 12 - ■

ственными проявлениями заболевания, в том числе и Щ у HBsAg -положительных больных. При ХЗП с отсутствием сывороточных иар-керов НВУ изменения функциональных проб печени встречались у достаточно большего числа больных и степень выраженности цито-литического, мезенхимально-воспалительного, холестатичоского синдромов была значительно выше. Обращало на себя внимание выявление у больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров НВУ лабораторных признаков, которые традиционно приписывают "аутоиммунному" гепатиту: выраженная гипергаммаглобулинемия, увеличенная СОЭ, наличие ревматоидного фактора, положительный ЬЕ-клеточный тест, цитопении. Наши данные согласуются с литературными о присутствии у больных ХЗП с наличием HBsAg-емии положительного ьЕ-клет очного теста (Апросина З.Г. с соавт., 19В8;шыта т* с соавт., 1985), неспецифических аугоантител (Логинов A.C. с соавт., 1986; Фалеев 0. с соавт., 1987; storch ff. , 1988).

Сопоставление результатов клинических, лабораторных и иммунологических исследований у больных ХПГ, ХАТ и ЦП с наличием и отсутствием сывороточных маркеров НВУ не обнаружило достоверных различий в частоте выявления ряда симптомов не только при HBsAg -положительных и HBaAg -отрицательных ХЗП, но и при ХПГ, ХАГ, ЦП. Литературные данные также свидетельствуют о больших трудностях при разграничении ХПГ и ХАГ по клиническим и даже морфологическим признакам (Блюгер А.Ф., 1980; Серов В.В. с соавт., 1987). При индивидуальном анализе нами отмечалась значительная гетерогенность клинических, лабораторных и иммунологических показателей при ХПГ, ХАГ и ЦП в группах HBaAg -положительных и HBsAg -отрицательных больных, а также с- отсутствием сывороточных

маркеров НВУ. Так, в группах НВ3Ае -положительных и НВдА6 -отрицательных ХАГ и ЦП выявлялись больные как с резко, так и с незначительно выраженными клиническими и лабораторными признаками заболевания, а показатели иммунологического статуса были нередко диаметрально противоположными. Выявленная нами значительная гетерогенность клинических, иммунологических и лабораторных показателей у больных всех наблюдаеиых групп позволила предположить патогенетическую неоднородность как НВаАё -положительных, так и НВ3Ае -отрицательных ХЗП, что, с одной стороны, позволяет пересмотреть описание клинической картины заболеваний в целом, а с другой стороны, поставить под сомнение целесообразность существующего деления ЖГ, ХАГ и БД на НВдА6 -положительные и HBsAg -отрицательные, учитывающего результаты исследования только НВеАе.

Несмотря на то, что в патогенезе ХЗП, этиологически связанных с НВУ, многое остается неизученным, в настоящее время.появились несомненные доказательства, что ведущая роль в формировании клинических вариантов НВУ-инфекции принадлежит биологическому циклу развития НВУ. В связи с этими данными нам казалось важным изучить клинические, морфологические, биохимические и иммунологические показатели у больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы репликации и интеграции НВУ и разработать их диагностические критерии.

С целью выявления отличительных особенноетей и диагностических критериев ХЗП, ассоциированных с репликативной фазой развития НВУ, н^ми проведен анализ результатов исследования 73 больных с наличием в сыворотке крови НВеА0| и/или НВсАв ШМ, присутствие которых, согласно литературным данным, отражает текущую репли-

- 14 -

нацию НВУ (Хазанов А.И., 1988; Bredehorst н. с соавт., 1985; Czao'a А. С соавт., 1988; Sherlock s, 1988). У 22 (30,1$) больных был обнаружен HBeAg , у 59 (80,85?) - НВсАв И1М, причем у 8 (10,9$) из них НВе% и НВсАв КШ выявлялись одновременно; 37 (50,7$) больных были HBsAg -положительными и 36 (49,3$) - HBsAg-отрицательными. Антитела к НДУ отсутствовали у всех больных. Мужчин было 47 (64,4$), женщин - 26 (35,6$). Средний возраст наблюдаемых составил 42,3 года.

При изучении состава сывороточных маркеров НВУ ними выявлено 4 профиля: первый из них (у 14 больных) был представлен HBsAg и HBeAg> второй (у 8 больных) - HBßAg , HBeAg и НВсАв ИГМ, третий (у 15 больных) - HEjAg, НВеАв и НВсАв ЕШ и четвертью! (у 36 больных) - НВаАв, НВеАв, НВсАв ИШ.' Заслуживает внимания факт выявления наш НВсАв ИГМ у 36 HBeAg -и HBeAg-отрицательных больных ХЗП, но с наличием у них антител к антигенам НВУ, что не только подтверждает этиологическую роль НВУ в развитии HBsAg -отрицательных ХЗП, но и свидетельствует о том, что вирусная репликация может присутствовать и у HBsAg- и HBeAg -отрицательных больных.

При гистологическом исследовании ткани печени у всех больных были выявлены изменения, которые, согласно литературным данным (Логинов A.C., Аруин Л.И., 1985; Серов B.B., 1985, I989;GroS3eS 1986), являются признаками вирусного поражения печени, а именно; гидропическая дистрофия гепатоцитов, формирование телец Каунсилъ-мена, преобладание лшфоидноклеточной (гистиолимфоцитарной) инфильтрации как в поральных трактах, так и внутри долек печени, сочетание некробиотических процессов с регенераторными, обнаружение тканевых маркеров НВУ.

- 15 -

Некробиотические изменения паренхимы печени были выявлены у 80,8$ больных, что значительно превышало частоту их обнаружения (54,9$) в общей группе больных, имеющей сывороточные маркеры НВУ (Рс0,001). Такая же закономерность отмечена и в отношении изолированных лобулярных некрозов. Последние были выявлены у 8 из 73 (11$) больных с репликативной фазой развития НВУ, в противоположность у 9 из 226 (3,9$) - с наличием всех профилей сывороточных маркеров НВУ (Р<;0,01).

Развитие лобулярного компонента при НВУ-инфекции связывается с иммунным цитолизом инфицированных гепатоцитов, который проявляется в виде реакции гиперчувствительности замедленного типа (Апросина З.Г., 1981; Серов В.В. с соавт., 1987, 1989). В последнее время появился ряд доказательств,что'основной мишенью иммунной агрессии при НВУ-инфекции является HBcAg и его компонент HBeAg ( Czaja А.с соавт., 1987; pignateiXi м. • 1987). Следовательно наличие лобулярных некрозов может отражать фазу репликации НВУ, при которой в гепатоците в большом количестве присутствуют HBcAg и HBeAg . Кроме того, цитолиз гепатоцитов может быть связан с аутоиммунной агрессией, направленной против печеночных аутоантигенов, которые под влиянием HBcAg подвергаются антигенной модификации (Мансуров Х.Х. с соавт., 1987), Морфологическим субстратом аутоиммунной атаки против печеночных мембранных антигенов, даже при отсутствии в них НВУ, являются пери-портальные (ступенчатые) некрозы (Логинов A.C. с соавт., 1985, 1988; Серов В.В. с соавт., 1988, 1989). Выявленные нами у 65,7$ больных ступенчатые некрозы у всех из них сочетались с наличием лобулярного компонента, что отражает включение в патогенез хронических активных заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров репликативной фазы НВУ, наряду с иммунным цитолизом в виде

реакции гилерчувствительности замедленного типа и аутоиммунных механизмов повреждения гепатоцитов.

У 19,2$ больных некробиотические процессы паренхимы не выявлялись. В настоящее время выдвинуто несколько предположении, объясняющих отсутствие активности печеночного процесса у больных с наличием сывороточных маркеров фазы репликапди НВУ. Ряд ученых допускают нарушение координации мевду биоритмом репродукции вируса и гистологической активностью ХЗП, когда вирусная реактивация предшествует клинической (cuccuruiio L.c соавт., 1987). Не исключается наличие у данных больных иммунологической толерантности, индуцированной высокими концентрациями HBcAg в сыворотке крови ( Casiai л. с соавт., 1987). Некоторые авторы указывают на запаздывание сероконверсии HBeAg в НВеАв после прекращения репликации НВУ и купирования связанной с ней активности печеночного процесса ( Wood. z.с соавт., 1987). Высказывается также предположение о сосуществовании процессов репликации и интеграции НВУ с преобладанием последней (Малвев о., 1987).

Тканевые маркеры НВУ были обнаружены у 59,5$ HBsAg -положительных и у 25% HBsAg -отрицательных,но с наличием НВсАв ИШ больных ХЗП, Выявление тканевых маркеров НВУ у HBsAg -отрицательных больных не только подтверждает вирусную этиологию ХЗП, но и позволяет предположить наличие своеобразной модели вирусной репликации с наличием в сыворотке НВаАв, НВеАв и НВсАв ИШ, которая по-видимому, является более поздним этапов развития фазы репликации НВУ или отражает вирусную реактивацию у больных ХЗП.

Нами не обнаружена корреляция между частотой выявления тканевых маркеров НВУ и морфологическими диагнозами, в то время как данные литературы свидетельствуют об обратной пропорциональной

зависимости между количеством HBsAg -содержащих гепатоцитов и тяжестью заболевания (Логинов A.C., Блок D.E., I987;Yamnda G., с соавт., 1977). В этой связи следует отметить, что в нашей работе частота выявления тканевых маркеров НВУ в отличие от вышеуказанных авторов анализировалась в зависимости от фаз развития НВУ.

Морфологические диагнозы в группе больных с наличием сывороточных маркеров фазы репликации НВУ оказались следующими: ХЛГ был выявлен у 10,9$, ХПГ - у 19,2$, ХАТ - у 45,2$, ЦП активный -у 24,7$ больных (табл. I). Имевшая место у 80,8$ больных ХЗП активности воспалительного процесса в печени была умеренной или низкой степени. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что обнаружение сывороточных маркеров фазы репликации НВУ при ХЗП является в большинстве случаев показателем активности, но не тяжести печеночного процесса.

При изучении клинических проявлений ХЗП с наличием сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ обращали на себя внимание их малосимптомность и сходство при ХЛГ, ХПГ и ХАТ. Ведущими клиническими симптомами оказались гепатомегалия, которая выявлялась у 97,3$ больных и астеновегетативные нарушения, имевшие место у 37,5$ - 75$ больных. В то же время спленомега-лия, геморрагический синдром, сосудистые звездочки, печеночные ладони выявлялись лишь у единичных больных ХГ.

При Цй выраженность клинических проявлений значительно увеличивалась: у всех из них обнаруживались гепато- и спленоме-гамия, синдром портальной гипертензии и астетовегетативные нарушения. У 89$ больных выявлялся геморрагический синдром, у 22$-желтуха, у 94,4$ - сосудистые звездочки и пальмарная эритема.

Таблица I

Сравнительная характеристика больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров репликативной и интегративной фазы развития НВУ, а также с суперинфицированием ИДУ

Показатели

; Количество больных в % (М+м)

!с наличием сывороточных !с суперинфи-!маркеров НВУ фазы_¡дарованием

( репликации¡интеграции | ™

Номер графы

!

I

1

2

I

35,7±13,7

64,3±13,3х1

64,34:13,3х1'2

1. Морфологический диагноз: Х1Г 10,9 +3,6 ХПГ 19,2+4,6 26,7+5,7

ХАГ 45,2^4,6 26,7+5,0х1

Щ всего, в том числе: 24,7±5,0х2'3 55,0^4Х1 активный 24,7+5,0х3 18,3+5,0х3

неактивный - 36,7+6,2

2. Клинический вариант ХЗП: малосимптомный 50,7+5,9х2 78,3±5,3х1 выраженный, из них 49,3±5,9х2'3 21,7+5,Зх1'3 МО*1»2

с системными поражениями 30,1+5,4 21,7±5,3 35,7±13,3

3. Биохимические синдромы:

цитолитический 82,2±4,5х2,3 36,Чф,2х1»2 100х1'2

холестатический 1,4+1,4х3 1,7^,7х3 35,7+13,3х1'2

гепатопривный 5,5^,7х3 Ю,0±3,9х3 64,3±13,3х1»2

мезенхимально-вос-

палительныи

6,8^,9х3 8,3*3,6х3 42,9±13,7х1'2

Примечание: х

- различия результатов данной графы с показателями граф, указанных цифрами носят статистически достоверный характер.

Полученные наш данные свидетельствуют о латентном течении ХГ В-у большинства больных и появлении клинической симптоматики при формировании ЦП.

У 30,1% больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы репликации НВУ были выявлены системные поражения. Последние обнаруживались у 77,8$ больных ЦП, у 2% - ХЛГ, у 21,7$ - ХАГ и у 7,1$ - ХПГ и были представлены суставным синдромом у 28,8$, кожным - у 15,1$, лимфоденопатией и лихорадкой - у 9,6$, эндокринными расстройствами - у 8,2$, поражением почек, легких и наличием синдрома Рейно - у 4,1$, узелковым периартериитом -у 2,7$, поражением сердца - у 1,4$ больных. Системность поражений при ХНП, этиологически связанных с НВУ, в литературе не получила достаточного освещения. До сих пор внепеченочные (системные) проявления рассматривались как характерные признаки HBsAg -отрицательного аутоиммунного ХАГ и ЦП, развившегося в • его исходе (Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н., 1984; Логинов A.C., Блок Ю.Е., 1987). Лишь в последнее время появилось ряд публикаций о выявлении у больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров НВУ системных проявлений (Серов В.В. с соавт., 1987; Ап-росина З.Г. с соавт., 1988). Таким образом, значительная частота выявления внепеченочных системных проявлений в наших наблюдениях не позволяет отнести их к дифференциально-диагностическим признакам вирусного и аутоиммунного (неизвестной этиологии) ХАГ и ЦП, развившегося в его исходе.

Анализ лабораторных данных у больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы репликации НВУ показал, что для них наиболее характерным оказалось повышение уровня сывороточных ами-нотрансфераз, которое закономерно коррелировало с активностью

печеночного процаооа, подтвержденного результатами морфологического исследования. Отсутствие признаков цитолитического синдрома при ХШ с наличием сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ позволяет с достоверностью диагностировать ШГ, а при их наличии можно высказаться лишь об активности процесса, но не о характере морфологических изменений в печени.

У больных с умерено выраженным вариантом заболевания выявление синдрома цитолиза являлось нередко единственно значимым признаком болезни, заставляющим проводить углубленное исследование для уточнения диагноза и решения вопросов терапии. Для больных с выраженным клиническим вариантом ХЗП оказалась характерной малосимптомность лабораторных изменении: помимо различной степени выраженности циголигического синдрома лишь у единичных больных ХАГ и ЦД выявлялись нарушения белковосиитетической и экскреторной функций печени, а также явления гиперспленизма.

Сывороточные маркеры аутоиммунных нарушений (гипергамма-глобулинеыия более 20 г/л, наличие аутоантител различной органо-. специфичности, волчаночна-клеточный феномен, резкое повышение СОЭ, ревматоидный фактор) обнаруживались лишьу единичных больных ХАГ и ЦП и с одинаковой частотой у больных с наличием и отсутствием системных поражений.

При изучении иммунологических показателей при ХБП с наличием сывороточных маркеров фазы репликации ИВУ обращала на себя внишние однонаправленность их сдвигов (таб. 2). У 94,5$ больных независимо от профиля сывороточных маркеров фазы репликации НВУ, от морфологического диагноза, от пола и возраста больных, клинических проявлений забол^ания были выявлены статистически достовернее в сравнении с контрольной группой увеличение количества

Таблица 2

Иммунологические показатели больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров репликативной и интегративной фазы развития НВУ, а также с суперинфицированием НДУ

Показатели ! Группы больных

!с наличием сывороточных !маркеdob НВУ Фазы | репликации ¡интеграции- i с суперинфи-!цированием j НДУ

i ! 2 ! 3 1 4

Абсолютное число лимфоцитов (кд/мкл) 1707±16 1698±16 I709±I8

Е-РОК % 61,8^9,7 61,lis,4 62,1^5,6

абс.число 951*28 976j23 950^4 •

% 18,9±1,2* Е5,9±Г,5 16,Г±1,9

ЕУ-РОК " абс.число 168±4 ' I56±7 I54±9

% 41,6*1,1 42,4^5,1 28,7±3,2*

Ек-РОК 1 абс.число 351±9 349±9 232^ *

Индекс Тр /Ту 2,5+0,5 1,7^0,09'

РБТЛФГА (ед.) 15,2±2,9' I5,5±2,4' I4,6±2,4°

' % 25,1±3,3 24,0^2,1 19,6^1,1

EAG-P0K абс.число 442±Х8 4I2±32 334^26

ИГА (г/л) 2,14+0,15 2,2iO,I * 2,I6±0,I

ИШ (г/л) 1,67^0,14 I,64±0,I5 I,97^0,29

ИГв- (г/л) 15,2^0,3 15,8±Д2.' 16,1*0,36

ЦИК (ед.) 107,9±5 II0i7,8 III±9

Примечание: • - различие с группой доноров статистически достоверны

Т-супрессоров (Т^ - клеток) и уменьшением шдзкса иммунной регуляции, Кроме того, выявлялась тенденция к снижению общего количества Г-лимфоцитов и Т-хелперов (Т|л- клеток). Абсолютное число лимфоцитов и В-лшфоцитов (ЕАС-РОК), показатели гуморального звена иммунитета существенно не отличались от контрольной группы. Исключение составляли единичные больные с наличием высокой степени активности ХЗП, у которых не наблюдалось значительного увеличения T)f - клеток, вследствие чего индекс иммунной регуляции у них оказался более высоким, чем у больных с низкой и умеренной степенью активности, а также при ее отсутствии.

Описанные нарушения иммунологического статуса являются отражением патогенетических механизмов цитолиза в фазу репликации НВУ. Идентичность иммунных сдвигов при различных профилях сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ как с наличием, так и с отсутствием HBsAg позволяет поставить под сомнение ведущую роль HBBAg в иммунной агрессии и предположить, что основной мишенью, индуцирующэй реакции гиперчувствительности замедленного типа, а следовательно, иммунный цитолиз гепатоцитов, является НВсА и его компонент - HBeAg , что подтвержается литературными данными последних лет С Alexander CLc соавт;., 1986; Casini А. ! с соавт., 1987).

Полученные нами данные позволяют предположить, что выявленные изменения в клеточном звене иммунного ответа опосредованы репликацией НВУ и по отношению к печеночному процессу являются первичными. Следовательно, вышеуказанные сдвиги в иммунном статусе можно считать диагностическими признаками репликативной фазы развития ИВУ.

- 23 -

Механизмы развития системных проявлений при ХЗП, этиологически связанных с ИВУ, окончательно не выявлены. Определенная роль отводится иммунокомплексной и аутоиммунной патологии,а также генерализации НВУ-инфекции (Апросина З.Г., 1981; Логинов A.C., с соавт., IS85; Серов В.В. с соавт., 1987, 1989; Schiff L„ , Schiff е. » IS8'?)' Отсутствие у больных X3Q с наличием сывороточных маркеров репликативнон фазы развития НВУ признаков В-кле-точной активации, увеличения концентрации ЦИК, идентичность нарушений клеточного и гуморального звена иммунитета у больных с наличием и отсутствием внепеченочных проявлений позволяет предположить, что большое значение в возникновении последних принадлежит генерализации НВУ-инфекции, в связи с чем системные поражения могут быть обусловлены клеточно-опосредованной цитотоксичностью на органы-мишени, в которых происходит репликация ИВУ.

Таким образом, отличительными чертами .ХЗП, этиологически ассосоциированных с репликативной фазой развития НВУ, являются:

- наличие одного из четырех профилей сывороточных маркеров НВУ, обязательными компонентами которых являются HBeAg и/или НВсАв ИШ;

- выявление при морфологическом исследовании лобулярных некрозов в сочетании со ступенчатыми или без них, при этом тяжесть первых преобладала;

- малосимптомность клинических проявлений на стадии ХГ и их выраженность при формировании ЦП;

- наличие биохимического синдрома цитолиза, выраженность которого у большинства больных коррелирует со степенью активности воспалительного процесса в печени, определяемой результатами морфологического исследования и редкое нарушение других функций печени;

- 24 -

- однотипность иммунологических нарушений, сводящихся к достоверному в сравнении с контрольной группой снижению функциональной активности Т-лифмоцитов, увеличению содержания Т-супрес-соров и уменьшению индекса иммунной регуляции, независимо от профиля сывороточных маркеров НВУ, характера морфологических изменений печени, клинического варианта заболевания, в том числе и ос наличия системных внепеченочных поражений.

Сывороточные маркеры интегративной фазы развития НВУ (HBзAg, НВеАв, НВсАв) были выявлены у 74 больных, из них 14 оказалась НДУАв-положительными. Мужчин было 44, женщин - 30. Средний .возраст больных составил 44,8 лет.

Анализ клинико-биохимических, морфологических, иммунологических и вирусологических результатов исследований показал их патогенетическую неоднородность. Во-первых, изучаемые показатели существенно различались у больных ХЗП с наличием и отсутствием НДУАв (табл. 1,2); во-вторых, в группе НДУАв-отрицательных больных ХЗП также отмечалась значительная их гетерогенность.

Нами выявлены четыре клшшко-патогенетических варианта ХЗП с наличием сывороточных ааркеров интегративной фазы развития НВУ. Первый из них вклкнал 51,4% больных, у которых отсутствовали морфологические, лабораторные и клинические признаки активности печеночного процесса. При гистологическом исследовании у всех отсутствовали тканевые маркеры фазы репликации НВУ, у 42,1$ из был обнаружен ШГ и у 57,8$ - неактивный ЦП. У всех наблюдался малосимптомный клинический вариант ХЗП, функциональные пробы печени оставались нормальными. Иммунологические показатели в сравнении с показателями донорской группы существенно не отличались, исключая функциональную активность Т-лшфоцитов

в РБТЛ на ФГА, которая оказалась достоверно сниженной. По нашему мнению, формирование данного клинического варианта ХЗП обусловлено интеграцией генома НВУ в геном гепатоцита.

Второй вариант ХЗП был выявлен у 18,9$ НВУАв-положмтельных больных. Наиболее характерными морфологическими признаками данного варианта были высокая степень активности воспалительного процесса в печени, отсутствие тканевых маркеров фазы репликации НВУ. Выраженность и частота печеночных клинических проявлений (желтуха, геморрагический, астеновегетативный синдром, портальная гшертензия) у данной группы больных была максимальной, в то же время внепеченочные системные поражения выявились, главным образом, у больных ЦП. При анализе результатов лабораторных исследований обращала на себя внимание значительная гипертранс-фераземия, превышающая норму в 5 и более раз у всех больных, в то время как показатели других синдромов изменялись незначительно или были нормальными. Иммунный статус характеризовался наряду со снижением количества и функциональной активности Т-лимфоцитов (Е-РОК), свойственным всем ХЗП НВУ-этиологии, нарушениями в ш-мунорегуляторном звене иммунитета, которые сводились к значительному уменьшению содержания Т-хелперов, а также индекса иммунной регуляции (Т|11 /Т ^). Формирование данного клинического варианта ХЗП, по нашему мнению, связано с суперинфицированием

т.

Третий вариант - ХЗП имел место у 21,6$ больных, у большинства из которых при гистологическом исследовании выявлялись признаки низкой активности печеночного процесса и тканевые маркеры фазы репликации НВУ. Клинические проявления зависели от морфологического диагноза и были выраженными лишь при форлшро-вании ЦП. У большинства больных налбюдалось увеличение содержа-

- 26 -

ния аминотрансфераз, однако их уровень не превышал норму в 5 раз. Показатели мезензималъно-воспалительного, холестатичес-кого и гепатопривного синдромов изменялись незначительно и у небольшого числа больных. Иммунологические сдвиги не имели статистически достоверных различий в сравнении с показателями больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы репликации НВУ: у всех больных отмечалось увеличение Т-супрессоров при нормальном или несколько сниженном количестве Т-хелперов, снижение индекса иммунной регуляции без существенных изменений других показателей. Основным патогенетическим механизмом формирования данного клинического варианта являлась, по нашему мнению, продолжающаяся репликация НВУ после сероконверсии НВеАе в НВеАв и клиренса НВсАв ИШ.

У 6,1% больных активным декомпенсированным ЦП, составивших четвертую группу, не было обнаружено признаков суперинфивдро-вания НДУ, не найдено тканевых маркеров фазы репликации НВУ. Изменения в иммунологическом статусе были гетерогены, но у всех больных имелась тенденция к увеличению индекса иммунной регуляши за счет снижения абсолютного количества Т-супре ссоров, выявлялось также увеличение концентрации сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК. У данной группы больных патогенетическим механизмом продолжающейся активности считали декомпенсацию внутрипече-ночного кровоснабжения с развитием ишемических некрозов печени.

Течение ХЗП было изучено у 127 больных, не получавших до и в период наблюдения иммунокоррегирующен терапии, из них 73-с налкчием сывороточных маркеров фазы репликации и у 54 - фазы интеграции НВУ. Среднее сроки наблюдения составили 8,7 лет.

Длительное наблюдение за больными ХЗП с наличием сывороточных маркеров репликативной и интегративном фазы развития НВУ

позволило нам получить ряд убедительных доказательств, позволяющих рассматривать механизмы формирования клинических вариантов ХЗП и особенности их течения с позиций биологического никла развития НВУ.

В течение ХЗП выявлено четыре периода с различными патогенетическими механизмами, определяющими прогноз и исходы заболеваний. Были выделены: период, обусловленный репликацией НВУ, включающий сроки от первого выявления НВеА е и/юш НВсАв И1М до их клиренса; переходный период, продолжающийся до года после элиминации сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ; ранний и поздний периоды, связанные с интеграцией генома НВУ в геном гепацита.

Средняя продолжительность репликащивного периода составила 1,5 года. На всем его протяжении у 95,8% больных ХЗП сохранилась различной степени выраженности активность патологического процесса в печени, у 47,9$ - отмечалось прогрессирование заболеваний. К его окончанию у 47,9% больных выявлено ухудшение, у аналогичного числа - состояние оставалось без перемен и лишь у 4,1% больных наметилось улучшение (табж.З).

Прогрессирование ХЗП наблюдалось преимущественно у тех больных, продолжительность репликативного периода которых оказалась свыше полутора лет и в его течении сохранялась высокая активность воспалительного процесса в печени.

В течении ХЗП с наличием сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ выявлен ряд закономерных изменений клинических, биохимических, иммунологических и вирусологических показателей. Так, у значительного числа больных в процессе наблюдения отмечались колебания степени активности воспалительного процесса, что не сопровождалось, как правило, утяжелением клиничес-

Таблица 3

Клинические диагнозы и течение ХЗП с момента выявления сывороточных маркеров решшкативной фазы развития НВУ до их клиренса

-г

Клинические !-

Количество больных

|дения ¡наблюдения ! ' !улучше-! !ние -!без пере-! !мен ! ухудшение

ПГ 8 2 ->Г) № 2 6

10,9*4,6 2,7*1,9 25 75

ХПГ 14 3 <0,05 3 _ II

19,2*1,6 4,1*2:3 21 ,'4 78,6

ХАГ 33 32 >0,05 _ 15 18

45,2*5,8 43,8*5,8 45,5 54,5

Щ активный 18 36 <0,01 _ 18 _

24,7*5,0 49,3*5,9 100

Всего: 73 73 3 35 35

Ю'О 100' 4,Г 47 ,'9 47 ,'9

Примечание: Числитель - абсолютное число больных, знаменатель - %,

Р - достоверность различий результатов в начале и конце наблюдения

кой картины болезни. Клиренсу НВеА е и/или НВсАв ИШ предшествовало или совпадало с ним по времени резкое повышение активности заболевания, которое сохранялось в среднем около двух месяцев и сопровождалось появлением клинико-лабораторных признаков паренхиматозной и сосудистой декомпенсации, увеличением показателей цитолитического синдрома. У большинства больных в этот период отмечалось закономерные изменения показателей иммунологического статуса: статистически значимые в сравнении с исходным уровнем снижение количества Т^-клеюк и увеличение индекса иммунной регуляции.

Полученные нами данные о повышении степени активности печеночного процесса, предшествующей клиренсу сывороточных маркеров ИВУ и о соответствующих изменениях иммунологических показателей на протяжении репликативной фазы НВУ позволили выявить более тонкие нарушения в клеточном звене иммунного отгета при ХЗП вирусной этиологии. Известно, что у ПВоАг - положительных больных ХЗП наблюдается увеличение содержания в периферической крови Т-супрессоров - цитолитическиех клеток и снижение индекса иммунной регуляции (СаггеНа й.', О соавт., 1982; АЗ-ехалДех1 в., с соавт., 1986).Аналогичные данные получены и в нашем исследовании у больных до и спустя 2 месяца после значительного повышения уровня сывороточных аминотрансфераз. В то же время в период наивысшей концентрации АсАТ и АлАТ содержание Т^ -клеток в периферической крови у значительной части больных снижалось. Последнее может быть связано с мобилизацией из периферической крови в ткань печени цитогоксических клеток, входящих в состав Ту -клеток ( Езвхпкн., с соавт., 1984; Нузао .г.,0 соавт- 1986).

Изучение клинико-биохимических, вирусологических и морфологических показателей у больных ХЗП в течение репликативной фазы развития НВУ позволило нам выявить ряд признаков, позволяющих прогнозировать сроки предстоящей сероконверсии НВеАв на НВеАв и клиренса НВсАв ИГМ, что имеет большое практическое значение в объективизации показаний и противопоказаний к проведению иммунокоррегирущей и противовирусной терапии и в оценке ее эффективности.Клиренс сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ наблюдался значительно раньше у больных, профиль которых был представлен НВеАв в сочетании с НВсАв ИГМ и у которых отмечалось

внезапное значительное повышение концентрации сывороточных ами-нотрасфераз, превышающее исходный уровень в 2 и более раз, снижение количества Т-супрессоров и увеличение индекса иммунной регуляции, с наличием при морфологическом исследовании высокой степени активности воспалительного процесса в печени с лобуляр-ным компонентом, а также ЦП и выраженного фиброза. Однако как в нашем исследовании, так и согласно литературным данным ( вЛеЗла б, 1986), далеко не каждым увеличением степени активности печеночного процесса следует клиренс сывороточных маркеров репликатив-ной фазы развития НВУ. Вероятность последнего возрастает при сочетании значительного количества прогностических признаков.

Выявленные нами особенности течения ХЗП в репликативную фазу развития ЯВУ согласуются с результатами фундаментальных исследований вирусологов и иммунологов, показавших, что переход решш-кативной фазы НВУ к штеграгашной проходит в своем развитии период усиления иммунных реакций против гепатоцитов, содержащих реплицирующий НВУ, что приводит к быстрому становлению интеграции ДНК НВУ в геном гепатоцита ( вгесЬоЬ с£ соавт.,1986; ворога«! р. с соавт., 1987). При этом интеграция генома вируса с геномом клетки хозяина рассматривается как форма поддержания биологического существования вируса (Анджапаридзе О.Г. с соавт., 1984).

Характер течения ХЗП после клиренса сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ определяется,согласно нашим данным, следующими факторами: становлением интеграгивной фазы развития НВУ, наличием продолжающейся репликации НВУ или вирусной реактивации, суперинфицированием НДУ, характером морфологических изменений в печени к моменту сероконверсии НВеАв в НВеАв и элиминации НВоАв ИГМ. Так, в наших наблюдениях активность печеночного процесса сохранялась у 95% больных ХЗП в течение первого

года после клиренса сывороточных маркеров фазы репликации НВУ. При этом клинико-биохимические и иммунологические показатели оказались аналогичными результатам исследования больных ХЗП с наличием репликативной фазы развития НВУ. Подученные данные согласуются с литературными, в которых продолжающаяся репликация НВУ после сероконверсии НВеА^ в НВеАв была подтверждена обнаружением ДНК НВУ в сыворотке НВеАв-поло;штельных больных ХЗП (воалло р. с соавт., 1986;цоего ЕС соавт., 1989). Снижение степени активности печеночного процесса через год после клиренса сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ свидетельствует о прекращении к этому сроку репликации НВУ. В связи с этим можно предположить о наличии своеобразного периода в течении НВУ-иншекции, следующего после сероконверсии НВеАс^ в НВеАв, когда происходит постепенное прекращение репликативной и становление интегративной фазы развития НВУ, в котором сосуществует НВУ одновременно в реплицирующейся и интегрированной форме. Полученные нами данные о продолжающейся репликации НВУ после сероконверсии НВеАс^ имеют значение при определении показаний к проведению иммуномодулирующей и противовирусной терапии у НВеАв-по-ложительных больных ХЗП.

. В течение второго года наблюдения после клиренса сывороточных маркеров фазы репликации НВУ активность печеночного процесса по результатам клинико-биохимических исследований отсутствовала у 80$, в течение третьего года - у 85$ и четвертого - у 80$ больных. У большинства из них отмечался малосимптомный клинический вариант ХЗП. Нарушения иммунологического статуса сводились к снижению функциональной активности Т-лимьуоцитов и к увеличению концентрации сывороточных ИГ6 у одной трети больных ЦП. Однако у 25$ больных на протяжении 2 и 4 года после клиренса сывороточных маркеров фазы рещмкации НВУ и нормализации биохимических

- 32 -

проб печени отмечены эпизоды появления в сыворотке крови НВсАв ИШ и/или НВеА^, сопровождающихся увеличением концентрации сывороточных аминотрасфераз и утяжелением клинической картины ХЗП. В основе обострения ХЗП у данных больных, по нашему мнению, лежала вирусная реактивация, что подтверждалось не только появлением сывороточных маркеров вирусной репликации, но и соответствующими изменениями иммунного статуса. Вирусную реактивацию в естественном течении ХЗП после сероконверсии HBeAij в НВеАв наблюдали таив ряд других исследователей Cnavis g.° соавт., I985;biaw j.c соавт., 1985; perillo Rf соавт., 1988), показавших, что в ее основе лежит усиление репликации НВУ. Последнее подтверждалось увеличением концентрации ДНК НВУ или ее появлением в сыворотке крови больных ХЗП. Анализ течения ХЗП в первые четыре года после сероконверсии НВеАс^ в НВеАв и клиренса НВсАв ИШ позволил нам вадзлить раннш период фазы интеграции НВУ, в котором имеющая место активность ХЗП у НДУ Ав-отрицательных больных, обусловлена, главным образом, эпизодами вирусной реактивации. Последнее является одним из доказательств, свидетельствующих о том, что фаза репликации НВУ сопряжена с активностью ХЗП.

Результаты изучения естественного течения ХЗП в отдаленный период интегративной фазы развития НВУ выявили длительную ремиссию и улучшение у 60$ больных. В то же время у 40$ больных активность заболевания сохранялась на всем протяжении или возникала на определенном этапе данного периода, и не сопровождалась появлением вирусологических, иммунологических и морфологических признаков репликации НВУ и суперинфицирования НДУ. Углубленное исследование данных больных позволило связать ухудшение их состояния с развитием ПРИ у 10$, с наличием ишемических некрозов

паренхимы печени, обусловленных декомпенсацией внутрипеченочно-го кровотока' у 15% больных Щ1, у остальных - механизмы сохраняющейся или возникающей активности ХШ оставались неясными. И только с внедрением в практику методов определения ДНК и ДНК--полимеразы НВУ, а также маркеров вируса ни А ни В станет возможным окончательно раскрыть патогенетические механизмы прог-рессирования ХЗП после клиренса сывороточных маркеров фазы репликации НВУ.

Изучение течения ХЗП с наличием сывороточных маркеров ин-тегративной фазы развития НВУ и НДУАв показало, что суперинфи-, цирование НДУ является ответственным за продолжающуюся активность и прогрессирование ХЗП после элиминации сывороточных маркеров репликативной фазы НВУ. Так, у наблюдаемых наш больных ХЗП с наличием НДУАв как при первичном исследовании, так и в процессе наблюдения сохранялся выраженный клинический вариаит заболевания, активность воспалительного процесса в печени была высокой или умеренной степени. У 28,6$ больных ЦП наблюдался летальный исход в течение 2 лет наблюдения, у 21,4$ - трансформация ХАГ в ЦП.

Следовательно, выявление НДУАв у больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы интеграции НВУ раскрывает механизмы продолжающейся активности и прогрессирование заболеваний и указывают на более тяжелый прогноз, что установлено также рядом исследователей (Ильинский Ю.А. с соавт., 1986; КоттегеИ с. / 1986; Швие^о м.с соавт., 1987).

Таким образом, в процессе длительного наблюдения за больными ХЗП наш выявлены основные механизмы их прогрессирования в репликативный, переходный и интегративный период НВУ-инфекции (рис. I).

Рис. -З Основные механизмы прогрессирования ХЗП в различные периоды развития НВУ

Исходы ХПГ, ХАГ, ЦП анализировались в зависимости от характера морфологических изменений в печени при первичном исследовании, от выраженности клинических и лабораторных синдромов, продолжительности болезни, пола, возраста, наличия сопутствукщих заболеваний, вирусологических и иммунологических показателей. При этом оказалось, что их исходы определялись, в первую очередь, фазой развития НВУ, суперинфицированием ЦЦУ (табл.4).

В то же время у значительной части больных ЦП с наличием сывороточных маркеров интегративной фазы развития ИВУ и с отсутствием ВДУАв активность и прогрессировать заболевания было связано, по-видимому, с гипоксией паренхимы печени, обусловленной капиля-ризацией синусоидов и развитием сосудистых анастомозов. При этом на раннем этапа развития ЦП преобладал иммунный механизм цитолиза гепатоцитов вследствие продолжающейся репликации НВУ, а на заключительном - ишемические поверждения паренхимы печени. Последнее нередко становится единственным фактором прогрессирования ЦП, особенно у больных о выраженной портальной гипартензией.

При выборе методов лечения и оценке его эффективности исходили из положений, разработанной нами концепции патогеноза ХЗП НВУ-этиологииГ согласно которой ведущая роль в формировании клинических вариантов заболевания принадлежит жизненному циклу НВУ. При этом рэпликативная фаза определяет активность и прогрессиро-вание, а интегративная - регресс активности и становление ремиссии ХЗП. В связи с этим, одним из направлений нашей работы было усовершенствование методов воздействия на иммунный статус больных ХЗП с целью прекращения в короткие сроки рэдликативной фазы развития НВУ. Кроме того, нам казалось важным- изучить терапевтическую эффективность ряда гепатопротектеров при вирусных поражениях печени.

Таблица 4

Исходы больных ХПГ, ХАГ и ЦП с наличием сывороточных маркеров НВУ и НДУАв (в %)

Диагноз

| Исходы ХЗП

Ьлучше- !Ь ез !Ухуд- инеталь-1ние ¡перемен1шение 1ный

ХПГ, всего

в том числе: НВеА^. или НВсАв ИШ:

а) положительный

б) отрицательные!

ЦП НДУАв (+)

70,0

37,5 100

30,0

62,5

р < 0,05

ХАГ НДУАвС-), всего 11,4 54,5 34,1 -

в том числе:

НВеА^ или НВсАв ИШ:

а) положительный 3,0 54,5 42,4 -

б) отрицательный 36,4 54,5 9,1 -

р1 ¿0,05 >1,0 0,05

ХАГ НЛУАв (+) - 40,0 60,0 -

ЦП НДУАв (-), всего 23,5 37,3 31,4 7, 8

в том числе:

Н8еА^.(НВсАв ИШ:

а) положительный - 94,4 - 5, 6

б) отрицательный 36,4 6,1 48,5 У, 1

Р2 < 0,01 ,1

55,6 -

44,4

Примечание: Р, р2, ?2 ~ достоверность различий групп больных с наличием и отсутствием НВеА^ или НВсАв ИШ.

Б качество иммуномодулирующих средств нами использовались преднизолон у 51 и левамизол у 30 больных. Терапевтическая эффективность гепатопротекторов - леганола (карсила), эссенциале и катергена была изучена у 60 больных ХЗИ. Контрольные группы составили больные, не получавшие лечение и не отличавшиеся от наблюдаемых по клинико-биохимическим, морфологическим и вирусологическим показателям.

Левамизол назначался по двум схемам: при первой из них препарат принимался по 150 мг в сутки-3 дня подряд еженедельно, курсовая доза составляла 1,05 г. При второй препарат назначался в суточной дозе 150 мг три дня в неделю не менее года или до исчезновения сывороточных маркеров репликативной фазы НВУ.

С целью изучения влияния глюкокортикостероидов на репликацию НВУ и возможность использования их для быстрого перевода репликативной фазы развития в интеграгивную у 10 больных использовалась схема пульс-терапия преднизолоном, предусматривающая непрерывный прием препарата в суточной дозе 60 мг в течение первой и второй, 40 мг - третьей и четвертой, 30 мг - пятой и шестой, 10 мг - ' седьмой и восьмой и 5 мг - девятой и десятой недели с последующа!! его отменой. С этой же целью у 33 больных изучено течеш.е ХоП после отмены лечения преднизолоном в связи с выявлением у них сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ.

Гепатопротекторы назначались в дозах, предписанных Фармакологическим комитетом для клинической апробации: легалон или карсил до 210 мг в сутки (2 драже 3 раза в день), эссенциале по 2 капсулы 3 раза в день и катерген в дозе 500 мг 3 раза в день перед едой в течение 3 месяцев.

При назначении лечения больным ХЗП нами учитывались, в первую очередь, фаза развития НВУ и характер иммунологических расстройств, а при его эффективности наряду с клиническими, биохимическими и морфологическими критериями ведущая роль отводилась частоте сероконверсии НВеА^ в НВеЛв и клиренса НВсАв ИШ.

В качестве иммуностимулирующего препарата нами использовался левамизол, прием которого в курсовой дозе 1,05 г у больных Ж1 не оказал существенного влияния на клинические, иммунологические и вирусологические показатели больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров как реяликативной, так и интегративной фазы развития НВУ. Имевшие место увеличения показателей цитолитического синдрома, функциональной активности Т-лшфоцитов и количества Т^ -клеток были статистически недостоверными в сравнении с исходными данными и показателями контрольной группы.

Продолжительный прием препарата через месяц от его начала сопровождался знанительным подъемом сывороточных аминотрансфе-раз, снижением количества Ту -клеток и увеличением иядеква им-мунорегуляции. Последующий прием левамизола не приводил к нарастанию цитолитического синдрома. Высокий уровень аминотрансфераз и вышеуказанные нарушения иммунной регулящш сохранились у большинства больных около 2 месяцев. В дальнейшем происходило постепенное сюшение показателей цитолитического синдрома, увеличение числа ^-клеток и снижение индекса иммунологической регуляции.

Через год от начала приема препарата у 80$ больных отмечалась сероконверсия НВеАд на НВеАв и клиренс НВсАв ИШ, однако нормализация показателей цитолического синдрома наступила лишь у 40$ больных. В то же время у 70$ больных контрольной группы выявлялись сывороточные маркеры репликативной фазы развития ИВУ. ■

- 39 -

Таким образом, назначение левамизола существенно не изменило характер течения репликативной фазы НВУ. Как при естественном течении, так и на фоне приема препарата клиренсу сывороточных маркеров фазы репликации НВУ предшествовало резкое повышение активности печеночного процесса. Однако сроки репликативной фазы НВУ у больных ХЗП, получавших левамизол, оказались значительно короче.

Согласно нашим исследованиям, основными критериями для назначения левамизола являются наличие продолжающейся репликации НВУ и сопряженной с ней активности печеночного процесса.

Следует отметить, что мы не использовалис левамизол у больных ЦП, вследствие нежелательного для них повышения степени активности печеночного процесса, а также быстрого клиренса сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ в естественном течении НВУ-инфекции при формировании ЦП.

Таким образом, в настоящее время при отсутствии противовирусных препаратов (адзнин-арабинозида, ацикловира и других) и недоступности для широкого использования интерферона длительный прием левамизола может сыграть определенную роль в прекращении репликации НВУ и становлении ремиссии ХЗП.

Предположение о возможности использования коротких курсов лечения преднизолоном для прекращения репликативной фазы развития НВУ возникло на основании результатов собственных исследований и данных литературы о течении НВУ-инфекции и механизмах прог-рессирования ХЗП, этиологически связанных с НВУ. При обосновании назначения преднизолона в виде пульс-терапии мы исходили из следующего положения: назначение и быстрая отмена высоких доз преднизолона сопровождается усилением иммунного ответа на возрастающее количество антигенов в процессе индуцированной препаратом

- 4а -

вирусной репликации, что приводит, в конечном итого, к быстрому переходу решшкатишюД фазы развития ИВУ в интогративную ( 'Гоп§ н., с соавт., 1987).

Терацовтичоская эффективность пульс-терапии ироднизолоном была изучена у 10 больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров рошшкативпой фазы развития 11ВУ. Наши исследования показали, что 10-неделы-шй курс приема препарата оказал полоиительнш эффект на основнш клшшко-биохимические параметры ХЗП. В то же время вирусологические показатели и иимунологичоский статус в сравнении с исходным уровнем существенных изменений по претерпели.

Эффект отыонп преднизолола па биологический цикл развития ИВУ изучен у 33 НВеЛв-пололштелышх больных, из них у 10, получавших пульс-торапшо,и у 23, получавших преднизолон по долов полугода в аналогичных пульс-терапии дозах. У 22(66,7$) больных в могло пт отмены преднизалона обнаруживались ПВсАв ИГЛ пли НВеА^. Начиная с 2-3 недоли посла прекращения лечения, у всох больных отмечался значительный подъем концентрации сывороточных ашшотранс-фераз , у 41$ - нарастание тяжести клинических проявлений. С 812 недоли после отмены препарата установлено постопоиноо снижение уровня сывороточных аиинотранешораз. К 12 месяца наблюдения у 86,4$ больных биохимические пробы печени нормализовались. Параллельно со снизшшом показателей цитологического синдрома уменьшилась выраженность клинических проявлений ХЗП и к окончанию наблюдения у 90,9$ больных наблюдался малой»,штощ-ши вариант ХЗП.

При изучении показателей иммунологического статуса были установлены закономерные изменения показателей иммунорегуляции, которые сводились к статистически достоверному снижению содержания Ту -клоток и увеличению показателей пндокса иммунной рогу-

ляции сохранялись в среднем в течение 2,1 месяцев. Б последующем уроионь Т^-клеток возрастал, при этом у больных с сероконверсией НВеАо^ в НВеАв практически, нормализовался, у НВеАс^ -положительных больных оказался значительно выше.

Изучение динамики сывороточных маркеров НВУ, установила • у 13,6$ НВеА^-положительных больных появление НВсАв ИШ на высоте активности воспалительного процесса в лечении. По мере снижения активности заболевания регистрировалась сероконверсия НВеА^. в НВеАв и клиренс НВсАв ИШ. Через год после отмены преднизолона у 80$ больных наблюдаемой и у 6,7$ контрольной группы (Р<0,01) была установлена сероконверсия НВеА1|. Зшшнация сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ наблюдалась проимуп® ст-венно у больных с высокой и умеренной степенью активности печеночного процесса.

Таким образом, пульс-терапии преднизалоном моделирует естественное течение репликативной фазы НВУ-инфекции. Следовательно, с ее использованием появилась возможность влиять на продолжительность данной фазы и, в конечном итоге, на прогноз больных ХЗП. Следует отметить, что пульс-терапию преднизолоном предпочтительно проводить больным ХАГ с высокой и умеренной степенью активности, с длительной (более года) персистенцией маркеров репликативной фазы развития НВУ и избегать ее назначения у больных ЦП в связи с угрозой развития тяжелой сосудисто-паренхиматозной декомпенсации после ее отмены.

Изучение терапевтической эффективности трехмесячного курса лечения гепатопротекторами показало, что прием эссенциале, лега-лона.'.и катергена не оказал существенного влияния на вирусологические, биохимические, а также иммунологические показатели больных ХЗП. При индивидуальном анализе случаев следует отметить на-

растание показателей цитолитического синдрома у 45$ больных, получавших эссенциале и у 40$ на фоне приема катергена. У 15$ больных, получавших катерген, увеличение концентрации сывороточных аминотрансфераз сочеталось с нарастанием слабости анорексии, с полиартралгиями, у 10$ - зарегистрирована лихорадка, которая исчезала после отмены препарата и возобновлялась с его приемом.

Таким образом, наши данные свидетельствуют о неэффективности гепатопротекторов в лечении больных ХЗП, этиологических связанных с НВУ. А наличие побочных действий и усиление цитолити-ческого синдрома у некоторого количества больных на фоне приема эссенциале и катергена делает возможным исключить их из арсенала терапевтических средств у больных ХЗП, этиологически связанных с НВУ.

Вывода.

1. Хронические гепатиты и циррозы печени, этиологически ассоциированные с вирусом гепатита В, являются патогенетически разнородными, что определяет значительную гетерогенность клинических, лабораторных, иммунологических и морфологических показателей в грушах ЩзАе- положительных и Нйз% - отрицательных больных, а также характер течения, исходы и прогноз заболеваний.

2. В патогенезе ХЗП ведущая роль принадлежит жизненному циклу НВУ , при этом с репликативной фазой развития вируса связаны активность и прогрессирование, а с интегративной - регресс и купирование активности заболеваний. Целесообразно выделять две патогенетические формы ХЗП: ХГ и ЦП, ассоциированные с реп' ликативной фазой развития НВУ и ХГ и ЦП, ассоциированные с ин-J тегративной фазой развития НВУ .

3. Отличительными признаками ХЗП, ассоциированных с репли-

кативной фазой развития НВУ , являются: а) наличие в сыво^о,— ке крови НВеАе и/или НВсАв ИГМ; б) выявление при морфологическом исследовании у подавляющего числа больных активности печеночного процесса с преобладанием лобулярных некрозов; в) малосимптомность клинико-биохимических проявлений при ХГ и выраженность их при ЦП; г) однотипность иммунологических нарушений при ХГ и ЦП, сводящихся к снижению функциональной активности Т-лимфоцитов, увеличению Т-супрессоров и снижению индекса иммунной регуляции.

4. ХЗП с наличием сывороточных маркэров интегративной фаза развития НВУ характеризуются значительной гетерогенностью клинико-иммунологических показателей, которая обусловлена различиями патогенетических механизмов их формирования. Выделяются следующие клинико-патогенетические варианты заболеваний:

а) ХЗП с прекращением репликации НВУ и становлением интеграции генома НВУ в геном гепатоцита, при которых отмечается регресс и прекращение активности заболеваний; б) ХЗП с продолжающейся репликацией НВУ , при которых сероконверсия НВеАе и клиренс НйзАв ИГМ опережают прекращение репликации вируяа; в) ХЗП с суперинфицированием НДУ ; г) ХЗП с наличием выраженных нару-. шений внутрипеченочной динамики. Для трех последних вариантов характерно наличие клинико-морфологических признаков активности печеночного процесса.

5. Суперинфицирование НДУ , выявленное у 13,7$ больных, проявляется высокой активностью ХЗП, развитием клинических и лабораторных признаков печеночно-клеточной недостаточности и декомпенсации ввутрипеченочного кровотока, иммунологическим расстройствами ввиде значительного снижения содержания в крови Т-хелперов и индекса иммунной регуляции при умеренном увеличе-

нии Т-супрессоров, нормальном уровне В-лимфоцитов и показателей гуморального иммунитета.

6. Течение ХЗД с наличием сывороточных маркеров реплика-тивной фазы развития Н8Г характеризуется сохранением активности и прогрессированием заболеваний у большинства больных. Признаками, позволяющими прогнозировать возможное спонтанное прекращение репликации НВУ в течение ближайшего года, являются: а) одновременное присутствие в сыворотке крови НВеА^и'НВсАв ИГМ; б) наличие при морфологическом исследовании высокой степени активности воспалительного процесса; в) внезапное и значительное повышение уровня сывороточных аминотрансфераз, превышающего исходный в 2 и более раз; г) снижение в периферической крови Г-супрессоров и увеличение индекса иммунной регуляции.

7. В течении ХЗП после клиренса сывороточных маркеров фазы репликации НВ наблюдаются три периода: а) переходный, про-должительноштью до года, в котором БВУ сосуществует в реплика-тивной и интегративной фазе вследствие чего сохраняется активность заболеваний; б) ранний интегративный, продолжительностью до 4 лет, для которого характерно не только прекращение активности и прогрессировали заболевании у 80-85$ больных, но и наличие у 25$ из них эпизодов клинико-вирусологической реактивации; в) поздний интегративный период, на протяжении которого ремиссия заболевания сохраняется у 60$ больных. Возникающая на различных его этапах активность ХЗП обусловлена у большинства больных развитием ишемических некрозов вследствие нарушения внутрипеченочной гемодинамики, реже - ЛРП.

8. Факторами, отягащающими прогноз больных ХЗП являются: а) продолжительное (свыше 1,5 лет) персистирование реплика-

тивной фазы НВУ ; б) высокая степень активности воспалительного процесса в течение данной фазы; в) наличие морфологических признаков ЦП к моменту становления интегративной фазы развития НВУ ; г) суперинфицирование НДУ .

9. Основной целью иммуномоАудирующей терапии ХЗП является прекращение в короткие сроки рэлликативной и становление интегративной фазы развития НВУ . Показаниями к ее назначению являются персистенция репликативной фазы развития НВУ в течение 6

и более месяцев и отсутствия прогностических признаков ее прекращения в ближайшие сроки в естественном течении заболеваний.

10. В качестве иммуномодулирувщих средств возможно использование левамизола, назначаемого по 450 мг в неделю на длительный срок до клиренса сывороточных маркеров фазы репликации НВУ"-', или пульстерапии преднизолоном, продолжительностью 10 недель. Проведение терапии преднизолоном и левамизолом по предложенным схемам моделирует естественное течение ХЗП, позволяет уменьшить продолжительность репликативной фазы развития НВУ и улучшить прогноз больных ХЗП.

11. Назначение препаратов, обладающих мембраностабилизи-рущим действием (гепатопротекторов) не оказывает положительного влияния на илинико-биохимические, иммунологические и вирусологические показатели, в связи с чем они не относятся к препаратам выбора при лечении ХЗП этиологически ассоциированных о НВУ .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. При прогнозировании характера течения и определении тактики лечения больных ХЗП вирусной этиологии должны учитываться фазы биологического развития НВУ . При этом следует выделять

фазу рэшшкадщ НВу , с которой связано прогрессировать ХЗП, и фазу интеграции, ответственную за становление ремиссии и регресс печеночного процесса. Наличие активности у больных ХЗП с сывороточными маркерами интегративной фазы развития HB Уявля-ется поводом для углубленного исследования больных с целью исключения реактивации НВУ -инфекции, суперинфицирования НДУ и вирусом гепатита ни А ни В, развития ПРП, а'.также прогрессирова-ния ЦП вследствие гемодинамических расстройств.

2. При идентификации фаз развития HB У необходимо учитывать, что признаками репликации HB У.является наличие в сыворотке крови HBeAg и/или НВсАв HTM, а интеграции - сероконверсия HBeAg в НВеАв и исчезновение НВсАв ИГМ независимо от наличия или отсутствия HBsAs . Минимальный спектр изучаемых сывороточных маркеров НВУ, позволяющих определить фазу биологического развития НВу при скрининговом исследовании, может включать HBsAg , HBeAg, НВсАв HTM.

3. При диспансеризации и лечении больных ХЗП НВУ -этиологии целесообразно выделять следующие группы: а) не нуждающиеся в проведении иммунокоррегирующей терапии; б) нуждающиеся в назначении вышеуказанного лечения.

В первую группу входят больные ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы интеграции НВУ и отсутствием клинико-морфологичес-ких признаков активности заболевания (ХПГ, неактивный ЦП), а так же бессимптомные носители HBsAg . Кроме того, от лечения следует воздержаться у больных ХЗП с наличием сывороточных маркеров фазы репликации НВУ с наличием прогностических признаков спонтанного прекращения репликации вируса в естественном течении заболевания, а именно: одновременное присутствие в сыворотке крови НВеА g и НВсАв ИГМ, наличие клинико-морфологических и

биохимических признаков высокой степени активности заболевания, ЦП, а так же иммунологических расстройств, сводящихся к снижению количества Т-супрессоров и увеличению индекса иммунной регуляции.

Во вторую группу включаются больше, у которых длительность репликативной фазы развития НВУ превышает 6 месяцев и отсутствуют вышеуказанные прогностические признаки прекращения в ближайшие сроки репликации НВУ .

4. Для прекращения репликативной фазы развития НВу в качестве иммуномодулирующих средств возможно применение левами-зола и глюкокортикостероидов. При терапии левамизолом целесообразно использовать схему, предусматривающую длительный прием препарата в суточной дозе 150 мг три дня в неделю. Преднизоло-нотерапию возможно проводить ввиде пульс-терапии, которая предусматривает непрерывный прием препарата в течение 10 недель: каждые две недели в суточной дозе 60 мг, 40 мг, 30 мг, 10 мг и 5 мг с последующей его отменой, что практически исключает развитие осложнений и побочных действий препарата. Преднизолон является препаратом выбора у больных ХА.Г высокой и умеренной степени активности, в то время как у больных ХПГ и ХАГ низкой степени активности терапевтическая эффективность препарата невелика. Основными кандидатами для назначения левамизола являются больные ХЗП с низкой и умеренной степенью активности с наличием сывороточных маркеров репликативной фазы НВУ . Исключение составляют больные ЦП, у которых увеличение степени активности печеночного процесса как на фоне приема левамизола, так и после отмены преднизолона может привести к тяжелой сосудисто-паренхиматозной недостаточности. В связи с этим больным ЦП с наличием

сывороточных маркеров репликативной фазы развития НВУ проведение иммуномодулируицей терапии требует большой острожности.

5. Гепатопротекторы (эссенциале, легалона, катергена) не должны использоваться в лечении ХЗП, этиологически связанных с НВУ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Этапное лечение хронического гепатита. Методические рекомендации.-М.,1978, - 15с, (Соавт.П.Я.Григорьев, Н.Н.Харьков ский) .

2. Об эффективности препарата легалон при хронических заболеваниях печени. - В кн.: Клиническое значение препарата легалон. - М.,1979. - С.124-128.

3. Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени. -Методические рекомендации. -М.,1983. - 34с. (соавт. П.Я.Григорьев, Н.Н.Харьковский),

4. Значение радаоиммунологических методов определения маркеров вируса гепатита В, желчных кислот, ферритина в диагностике хронических заболеваний печени. - В кн.: Труды I Всероссийского съезда научного общества гастроэнтеролов. Тез. докладов. -М., -Свердловск, 1983, С.130-131 (соавт. Е.С.Саяпина, С.И.Щер-батых, А.Г.Алексеев).

5. Катерген в терапии больных хроническим активным гепатитом. В кн.: Вопросы современной тернпии хронических заболеваний печени. Тр. 4 Главного управления при МЗ РСФСР. - М., 1983,

с.12-15 (соавт. П.Я.Григорьев, О.С.Патокова).

6. Клиника и диагностика хронического вирусного гепатита В.-Клиническая медицина. - 1984, № 2, с.5-10 (соавт. В.Н.Захаров, Е.С.Саяпина, Г.И.Щубииа).

7. Перекисное окисление липидов мембран при хронических заболеваниях печени. В кн.: Третий Всесоюзный съезд гастроэнтерологов. - М. -Л.,1984, том I, 267-268 (соавг.Г.И.Клебанов, А.В.Устинов, М.П.Шеротнев).

8. Легалон в терапии хронических заболеваний печени. - В кн.: Актуальные вопросы терапии, клинико-инструментальной диагностики

и реабилитации. - Тр. 4 Главного управления при МЗ РСФСР", 1985, 20-24 (соавт. П.Я.Григорьев).

9. Трофопар в терапии больных хроническим активным гепатитом. - В кн.: Актуальные вопросы терапии, клинико-инструментальной диагностики и реабилитации. - Тр, 4 Главного управления при МЗ РОФСР, 1985, 52-54 (соавт. Л.Ф.Неволина).

10. Диагностика и лечение хронических гепатитов и циррозов печени. - Сов. мед., 1985, № 12, 61-67 (соавт. П.Я.Григорьев).

11. Зиксорин в лечении больных хроническими заболеваниями печени. - В кн.: Актуальные вопросы терапии,клинико-инструментальной диагностики и реабилитации. - Тр. 4 Главного управления при МЗ РСФСР, 1985, Г/0-174 (соавт. Н.Н.Харьковсний, СЛ.Щербатых).

12. Проблемы современного лечения хронических гепатитов. - В кн.: Диагностика и лечение хронических воспалительных заболеваний гепатобииарной системы. Тр. 2 МОЛГМЙ им. Н.И.Пирогова, 1985, 78-95, (соавт. П.Я.Григорьев).

13. Некоторые клинические аспекты хронического гепатита, ассоциированного этиологически с вирусом гепатита В. - В кн.: Диагностика и лечение хронических воспалительных заболеваний гепато-лилиарной системы. Тр. 2 МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова, 1985, 8-23.

14. Значение определения сывороточных маркеров дельта-инфекции для дифференциальной диагностики вирусных гепатитов. - В кн.: Актуальные вопросы диспансеризации Тр. 4 Главного управления при

ШРСФСР, 1985, 134-136 (соавт. Е.С.Саяпина, В.В. Пушня).

15. Клиническая оценка определения сывороточных маркеров вируса гепатита В в диагностике хронических заболеваний печени. -

В кн.: Актуальные вопросы диспансеризации. Тр.Главного управления при МЗ РСФСР, 1985, 132-134, (соавт Г.С. Никифорова, В.В. Пушня).

16. Методические подходы к рациональной диспансеризации пациентов, инфицированных вирусом гепатита В. - В кн.: Актуальные вопросы диспансеризации. Тр. 4 Главного управления при МЗ РСФСР, 1985, 129-130 (соавт. Е.С.Саяпина).

Г?. Оценка эффективности коррекции вторичных иммунодефицитов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и печени. - В кн.: Профилактика и лечение аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов. - Новосибирск, 1985, т.1, 105-107 (соавт. А,В.Караулов, В.М.Захаров).

18. Дельта-гепатит при различных формах НВУ-инфекции. - Сов. мед., 1986, № 6, 28-33 (соавт. Ю.А.Ильинский, Н.Д.Никифоров).

19. Классификация основных заболеваний внутренних органов. -Методические рекомендации. М., 1987, - 16 с. (соавт. В.М.Захаров, П.С.Григорьев).

20. Течение й грогноз хронического гепатита В. - В кн.: Современные вопросы профилактики диагностики, лечения и реабилитации. Тр. 4 Главного управления при МЗ РСФСР, 1988, 91-93 (соавт. С.И. Щербатых, А.В.Устинов).

21. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В. - Тер. архив, 1988, № II, 23-28 (соавт.3.Г.Алросвна, Т.Н.Лопаткина) .

22. Клинические и лабораторные синдромы при заболеваниях органов пищеварения. -Методические рекомендации. - М., 1989. - 17с. (соавт. В.М.Захаров).